ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ

Transcript

1 ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ - ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Ο ρόλος δεικτών φλεγμονής, λεπτίνης και αδιπονεκτίνης στην αρτηριακή πίεση παιδιών και εφήβων ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥ ΚΥΠΡΟΥΛΑ ΑΘΗΝΑ, 2017

2 ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ - ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή Μανιός Ιωάννης (Επιβλέπων), Αναπληρωτής Καθηγητής του τμήματος, «Επιστήμης Διαιτολογίας και Διατροφής» του Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Καράτζη Καλλιόπη Ζαφειρένια, Εργαστηριακό Διδακτικό Προσωπικό του τμήματος «Επιστήμης Διαιτολογίας και Διατροφής» του Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Νομικός Τζώρτζης, Επίκουρος Καθηγητής του τμήματος «Επιστήμης Διαιτολογίας και Διατροφής» του Χαροκόπειου Πανεπιστημίου 2

3 Η Αλεξάνδρου Κυπρούλα, δηλώνω υπεύθυνα ότι: 1) Είμαι ο κάτοχος των πνευματικών δικαιωμάτων της πρωτότυπης αυτής εργασίας και από όσο γνωρίζω η εργασία μου δε συκοφαντεί πρόσωπα, ούτε προσβάλει τα πνευματικά δικαιώματα τρίτων. 2) Αποδέχομαι ότι η ΒΚΠ μπορεί, χωρίς να αλλάξει το περιεχόμενο της εργασίας μου, να τη διαθέσει σε ηλεκτρονική μορφή μέσα από τη ψηφιακή Βιβλιοθήκη της, να την αντιγράψει σε οποιοδήποτε μέσο ή/και σε οποιοδήποτε μορφότυπο καθώς και να κρατά περισσότερα από ένα αντίγραφα για λόγους συντήρησης και ασφάλειας. 3

4 Αφιερωμένη στους γονείς μου 4

5 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα καθηγητή της πτυχιακής μου κ. Μανιό Ιωάννη για την ευκαιρία που μου έδωσε να ασχοληθώ με το συγκεκριμένο, μεγάλου ενδιαφέροντος θέμα. Θα ήθελα να ευχαριστήσω μέσα από την καρδιά μου την κα. Καράτζη Καλλιόπη για την ουσιαστική βοήθεια και τις χρήσιμες συμβουλές της που μου προσέφερε, καθώς και για τον πολύτιμο χρόνο που αφιέρωσε στην παρούσα πτυχιακή μελέτη. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Νομικό Τζώρτζη για τη συμμετοχή του στην Τριμελή Εξεταστική Επιτροπή της μελέτης αυτής. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένεια και τους φίλους μου για την υποστήριξή τους. 5

6 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΗ..8 ABSTRACT.10 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΙΝΑΚΩΝ 12 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΧΗΜΑΤΩΝ 13 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Αρτηριακή Υπέρταση στα παιδιά Επιδημιολογικά δεδομένα Παγκόσμιος επιπολασμός Επιπολασμός στον ελλαδικό χώρο Ορισμοί και ταξινόμηση Αιτιοπαθογένεια της Υπέρτασης στα παιδιά Πρωτοπαθής Υπέρταση - Παράγοντες Κινδύνου στα παιδιά Υπερβαρότητα & Παχυσαρκία Χαμηλό Σωματικό βάρος γέννησης Περιγεννητικοί παράγοντες Οικογενειακό Ιστορικό Πρόσληψη Νατρίου Άλλοι παράγοντες κινδύνου Επιπτώσεις της Αυξημένης Αρτηριακής Πίεσης στην υγεία Καρδιά - Υπερτροφία της Αριστερής Κοιλίας Αγγεία - Αγγειακή λειτουργία Νεφροί - Νεφρική λειτουργία Νοητική Λειτουργία Οφθαλμοί Λιπώδης ιστός και Λιποκίνες Λιπώδης ιστός Λεπτίνη Αδιπονεκτίνη Λιποκίνες και υπέρταση Ενήλικες - Ζωικά πρότυπα Παιδιά..31 6

7 Μηχανισμοί Αδιπονεκτίνη Λεπτίνη Φλεγμονή Ορισμός Σημαντικότεροι δείκτες φλεγμονής Παράγοντας νέκρωσης όγκου α (TNF-a) Ιντερλευκίνη - 6 (IL-6) C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) Φλεγμονή και Υπέρταση Μηχανισμοί Βιβλιογραφικό κενό Σκοπός ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Πληθυσμός Μελέτης Δειγματοληψία Τυχαιοποίηση Ανθρωπομετρία Ύψος - Σωματικό βάρος Περιφέρεια Μέσης Κλινική Εξέταση Στάδιο βιολογικής ωρίμανσης κατά Tanner Αξιολόγηση και ταξινόμηση της Αρτηριακής Πίεσης Αξιολόγησης της Αρτηριακής Πίεσης Ταξινόμηση της Αρτηριακής Πίεσης Βιοχημικοί Δείκτες Διατροφική Αξιολόγηση Ανακλήσεις 24ώρου Αξιολόγηση των Επιπέδων Φυσικής Δραστηριότητας Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ.57 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 61 7

8 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η υπέρταση αποτελεί ένα πρόβλημα υγείας, το οποίο είναι όλο και πιο συχνό στον παιδικό και εφηβικό πληθυσμό. Είναι πλέον ξεκάθαρο ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί ένα ενδοκρινή ιστό ο οποίος εκκρίνει πολλές ουσίες, γνωστές ως λιποκίνες. Οι λιποκίνες λεπτίνη και αδιπονεκτίνη καθώς και ορισμένοι δείκτες φλεγμονής φαίνεται να σχετίζονται με την εμφάνιση υπέρτασης στα παιδιά. Επιπλέον, οι συσχετίσεις αυτές φαίνεται ότι επηρεάζονται σε κάποιο βαθμό από την παχυσαρκία και την ινσουλινοαντίσταση. Ωστόσο, οι έρευνες που υπάρχουν γύρω από το θέμα αυτό είναι αρκετά περιορισμένες. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης της λεπτίνης, της αδιπονεκτίνης και των δεικτών φλεγμονής (CRP και IL-6) με την εμφάνιση υπέρτασης, καθώς και ο ρόλος που πιθανόν να διαδραματίζει η παχυσαρκία και η ινσουλινοαντίσταση σε ένα δείγμα παιδιών ηλικίας 9-13 ετών από την Ελλάδα. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Η Healthy Growth Study αποτελεί μία επιδημιολογική συγχρονική μελέτη, η οποία συμπεριελάμβανε παιδιά σχολικής και προεφηβικής ηλικίας (9 έως 13 ετών), 77 Δημοτικών σχολείων, τεσσάρων περιοχών της Ελλάδας. Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης συμμετείχαν 1817 παιδιά (51,3% κορίτσια) με πλήρη δεδομένα ως προς τα ανθρωπομετρικά τους χαρακτηριστικά, την αρτηριακή τους πίεση, ορισμένους βιοχημικούς δείκτες, τις διατροφικές τους συνήθειες και τα επίπεδα φυσικής τους δραστηριότητας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στο συνολικό δείγμα, τα παιδιά με τιμές CRP στο 2 ο και 3 ο τριτημόριο έχουν κατά 1,44 και κατά 2,72 φορές αντίστοιχα, μεγαλύτερο κίνδυνο για αυξημένη ΣΑΠ ή ΔΑΠ, έπειτα από προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες (ηλικία, φύλο, συνολική ενεργειακή πρόσληψη, στάδιο βιολογικής ωρίμανσης κατά Tanner, MVPA). Η σχέση αυτή χάνεται σε υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά, αλλά είναι ανεξάρτητη της ύπαρξης ινσουλινοαντίστασης. Παράλληλα διαπιστώθηκε ότι, για κάθε 1ng/ml αύξηση των επιπέδων λεπτίνης, τα παιδιά έχουν κατά 1,05 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για αυξημένη ΣΑΠ ή ΔΑΠ και η σχέση αυτή ήταν επίσης εξαρτημένη από την ύπαρξη υπερβαρότητας και παχυσαρκίας, αλλά ανεξάρτητη από την ύπαρξη ινσουλινοαντίστασης. ΣΥΖΗΤΗΣΗ: Συνολικά, τα πολύ αυξημένα επίπεδα τόσο της CRP, όσο και της λεπτίνης συσχετίζονται θετικά με την εμφάνιση αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ, γεγονός το οποίο εξαρτάται από την υπερβαρότητα και την παχυσαρκία των παιδιών, αλλά είναι ανεξάρτητο από την ύπαρξη ινσουλινοαντίστασης. Είναι πιθανόν ότι η σχέση της παχυσαρκίας και της υπέρτασης στα 8

