ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. Μελέτη και Αξιολόγηση 4-Διαστάσεων (4-D) Τεχνικών Ανακατασκευής Εικόνων Ποζιτρονιακής Τομογραφίας (PΕΤ)

Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μελέτη και Αξιολόγηση 4-Διαστάσεων (4-D) Τεχνικών Ανακατασκευής Εικόνων Ποζιτρονιακής Τομογραφίας (PΕΤ) Μαρία Θ. Κρατημένου Επιβλέπων Καθηγητής: κ. Κουτσούρης Δημήτριος ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ & ΤΜΗΜΑ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ & ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΑΘΗΝΑ, 2016

2 2 Αθήνα, 2016

3 3 Μέλη τριμελούς εξεταστικής επιτροπής κ. Κουτσούρης Δημήτριος, Καθηγητής Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου κα. Νικήτα Κωνσταντίνα, Καθηγήτρια Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου κ. Ματσόπουλος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου Αθήνα, 2016

4 4... Μαρία Θ. Κρατημένου Πτυχιούχος Φυσικός Πανεπιστημίου Πατρών Copyright Μαρία Θ. Κρατημένου, 2016 Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. All rights reserved. Απαγορεύεται η αντιγραφή, αποθήκευση και διανομή της παρούσας εργασίας, εξ ολοκλήρου ή τμήματος αυτής, για εμπορικό σκοπό. Επιτρέπεται η ανατύπωση, αποθήκευση και διανομή για σκοπό μη κερδοσκοπικό, εκπαιδευτικής ή ερευνητικής φύσης, υπό την προϋπόθεση να αναφέρεται η πηγή προέλευσης και να διατηρείται το παρόν μήνυμα. Ερωτήματα που αφορούν τη χρήση της εργασίας για κερδοσκοπικό σκοπό πρέπει να απευθύνονται προς τον συγγραφέα. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα που περιέχονται σε αυτό το έγγραφο εκφράζουν τον συγγραφέα και δεν πρέπει να ερμηνευθεί ότι αντιπροσωπεύουν τις επίσημες θέσεις της Ιατρικής Σχολής Πατρών και του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου.

5 5 Αφιερωμένη σε όσους με αγαπούν, στην οικογένειά μου & στον Κώστα Learn from yesterday, live for today, hope for tomorrow. The important thing is not to stop questioning. Albert Einstein

6 6 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Οφείλω τις ευχαριστίες μου στον επιβλέποντα καθηγητή μου κ. Δημήτριο Κουτσούρη, Καθηγητή του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου, για την υπόδειξη του θέματος και την εμπιστοσύνη που μου έδειξε ώστε να πραγματοποιήσω την παρούσα εργασία. Ευχαριστώ την κα. Κωνσταντίνα Νικήτα, Καθηγήτρια του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου, και τον κ. Γεώργιο Ματσόπουλο, Αναπληρωτή Καθηγητή του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου για την συμμετοχή τους στην τριμελή εξεταστική επιτροπή. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στον κ. Σωτήρη Παυλόπουλο, για την καθοδήγηση και τις υποδείξεις του καθώς και για την κατανόηση που μου έδειξε κατά τη διάρκεια εκπόνησης της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Ευχαριστώ την κα. Ράνια Πετροπούλου, για την βοήθειά της, για την καλοσύνη της και την συμπαράστασή της σε ό,τι χρειάστηκα κατά τη διάρκεια του Μεταπτυχιακού αυτού. Επιπλέον, ευχαριστώ τους φίλους μου, που μου χάρισαν τη θετική τους σκέψη όποια στιγμή τη χρειαζόμουν και ειδικά το φίλο μου Σπύρο Σπύρου για τις γνώσεις του και την βοήθειά του. Ευχαριστώ την οικογένειά μου και τον Κώστα για τη στήριξη και τη δύναμη που μου δίνουν να μη σταματώ ποτέ να γίνομαι καλύτερος άνθρωπος.

7 7 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το PET είναι μία τεχνική απεικόνισης της μεταβολικής δραστηριότητας των ιστών, η οποία έχει αποδειχθεί εξαιρετικά χρήσιμη στην Ογκολογία, την Καρδιολογία, την Νευρολογία, κτλ. Οργανολογικά το PET απεικονίζει μία συγκεκριμένη περιοχή στον τρισδιάστατο χώρο και στο κλασσικό 3D PET η ανακατασκευή εικόνας γίνεται χωρίς να λαμβάνονται υπ όψιν η κίνηση του υπό εξέταση οργάνου και οι μεταβολές στον ρυθμό πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου. Στο 4D PET πρόσθετος στόχος είναι η μελέτη της κινητικής του ραδιοφαρμάκου, προκειμένου να απεικονιστεί η υποξία, να διαχωριστούν οι καλοήθεις από τους κακοήθεις όγκους, να γίνει παρακολούθηση της θεραπείας και της ανταπόκρισης του ασθενούς σε αυτήν κτλ. Στο πρώτο μέρος της εργασίας αυτής γίνεται μία γενική ανασκόπηση του PET, της φυσικής του, των κλινικών εφαρμογών και των ραδιοφαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Στο δεύτερο μέρος εξετάζεται σε βάθος το 4D PET. Το πρώτο βήμα είναι η λήψη πολλών προβολών και ημιτονογραμμάτων σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Πρώτα διαχωρίζεται η κίνηση των οργάνων από τις μεταβολές στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου, και περιγράφονται τα μειονεκτήματα της ανακατασκευής των λήψεων ανεξάρτητα η μία από την άλλη και τον μετά-τηνανακατασκευή υπολογισμό των κινητικών παραμέτρων (η κλασική προσέγγιση των δύο σταδίων). Στη συνέχεια καθορίζεται το γενικό φυσικο-μαθηματικό πλαίσιο της στατιστικής ανακατασκευής εικόνας, με ιδιαίτερη έμφαση στην μαθηματική περιγραφή της χωρικής και χρονικής κατανομής της ενεργότητας, την αντικειμενική συνάρτηση και τους αλγόριθμους ανακατασκευής εικόνας. Η περιγραφή της κατανομής της ενεργότητας γίνεται και για το 3D και για το 4D PET, ώστε να αναδειχθούν οι διαφορές. Ειδικά για το 4D PET διαχωρίζεται η χωρική κατανομή από την χρονική, για την οποία χρησιμοποιούνται οι θεμελιώδεις συναρτήσεις του Patlak, του Logan, της φασματικής ανάλυσης και τα μοντέλα διακριτών διαμερισμάτων. Ακολουθεί η περιγραφή των τριών πιο συνηθισμένων μορφών αντικειμενικής συνάρτησης, δηλ. η Προσδοκώμενη Πιθανοφάνεια (Expected Likelihood), το Μέγιστο Εκ Των Υστέρων (Maximum a Posteriori) και τα Ελάχιστα Tετράγωνα (Least Squares), καθώς και οι αντίστοιχοι αλγόριθμοι ανακατασκευής εικόνας. Στην τελευταία ενότητα της εργασίας παρουσιάζονται συγκεκριμένες υλοποιήσεις αλγορίθμων, εφαρμογές και αποτελέσματα από διάφορους ερευνητές. Οι μελέτες αυτές διαφέρουν ως προς το είδος της προσομοίωσης ή/και της εξέτασης, τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν, το ραδιοφάρμακο, το μοντέλο και τις παραμέτρους του, τον αλγόριθμο ανακατασκευής εικόνας, καθώς και το μέτρο σύγκρισης, με αποτέλεσμα να μην είναι άμεσα συγκρίσιμες. Παρόλα αυτά, επειδή σε όλες τις περιπτώσεις συγκρίνονται η 4D ανακατασκευή με την 3D δύο σταδίων (πρώτα οι εικόνες ανεξάρτητα η μία από την άλλη και έπειτα ο υπολογισμός των κινητικών παραμέτρων), είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η βελτίωση που επιφέρει η 4D ανακατασκευή. Σε γενικές γραμμές και ανάλογα με την κάθε μελέτη, η μείωση του σφάλματος στον υπολογισμό των κινητικών παραμέτρων είναι 20-80%. Κατά συνέπεια, και παρά το γεγονός ότι τα μοντέλα και οι αλγόριθμοι είναι υπό έρευνα και δεν έχουν τελειοποιηθεί, αποδεικνύεται ότι το 4D PET μπορεί να επιφέρει σημαντική βελτίωση στην διάγνωση, περιγραφή και παρακολούθηση της νόσου.

8 8 ABSTRACT PET is a technique for imaging metabolic activity in tissue, which has proven to be extremely valuable in Oncology, Cardiology, Neurology etc. Strictly speaking, PET images a specific region in 3D space and in standard 3D PET image reconstruction takes place without taking into account organ motion and changes in the uptake rate of the radiotracer. In 4D PET the additional aim is the study of radiotracer pharmacokinetics, in order to image hypoxia, to differentiate between benign and malignant tumors, to monitor treatment and patient response to it etc. In the first part of this work the fundamentals of PET are reviewed, including physics, clinical applications and the radiotracers commonly used. In the second part, 4D PET is studied in depth. The first step is to acquire multiple projections and sinograms at different times (frames). First, organ motion is separated from changes in radiotracer uptake and the disadvantages of independently reconstructing the images and then calculating the kinetic parameters of interest (the classical, two-stage approach) are described. Then, the overall physics and mathematical framework of statistical image reconstruction is presented, with particular emphasis on the mathematical description of the spatial and temporal distribution of the radiotracer, the objective function and image reconstruction algorithms. The description of the distribution of the radiotracer is presented for both 3D and 4D PET in order to illustrate the differences between the two. For 4D PET, in particular, the spatial distribution is separated from the temporal one, for which Patlak, Logan and spectral analysis basis functions, as well as compartmental models are used. This is followed by the description of the three most commonly used forms of objective function; namely, Expected Likelihood, Maximum a Posteriori and Least Squares, as well as the corresponding image reconstruction algorithms. In the last section of this work specific algorithm implementations, applications and results from various researchers are presented. These studies differ in the simulation and/or clinical exam simulated, the data used, the radiotracer, the model and its parameters, the image reconstruction algorithm as well as the metric used to compare the reconstruction approaches, so that they cannot be directly compared. Nevertheless, in all cases the direct 4D reconstruction is compared with the indirect, two-stage 3D (where the images are reconstructed first, independently of each other, and the kinetic parameters are calculated), so that it is possible to assess the improvement brought by the 4D reconstruction. Overall, and depending on each study, the error in the calculation of kinetic parameters is reduced by 20-80%. Therefore, and despite the fact that the models and the algorithm are still under investigation and have not been perfected, the conclusion is that 4D PET can significantly improve the diagnosis, description and monitoring of disease.

9 9 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΜΕΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΕΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΕΣ ΠΗΓΕΣ ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΩΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΩΝ ΤΡΟΠΟΙ ΕΚΘΕΣΗΣ ΣΤΗ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΟΥ (Positron emission tomography - PET) ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ PET ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ ΚΥΚΛΟΤΡΟ PET/CT PET/CT ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ PET/CT ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ PET/CT ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΕΙΚΟΝΑΣ ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΤΗΤΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 3D ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 4D ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΤΟΥ PATLAK ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΤΟΥ LOGAN ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΦΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΤΑ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ Η ΜΟΝΤΕΛΑ ΔΙΑΚΡΙΤΩΝ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΩΝ Η ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ Η ΠΡΟΣΔΟΚΩΜΕΝΗ ΠΙΘΑΝΟΦΑΝΕΙΑ (EXPECTED LIKELIHOOD) ΤΟ ΜΕΓΙΣΤΟ ΕΚ ΤΩΝ ΥΣΤΕΡΩΝ (MAXIMUM A POSTERIORI) ΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΤΕΤΡΑΓΩΝΑ (LEAST SQUARES) ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ ΜΕΓΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΔΟΚΩΜΕΝΗΣ ΜΕΓΙΣΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΦΑΝΕΙΑΣ (MAX. LIKELIHOOD EXPECTATION MAXIMIZATION) ΤΟ ΜΕΓΙΣΤΟ ΕΚ ΤΩΝ ΥΣΤΕΡΩΝ (MAXIMUM A POSTERIORI) ΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΤΕΤΡΑΓΩΝΑ (LEAST SQUARES) ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ MATTHEWS et al KAMASAK et al

10 WANG AND QI WANG AND QI YAN et al RAHMIM et al TSOUMPAS et al TANG et al WANG et al VERHAEGHE et al SU et al GRAVEL et al ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΧΟΛΙΑ ΠΙΝΑΚΑΣ ΟΡΟΛΟΓΙΑΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 90

11 11 ΠΙΝΑΚΑΣ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1: Το ηλεκτρομαγνητικό φάσμα Εικόνα 2: Το φαινόμενο της εξαΰλωσης όπου ένα ποζιτρόνιο συναντά ένα ηλεκτρόνιο και παράγονται δύο φωτόνια γ Εικόνα 3: Πεδίο συμπτώσεων (Fan beam FOV) και γραμμές απόκρισης (LOR) Εικόνα 4: Μονάδα Cyclotron στο Πανεπιστημιακό Νοσ/μείο της Γενεύης -παραγωγή εκπομπών β Εικόνα 5: Ο τομογράφος εκπομπής ποζιτρονίων του Νοσοκομείου ΥΓΕΙΑ Siemens Biograph LSO Εικόνα 6: Πρόσθια όψη ενός υβριδικού PET-CT scanner Εικόνα 7: Γραφικές παραστάσεις συστημάτων PET/CT Εικόνα 8: Παράδειγμα ψευδούς πληροφορίας (artifact) Εικόνα 9: Σύγχρονα συστήματα PET Εικόνα 10: Εικόνες CT, PET, MRI και σύντηξη Εικόνα 11: Οι 3 διαστάσεις πέρα από το 3D PET (μεταβολή στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου, καρδιακός κύκλος, αναπνευστικός κύκλος) Εικόνα 12: Απεικόνιση του αντικειμένου σε διαφορετικές χρονικές στιγμές (frames) Εικόνα 13: Οι προβολές είναι το ολοκλήρωμα της ενεργότητας κατά μήκος της LOR Εικόνα 14: Ανακατασκευή εικόνας με την απλή οπισθοπροβολή Εικόνα 15: Τα κύρια συστατικά των στατιστικών μεθόδων ανακατασκευής εικόνας 43 Εικόνα 16: Αναπαράσταση ενός 2D αντικειμένου με βάση τις θεμελιώδεις χωρικές και χρονικές συναρτήσεις Εικόνα 17: Τα διαμερισματικά μοντέλα ή μοντέλα διακριτών διαμερισμάτων Εικόνα 18: Η χρονική εξέλιξη της συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου στα τέσσερα μοντέλα Εικόνα 19: Σύντομη παρουσίαση του οφέλους από την 4D ανακατασκευή Εικόνα 20: Αποτελέσματα των πέντε τεχνικών ανακατασκευής του Matthews (2010) Εικόνα 21: Παραμετρικές εικόνες των BP και DV, όπως υπολογίστηκαν από τους πέντε αλγόριθμους Εικόνα 22: Κανονικοποιημένο RMSE για τα BP και DV Εικόνα 23: Μέση τιμή και τυπική απόκλιση του ρυθμού εισόδου Ki ανακατασκευασμένη με τον άμεσο και τον έμμεσο αλγόριθμο Εικόνα 24: Συστηματικό σφάλμα (bias) και διακύμανση του ρυθμού εισόδου Ki ανακατασκευασμένου με τον άμεσο και έμμεσο αλγόριθμο Εικόνα 25: Το συνολικό τετράγωνο του συστηματικού σφάλματος σε σχέση με την διακύμανση του ρυθμού εισόδου Ki αντιστάθμισμα (tradeoff) Εικόνα 26: Ανακατασκευασμένες παραμετρικές εικόνες (VT και K1) για τον έμμεσο (FM) και τον άμεσο (PMOLAR-1T) αλγόριθμο, για χαμηλό αριθμό μετρήσεων Εικόνα 27: Ανακατασκευασμένες εικόνες για τον πραγματικό ασθενή, σε χαμηλό αριθμό μετρήσεων Εικόνα 28: Παραμετρικές εικόνες του DV για 1, 2, 3, 5 και 10 επαναλήψεις (21 υποσύνολα)

12 12 Εικόνα 29: Σχέση συνολικής κανονικοποιημένης τυπικής απόκλισης (θόρυβος) και συστηματικού σφάλματος για το DV Εικόνα 30: Τυπική απόκλιση για την πρόσληψη και το ελεύθερο ποσοστό Εικόνα 31: Root-Mean-Square του σφάλματος για την πρόσληψη και το ελεύθερο ποσοστό Εικόνα 32: Απεικόνηση της κλίσης στο μοντέλο Patlak για (α) το ομοίωμα, (β) τον έμμεσο αλγόριθμο, (γ) τον 4D ML άμεσο αλγόριθμο και (δ) τον 4D MAP άμεσο αλγόριθμο Εικόνα 33: Συνολική κανονικοποιημένη τυπική απόκλιση (NSD) και συνολικό κανονικοποιημένο μέσο τετράγωνο του σφάλματος (NMSE) για διαφορετικό αριθμό επαναλήψεων Εικόνα 34: Σχέση μεταξύ συστηματικού σφάλματος και τυπικής απόκλισης σε κάθε περιοχή Εικόνα 35: Συστηματικό σφάλμα και διακύμανση Εικόνα 36: Συστηματικό σφάλμα, τυπική απόκλιση και RMSE συναρτήσει του αριθμού των επαναλήψεων για τις κινητικές παραμέτρους Ki και VD στην περιοχή χαμηλής πρόσληψης R Εικόνα 37: Η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου (Ki) μετά την ανάλυση Patlak Εικόνα 38: Τυπική απόκλιση της παραμέτρου k1 για την κάθε μέθοδο ανακατασκευής Εικόνα 39: Συστηματικό σφάλμα (%) και τυπική απόκλιση (%) της k1 για το μυοκάρδιο Εικόνα 40: Συστηματικό σφάλμα (Bias), συντελεστής απόκλισης (CV) και (RMSE) για το BP για το 2D ομοίωμα Εικόνα 41: Σύγκριση των αλγορίθμων για το δεξί κέλυφος του ραβδωτού σώματος (putamen) και τον δεξί κερκοφόρο πυρήνα (caudate) για το BP για το 2D ομοίωμα

13 13

14 14 ΜΕΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Ο όρος ακτινοβολία αναφέρεται σε «ενέργεια μεταφοράς». Στην πυρηνική ιατρική μας ενδιαφέρουν κυρίως οι ακόλουθες δύο ειδικές μορφές ακτινοβολίας: Η Σωματιδιακή ακτινοβολία, που αποτελείται από ατομικά ή υποατομικά σωματίδια (ηλεκτρόνια, πρωτόνια, κλπ), που μεταφέρουν την ενέργεια της μάζας κατά την κίνηση και η Ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία, κατά την οποία η ενέργεια μεταφέρεται με την ταλάντωση ηλεκτρικών και μαγνητικών πεδίων που ταξιδεύουν στο διάστημα με την ταχύτητα του φωτός (Cherry 2012). Τις ιδιότητες της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας τις καθορίζει η ενέργεια των φωτονίων που την αποτελούν. Για παράδειγμα, αν η ενέργεια των φωτονίων είναι της τάξης των μev τότε μιλάμε για ραδιοκύματα. Αν όμως η ενέργεια των φωτονίων είναι της τάξης των kev τότε μιλάμε για ακτίνες-χ. Ακτινοβολία γ: Η ακτινοβολία γ είναι ακτινοβολία εξαιρετικά υψηλής συχνότητας που κυμαίνεται από Hz Hz. Οι ενέργειες των φωτονίων της είναι πολύ υψηλές και κυμαίνονται 10 5 ev ev. Λόγω της υψηλής ενέργειας προκαλούν ιοντισμό (ή ιονισμό) στην ύλη. Οι ακτίνες γ παράγονται από ραδιενεργούς πυρήνες και από αστέρια στο διάστημα. Ηλεκτρομαγνητικό φάσμα ονομάζεται το εύρος της περιοχής συχνοτήτων που καλύπτουν τα ηλεκτρομαγνητικά κύματα. Το ηλεκτρομαγνητικό φάσμα εκτείνεται θεωρητικά από σχεδόν μηδενικές συχνότητες έως το άπειρο. Με βάση κάποιες χαρακτηριστικές ιδιότητες των ηλεκτρομαγνητικών κυμάτων το ηλεκτρομαγνητικό φάσμα χωρίζεται σε επιμέρους ζώνες. Αυτές είναι τα ραδιοκύματα, τα μικροκύματα, η υπέρυθρη ακτινοβολία, η ορατή ακτινοβολία (φως), η υπεριώδης ακτινοβολία, οι ακτίνες Χ και οι ακτίνες γ (Serway 1987). Εικόνα 1: Το ηλεκτρομαγνητικό φάσμα Πηγή: NASA (Nautical Aeronautics and Space Administration)