9 παιδιά να εξηγείται ως ένα βαθμό και από τα αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής και λιποκινών. Κρίνεται λοιπόν απαραίτητη η διεξαγωγή περισσότερων μελετών προκειμένου να διερευνηθεί σε βάθος η σχέση και πιθανώς οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί μεταξύ φλεγμονής, λιποκινών και παιδικής υπέρτασης τόσο σε παιδιά φυσιολογικού βάρους, όσο και σε υπέρβαρα και σε παχύσαρκα παιδιά. Λέξεις κλειδιά: λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, φλεγμονή, υπέρταση, παιδιά, 9

10 ABSTRACT INTRODUCTION: Hypertension is a health problem, which is increasingly common among children and teenagers. It is now clear that adipose tissue is an endocrine tissue that secretes many substances known as adipokines. Adipokines leptin and adiponectin, as well as some inflammation markers, appear to be related to the occurrence of hypertension in children. In addition, these associations appear to be affected by obesity and insulin resistance to some extent. However, available studies regarding this issue are quite limited. The purpose of this study is to investigate the possible association of leptin, adiponectin and inflammation markers (CRP and IL-6) with hypertension, as well as the role that obesity and insulin resistance may play in a population of children aged 9-13 years old from Greece. METHODS: The Healthy Growth Study is an epidemiological cross-sectional study, which involved schoolchildren and preadolescents (age 9 to 13 years old) from 77 primary schools, from four areas of Greece. In the present study, 1817 children (51,3% girls) participated with full data regarding anthropometric assessment, blood pressure, biochemical markers, eating habits and physical activity levels. RESULTS: In the whole sample, children with CRP values in the 2 nd and 3 rd tertile have a 1.44 and 2.72 fold respectively, higher risk for elevated SBP or DBP, after adjustment for confounding factors (age, gender, total energy uptake, Tanner Biological maturation stage, MVPA). This association is lost in overweight and obese children, but it is independent of insulin resistance. Also, for every 1ng / ml increase in leptin levels, children have a 1.05-fold higher risk for increased SBP or DBP and this association was also dependent on overweight and obesity but independent of insulin resistance DISCUSSION: Overall, elevated levels of both CRP and leptin are positively associated with the occurrence of elevated Systolic Blood Pressure (SBP) or Diastolic Blood Pressure (DBP), which is lost in overweight and obesity children but it is independent of insulin resistance. It is likely that the association between obesity and hypertension in children is partly explained by the increased levels of inflammation markers and adipokines. It is therefore necessary to carry out more studies in order to further investigate the relationship and the underlying 10

11 pathophysiological mechanisms between inflammation, adipokines and childhood hypertension in children of normal weight as well as in overweight and obese children. Keywords: leptin, adiponectin, inflammation, hypertension, children 11

12 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΙΝΑΚΩΝ Πίνακας 1.1: Ορισμός και ταξινόμηση της υπέρτασης στα παιδιά και τους έφηβους..18 Πίνακας 1.2: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης σε αγόρια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος Πίνακας 1.3: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης σε κορίτσια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος.21 Πίνακας 1.4: Επικρατέστερες αιτίες της υπέρτασης βάση ηλικιακής ομάδας.23 Πίνακας 2.1: Επιλογή κατάλληλης περιχειρίδας ανάλογα με τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του εξεταζόμενου.44 Πίνακας 3.1: Χαρακτηριστικά του δείγματος..49 Πίνακας 3.2: Λογιστική Παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση των τριτημόριων της CRP και τα επίπεδα της IL-6 (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή) στο συνολικό δείγμα.. 50 Πίνακας 3.3: Λογιστική Παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση της αδιπονεκτίνης και λεπτίνης (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή) στο συνολικό δείγμα.51 Πίνακας 3.4: Λογιστική παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση των τριτημόριων της CRP και της συγκέντρωσης της IL-6 (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή), σε κάθε κατηγορία βάρους (ελλιποβαρή και φυσιολογικού βάρους, υπέρβαρα, παχύσαρκα)..52 Πίνακας 3.5: Λογιστική παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση της αδιπονεκτίνης και της λεπτίνης (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή), σε κάθε κατηγορία βάρους (ελλιποβαρή και φυσιολογικού βάρους, υπέρβαρα, παχύσαρκα). 54 Πίνακας 3.6: Λογιστική παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση των τριτημόριων της CRP και της συγκέντρωσης της IL-6 (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή) και με βάση την ύπαρξη ινσουλινοαντίστασης.55 Πίνακας 3.7: Λογιστική παλινδρόμηση που εξετάζει τη σχέση της αδιπονεκτίνης και της λεπτίνης (ανεξάρτητες μεταβλητές) με την πιθανότητα αυξημένης ΣΑΠ ή ΔΑΠ (εξαρτημένη μεταβλητή) και με βάση την ύπαρξη ινσουλινοαντίστασης

13 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΧΗΜΑΤΩΝ Σχήμα 1.1: Πορεία σύνδεσης λεπτίνης-υπέρτασης, αδιπονεκτίνης-υπέρτασης.35 Σχήμα 1.2: Βιολογικοί μηχανισμοί από τη χρόνια χαμηλού βαθμού (ήπια) φλεγμονή μέχρι τη πρωτοπαθή υπέρταση

14 ΠΙΝΑΚΑΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ ΑΠ ΣΑΠ ΔΑΠ SBP DBP ΣΒ LVH NO enos ΣΝΣ VSMCs CRP Αρτηριακή Πίεση Συστολική Αρτηριακή Πίεση Διαστολική Αρτηριακή Πίεση Systolic Blood Pressure Diastolic Blood Pressure Σωματικό βάρος Υπερτροφία αριστερής κοιλίας Μονοξείδιο του αζώτου Συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου Συμπαθητικό νευρικό σύστημα Αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα C Αντιδρώσα πρωτεΐνη NHANES National Health and Nutrition Examination Survey 14