15 ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΕΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΕΣ Ιοντίζουσες ακτινοβολίες είναι οι ακτινοβολίες που μεταφέρουν ενέργεια ικανή να εισχωρήσει στην ύλη, να προκαλέσει ιοντισμό των ατόμων της, να διασπάσει βίαια χημικούς δεσμούς και να προκαλέσει βιολογικές βλάβες σε ζώντες οργανισμούς. Οι ακτινοβολίες ανάλογα με το αν προκαλούν ιοντισμό (ή ιονισμό) ή όχι στην ύλη διακρίνονται σε ιοντίζουσες και μη ιοντίζουσες αντίστοιχα. Αν η ενέργεια της ακτινοβολίας είναι ικανή να αφαιρέσει ηλεκτρόνια από το άτομο του υλικού τότε είναι ιοντίζουσα. Η ενέργεια και ο τρόπος αλληλεπίδρασης είναι οι παράγοντες που κατατάσσουν τις ακτινοβολίες σε ιοντίζουσες και μη. Τα ραδιοκύματα και γενικά οι ακτινοβολίες χαμηλής ενέργειας (έως και οι υπεριώδεις) δεν μπορούν να προκαλέσουν ιοντισμό. Μπορούν να προκαλέσουν μόνο θερμικά αποτελέσματα λόγω των ταλαντώσεων που προκαλούν στα μόρια της ύλης. Οι ακτίνες-χ, οι ακτίνες-γ, τα ηλεκτρόνια, τα πρωτόνια και τα νετρόνια είναι ιοντίζουσες ακτινοβολίες. Ο ιοντισμός είναι ένα πολύ σημαντικό φαινόμενο για τους έμβιους οργανισμούς. Κάθε ραδιενεργή πηγή έχει δύο βασικά χαρακτηριστικά, η δόση που αποδίδεται στα ανθρώπινα όντα και η ευκολία με την οποία μπορούμε να κάνουμε κάτι να επηρεάσουμε τέτοιες δόσεις (IAEA 2004) ΠΗΓΕΣ ΙΟΝΤΙΖΟΥΣΩΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΩΝ Ο άνθρωπος κατά τη διάρκεια της ζωής του, δέχεται ακτινοβολία από ένα μεγάλο σύνολο φυσικών και τεχνητών πηγών που βρίσκονται διεσπαρμένες γύρω του. Οι ιοντίζουσες ακτινοβολίες ανάλογα με την πηγή εκπομπής τους διακρίνονται σε: Φυσικές ακτινοβολίες (γήινο και διαστημικό περιβάλλον) και Τεχνητές ακτινοβολίες, τις οποίες εφηύρε και χρησιμοποιεί ο άνθρωπος. Φυσικές πηγές ακτινοβολίας είναι τα φυσικά ραδιοϊσότοπα που βρίσκονται στο έδαφος και στο υπέδαφος, στον αέρα, στο νερό και στην τροφή και υπάρχουν από τον σχηματισμό της γης. Είμαστε όλοι εκτεθειμένοι στην φυσική ραδιενέργεια σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό, και για τους περισσότερους ανθρώπους είναι η κύρια πηγή από έκθεση σε ραδιενέργεια. Ωστόσο, άνθρωποι, ζώα και φυτά εμπλέκονται σε αυτό το φόντο φυσικής ακτινοβολίας, και από γενικής άποψης αυτό δεν αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για την υγεία - αλλά υπάρχουν και εξαιρέσεις (IAEA 2004). Τεχνητές πηγές είναι τα μηχανήματα παραγωγής ακτινοβολιών, τα τεχνητά ραδιοϊσότοπα που χρησιμοποιούνται σε διάφορες εφαρμογές π.χ. στην ιατρική, στην βιομηχανία, στην έρευνα, τα υπολείμματα των πυρηνικών δοκιμών και των πυρηνικών ατυχημάτων. Ο άνθρωπος έχει κατασκευάσει πλήθος τεχνητών ραδιοϊσοτόπων για να καλύψει τις ανάγκες του. Το 99mTc που χρησιμοποιείται στην πυρηνική ιατρική είναι τεχνητό ισότοπο. Ο μικρός χρόνος ημιζωής, το φάσμα εκπομπής, η χημεία του και η κινητική του στο ανθρώπινο σώμα το καθιστούν ιδανικό για ιατρική χρήση. Η συστηματική έρευνα οδήγησε τόσο στην εκτεταμένη

16 16 χρήση των τεχνητών πηγών ακτινοβολίας, όσο και στην λήψη μέτρων για την προστασία από τις ενδεχόμενες βλαβερές επιπτώσεις τους. Οι ακτινοβολίες χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως στην ιατρική με συμβολή στη διάγνωση και στη θεραπεία ΤΡΟΠΟΙ ΕΚΘΕΣΗΣ ΣΤΗ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑ Η ακτινοβόληση του ανθρώπου μπορεί να είναι εξωτερική από την κοσμική ακτινοβολία, τις ακτινογραφίες, την ακτινοβολία από πετρώματα ή εσωτερική από ραδιοϊσότοπα στο νερό, στην τροφή, στον αέρα και στα ραδιοφάρμακα. Ανάλογα με τη φύση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας και τον τρόπο έκθεσης κατατάσσουμε την επικινδυνότητα (κατά φθίνουσα σειρά) ως εξής: Εξωτερική ακτινοβόληση: Φωτόνια, ηλεκτρόνια, σωμάτια-α Τα φωτόνια λόγω της μεγάλης διεισδυτικότητάς τους μπορούν να φτάσουν σε μεγάλο βάθος μέσα στο σώμα, να εναποθέσουν την ενέργεια τους και να προκαλέσουν πλήθος ιοντισμών. Τα ηλεκτρόνια έχουν μικρότερο βάθος διείσδυσης και μπορούν να προκαλέσουν βλάβες επιφανειακά. Τα σωματίδια-α έχουν πολύ μικρή διεισδυτική ικανότητα και απορροφούνται ακόμα και από τα ρούχα μας. Εσωτερική ακτινοβόληση: Σωμάτια-α, ηλεκτρόνια, φωτόνια Στην περίπτωση της εσωτερικής ακτινοβόλησης τα πράγματα αντιστρέφονται. Τα σωμάτια-α και τα ηλεκτρόνια λόγω της μικρής διεισδυτικότητάς τους απορροφούνται τοπικά μέσα στα όργανα και δύνανται να προκαλέσουν σημαντικές βλάβες. Αντίθετα, μεγάλο ποσοστό των φωτονίων μπορεί να διαφύγει από το σώμα χωρίς καν να αλληλεπιδράσει έστω μια φορά με αυτό (ΕΕΑΕ 2011) ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Η Πυρηνική Ιατρική είναι μια ταχέως αναπτυσσόμενη και δυναμική ειδικότητα. Με τον όρο αυτό εννοούμε όλες τις διαγνωστικές και θεραπευτικές μεθόδους που χρησιμοποιούν ραδιενεργά υλικά ως μέσο για να επιτευχθεί η διάγνωση ή η θεραπεία. Κατά τα τελευταία χρόνια με τη διαδεδομένη χρήση της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίου (ΡΕΤ), PET σε συνδυασμό με την υπολογιστική τομογραφία (CT), υπολογιστική τομογραφία εκπομπής μονού φωτονίου (SPECT) - CT, και νέες εφαρμογές σε θεραπεία με ραδιονουκλίδια, αυτός ο κλάδος ζητά τη συνεχή ενημέρωση των επαγγελματιών πυρηνικής ιατρικής σχετικά με διάφορες πτυχές των νέων τάσεων. Η Πυρηνική Ιατρική έχει αναπτυχθεί από τις αρχικές δοκιμές in vitro σε προηγμένες μεθόδους, που επιτρέπουν την απεικόνιση της λειτουργίας των οργάνων και συνεπώς καθίσταται ως ένα σημαντικό διαγνωστικό εργαλείο. Στην πραγματικότητα, μέχρι τώρα δεν υπήρχε άλλη μέθοδος διαθέσιμη εκτός από σπινθηρογράφημα για να αξιολογήσει τη ροή του αίματος στο μυοκάρδιο σε συνθήκες κόπωσης και ηρεμίας ή να αποδείξει τις οστικές μεταστάσεις (Cantone 2011).

17 17 Η επιστήμη και η κλινική πρακτική της πυρηνικής ιατρικής περιλαμβάνουν τη χορήγηση μικρής ποσότητας ενώσεων σημασμένης με ραδιενέργεια (ραδιονουκλίδια), που χρησιμοποιούνται για να παρέχουν διαγνωστικές πληροφορίες σε ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων ασθένειας. Παρ' ότι τα ραδιονουκλίδια έχουν επίσης κάποιες θεραπευτικές χρήσεις, με παρόμοιες αρχές που βασίζονται στη φυσική, υπάρχουν διαγνωστικές χρήσεις των ραδιονουκλιδίων στη σύγχρονη ιατρική. Η δύναμη της πυρηνικής ιατρικής έγκειται στην ικανότητά της να παρέχει εξαιρετικά ευαίσθητα μέτρα από ένα ευρύ φάσμα βιολογικών διεργασιών στο σώμα και χρησιμοποιείται για μία ευρεία ποικιλία διαγνωστικών τεστ. Το 2006 υπήρχαν περίπου 100 διαφορετικές διαγνωστικές διαδικασίες απεικόνισης διαθέσιμες. Αυτές οι διαδικασίες χρησιμοποιούν πολλές διαφορετικές ραδιοσημασμένες ενώσεις, καλύπτοντας όλα τα κύρια οργανικά συστήματα στο σώμα, και παρέχοντας πολλά διαφορετικά μέτρα βιολογικών λειτουργιών (Cherry 2012). Η Πυρηνική Ιατρική ενσωματώνει με επιτυχία γνώσεις από τις βασικές επιστήμες και την ιατρική. Η φυσική, η χημεία, η ραδιοχημεία, η φαρμακολογία και η επιστήμη των υπολογιστών αποτελούν όλες σημαντικό εργαλείο στην άσκηση της Πυρηνικής Ιατρικής. Ο Ακτινοφυσικός, ο Πυρηνικός Ιατρός και ο τεχνολόγος θα πρέπει να εφαρμόζουν τα παραπάνω γνωστικά αντικείμενα στην εργασία τους ώστε να πετυχαίνουν την βέλτιστη λειτουργία του εξοπλισμού που χρησιμοποιούν στην υπηρεσία του ασθενούς. Είναι μια ιατρική ειδικότητα η οποία χρησιμοποιεί μικρές ποσότητες ραδιενεργών υλικών (ραδιοϊσότοπα) για την διάγνωση (in vivo ή / και in vitro), την θεραπεία αλλά και την μελέτη νόσων (Wagner 1968). Η μελέτη των ασταθών ισοτόπων σε συνδυασμό με την ανάπτυξη των συστημάτων ανίχνευσης της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας, αποτέλεσε το υπόστρωμα για την ανάπτυξη του κλάδου της Πυρηνικής Ιατρικής που έχει σκοπό την εφαρμογή των ιδιοτήτων των ραδιοϊσοτόπων στη διάγνωση και την θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών/νόσων. Σε αντίθεση με άλλες «απεικονιστικές» ειδικότητες όπως η ακτινοδιαγνωστική, οι τεχνικές της Πυρηνικής Ιατρικής απεικονίζουν την λειτουργικότητα οργάνων και όχι τόσο την μορφολογία. Έτσι παρέχουν πληροφορίες που η απόκτησή τους θα απαιτούσε χειρουργικές επεμβάσεις ή άλλες πολύπλοκες διαγνωστικές μελέτες. Το ραδιοφάρμακο κυκλοφορεί στο σώμα και συγκεντρώνεται επιλεκτικά σε μια περιοχή. Οι ποσότητές του είναι πολύ μικρές και πρακτικά δεν επηρεάζουν τις υπό μελέτη διαδικασίες. Η ενέργεια της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας της επιτρέπει μα διαπεράσει τους ιστούς και να ανιχνευθεί εξωτερικά από κατάλληλες ανιχνευτικές διατάξεις.

18 18 Οι τεχνικές της Πυρηνικής Ιατρικής απεικονίζουν συχνά κάποιες βλάβες σε πολύ αρχικά στάδια και πριν άλλων μεθόδων ακόμα και σε ασυμπτωματικά στάδια στην πορεία νόσου επιτρέποντας την πρώιμη διάγνωση και βελτιώνοντας την πρόγνωση. Ο Hal Anger έφερε την επανάσταση στη επιστήμη της Πυρηνικής Ιατρικής με την κατασκευή της πρώτης γ-camera στη δεκαετία του Ο ίδιος επινόησε το μετρητή δειγμάτων (γ-counter) που ευρύτατα σήμερα χρησιμοποιείται στις εργαστηριακές εξετάσεις βιολογικών δειγμάτων με μικρές ποσότητες ραδιενεργού υλικού (RIA). Το 1929, ο Ernest O. Lawrence, δουλεύοντας στο πανεπιστήμιο του Berkeley στη California, επινόησε το κύκλοτρο, ένα βασικό μηχάνημα για την άμεση παραγωγή μεγάλου αριθμού ραδιοϊσοτόπων, χρήσιμα στην Πυρηνική Ιατρική και στην Ακτινοβιολογία (University.of.Washington 1999) ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Ραδιοϊσότοπα Ραδιοφάρμακα Ραδιοφάρμακα είναι φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν ένα ή περισσότερα ραδιονουκλίδια. Οι εκπομπές των ραδιονουκλιδίων χρησιμοποιούνται είτε στη διάγνωση για τον εντοπισμό και απεικόνιση της βιολογικής κατανομής μιας ουσίας είτε στη θεραπεία για να παραδώσουν μια δόση υψηλής ακτινοβολίας σε έναν ιστό στόχο. Η ιδιαιτερότητα των ραδιοφαρμάκων συνίσταται στην ικανότητά τους να ανακτούν πληροφορίες σε μοριακό επίπεδο και για την αντιμετώπιση των συστημάτων με πολύ χαμηλής πυκνότητας μορίων υποδοχέων in vivo με έναν μη επεμβατικό τρόπο (Cantone 2011). Ισότοπα: διαφορετικές μορφές του ίδιου στοιχείου που έχουν τον ίδιο ατομικό αριθμό Ζ αλλά διαφορετικό μαζικό αριθμό A. Τα ισότοπα μπορεί να έχουν σταθερή μορφή ή να είναι ασταθή (ραδιενεργά). Τα τελευταία έχουν την τάση να μεταστοιχειώνονται σε άλλα με χαμηλότερο ενεργειακό περιεχόμενο εκπέμποντας ακτινοβολία. Ακτίνες γ Ραδιενεργός φθορά «βήτα»

19 ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ Τα Ραδιοφάρμακα είναι φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν ραδιοϊσότοπα τα οποία είναι ασφαλή για χορήγηση σε ανθρώπους για διάγνωση ή για θεραπεία. Έχουν μοναδικές ιδιότητες, όπως ημίσεια ζωή, ενέργεια ακτινοβολίας και διεισδύουν τον ιστό με τον οποίο σχετίζονται κατά την έναρξη και κατά την διάρκεια της αντίδρασης. Τα ραδιοϊσότοπα που χρησιμοποιούνται στις εξετάσεις (ή στις θεραπείες) χορηγούνται ως έχουν (έτοιμα από την εταιρεία παραγωγής) ή προστίθενται σε σκευάσματα που ονομάζονται «ψυχρά kits». Η ονομασία «ψυχρά» οφείλεται στο γεγονός ότι χωρίς την προσθήκη ραδιοϊσοτόπου τα φιαλίδια των kits δεν εκπέμπουν ακτινοβολία (Atkinson 2011, IAEA) ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Η ακτινοβολία των ραδιενεργών νουκλιδίων μπορεί να διαπεράσει τους ιστούς και να ανιχνευθεί εξωτερικά ώστε να μελετηθεί η λειτουργία διαφόρων οργάνων χωρίς να επηρεάζεται η λειτουργία τους. Με αυτόν τον τρόπο επιτρέπεται η έγκαιρη διάγνωση παθολογικών καταστάσεων που προκαλούν διαταραχές τόσο σε λειτουργικό όσο και σε ανατομικό επίπεδο. Το είδος της ακτινοβολίας που εκπέμπουν τα ραδιοϊσότοπα καθορίζει τη δυνατότητα χρησιμοποίησης τους στη διαγνωστική πυρηνική ιατρική. Η ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία, ακτίνες γ και Χ, ανιχνεύεται εξωτερικά εξαιτίας των χαρακτηριστικών απορρόφησής της από τους ιστούς ενώ η σωματιδιακή ακτινοβολία απορροφάται ισχυρά από τους ιστούς με αποτέλεσμα να μην ανιχνεύεται αυξάνοντας παράλληλα την δόση στον ασθενή. Αυτό δεν ισχύει για την ακτινοβολία β + (ποζιτρόνια) καθώς μέσω του φαινομένου της εξαΰλωσης μετατρέπεται αμέσως σε ακτινοβολία γ όπου παράγονται δύο αντιδιαμετρικά φωτόνια με ενέργεια 511 kev το καθένα. Η απεικονιστική τεχνική της πυρηνικής ιατρικής για την οποία γίνεται λόγος στην παρούσα διπλωματική εργασία, είναι η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου (ΡΕΤ) ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Οι απεικονιστικές τεχνικές αποτελούν μια από τις πιο αξιοσημείωτες κατηγορίες της Βιοϊατρικής Τεχνολογίας. Η πρόοδος στην ψηφιακή τεχνολογία βοήθησε στην αλματώδη ανάπτυξη των απεικονιστικών τεχνικών. Η δυνατότητα ταχύτατης επεξεργασίας και αποθήκευσης μεγάλου όγκου δεδομένων καθώς και η ανάπτυξη νέων αλγόριθμων συντέλεσαν και συνεισέφεραν στη σχεδίαση