15 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Η υψηλή αρτηριακή πίεση(απ) είναι ένας από τους βασικότερους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα παγκοσμίως. Παλαιότερα, επικρατούσε η άποψη ότι η υπέρταση είναι ένα πρόβλημα υγείας που είχαν να αντιμετωπίσουν μόνο οι ενήλικες. Ωστόσο, υπάρχουν ολοένα και περισσότερες ενδείξεις ότι οι διαταραγμένες τιμές ΑΠ στα παιδιά και τους έφηβους είναι ένα φαινόμενο όλο και πιο συχνό [1]. Σύμφωνα με μακροχρόνιες μελέτες που έγιναν, είναι πλέον κατανοητό ότι οι μη φυσιολογικές τιμές ΑΠ στην παιδική και εφηβική ηλικία μπορούν να οδηγήσουν σε εμφάνιση υπέρτασης στην ενήλικη ζωή, υπογραμμίζοντας τη σημαντικότητα της έγκαιρης διάγνωσης και κυρίως της πρόληψης [1] ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Η υπέρταση αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας και αυτό φαίνεται από τα υψηλά ποσοστά του επιπολασμού της. Παραμένει όμως άγνωστος ο παγκόσμιος επιπολασμός της παιδικής και εφηβικής υπέρτασης. Τα ποσοστά του επιπολασμού σε αυτές τις ηλικίες ποικίλουν και αυτό πιθανόν να οφείλεται στις διαφορές που παρατηρούνται στο μεθοδολογικό σχεδιασμό των ερευνών, στο μέγεθος του δείγματος, στον ορισμό της υπέρτασης που χρησιμοποιείται, στην τεχνική και στον αριθμό των μετρήσεων της ΑΠ [2, 3]. Για παράδειγμα, τρεις μετρήσεις των τιμών της ΑΠ θα δώσουν μικρότερο αριθμό προυπερτασικών και υπερτασικών παιδιών σε σύγκριση με το αποτέλεσμα μίας μόνο μέτρησης σε αυτά [3] Παγκόσμιος επιπολασμός Όπως έδειξαν διάφορες μελέτες από τις ΗΠΑ, οι οποίες δημοσιεύτηκαν τη χρονική περίοδο ο συνολικός επιπολασμός της παιδικής υπέρτασης είναι 5%, και κυμαίνεται από 0,8%-5% [4, 5]. Σύμφωνα με επιδημιολογικά στοιχεία, ο επιπολασμός στην Κίνα προτάθηκε ότι είναι ίσος με 7,2% για την προ-υπέρταση και ίσος με 3,1% για την υπέρταση [3]. Όμως μία άλλη έρευνα από την Κίνα σε παιδιά ηλικίας 7-17 ετών ανέφερε υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού της υπέρτασης μεταξύ των παιδιών και ειδικότερα, ο επιπολασμός της νόσου βρέθηκε 17% στα αγόρια και 14,3% στα κορίτσια [4]. Όσον αφορά τις αφρικανικές χώρες είναι 15

16 ακόμη πιο δύσκολο να βρεθεί ο επιπολασμός της νόσου μεταξύ των παιδιών. Σύμφωνα με μελέτες από την Νότια και ορισμένες περιοχές της Δυτικής Αφρικής ο επιπολασμός της υπέρτασης εκτιμήθηκε μεταξύ 0 έως 22,3% [6]. Οι εκτιμήσεις της υπέρτασης σε κάποιες ευρωπαϊκές χώρες θέτονται παρακάτω. Μελέτες από την Κεντρική Ευρώπη έδειξαν ότι ο επιπολασμός της υπέρτασης σε έφηβους είναι περίπου 2.5% στην Ουγγαρία, 2.2% στην Ελβετία και 4.9% στην Πολωνία. Σε χώρες της Νότιας Ευρώπης τα δεδομένα έδειξαν υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού και συγκεκριμένα 13% στην Πορτογαλία και 9% στη Τουρκία [7]. Επιπρόσθετα, σε μία έρευνα που πραγματοποιήθηκε στο Μιλάνο μεταξύ 2416 παιδιών ηλικίας 6-11 ετών ο επιπολασμός της υπέρτασης βρέθηκε ίσος με 4,2% και ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερος στα κορίτσια (5,4%) από ότι στα αγόρια (3,1%) [8]. Από την έρευνα των Maldonado και συν., βρέθηκε ότι ο επιπολασμός της υπέρτασης σε 5381 παιδιά στην Πορτογαλία ήταν ίσος με 12,8%, με παρόμοια αποτελέσματα και στα δύο φύλα. Ωστόσο εκφράζεται η άποψη ότι το ποσοστό αυτό ήταν ελαφρά υψηλότερο από τα αποτελέσματα άλλων διεθνών μελετών και αυτό πιθανόν να αποδίδεται στα χαρακτηριστικά του δείγματος, δηλαδή υγιή παιδιά με μικρό ποσοστό παχυσαρκίας και αυξημένα επίπεδα σωματικής δραστηριότητας [8] Επιπολασμός στον ελλαδικό χώρο Στον ελλαδικό χώρο, τα δεδομένα για τον επιπολασμό της παιδικής υπέρτασης είναι αρκετά περιορισμένα. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία που υπάρχουν αναφέρουν ότι ο επιπολασμός της νόσου μεταξύ των παιδιών στην Ελλάδα είναι υψηλότερος σε σχέση με τα αναφερόμενα ποσοστά ίδιων ηλικιακών ομάδων σε άλλες χώρες [9]. Ειδικότερα, σε μία μικρή μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη νότια Ελλάδα και συμπεριελάμβανε 572 παιδιά ηλικίας 4-10 ετών, βρέθηκε ότι ο επιπολασμός της υπέρτασης μετά από τρεις ελέγχους των τιμών ΑΠ ήταν γύρω στο 15% [10]. Σύμφωνα με μία άλλη μελέτη φάνηκε ότι ο επιπολασμός της υπέρτασης μεταξύ έφηβων (12-17 ετών) αυξήθηκε κατά 6% σε διάστημα 3 χρόνων από το 2004 (16.1%) μέχρι το 2007 (22.9%) [9]. Δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στα αποτελέσματα μίας μεγαλύτερης συγχρονικής μελέτης, της Healthy Growth Study. Στη συγκεκριμένη μελέτη συμμετείχαν 2655 παιδιά ηλικίας 9-13 ετών, 77 σχολείων της Ελλάδας από τις περιοχές της Αττικής, της Αιτωλοακαρνανίας, της Θεσσαλονίκης και του Ηρακλείου. Ο επιπολασμός της προ-υπέρτασης βρέθηκε 14.2%, της υπέρτασης σταδίου 1, 15.7% και της υπέρτασης σταδίου 2, 7.3%. Επιπλέον, ο επιπολασμός της υπέρτασης στα αγόρια ήταν χαμηλότερος σε σύγκριση με τα κορίτσια (κορίτσια:25,3%, 16