20 20 πολύπλοκων και πολυδύναμων συστημάτων που καλούνται να ανταποκριθούν στις διαρκώς αυξανόμενες απαιτήσεις για κλινική αξιολόγηση παθήσεων και μελέτη οργάνων του ανθρώπινου οργανισμού. Οι απεικονιστικές τεχνικές δεν περιορίζονται στη μελέτη του ανθρώπινου οργανισμού (π.χ. απεικονίσεις μικρών ζώων), και δε σταματούν στην απεικόνιση οργάνων (π.χ. απεικονίσεις ιστών in vitro, κυττάρων, πρωτεϊνών κλπ.) (Κουτσούρης 2002) ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΟΥ (POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY - PET) Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίου (Positron Emission Tomography PET) είναι μια απεικονιστική τεχνική που βασίζεται στην εκπομπή ποζιτρονίων. Συνδυάζει στοιχεία της πυρηνικής ιατρικής, της υπολογιστικής τομογραφίας και των τεχνικών κινητικής ιχνηθετών (Acton 1997). Το ραδιοφάρμακο που χρησιμοποιείται στην τεχνική αυτή χορηγείται στον ασθενή ενδοφλεβίως ή μέσω εισπνοής ενός ραδιοϊσοτόπου που συγκεντρώνεται επιλεκτικά στην υπό εξέταση περιοχή και διασπάται εκπέμποντας ακτινοβολία β + (ποζιτρόνια, διάσπαση β + ). Το κάθε εκπεμπόμενο ποζιτρόνιο χάνει μέσα σε πολύ μικρό χρονικό διάστημα την κινητική του ενέργεια και εξαϋλώνεται αφού συγκρουστούν με ένα ηλεκτρόνιο γειτονικού ατόμου σύμφωνα με την: e + + e - 2γ. Έτσι παράγονται δύο φωτόνια (511 kev το καθένα) τα οποία ταξιδεύουν αντιδιαμετρικά. Πιο αναλυτικά, οι δύο ακτίνες γ που παράγονται από το φαινόμενο της εξαΰλωσης εκπέμπονται ταυτόχρονα σχηματίζοντας γωνία 180 και έχουν ενέργεια 511 kev η κάθε μία (Αρχή διατήρησης της ορμής, Αρχή διατήρησης της ενέργειας). Οι ακτίνες γ διαπερνούν τους ιστούς και προσπίπτουν στους ανιχνευτές που περιβάλλουν τον ασθενή. Μια ανιχνευτική διάταξη που βρίσκεται περιμετρικά του εξεταζόμενου, καταγράφει την ταυτόχρονη ή σχεδόν ταυτόχρονη άφιξη των δύο αντιδιαμετρικών φωτονίων και σημειώνει έτσι ένα γεγονός (event). Επειδή το γεγονός δε συμβαίνει πάντα όπως είναι φυσικό στο κέντρο του δακτυλίου των ανιχνευτών, αλλά και επειδή τα φωτόνια ενδέχεται για κάποιους λόγους να μη φτάσουν ταυτόχρονα στους ανιχνευτές, τίθεται ένα χρονικό παράθυρο σύμπτωσης μέσα στο οποίο αν το σύστημα αντιληφθεί δύο φωτόνια αυτά καταγράφονται ως μια εξαΰλωση (Ter-Pogossian 1983). Η ανίχνευση αυτών των φωτονίων από τον τομογράφο ποζιτρονίων προδίδει τη θέση του ατόμου που εξέπεμψε το ποζιτρόνιο, με αποτέλεσμα να είναι δυνατόν να απεικονιστούν οι ανατομικές δομές στις οποίες έχει καθηλωθεί το χορηγηθέν ραδιοφάρμακο (Νταλιάνης 2015). Όμως, υπάρχει και η περίπτωση των τυχαίων συμπτώσεων, όπου ο ανιχνευτής καταγράφει δύο αντιδιαμετρικά φωτόνια τα οποία δεν προέρχονται από το ίδιο γεγονός (εξαΰλωση). Αυτές οι τυχαίες συμπτώσεις συνεισφέρουν θόρυβο του τελικού

21 21 σήματος. Ωστόσο, υπάρχουν μέθοδοι οι οποίες διορθώνουν τα σφάλματα που οφείλονται σε τυχαίες συμπτώσεις (Ter-Pogossian 1983). Τα συμβάντα σύμπτωσης μπορούν να αποθηκεύονται σε πίνακες οι οποίοι αντιστοιχούν στις προβολές του ασθενή. Τα δεδομένα προβολής στην τομογραφία p t, f x, y ds F x, y είναι η συνάρτηση PET είναι της μορφής:, όπου L κατανομής της συγκέντρωσης του ραδιοϊχνηθέτη στο επίπεδο της τομής. Μετά τη συλλογή του απαραίτητου αριθμού δεδομένων και τη διόρθωσή τους, εφαρμόζεται κάποιος αλγόριθμος για την ανακατασκευή της εικόνας χρησιμοποιώντας καθορισμένες τομογραφικές τεχνικές, η οποία αποτελεί ένα χάρτη της κατανομής του ραδιοϊσοτόπου στο επίπεδο της τομής και περιέχει ανατομικές και λειτουργικές πληροφορίες (Θηραίου 2002). Εικόνα 2: Το φαινόμενο της εξαΰλωσης όπου ένα ποζιτρόνιο συναντά ένα ηλεκτρόνιο και παράγονται δύο φωτόνια γ Εικόνα 3: Πεδίο συμπτώσεων (Fan beam FOV) και γραμμές απόκρισης (LOR) Κάθε στοιχείο του ανιχνευτή συνδέεται με κύκλωμα σύμπτωσης και χρονικό παράθυρο με τους απέναντι ανιχνευτές του δακτυλίου. Τα δεδομένα καταγράφονται σε προβολή βεντάλιας. Όλες οι δυνατές λήψεις στην δέσμη βεντάλιας για όλους τους ανιχνευτές καθορίζουν το πεδίο συμπτώσεων FOV.

22 ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ PET Σπινθηριστής Σαν βασική ανιχνευτική μονάδα χρησιμοποιείται συνήθως ένας κρυσταλλικός σπινθηριστής. Οι σπινθηριστές είναι υλικά που εκπέμπουν σπινθηρισμούς (παλμούς φωτός) όταν τα μόριά τους ιονισθούν ή διεγερθούν. Οι σπινθηριστές πρέπει να έχουν υψηλή πυκνότητα (ρ), μικρή απορρόφηση και υψηλό ενεργό αριθμό (Zeff) για ικανοποιητική απορρόφηση των φωτονίων 511 kev. Επίσης, πρέπει να διαθέτουν υψηλή απόδοση ανίχνευσης (ποσοστό προσπιπτουσών ακτίνων γ που ανιχνεύονται), ώστε ο τομογράφος να παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία και κατάλληλα χαρακτηριστικά (μικρή σταθερά χρόνου εκπομπής και μεγάλη παραγωγή φωτός), ώστε η χρονική διακριτική ικανότητα του ανιχνευτή να είναι ικανοποιητική. Επίσης σημαντικό ρόλο παίζει και η ταχύτητα σπινθηρισμού καθώς οι ταχύτεροι σπινθηριστές μειώνουν τον νεκρό χρόνο (dead time/light Decay Time). Τέλος, θα πρέπει να έχουν μεγάλη σκληρότητα (όχι εύθραυστο υλικό) και το υλικό να είναι μη υγροσκοπικό. Μερικά από τα υλικά που χρησιμοποιούνται είναι: Οξείδιο του Γερμανικού Βισμουθίου (BGO), Ορθοπυριτικό Λουτέσιο (LSO) & LYSO, Ορθοπυριτικό Γαδολίνιο (GSO), LaBr και NaJ (Γεωργοσοπούλου). Οι σπινθηριστές μετατρέπουν τις υψηλής ενέργειας ακτίνες γ σε φωτόνια της περιοχής του ορατού, μέσω αλληλεπίδρασης με ένα σπινθηριστικό υλικό, ως εξής: I. Ένα συμβάν πρόπτωσης σε έναν σπινθηριστή προκαλεί ένα ενεργό ηλεκτρόνιο, είτε μέσω της σκέδασης Compton είτε με την φωτοηλεκτρονική απορρόφηση. II. Καθώς το ηλεκτρόνιο περνάει μέσω του σπινθηριστή, χάνει ενέργεια και ενεργοποιεί άλλα ηλεκτρόνια στην πορεία. III. Τα παραπάνω ενεργοποιημένα ηλεκτρόνια εξασθενούν και επανέρχονται στην θεμελιώδη κατάσταση, αποδίδοντας έτσι φως. Ο σπινθηριστής είναι οπτικά συζευγμένος σε έναν φωτοπολλαπλασιαστή (PMT), που παράγει έναν παλμό ρεύματος ανάλογο του αριθμού των φωτονίων που προσπίπτουν στην κάθοδό του και πρέπει να έχει δείκτη διάθλασης κοντά σε αυτόν του γυαλιού, ώστε να βελτιώσει την οπτική σύζευξη μεταξύ του σπινθηριστή και του φωτοπολλαπλασιαστή. Φωτοπολλαπλασιαστής Οι φωτοπολλαπλασιαστές είναι ηλεκτρονικά συστήματα των οποίων ο σκοπός είναι να μετατρέπουν τα ορατά φωτόνια που προσπίπτουν στην είσοδό τους σε ενισχυμένο ηλεκτρονικό παλμό ικανό να καταμετρηθεί. Αποτελούν απαραίτητο στοιχείο ενός συστήματος απαριθμητή σπινθηρισμών. Συνδέεται με τον κρύσταλλο του σπινθηριστή μετατρέποντας τους φωτεινούς παλμούς σε ρεύμα ηλεκτρονίων.

23 23 Δακτύλιος Ο τομογράφος PET αποτελείται από έναν αριθμό δακτυλίων ανιχνευτών μεταξύ των οποίων υπάρχουν διαφράγματα βολφραμίου ώστε να απορρίπτεται η σκεδαζόμενη ακτινοβολία. Τέτοιες διατάξεις επιτρέπουν την απεικόνιση τομών διαφόρων προσανατολισμών και την τρισδιάστατη τομογραφία. Ηλεκτρονική ευθυγράμμιση Σε κάθε διάταξη PET, η εξακρίβωση ενός γεγονότος εξαΰλωσης κάθε φορά που δύο ή περισσότεροι ανιχνευτές παράγουν σήματα στην έξοδό τους γίνεται με την μέθοδο της ηλεκτρονικής ευθυγράμμισης (electronic collimation). Τα σήματα διέρχονται από ένα κύκλωμα σύμπτωσης, το οποίο παράγει στην έξοδό του έναν παλμό συγκεκριμένου πλάτους όταν δύο σήματα φτάνουν στην είσοδό του με χρονική απόσταση μικρότερη μιας δεδομένης τιμής που λέγεται χρονικό παράθυρο σύμπτωσης (time coincidence window). Η ενέργεια που απορροφάται από τον κρύσταλλο κατά τη ανίχνευση μιας ακτίνας γ προκαλεί την εκπομπή δευτερογενών φωτονίων εξαιτίας της αποδιεγερσης διηγερμένων σταθμών. Τα σήματα από ένα γεγονός εξαΰλωσης δεν παράγονται ταυτόχρονα, έτσι το εύρος του χρονικού παραθύρου σύμπτωσης πρέπει να επιλέγεται έτσι ώστε να επιτρέπει την καταγραφή παρόμοιων γεγονότων (Θηραίου 2002) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ Χωρική Διακριτική Ικανότητα: αποτελεί μέτρο της ελάχιστης απόστασης μεταξύ δύο σημείων που μπορούν να διακριθούν στην εικόνα. Η μη ικανοποιητική τιμή της μπορεί να προκαλέσει δυσκολίες της ανατομίας για την αναγνώριση της δομής ενδιαφέροντος, αδυναμία διαχωρισμού δύο κοντινών δομών, μείωση της φαινομενικής ραδιενεργού συγκέντρωσης σε μικρές δομές, υπερεκτίμηση του μεγέθους μικρών δομών, υποβάθμιση της ικανότητας ανίχνευσης μικρών αλλοιώσεων χαμηλής αντίθεση. Τυχαίες και Σκεδασμένες Συμπτώσεις: είναι οι συμπτώσεις παλμών οι οποίοι παράγονται από ακτίνες γ που δεν προέρχονται από το ίδιο γεγονός εξαΰλωσης ή από εξωγενείς παράγοντες (π.χ. κοσμική ακτινοβολία). Αν το εύρος του χρονικού παραθύρου σύμπτωσης είναι πολύ μικρό ή πολύ μεγάλο, τότε χάνονται αληθή γεγονότα ή αυξάνεται πολύ ο αριθμός των τυχαίων συμπτώσεων αντίστοιχα, επομένως η επιλογή της παραμέτρου αυτής είναι πολύ σημαντική. Απώλειες Νεκρού Χρόνου: λόγω μειωμένης ικανότητας των διατάξεων να καταγράφουν μεμονωμένα γεγονότα όταν ο ρυθμός τους αυξάνεται, είναι γενικά πολύπλοκη συνάρτηση της ενεργότητας του ραδιοϊσοτόπου, του ρυθμού ανίχνευσης

24 24 των ακτίνων γ, του ρυθμού σύμπτωσής τους και των ηλεκτρονικών διατάξεων του συστήματος. Εξασθένηση: προκειμένου να καταγραφεί ένα γεγονός εξαΰλωσης, πρέπει και οι δύο ακτίνες γ να εξέλθουν από το σώμα. Η εξασθένηση των φωτονίων εξαρτάται μόνο από το πάχος της τομής και όχι από τη θέση του γεγονότος εξαΰλωσης. Ευαισθησία: αποτελεί μέτρο της ικανότητας καταγραφής των γεγονότων σύμπτωσης και έχει μονάδες ρυθμού κρούσεων ανά μονάδα ραδιενεργού συγκέντρωσης. Η υψηλή ευαισθησία μειώνει την επίδραση των στατιστικών διακυμάνσεων των ανιχνευόμενων γεγονότων στην ποιότητα της εικόνας. Λόγος Σήματος Προς Θόρυβο (signal to noise ratio or SNR): η κάθε τιμή pixel προκύπτει κατόπιν επεξεργασίας ενός μεγάλου αριθμού μετρήσεων και εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από τις τιμές των υπόλοιπων pixels. Παράγοντες που υποβαθμίζουν το SNR είναι σφάλματα στην βαθμονόμηση της διάταξης, σφάλματα στη διόρθωση των τυχαίων και των σκεδασμένων συμπτώσεων, καταγραφή δεδομένων από παρακείμενες τομές λόγω μεγάλων ανομοιομορφιών στο πάχος της τομής κ.α. Σε πρώτη προσέγγιση, αν τα δεδομένα αυξάνονται και η τυπική απόκλιση δεν μειώνεται με την τετραγωνική τους ρίζα, τότε υπάρχουν κι άλλες πηγές θορύβου εκτός της στατιστικής (Θηραίου 2002) ΚΥΚΛΟΤΡΟ Το κύκλοτρο είναι κυκλικός επιταχυντής βαρέων φορτισμένων σωματιδίων (πρωτονίων, σωματιδίων α και άλλων). Η επιτάχυνση των εν λόγω σωματιδίων, που εντός του κύκλοτρου διαγράφουν κυκλική τροχιά, επιτυγχάνεται με τη βοήθεια εναλλασσόμενου ηλεκτρικού πεδίου και υπό την επίδραση σταθερού μαγνητικού πεδίου που κατευθύνεται κάθετα προς την κατεύθυνση της δέσμης των φορτισμένων σωματιδίων. Η αρχή στην οποία βασίζεται είναι η ακόλουθη: Μεταξύ των πόλων ενός ισχυρού ηλεκτρομαγνήτη που παράγει μαγνητικό πεδίο, υπάρχουν δύο αερόκενοι ημισφαιρικοί θάλαμοι από χαλκό, που αποτελούν τους πόλους του ηλεκτρικού πεδίου που επιταχύνει τα σωματίδια. Αυτοί οι αερόκενοι ημισφαιρικοί θάλαμοι συνιστούν τα ηλεκτρόδια και, λόγω του σχήματος D, ονομάζονται dees. Η πηγή των ιόντων τοποθετείται στο κέντρο του ηλεκτρομαγνήτη και τα παραγόμενα ιόντα επιταχύνονται μεταξύ των dees. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης τα ιόντα ευρίσκονται εντός των dees σε απουσία ηλεκτρικού πεδίου και αναγκάζονται να διαγράψουν κυκλική τροχιά υπό την επίδραση του κάθετου προς αυτά μαγνητικού πεδίου. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται με τη συχνότητα του επιταχύνοντος ηλεκτρικού πεδίου. Τα σωματίδια διαγράφουν μια σπείρα με διαρκώς αυξανόμενη ακτίνα. Όταν έχουν αποκτήσει τη μέγιστη ακτίνα περιστροφής και την αντίστοιχη ταχύτητα, εκτρέπονται και προσπίπτουν σε συγκεκριμένο στόχο προκαλώντας τη μεταστοιχείωση του υλικού που περιέχεται εντός του στόχου (Νταλιάνης 2015).

25 25 Εικόνα 4: Μονάδα Cyclotron στο Πανεπιστημιακό Νοσ/μείο της Γενεύης -παραγωγή εκπομπών β+ Ισότοπο Χρόνος Ημιζωής (min) Εφαρμογές Μέθοδος Παραγωγής 11 C 20.3 Μελέτη Μεταβολικών Διαδικασιών Κύκλοτρο 13 N 9.97 Μελέτη Αιμάτωσης Μυοκαρδίου Κύκλοτρο 15 O 2.03 Μελέτη Αιματικής Ροής Κύκλοτρο 18 F Μελέτη Κατανάλωσης Γλυκόζης, Απεικόνιση Νευροϋποδοχέων Κύκλοτρο 68 Ga 67.8 Βαθμονόμηση Γεννήτρια 82 Rb 1.26 Μελέτη Αιμάτωσης Μυοκαρδίου Γεννήτρια Πίνακας 1: Ιδιότητες συχνά χρησιμοποιούμενων ραδιοϊσοτόπων εκπομπής ποζιτρονίων στην τομογραφία PET (Kapoor 2004) Τα χαρακτηριστικά των ισοτόπων που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση PET είναι: Τα ποζιτρόνια μεταφέρουν σχετικά μικρή ενέργεια και έτσι έχουν μικρή εμβέλεια Διασπώνται εύκολα Έχουν μικρό χρόνο ημιζωής κατάλληλο για την εξέταση με σκοπό την προστασία ασθενών και προσωπικού Παράγονται με υψηλή ειδική ενεργότητα (ενεργότητα ανά mole) Στόχοι παραγωγής ισοτόπων για την PET είναι εύκολα διαθέσιμοι Τα ισότοπα είναι είτε ταυτόσημα με ουσίες που συναντώνται στο σώμα, είτε σχετικά όμοια σε μέγεθος όπως το 18 F έτσι ώστε οι επισημασμένοι ιχνηθέτες να είναι εικονικά ταυτόσημοι με τα μη επισημασμένα μόρια.

26 26 Συμμετέχουν σε μεταβολικές διαδικασίες του οργανισμού (π.χ. το 13 N στην οξυγόνωση των πνευμόνων) ή επισημαίνουν ουσίες που μετέχουν σε αυτές (ιχνηθέτες). Τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιεί η ΡΕΤ έχουν ενσωματωμένα στο μόριό τους ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν ποζιτρόνια. Πρόκειται για εξαιρετικώς βραχύβια ραδιενεργά ισότοπα στοιχείων, που όμως αποτελούν τους δομικούς λίθους των περισσοτέρων βιολογικών μορίων και φαρμάκων. Πρέπει να σημειωθεί ότι το 18 F υποκαθιστά ένα άτομο υδρογόνου στο μόριο του ιχνηθέτη. Με τα παραπάνω ραδιονουκλίδια είναι δυνατή η επισήμανση απεριόριστου αριθμού βιολογικά ενεργών υποστρωμάτων χωρίς διαταραχή των βιολογικών τους ιδιοτήτων. Τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιεί η ΡΕΤ παράγονται σε ειδικά ραδιοχημικά εργαστήρια. Ο πιο διαδεδομένος ιχνηθέτης στην κλινική PET είναι η 18 F-φθοριο-δεοξυ-γλυκόζη ( 18 F- FDG), η οποία συμπεριφέρεται όπως η κανονική γλυκόζη μέσα στο σώμα, και κατά συνέπεια καταδεικνύει το συνολικό μεταβολισμό της γλυκόζης, τόσο τον αερόβιο, όσο και τον αναερόβιο. Δεν μεταβολίζεται σε CO2 και νερό και έτσι μένει εγκλωβισμένη στους ιστούς. Η 18 F-FDG είναι εύκολο να συντεθεί έχοντας μια πολύ υψηλή ραδιοφαρμακευτική απόδοση (Νταλιάνης 2015). Εικόνα 5: Ο τομογράφος εκπομπής ποζιτρονίων του Νοσοκομείου ΥΓΕΙΑ Siemens Biograph LSO Η ΡΕΤ συνιστά μοριακή απεικόνιση και αποσκοπεί στην παρατήρηση παθολογικών διεργασιών σε επίπεδο κυτταρικό και μοριακό. Η ΡΕΤ χρησιμοποιεί ραδιοφάρμακα και τεχνολογία ανιχνευτών σπινθηρισμών. Η ΡΕΤ παρέχει λειτουργικές εικόνες που μπορούν να ανιχνεύσουν παθήσεις με μη επεμβατικό τρόπο, αλλά επιπλέον να ποσοτικοποιήσουν την παθολογική διεργασία in vivo. Επίσης, η ΡΕΤ είναι σημαντικό εργαλείο για την ανάπτυξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών καρκίνου και της βασικής έρευνας της γονιδιακής και κυτταρικής βιολογίας, αλλά και της παθοφυσιολογίας του καρκίνου. Με την ΡΕΤ ανιχνεύεται ο μεταλλαγμένος μεταβολισμός της παθολογικής διεργασίας και όχι η