17 αγόρια:20,8%). Στα παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 12 ετών ο επιπολασμός της υπέρτασης σταδίου Ι ήταν υψηλότερος σε σχέση με τα μικρότερα παιδιά (14,9% έναντι 12,1%). Ωστόσο, στα μικρότερα παιδιά ο επιπολασμός της προ-υπέρτασης και της υπέρτασης σταδίου ΙΙ ήταν υψηλότερος συγκριτικά με τα μεγαλύτερα (22,4% έναντι 13,7%, 8,6% έναντι 7,5% αντιστοίχως). Επιπρόσθετα, τόσο στα αγόρια όσο και στα κορίτσια η παρουσία υπέρτασης συσχετίστηκε θετικά με την περιφέρεια μέσης και το ΔΜΣ. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, τα παχύσαρκα παιδιά και αυτά με περιφέρεια μέσης στα υψηλότερα τριτημόρια είχαν 6,31 και 3,94 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν διαταραγμένες τιμές Συστολικής Αρτηριακής Πίεσης (ΣΑΠ) ή Διαστολικής Αρτηριακής Πίεσης (ΔΑΠ) σε σύγκριση με τα φυσιολογικού βάρους παιδιά [11] ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Ως υπέρταση (γνωστή και ως υψηλή ή αυξημένη ΑΠ) ορίζεται μια χρόνια αύξηση της συστηματικής ΑΠ [12]. Η ΑΠ προκύπτει από τη δύναμη που ασκεί το αίμα στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων, όταν αυτό εξωθείται από την καρδιά [13]. Οι βασικότεροι παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν υπέρταση είναι η αύξηση της καρδιακής παροχής ή της συνολικής περιφερικής αντίστασης ή και των δύο. Στην πραγματικότητα, η αύξηση της συνολικής περιφερικής αντίστασης είναι η κύρια διαταραχή στις περισσότερες περιπτώσεις χρόνιας υπέρτασης [12]. Το διαγνωστικό όριο πίεσης για τους ενήλικες είναι ενιαίο. Η υπέρταση για έναν ενήλικα ορίζεται όταν η ΣΑΠ είναι μεγαλύτερη από 140mmHg ή/και η ΔΑΠ είναι μεγαλύτερη από 90mmHg [14]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ΑΠ στα παιδιά αυξάνεται με βάση την ηλικία και το μέγεθος του σώματος, δεν μπορεί να υπάρχει ένα ενιαίο όριο πίεσης για την εκτίμηση της ΑΠ σε αυτά. Το διαγνωστικό όριο πίεσης για τα παιδιά και τους έφηβους διαφέρει ανάλογα με κάποια χαρακτηριστικά του ατόμου τα οποία είναι το φύλο, η ηλικία και το ύψος (εκατοστιαίες θέσεις ύψους) [15]. Τα όρια της πίεσης ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και το ύψος του παιδιού υπάρχουν σε πίνακες εκατοστιαίων θέσεων. (Πίνακας 1.2 και 1.3) Φυσιολογικές τιμές πίεσης για τα παιδιά, θεωρούνται οι τιμές ΣΑΠ και ΔΑΠ οι οποίες δεν υπερβαίνουν την 90 η εκατοστιαία θέση. (Πίνακας 1.1) 17

18 Οι τιμές μέσης ΣΑΠ ή ΔΑΠ οι οποίες είναι μεγαλύτερες ή ίσες της 90 ης εκατοστιαίας θέσης και μικρότερες από την 95 η εκατοστιαία θέση ορίζονται ως προ-υπέρταση (ή υψηλή «φυσιολογική» ΑΠ) στα παιδιά. Επιπλέον, οι έφηβοι χαρακτηρίζονται ως προ-υπερτασικοί όταν η ΣΑΠ και η ΔΑΠ είναι υψηλότερες από 120 και 80mmHg αντίστοιχα, έστω και αν βρίσκονται κάτω από την 90 η -95 η εκατοστιαία θέση [1]. Η υπέρταση στα παιδιά ορίζεται ως οι τιμές μέσης ΣΑΠ ή/και ΔΑΠ, οι οποίες είναι μεγαλύτερες ή ίσες της 95 ης εκατοστιαίας θέσης για το φύλο, την ηλικία και το ύψος σε τουλάχιστον τρεις ανεξάρτητες επισκέψεις για τη μέτρηση της πίεσης [16]. Η υπέρταση στα παιδιά ταξινομείται σε στάδιο 1 και στάδιο 2. Η υπέρταση σταδίου 1 ορίζεται ως η ΣΑΠ ή η ΔΑΠ, η οποία υπερβαίνει την 95 η εκατοστιαία θέση έως την 99 η εκατοστιαία θέση συν 5mmHg [16]. Η υπέρταση σταδίου 2 στα παιδιά ορίζεται ως η ΣΑΠ ή ΔΑΠ, η οποία υπερβαίνει την 99 η εκατοστιαία θέση συν 5mmHg [16]. ΠΙΝΑΚΑΣ 1.1[1] Ορισμός και ταξινόμηση της υπέρτασης στα παιδιά και τους έφηβους Κατηγορία Φυσιολογική Αρτηριακή Πίεση Υψηλή-φυσιολογική ΑΠ/Προ-υπέρταση Υπέρταση Σταδίου 1 Σταδίου 2 Εκατοστιαία θέση για συστολική αρτηριακή και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση < 90 η εκατοστιαία θέση 90 η έως <95 η εκατοστιαίας θέσης 120/80 mmhg έστω και αν είναι <90 η εκατοστιαία θέση (στους έφηβους) 95 η έως 99 η εκατοστιαία θέση συν 5mmHg >99 η εκατοστιαία θέση συν 5mmHg 18

19 ΠΙΝΑΚΑΣ 1.2 [16] Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης σε αγόρια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος Ηλικία (Έτη) 1 Εκατοστιαία θέση ΑΠ 50 η 90 η 95 η 99 η Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) Εκατοστιαία θέση ύψους Εκατοστιαία θέση ύψους 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η η η η η η η η η η η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η

20 Ηλικία (Έτη) Εκατοστιαία θέση ΑΠ Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) Εκατοστιαία θέση ύψους Εκατοστιαία θέση ύψους 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η 9 50 η η 95 η 99 η 50 η η η 99 η 50 η 90 η 95 η η η η η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η η η η η 95 η η η η 95 η 99 η η η η 99 η

21 ΠΙΝΑΚΑΣ 1.3 [16] Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης σε κορίτσια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος Ηλικία (Έτη) 1 Εκατοστιαία θέση ΑΠ 50 η 90 η 95 η 99 η Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) Εκατοστιαία θέση ύψους Εκατοστιαία θέση ύψους 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η η η 95 η η η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η

22 Ηλικία (Έτη) Εκατοστιαία θέση ΑΠ Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) Εκατοστιαία θέση ύψους Εκατοστιαία θέση ύψους 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η 5 η 10 η 25 η 50 η 75 η 90 η 95 η η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η 50 η 90 η 95 η 99 η

23 ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Η υπέρταση διακρίνεται σε πρωτοπαθής/ιδιοπαθής και σε δευτεροπαθής [17]. Ως πρωτοπαθής ή αλλιώς ιδιοπαθής υπέρταση ορίζεται η υπέρταση αγνώστου αιτιολογίας [12]. Όταν η υπέρταση προκαλείται από μία άλλη υποκείμενη διαταραχή ορίζεται ως δευτεροπαθής υπέρταση. Η δευτεροπαθής υπέρταση είναι συχνότερη στα παιδιά, ενώ η ιδιοπαθής υπέρταση είναι συχνότερη στους έφηβους. Όπως προκύπτει, με την αύξηση της ηλικίας αυξάνεται ο επιπολασμός της ιδιοπαθούς υπέρτασης [5, 18]. Φαίνεται ότι στη μεταβατική φάση από την παιδική στην εφηβική ηλικία το 85%-95% των αιτιών της υπέρτασης είναι ιδιοπαθείς [19]. Οι συχνότερες αιτίες δευτεροπαθούς υπέρτασης στα παιδιά είναι η νεφρική παρεγχυματική νόσος (όπως η πολυκυστική νόσος των νεφρών), η στένωση του ισθμού της αορτής και η νεφραγγειακή νόσος (Πίνακας 1.4). Άλλες πιθανές αιτίες πρόκλησης της υπέρτασης κατά την παιδική ηλικία είναι οι παθήσεις ενδοκρινολογικής αιτιολογίας όπως ο υπερθυρεοειδισμός, το φαιοχρωμοκύττωμα, οι παθήσεις νεοπλασματικής αιτιολογίας, ή η πρόσληψη κάποιων φαρμάκων όπως τα γλυκοκορτικοειδή [18, 20]. ΠΙΝΑΚΑΣ 1.4 [21] Επικρατέστερες αιτίες της υπέρτασης βάση ηλικιακής ομάδας Ηλικιακή Ομάδα Νεογνά <1 χρόνου 1-6 χρονών 7-12 χρονών χρονών Κύριες αιτίες Νεφρική αρτηριακή/φλεβική θρόμβωση, Συγγενείς νεφρικές ανωμαλίες, Στένωση του ισθμού της αορτής Στένωση του ισθμού της αορτής, νεφραγγειακές παθήσεις, νεφρική παρεγχυματική νόσος Νεφρική παρεγχυματική νόσος, νεφραγγειακές παθήσεις, στένωση του ισθμού της αορτής Νεφρική παρεγχυματική νόσος, νεφραγγειακές παθήσεις, πρωτοπαθής υπέρταση Πρωτοπαθής υπέρταση, χρήση φαρμάκων ή ουσιών, νεφρική παρεγχυματική νόσος 23

24 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως η πρωτοπαθής υπέρταση εντοπίζεται και στα παιδιά. Διάφοροι παράγοντες κινδύνου συνδέονται και συμβάλλουν στην ανάπτυξη πρωτοπαθούς υπέρτασης σε αυτά, από τους οποίους ο ισχυρότερος είναι ο ΔΜΣ [19]. Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι το χαμηλό σωματικό βάρος (ΣΒ) γέννησης και οι περιγεννητικοί παράγοντες, το οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης, η διαιτητική πρόσληψη αλατιού, η φυλή/εθνικότητα, οι διατροφικές συνήθειες και η ποιότητα ύπνου [19, 22] Υπερβαρότητα και Παχυσαρκία Πολλές μελέτες επιβεβαιώνουν την ύπαρξη ισχυρής σχέσης μεταξύ του αυξημένου ΔΜΣ και των αυξημένων τιμών ΑΠ στα παιδιά [4, 23-25]. Μάλιστα υποστηρίζεται ότι η παχυσαρκία είναι ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης υπέρτασης σε αυτές τις ηλικίες [19, 22]. Οι Robinson και συν., βρήκαν ότι ο ΔΜΣ συσχετίζεται θετικά με την πρωτοπαθή υπέρταση [26]. Επιπλέον, μελετήθηκε η σχέση παχυσαρκίας και υπέρτασης και φάνηκε ότι η επίδραση της παχυσαρκίας στην ΑΠ τετραπλασιάζεται όταν οι τιμές του ΔΜΣ βρίσκονται από 25Kg/m 2 και άνω [27]. Ο επιπολασμός της υπέρτασης μεταξύ παιδιών και εφήβων αυξήθηκε τις τελευταίες δεκαετίες και αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην επιδημία της παχυσαρκίας, αφού ο επιπολασμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών συνεχίζει να αυξάνεται [4, 19, 21, 28] Χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης Περιγεννητικοί Παράγοντες Το χαμηλό βάρος γέννησης είναι ένας από τους πιθανούς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη υψηλών τιμών ΑΠ κατά την παιδική ηλικία [23] και συγκεκριμένα μεταξύ χαμηλού ΣΒ γέννησης και υπέρτασης παρατηρείται αντίστροφη σχέση [29]. Φαίνεται ότι, η μειωμένη εμβρυική ανάπτυξη και το χαμηλό ΣΒ γέννησης συσχετίζονται ισχυρά με τον κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης και μάλιστα η σχέση γίνεται ισχυρότερη όταν γίνει προσαρμογή για το τρέχον ΣΒ [29]. Η σχέση της μειωμένης εμβρυικής ανάπτυξης και της υπέρτασης μπορεί να εξηγηθεί από διάφορους μηχανισμούς όπως οι λειτουργικές αλλαγές στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνηςαλδοστερόνης ή από την υπέρμετρη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή [24]. Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες το χαμηλό ΣΒ γέννησης και η μειωμένη εμβρυική ανάπτυξη, αυξάνουν τις πιθανότητες για υπέρταση και για καρδιαγγειακή νόσο στη μετέπειτα ζωή. [2, 24]. 24

25 Επίσης, υποστηρίζεται ότι το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης επηρεάζει τις τιμές ΑΠ των βρεφών. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες κάπνιζαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρουσίασαν υψηλότερες τιμές ΑΠ από τα βρέφη των οποίων οι μητέρες δεν κάπνιζαν [24]. Τέλος, η βιβλιογραφία αναφέρει ότι τα παιδιά τα οποία γεννήθηκαν με χαμηλό ΣΒ, θα πρέπει να παρακολουθούν τις τιμές της ΑΠ κατά τη διάρκεια της παιδικής περιόδου και να δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στη διατροφή τους [24] Οικογενειακό ιστορικό Ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό υψηλών τιμών ΑΠ σχετίζεται με αυξημένες τιμές ΑΠ ή με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο στα παιδιά [23, 24, 30]. Διπλά αυξημένος χαρακτηρίζεται ο κίνδυνος για ανάπτυξη πρωτοπαθούς υπέρτασης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με οικογενειακό ιστορικό της νόσου [29]. Σύμφωνα με μία μικρή έρευνα των Robinson και συν., το 49% των παιδιών και εφήβων με πρωτοπαθή υπέρταση είχε τουλάχιστον ένα γονέα με πρωτοπαθή υπέρταση [31]. Μία άλλη πιο πρόσφατη μελέτη υποστήριξε την παραπάνω σχέση αφού η υπέρταση σε γονείς συσχετίστηκε με την ανάπτυξη συστολικής και διαστολικής υπέρτασης στα παιδιά [30] Πρόσληψη νατρίου Η μέση πρόσληψη αλατιού από τα παιδιά και τους έφηβους υπερβαίνει τις συνιστώμενες ποσότητες κατανάλωσης [22]. Μία συγχρονική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο νότιο Λονδίνο για τη διαιτητική πρόσληψη αλατιού έδειξε ότι, η πρόσληψη αλατιού ήταν υψηλότερη από τις μέγιστες συνιστώμενες προσλήψεις κατά 66%, 73% και 73% στις ηλικιακές ομάδες 5-6 ετών, 8-9 ετών και εφήβων αντίστοιχα [32]. Πιθανή αιτία της υψηλής κατανάλωσης αλατιού είναι η αυξημένη κατανάλωση έτοιμων και επεξεργασμένων τροφίμων [32]. Σύμφωνα με κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα, υπάρχει μία ισχυρή σχέση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης αλατιού, των τιμών ΑΠ και της υπέρτασης στους ενήλικες. Τα δεδομένα που υπάρχουν για τα παιδιά σχετικά με την παραπάνω σχέση είναι λίγο ασαφή [32]. Ωστόσο οι Yang και συν. σε πρόσφατη μελέτη τους έδειξαν ότι, η υψηλότερη διαιτητική πρόσληψη αλατιού συντείνει στην αύξηση των τιμών ΑΠ σε σύγκριση με τα παιδιά με χαμηλότερη διαιτητική πρόσληψη νατρίου και η σχέση αυτή γίνεται πιο ισχυρή όταν τα παιδιά είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα [33]. 25