27 27 παραλλαγμένη ανατομία η οποία ανιχνεύεται με τη συνοδό αξονική τομογραφία (CT). H πρόσληψη της FDG στα κύτταρα είναι ευθέως ανάλογη του μεταβολισμού της γλυκόζης σε αυτά. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της γλυκόζης είναι σημαντικά αυξημένος στους κακοήθεις όγκους σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς (πλην καρδιάς και εγκεφάλου), η FDG - ΡΕΤ είναι σε θέση να καταδείξει την παρουσία όγκου με υψηλή ευαισθησία και υψηλή αρνητική προγνωστική αξία. Λόγω της αυξημένης πρόσληψής της σε όγκους, η FDG παρουσιάζει εξαιρετικά υψηλό λόγο σήματος βλάβης ή όγκων προς ραδιενεργό υπόστρωμα (δηλαδή προς τους γύρω φυσιολογικούς ιστούς). Σε αυτό συμβάλλουν η υπερέκφραση της πρωτεΐνης μεταφορέα της γλυκόζης (GLUT) στους όγκους, η αδυναμία του όγκου να μεταβολίσει αεροβίως και η μειωμένη πρόσληψη της FDG από φυσιολογικούς ιστούς. Εκτός από το μεταβολισμό της γλυκόζης, τα ραδιοφάρμακα της ΡΕΤ για την ανίχνευση των κακοήθων όγκων αφορούν τη μεταφορά αμινοξέων, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ιστική υποξία PET/CT Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων/υπολογιστική τομογραφία (PET/CT) είναι μια σύγχρονη μέθοδος μοριακής απεικόνισης η οποία βρίσκει πολλές εφαρμογές στην καρδιολογία, στη νευρολογία και κυρίως στην ογκολογία. Πρόκειται για συνδυασμό δύο μεθόδων, της Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET), που αποτελεί τεχνολογία αιχμής της Πυρηνικής Ιατρικής και της Αξονικής Τομογραφίας (CT) σε ένα μηχάνημα. Η CT (αξονική τομογραφία) ήταν και εξακολουθεί να είναι μια μέθοδος ανατομικής απεικόνισης με υψηλή ευκρίνεια, ευρέως χρησιμοποιούμενη, με πλήθος εφαρμογών. Η ΡΕΤ με τη χρήση ραδιοεπισημασμένων μορίων παρέχει λειτουργική πληροφορία για την κατάσταση των ιστών και των οργάνων καθώς και της παθολογίας τους. Το σύστημα PET/CT παρέχει τη μορφολογική και ταυτόχρονα τη λειτουργική, βιολογική και μεταβολική χαρτογράφηση και πληροφορία σε μία μόνο εξέταση. Το μηχάνημα αυτό διαθέτει πολυτομικής ελικοειδούς τεχνολογίας Αξονικό Τομογράφο και τελευταίας γενιάς Τομογράφο Ποζιτρονίων με κρυστάλλους LSO, που είναι ταχύτεροι στην δημιουργία εικόνας, με συνέπεια την ταχύτερη και ακριβέστερη ολοκλήρωση της απεικόνισης του ασθενούς. Ο συνδυασμός αυτός επιτυγχάνει σε μια εξέταση και χωρίς την μετακίνηση του ασθενούς τη λήψη εικόνων CT που αναδεικνύουν την ανατομία των οργάνων, και εικόνων PET, που αναδεικνύουν την λειτουργία και μεταβολισμό αυτών. Για τη διενέργεια της εξέτασης, μετά τη χορήγηση του κατάλληλου ραδιοφαρμάκου ο εξεταζόμενος υποβάλλεται αρχικά σε χαμηλής δόσης CT και διαδοχικά σε απεικόνιση με ΡΕΤ. Τα δεδομένα των δύο απεικονίσεων αποστέλλονται σε ηλεκτρονικό υπολογιστή και με τη βοήθεια λογισμικού οι εικόνες PET και CT

28 28 συντίθενται, ώστε τελικά να ληφθούν οι PET/CT εικόνες και να διενεργηθεί η ανάγνωσή τους. Το πιο συχνά χορηγούμενο ραδιοφάρμακο είναι η FDG, η οποία χρησιμοποιείται κυρίως στην ογκολογία. Η FDG-PET/CT εξέταση διενεργείται τόσο κατά την αρχική σταδιοποίηση όσο και κατά την επανασταδιοποίηση και την εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος ασθενών με λέμφωμα και συμπαγείς καρκίνους όπως πνεύμονα, κεφαλής-τραχήλου, γαστρεντερικού σωλήνα κ.ά. Χρησιμοποιείται ιδιαίτερα στη διερεύνηση του μονήρους όζου του πνεύμονα και έχει επίσης μη ογκολογικές ενδείξεις όπως στη διερεύνηση πυρετού άγνωστης αιτιολογίας και φλεγμονών, ενώ ευρεία εφαρμογή βρίσκει πλέον και στον σχεδιασμό των πλάνων ακτινοθεραπείας για την ακριβέστερη ακτινοβόληση των καρκινικών ιστών με διαφύλαξη των υγιών. Πέραν της FDG, έχουν σχεδιαστεί και έχουν αναπτυχθεί νεότερα ραδιοφάρμακα (π.χ. FLT, FCH κ.ά.) που χρησιμεύουν στη διερεύνηση υποτροπής του καρκίνου του προστάτη, στη μελέτη ενδοκρανιακών όγκων και στη διαφορική διάγνωση ακτινικής νέκρωσης από υπολειπόμενο όγκο ύστερα από ακτινοθεραπεία αυτών (Πρασόπουλος 2016). Εικόνα 6: Πρόσθια όψη ενός υβριδικού PET-CT scanner Το κόκκινο δαχτυλίδι είναι ο δακτύλιος ανιχνευτών του συστήματος PET. Υπάρχουν έως 250 block detectors στο δακτύλιο. Το σχήμα δείχνει ένα block detectors με 8x8 μικρότερους κρυστάλλους σπινθηρισμού (πράσινο και πορτοκαλί ορθογώνιo) που συνδέονται με τέσσερις φωτοπολλαπλασιαστές (μπλε κύκλοι).

29 29 Πλεονεκτήματα PET/CT Συνδυάζονται σε μία και μόνη εξέταση τα πλεονεκτήματα της λειτουργικής απεικόνισης της PET με τη λεπτομερή μορφολογική απεικόνιση της CT. Βοηθά στην διάκριση δομών που παρουσιάζουν συνήθως υψηλή μεταβολική δραστηριότητα από εκείνες με παθολογικά αυξημένη δραστηριότητα. Το PET-CT συνδυάζει τα πλεονεκτήματα της άριστα λειτουργική πληροφορίας που παρέχεται από το PET και την εξαιρετική χωρική ανάλυση του CT. Το τμήμα CT της εξέτασης μπορεί να αποδείξει άλλες σημαντικές ασθένειες στην κλινική φροντίδα των ασθενών. Στο σύστημα συνδυασμένου PET/CΤ και οι δύο εξετάσεις πραγματοποιούνται χωρίς μετακίνηση του ασθενούς και έτσι παρέχεται η δυνατότητα καταχώρισης και σύνθεσης λειτουργικών και ανατομικών εικόνων με υψηλότερη ακρίβεια θέσης από όση θα παρεχόταν από δύο ξεχωριστούς σαρωτές. Οι εικόνες CT μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αναφορά στην εφαρμογή διόρθωσης της απόσβεσης στις εικόνες ΡΕΤ (Kapoor 2004). Εικόνα 7: Γραφικές παραστάσεις συστημάτων PET/CT Διαφορετικές λύσεις για το σύστημα μετακίνησης του ασθενούς, που ελαχιστοποιούν κατακόρυφες αποκλίσεις τις τράπεζας κατά την μετακίνηση της. Συμπερασματικά, η συνένωση των εικόνων που προκύπτουν από το υβριδικό σύστημα PET/CT δίνουν πληροφορίες για τον ακριβή εντοπισμό βλαβών, την αυξημένη αξιοπιστία της διάγνωσης, αυξημένη ακρίβεια ανατομικών στοιχείων, μείωση του χρόνου και του κόστους από σχετικές επαναλαμβανόμενες εξετάσεις και διόρθωση εξασθένησης στις ποζιτρονιακές εικόνες ταχύτερα. Παρ όλα αυτά, στο PET/CT καταγράφονται και ψευδείς πληροφορίες (artifacts) λόγω: Διόρθωσης της εξασθένησης Της χρήσης σκιαγραφικού Πιθανού βηματοδότη του ασθενούς Κίνησης του ασθενούς ή οργάνου