26 Άλλοι παράγοντες κινδύνου Η εθνικότητα είναι ακόμη ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη υψηλών τιμών ΑΠ στα παιδιά. Πιο συγκεκριμένα, αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι ο επιπολασμός της προ-υπέρτασης και υπέρτασης των έγχρωμων παιδιών είναι υψηλότερος από ότι μεταξύ των λευκών παιδιών [4, 23, 34]. Επιπρόσθετα υποστηρίζεται ότι, τα έγχρωμα παιδιά με πρωτοπαθή υπέρταση διατρέχουν μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο από τα λευκά παιδιά με πρωτοπαθή υπέρταση [23]. Η κακή ποιότητα ύπνου συσχετίστηκε και αυτή με την ανάπτυξη προ-υπέρτασης και υπέρτασης στα παιδιά. Ειδικότερα, τα παιδιά με κακής ποιότητας ύπνο είχαν υψηλότερες τιμές ΑΠ σε σύγκριση με τα παιδιά που είχαν αποτελεσματικό ύπνο, ακόμη και μετά την προσαρμογή παραγόντων που μπορούν να επηρεάσουν τις τιμές ΑΠ όπως η παχυσαρκία. Φαίνεται ότι, το σύνδρομο άπνοιας έχει συσχετιστεί και αυτό με την υπέρταση στα παιδιά και ειδικότερα στα υπέρβαρα [2, 23]. Τέλος, τα τελευταία χρόνια παρατηρούνται αλλαγές στις διατροφικές συνήθειες των παιδιών. Πέρα από την αυξημένη πρόσληψη αλατιού, αυξήθηκε και η κατανάλωση έτοιμων γευμάτων, πλούσιων θερμιδικά σνακς, γλυκών, αναψυκτικών, μειώθηκε η πρόσληψη φρούτων, λαχανικών και γάλακτος και η σωματική δραστηριότητα. Οι αλλαγές αυτές ευνοούν την ανάπτυξη παχυσαρκίας και την έμμεση αύξηση πρωτοπαθούς υπέρτασης[2, 23] ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΑΠ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ Η υπέρταση στον παιδικό πληθυσμό μπορεί να επιφέρει αρνητικές συνέπειες για την υγεία τους, βραχυπρόθεσμες και κυρίως μακροπρόθεσμες. Η πιο σημαντική μακροπρόθεσμη συνέπεια των υψηλών τιμών ΑΠ στην παιδική ηλικία είναι η ανάπτυξη υπέρτασης στην ενήλικη ζωή τους. Υποστηρίζεται ότι, παιδιά και έφηβοι με τιμές ΑΠ μεγαλύτερες από την 90 η εκατοστιαία θέση έχουν περίπου τριπλάσιες πιθανότητες να γίνουν υπερτασικοί ενήλικες σε σύγκριση με αυτά με φυσιολογικές τιμές ΑΠ γύρω στην 50 η εκατοστιαία θέση [17]. Αυτό πιθανόν να οφείλεται στο φαινόμενο «ιχνηλάτηση» («tracking»), σύμφωνα με το οποίο σε μετρήσεις της ΑΠ που επαναλαμβάνονται κατά χρονικά διαστήματα, τα οποία όμως απέχουν 26

27 πολύ μεταξύ τους, η ΑΠ τείνει να παραμένει στην ίδια ή παραπλήσια εκατοστιαία θέση. Άρα η υψηλή ΑΠ στα παιδιά τείνει να παραμένει υψηλή [35]. Μέχρι στιγμής είναι γνωστό ότι, η υπέρταση στην παιδική και εφηβική ηλικία συμβάλλει στην πρώιμη ανάπτυξη καρδιαγγειακής και χρόνιας νεφρικής νόσου, αυξάνοντας τον κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο και για θάνατο από κάποια καρδιαγγειακή αιτία κατά την ενήλικη ζωή [5, 16]. Τέλος, οι βλάβες σε όργανα-στόχους είναι οι πρώτες ενδείξεις των αρνητικών επιπτώσεων της υπέρτασης σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες. Τα όργανα-στόχοι, τα οποία πλήττονται είναι η καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, οι νεφροί, ο εγκέφαλος και οι οφθαλμοί [5, 36, 37] Καρδιά Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (LVH) είναι η πιο κοινή μορφή βλάβης των οργάνωνστόχων σε υπερτασικά παιδιά και έφηβους [16, 38]. Ως LVH ορίζεται η παθολογική αύξηση της αριστερής κοιλιακής μάζας σε απόκριση κάποιας παθολογικής κατάστασης στον ανθρώπινο οργανισμό, όπως η αορτική στένωση και η υπέρταση [37, 39]. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, ο επιπολασμός της LVH σε παιδιά με αποδεδειγμένη υπέρταση και ανάλογα με τον ορισμό που χρησιμοποιείται είναι κατά μέσο όρο 30%-40% (εύρος 12-64%) [38, 40] Αγγεία Αγγειακή Λειτουργία Υπάρχουν ολοένα και περισσότερες ενδείξεις ότι έστω και μία ήπια αύξηση της ΑΠ μπορεί να έχει αρνητικές επιδράσεις στην αγγειακή δομή και λειτουργία [40]. Σε υπερτασικά παιδιά παρατηρείται αύξηση της ανελαστικότητας των αρτηριών και η αρτηριακή σκληρία είναι συχνότερο φαινόμενο σε υπερτασικά παιδιά σε σύγκριση με αυτά με φυσιολογικές τιμές ΑΠ [35, 41]. Υποστηρίζεται ότι, η υπέρταση στους έφηβους συσχετίζεται με πρώιμες αλλαγές στις αθηρωματικές πλάκες στην αορτή και στις στεφανιαίες αρτηρίες [40]. Οι πρώιμες αλλαγές στο αρτηριακό τοίχωμα φαίνονται από την αύξηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτιδικών αρτηριών (cimt), ο οποίος στους ενήλικες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών νοσημάτων [35, 41] Νεφροί Νεφρική Λειτουργία Η υπέρταση στα παιδιά μπορεί να επιφέρει προβλήματα στη νεφρική λειτουργία. Ένδειξη της πιθανής βλαπτικής επίδρασης της υπέρτασης στους νεφρούς, αποτελούν η ελαττωμένη 27

28 νεφρική λειτουργία (μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης) και η αυξημένη απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα (μικρολευκωματινουρία) [35]. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μικρολευκωματινουρία συσχετίζεται και με τη LVH. Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα μίας μικρής προοπτικής μελέτης υποστηρίζουν τη θετική συσχέτιση μεταξύ της μικρολευκωματινουρίας και της LVH σε παιδιά και έφηβους με ιδιοπαθή υπέρταση. Παράλληλα, η μελέτη αυτή υποστηρίζει τη σχέση μεταξύ του βαθμού της υπέρτασης, του επιπέδου μικρολευκωματινουρίας και LVH, δηλαδή όσο αυξάνονται οι τιμές της ΑΠ, αυξάνεται η μικρολευκωματινουρία και ο κίνδυνος για LVH. Στον ενήλικο πληθυσμό με ιδιοπαθή υπέρταση η μικρολευκωματινουρία έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο [42] Νοητική λειτουργία Η υπέρταση στα παιδιά, φαίνεται ότι μπορεί να προκαλέσει μείωση των νοητικών λειτουργιών και αλλαγές στην αιμάτωση των εγκεφαλικών αγγείων [17, 36]. Όπως αναφέρουν οι Adams και οι συν., παιδιά με ιδιοπαθή υπέρταση παρουσίασαν μαθησιακά προβλήματα και προβλήματα συγκέντρωσης [36] Οφθαλμοί Έχουν αναφερθεί ανωμαλίες στο αγγειακό σύστημα του αμφιβληστροειδούς των υπερτασικών ενηλίκων, αλλά οι μελέτες για αλλοιώσεις στο αγγειακό σύστημα του αμφιβληστροειδούς σε υπερτασικά παιδιά είναι περιορισμένες [18]. Παρόλα αυτά, υπάρχουν πιθανότητες εμφάνισης υπερτασικής αμφιβληστροειδοπάθειας στα υπερτασικά παιδιά [36]. 28

29 1.2. ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ ΚΑΙ ΛΙΠΟΚΙΝΕΣ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ Είναι γεγονός ότι, ο λευκός λιπώδης ιστός για τον ανθρώπινο οργανισμό αποτελεί αποθήκη ενέργειας και πηγή ελευθέρων λιπαρών οξέων. Ωστόσο, ο λιπώδης ιστός δεν είναι μονάχα μία παθητική αποθήκη ενέργειας αλλά είναι και ένας ενεργός ενδοκρινής ιστός, ο οποίος παράγει και εκκρίνει μεσολαβητές διαφόρων μεταβολικών διεργασιών [43, 44]. Οι πρωτεΐνες και οι ορμόνες που παράγονται από το λευκό λιπώδη ιστό ονομάζονται λιποκίνες. Στην οικογένεια των βιολογικών μορίων που παράγονται από τα λιποκύτταρα ανήκουν περισσότερες από 50 ουσίες [45], ανάμεσα στις οποίες είναι η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη, η βισφατίνη, η IL-1, IL-6, IL-8, ο TNF-a κ.α. [46-48]. Έχει προταθεί ότι, η μη φυσιολογική έκκριση των λιποκινών μπορεί να επηρεάσει τις τιμές της ΑΠ [46]. Από τις λιποκίνες οι πιο καλά μελετημένες είναι η λεπτίνη και η αδιπονεκτίνη, οι οποίες φαίνεται να εμπλέκονται σε πολλά παθολογικά μονοπάτια ένα εκ των οποίων είναι οι αγγειακές επιπλοκές στην ιδιοπαθή υπέρταση [46]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, σε καταστάσεις υπερβολικής συσσώρευσης λίπους όπως είναι η παχυσαρκία αυξάνεται η έκκριση της λεπτίνης, της ρεζιστίνης, του TNF-a και της IL-6 και αποδείχθηκε ότι σχετίζονται με την εξέλιξη της φλεγμονής, ενώ η αδιπονεκτίνη φαίνεται να μειώνεται.[49] ΛΕΠΤΙΝΗ Η λεπτίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη 16kDa, αποτελούμενη από 167 αμινοξέα. Εκκρίνεται κυρίως από τα λιποκύτταρα, σε αναλογία προς τη λιπώδη μάζα[50] και σε μικρότερο βαθμό απελευθερώνεται από την καρδιά, τον πλακούντα και το στομάχι [46, 51]. Έχει σημαντικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιόσταση, καθώς δρα στον υποθάλαμο και ρυθμίζει τη θερμογένεση, την ενεργειακή δαπάνη και μειώνει την όρεξη, μέσω της συμπαθητικής δραστηριότητας [52]. Φυσιολογικά, η λεπτίνη συμβάλλει στη ρύθμιση της ΑΠ μέσω της επίδρασής της στο Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα (ΣΝΣ) ενεργοποιώντας την ενδοθηλίνη-1 και το μονοξείδιο του αζώτου (NO) [53]. Όμως η αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη υπέρτασης στους ενήλικες, μέσω της αυξημένης συμπαθητικής δραστηριότητας στους νεφρούς [47]. Είναι αξιοσημείωτο ότι, παρόλο που σε παχύσαρκα άτομα τα επίπεδα της 29

30 λεπτίνης είναι αυξημένα, δε φαίνεται να είναι δραστική, καθώς δεν παρατηρείται συμμετοχή της στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης (στη ρύθμιση της όρεξης). Με την επιβεβαίωση του φαινομένου αυτού καθιερώθηκε η φράση «αντίσταση στη λεπτίνη», δηλαδή ενώ στα παχύσαρκα άτομα παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα λεπτίνης, η ορμόνη παρουσιάζει μειωμένη ή καθόλου συμμετοχή στη μείωση της όρεξης [43]. Ωστόσο, η αντίσταση στη λεπτίνη φαίνεται να είναι «επιλεκτική» και δεν περιλαμβάνει όλους τους μηχανισμούς δράσεις της, περιλαμβάνει κυρίως τους μηχανισμούς που επηρεάζουν το μεταβολισμό και όχι αυτούς που επηρεάζουν τη λειτουργία των νεφρών [44] ΑΔΙΠΟΝΕΚΤΙΝΗ Πέρασαν ήδη δύο δεκαετίες από τότε που περιγράφηκε για πρώτη φορά η αδιπονεκτίνη και συγκεκριμένα το 1995 από τους Scherer και συν. και το 1996 από τους Maeda k. και συν. [54]. Η αδιπονεκτίνη είναι μία πρωτεΐνη 30kDa και αποτελείται από 244 αμινοξέα. Εκκρίνεται αποκλειστικά από τα λιποκύτταρα και αντιπροσωπεύει περίπου το 0.01% της συνολικής πρωτεΐνης πλάσματος [51]. Μία από τις δράσεις της αδιπονεκτίνης είναι η συμβολή της στη ρύθμιση της αγγειακής ομοιόστασης, μέσω της ρύθμισης της παραγωγής του NO [54]. Είναι η μόνη λιποκίνη με αντιφλεγμονώδη δράση και η σημαντική κλινική της σημασία αποδίδεται σε αυτή την ιδιότητα, καθώς και στην αντί-αθηρογενετική της δράση και στην αρνητική σχέση που έχει με την ινσουλινοαντίσταση [54, 55]. Φαίνεται ότι, η παραγωγή της μειώνεται σε όλες τις φλεγμονώδεις καταστάσεις και τις καταστάσεις ινσουλινοαντίστασης όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης τύπου ΙΙ και η στεφανιαία νόσος [54]. Τέλος, υποστηρίζεται η ύπαρξη αρνητικής σχέσης μεταξύ των επιπέδων αδιπονεκτίνης ορού και της υπέρτασης [54] ΛΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ενήλικες - Ζωικά πρότυπα Φαίνεται ότι, υπάρχει σχέση ανάμεσα στη μειωμένη συγκέντρωση αδιπονεκτίνης πλάσματος (υποαδιπονεκτιναιμίας) και την υπέρταση και ειδικότερα, αναφέρεται μία αντίστροφη σχέση μεταξύ των δύο [56]. Δίνεται ιδιαίτερη έμφαση σε μία μετά-ανάλυση και συστηματική 30

31 ανασκόπηση με θέμα «τη σχέση μεταξύ των επιπέδων της αδιπονεκτίνης και τον πιθανό κίνδυνο για υπέρταση». Η ανασκόπηση αυτή συμπεριελάμβανε συνολικά 48 μελέτες από τις οποίες οι 43 ήταν συγχρονικές, οι 5 προοπτικές και προέρχονταν από την Ευρώπη και τις Μεσογειακές χώρες, από τις ΗΠΑ, την Ασία και την Αφρική. Ο συνολικός αριθμός ατόμων έφθασε τους ενήλικες (8220 υπερτασικοί). Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης έρευνας έδειξαν ότι οι υπερτασικοί ασθενείς είχαν χαμηλότερα επίπεδα μέσης αδιπονεκτίνης από τους ενήλικες με φυσιολογικές τιμές ΑΠ. Επιπλέον, υποστήριξε την αρνητική συσχέτιση των επιπέδων αδιπονεκτίνης και το μελλοντικό κίνδυνο για υπέρταση και ειδικότερα φάνηκε ότι, για κάθε 1μg/ml αύξηση των επιπέδων αδιπονεκτίνης σχετίζεται με 6% χαμηλότερο κίνδυνο για υπέρταση [57]. Ακόμη και σε άτομα με φυσιολογικές τιμές ΑΠ, αυτή συσχετίζεται αρνητικά με τα επίπεδα αδιπονεκτίνης πλάσματος [57-60]. Επίσης, είναι γνωστή η έμμεση ισχυρή σχέση της υποαδιπονεκτιναιμίας και της υπέρτασης που προκαλείται από την παχυσαρκία [61]. Συνολικά, η υποαδιπονεκτιναιμία αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την υπέρταση στους ενήλικες [44, 46, 57-59]. Σε ότι αφορά τη λεπτίνη, έρευνες που έγιναν σε ζωικά πρότυπα έδειξαν ότι η χρόνια αυξημένη συγκέντρωση λεπτίνης οδήγησε σε αυξημένες τιμές ΑΠ [44]. Οι Prior και συν, πραγματοποίησαν μία μελέτη σε κουνέλια και έδειξαν ότι η συσσώρευση σπλαχνικού λίπους, που οφείλεται στην κατανάλωση δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ και κατά συνέπεια πιθανή αύξηση της ΑΠ, μέσω του μηχανισμού δράσης της λεπτίνης [62]. Μελέτες που έγιναν σε ζωικά πρότυπα και ανθρώπους έδειξαν ότι, η αύξηση της δραστικότητας του ΣΝΣ που οφείλεται στην λεπτίνη γίνεται με αργό ρυθμό. Η μακροπρόθεσμη αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας μπορεί να οδηγήσει σε υπέρταση [52] Παιδιά και έφηβοι Η ανεξάρτητη σύνδεση της υποαδιπονεκτιναιμίας και της υπέρτασης έχει περιγραφεί και στον παιδικό πληθυσμό όπως φαίνεται παρακάτω. Συγχρονική μελέτη, με δείγμα 186 παιδιών, ηλικίας 5-18 ετών έδειξε ότι τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης ήταν χαμηλότερα σε παιδιά με υπέρταση και παχυσαρκία ενώ ήταν υψηλότερα σε παιδιά με φυσιολογικό βάρος και φυσιολογικές τιμές ΑΠ. Η ίδια μελέτη έδειξε τη συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης αδιπονεκτίνης και της υπέρτασης, η οποία ήταν ανεξάρτητη από την ινσουλινοαντίσταση [63]. 31

32 Επιπλέον, μία μικρή συγχρονική μελέτη, η οποία συμπεριελάμβανε 68 κορίτσια εφηβικής ηλικίας (χωρίς διαβήτη) υποστήριξε και αυτή την ανεξάρτητη, αρνητική συσχέτιση των επιπέδων αδιπονεκτίνης πλάσματος και της ΣΑΠ στους έφηβους [64]. Τέλος, έρευνα από την Κίνα, που συμπεριελάμβανε 1245 έφηβους (κορίτσια και αγόρια, με μέσο όρο ΔΜΣ =19,3kg/m 2 ), υποστήριξε και αυτή με τη σειρά της την αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ αδιπονεκτίνης και ΑΠ, ανεξάρτητα της παχυσαρκίας και της ινσουλινοαντίστασης [65]. Οι Wang και συν, εξέτασαν αν υπάρχει σύνδεση μεταξύ της λεπτίνης και της υπέρτασης και έδειξαν ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων λεπτίνης και της ΑΠ και στα δύο φύλα, αλλά είναι εξαρτώμενη από την παχυσαρκία και την ινσουλινοαντίσταση [65]. H συσχέτιση της λεπτίνης και της ΑΠ υποστηρίχτηκε από έρευνα των Nishina και συν., που περιελάμβανε 109 παιδιά. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η αύξηση της ΣΑΠ στα παχύσαρκα παιδιά συσχετίστηκε με την υπερλεπτιναιμία, την υπερινσουλιναιμία και την αυξημένη συσσώρευση σπλαχνικού λίπους ανεξάρτητα του οικογενειακού ιστορικού υπέρτασης [66]. Τέλος, μία ακόμη συγχρονική μελέτη από τη Νορβηγία και τη Δανία που περιελάμβανε 1993 παιδιά και εφήβους, έδειξε ισχυρή σχέση μεταξύ της λεπτίνης και των τιμών της ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους, η οποία όμως επηρεάστηκε σε μεγάλο βαθμό από το ΔΜΣ [67]. Συνολικά, από τις προαναφερθείσες έρευνες που αφορούν τον παιδικό και εφηβικό πληθυσμό, υποστηρίζεται ότι υπάρχει μία ανεξάρτητη, αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της υποαδιπονεκτιναιμίας και της υπέρτασης. Αντίθετα, η σχέση της υπερλεπτιναιμίας με την πάθηση φαίνεται να είναι θετική αλλά εξαρτώμενη από το ΔΜΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Τα επιστημονικά δεδομένα για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης, οι οποίοι εμπλέκονται στην ανάπτυξη υπέρτασης είναι αρκετά περιορισμένα στον παιδικό πληθυσμό. Για το λόγο αυτό παρακάτω θα αναφερθούν μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζωικά πρότυπα και ενήλικες για την επεξήγηση του ρόλου της αδιπονεκτίνης και της λεπτίνης στην υπέρταση. 32

33 Αδιπονεκτίνη Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι ένας σημαντικός παράγοντας που σχετίζεται με διαταραχές της λειτουργίας των αγγείων όπως η υπέρταση [44]. Σημαντικοί ρυθμιστές της ενδοθηλιακής λειτουργίας είναι το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), το οποίο είναι αγγειοδιασταλτικός παράγοντας, το ενδοθηλιακό ένζυμο συνθετάση του NO (enos) και η προστακυκλίνη-2 (PGI2) (αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) [68]. Έχει προταθεί ότι, η αδιπονεκτίνη ρυθμίζει την ενδογενή παραγωγή ΝΟ και τη δραστηριότητα του ενζύμου enos από τα ενδοθηλιακά κύτταρα [44, 49]. Μελέτες σε κύτταρα (in vitro) επιβεβαίωσαν το συγκεκριμένο ρόλο της αδιπονεκτίνης εκφράζοντας ότι, διεγείρει τη φωσφορυλίωση της enos στη σερίνη 1117 σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω της ενεργοποίησης των κινασών, προκαλώντας αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας της enos [44]. Επιπλέον, η αδιπονεκτίνη ρυθμίζει την ενδοθηλιακή λειτουργία και μέσω ενός άλλου μηχανισμού, διεγείροντας την έκκριση της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και την παραγωγή της PGI2 [44, 61]. Έτσι, όταν τα επίπεδα αδιπονεκτίνης είναι σε φυσιολογικά επίπεδα επιτυγχάνεται μία φυσιολογική ενδοθηλιακή λειτουργία [44]. Όταν όμως τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης μειώνονται, μειώνεται η αγγειοδιασταλτική ικανότητα [54]. Οι Ouchi και συν, απέδειξαν ότι ζωικά πρότυπα με έλλειψη της αδιπονεκτίνης παρουσίασαν διαταραγμένη αγγειοδιαστολή εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο και μειωμένη παραγωγή NO [54, 69]. Επιπλέον, όταν στα ποντίκια με έλλειψη αδιπονεκτίνης χορηγήθηκε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα NO πλάσματος και enos και υψηλότερες τιμές ΑΠ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου η οποία διατήρησε φυσιολογικές τιμές ΑΠ υπό κανονική δίαιτα, χαμηλότερης περιεκτικότητας σε αλάτι [70]. Φαίνεται λοιπόν ότι η έλλειψη αδιπονεκτίνης συμμετέχει στην ανάπτυξη υπέρτασης, προκαλούμενη από την υψηλή πρόσληψη αλατιού (ευαισθησία στο άλας) [61]. Σε γενικές γραμμές η υποαδιπονεκτιναιμία είναι μία κατάσταση που συναντάται στα παχύσαρκα άτομα και στα άτομα με διαβήτη τύπου ΙΙ [27]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως μία κατάσταση υποαδιπονεκτιναιμίας μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη υπέρτασης. Πιο συγκεκριμένα, η υποαδιπονεκτιναιμία οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (μειωμένη αγγειοδιαστολή εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο) μειώνοντας τη συγκέντρωση του ΝΟ και αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ενδοθηλινής-1. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε μειωμένη αγγειοδιασταλτική ανταπόκριση και κατά συνέπεια αύξηση των τιμών της ΑΠ (Σχήμα 1). 33