30 30 Κακής ευθυγράμμισης των εικόνων Αναπνοής Το 50% των PET/CT απεικονίσεων παρουσιάζουν artifacts αναπνοής κοντά στο διάφραγμα. Αυτά τα artifacts οφείλονται στην κακή ευθυγράμμιση CT και PET σαρώσεων λόγω της διαφορετικής χρονικής διακριτικής ικανότητος (Γεωργοσοπούλου). Εικόνα 8: Παράδειγμα ψευδούς πληροφορίας (artifact) PET/CT ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Στην κλινική πράξη η ποζιτρονιακή τομογραφία (PET) σήμερα χρησιμοποιείται για την καλύτερη διερεύνηση κυρίως ογκολογικών και νευρολογικών παθήσεων, όπως επίσης και για τη μελέτη της βιωσιμότητας του μυοκαρδίου σε προχωρημένα στάδια ισχαιμικής καρδιοπάθειας. Οι ενδείξεις όμως διευρύνονται και σε άλλα πεδία συνεχώς (ΙΙΒΕΑΑ 2016). Ογκολογία Στην Oγκολογία η κύρια συνεισφορά της εξέτασης είναι στη διάγνωση, στη σταδιοποίηση, στην επανασταδιοποίηση και τον έλεγχο υποτροπής της νόσου, στην αξιολόγηση της θεραπευτικής αγωγής, καθώς και στο σχεδιασμό πλάνου ακτινοθεραπείας. Ειδικότερα, εφαρμόζεται στην αρχική διάγνωση της νόσου, στην έγκαιρη εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος, καθώς και στην ανίχνευση της υποτροπής. Μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη στην ανίχνευση αγνώστου πρωτοπαθούς νεοπλάσματος όταν οι υπόλοιπες απεικονιστικές τεχνικές δεν είναι διαγνωστικές, ενώ σημαντική είναι και η συνεισφορά της στον καθορισμό πλάνων ακτινοθεραπείας στους ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία. Τα πλεονεκτήματα της μεθόδου στην Ογκολογία, σε σχέση με τις άλλες διαγνωστικές μεθόδους, είναι: πιο ακριβής διάγνωση και σταδιοποίηση της ασθένειας, επιτρέποντας την επιλογή της καταλληλότερης θεραπευτικής αγωγής. πιο γρήγορη διάγνωση, αποφεύγοντας την ανάγκη πραγματοποίησης πολλών διαγνωστικών εξετάσεων. πρώιμος έλεγχος υποτροπής της νόσου

31 31 διαφοροποίηση όγκου σε καλοήθη ή κακοήθη πιο ακριβής σχεδιασμός πλάνων ακτινοθεραπείας γρηγορότερη αξιολόγηση του αποτελέσματος της θεραπείας μείωση του κόστους της θεραπείας του ασθενούς, λόγω της γρηγορότερης διάγνωσης και της επιλογής της καταλληλότερης θεραπευτικής αγωγής μεγάλος αριθμός κλινικών ερευνών έχει δείξει ότι η εξέταση συμβάλλει στη μεταβολή της αντιμετώπισης και θεραπείας έως και στο 40% των περιπτώσεων. Καρδιολογία Στην Καρδιολογία, η εξέταση ΡΕΤ χρησιμοποιείται κυρίως για την αξιολόγηση της αιμάτωσης καθώς και της βιωσιμότητας του μυοκαρδίου. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης σε περιπτώσεις υπόνοιας ενδοκαρδίτιδας (π.χ. σε ασθενείς με προσθετική βαλβίδα) καθώς και όταν υπάρχει υπόνοια προσβολής του μυοκαρδίου σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Άλλες σημαντικές εφαρμογές -θα αναπτυχθούν παρακάτω- της PET είναι η διερεύνηση νευροεκφυλιστικών παθήσεων όπως η νόσος Alzheimer και τα διάφορα παρκινσονικά σύνδρομα καθώς και στην καρδιολογία για τον έλεγχο της στεφανιαίας νόσου. Νευρολογία Στη Νευρολογία, χρησιμοποιείται για τη διερεύνηση περιπτώσεων εστιακής επιληψίας και νευροεκφυλιστικών παθήσεων όπως στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου Alzheimer, στη διαφορική διάγνωση των διαφόρων τύπων ανοιών και διερεύνηση στα διάφορα παρκινσονικά σύνδρομα καθώς και στην καρδιολογία για τον έλεγχο της στεφανιαίας νόσου. Νέα ραδιοφάρμακα που δεν προσλαμβάνονται από το εγκεφαλικό παρέγχυμα μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν στην καλύτερη αξιολόγηση της παθολογίας του εγκεφάλου. Άλλες ενδείξεις όπου χρησιμοποιείται η εξέταση PET/CT είναι: Ανάδειξη της αιτίας σε περιπτώσεις εμπύρετου αγνώστου αιτιολογίας (FUO) Ανάδειξη της έκτασης της φλεγμονής και την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία σε παθήσεις όπως η σαρκοείδωση και η αγγειίτιδα μεγάλων αγγείων Αξιολόγηση περιπτώσεων μόλυνσης (οστεομυελίτιδα, σπονδυλοδισκίτιδα, μόλυνση αγγειακού μοσχεύματος). (bioacademy)

32 32 Εικόνα 9: Σύγχρονα συστήματα PET Παρακάτω περιγράφονται συνοπτικά κύριες ενδείξεις της FDG-PET/CT Ένδειξη Αρχική διάγνωση Αρχική Σταδιοποίηση Ανταπόκριση στη θεραπεία Επανασταδιοποίηση Παρακολούθηση της πορείας νόσου Ανίχνευση νόσου σε περίπτωση αυξημένων καρκινικών δεικτών Καθοδήγηση βιοψίας Σχεδιασμός ακτινοθεραπείας Εφαρμογές - Παραδείγματα Καρκίνος αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, εκτίμηση μονήρη πνευμονικού όζου Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος οισοφάγου (ιδιαίτερα Τ3 όγκοι), Hodgkin και Non-Hodgkin λέμφωμα, τοπικά προχωρημένος καρκίνος τραχήλου μήτρας, καρκίνος κεφαλής-τραχήλου με παράγοντες κινδύνου για απομακρυσμένες μεταστάσεις, τοπικά προχωρημένος καρκίνος μαστού Ορισμένοι τύποι λεμφωμάτων (Hodgkin, Follicular, DLBCL), GIST, καρκίνος οισοφάγου, πνεύμονα, μαστού, παχέος εντέρου Νεοπλάσματα εντέρου, ωοθηκών, μαστού, θυρεοειδούς, μελάνωμα, germ-cell tumors Όγκοι εγκεφάλου, ύποπτες λεμφαδενικές μεταστάσεις σε καρκίνο πνεύμονα Διαχωρισμός βιολογικά ενεργού όγκου από την συνοδό ατελεκτασία σε καρκίνο πνεύμονα Πίνακας 2: Κύριες ενδείξεις της FDG-PET/CT (Metropolitan.Hospital 2016)

33 PET/CT ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΘΟΔΟΥ Η PET απεικονίζει την ροή του αίματος και βιοχημικές λειτουργίες ανάλογα με τον τύπο του μορίου που σημαίνεται με το ραδιενεργό β+ εκπομπό, π.χ. Η PET δίδει εικόνες του μεταβολισμού της γλυκόζης στον εγκέφαλο, και άλλα μέρη του σώματος. Η ΡΕΤ πρέπει να βρίσκεται κοντά σε κυκλοτρόνιο που παράγει τα πολύ μικρού χρόνου ημιζωής ραδιοϊσότοπα που χρησιμοποιούνται σε αυτήν την τεχνική. Με την ενσωμάτωση του CT επιτυγχάνεται ταχεία διόρθωση της εξασθένησης και προστίθενται ανατομικές πληροφορίες. Επιτυγχάνεται πρωϊμότερη και ακριβέστερη διάγνωση της νόσου, συνεπώς πιο έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπευτική αντιμετώπιση. Επιτυγχάνεται σημαντική οικονομία στη διαχείριση των ασθενών, γεγονός που ενδιαφέρει ιδιαίτερα το Εθνικό Σύστημα Υγείας, αλλά και τους Ασφαλιστικούς Φορείς. Η εξέταση PET/CT σχεδιάζεται και εκτελείται από ομάδα εξειδικευμένων επιστημόνων (Ακτινοφυσικοί, Πυρηνικοί Ιατροί, Ακτινολόγοι, Τεχνολόγοι), οι οποίοι έχουν λάβει ειδική εκπαίδευση σε μεγάλα αντίστοιχα Κέντρα του εξωτερικού ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ PET/CT Σώματος (από τη βάση του κρανίου έως το άνω τριτημόριο των μηρών) PET/CT Εγκεφάλου (από την κορυφή έως τη βάση του κρανίου) PET/CT κάτω άκρων (από το άνω τριτημόριο των μηρών έως τους άκρους πόδες) PET/CT Σώματος και εγκέφαλου PET/CT Σώματος και κάτω άκρων PET / CT Σώματος, εγκέφαλου και κάτω άκρων PET/CT ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Η PET/CT είναι σύγχρονη απεικονιστική μέθοδος και προέρχεται από τη σύντηξη με τη βοήθεια εξελιγμένου λογισμικού, δύο εξετάσεων, της PET (Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων) και της CT (Αξονικής Τομογραφίας). Με αυτό τον τρόπο συνδυάζονται σε μία και μόνη εξέταση τα πλεονεκτήματα της λειτουργικής απεικόνισης της PET με τη λεπτομερή μορφολογική απεικόνιση της CT. Μετά την κατάλληλη προετοιμασία του ασθενούς (πρέπει να είναι νηστικός, ενυδατωμένος και το σάκχαρο αίματος να μην υπερβαίνει τα 150mg/dl) χορηγείται

34 34 ενδοφλεβίως 18F-FDG (ανάλογο της γλυκόζης επισημασμένο με 18 F) η οποία προσλαμβάνεται από τους ιστούς με αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα, όπως είναι οι νεοπλασματικοί αλλά και οι φλεγμονώδεις ιστοί. Οι μόνοι ιστοί που υπό φυσιολογικές συνθήκες προσλαμβάνουν έντονα την 18F-FDG είναι η καρδιά και ο εγκέφαλος. Μετά την παραμονή του για μία περίπου ώρα σε ήσυχο και σκοτεινό δωμάτιο, χωρίς καμία σωματική δραστηριότητα, ο ασθενής προσέρχεται στο χώρο εξέτασης όπου και υποβάλλεται διαδοχικά σε CT και PET στην ίδια εξεταστική κλίνη, από τον «συνδυασμένο» PET/CT τομογράφο. Μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης, ακολουθεί ηλεκτρονική επεξεργασία των δεδομένων, ώστε να λάβουμε εικόνες σύντηξης (fusion), δηλαδή εικόνες όπου συμπροβάλλονται και αλληλοεπικαλύπτονται στην ίδια τομή η εικόνα PET και η εικόνα CT. Η μελέτη της εξέτασης απαιτεί τη συνεργασία εξειδικευμένων ιατρών, πυρηνικού και ακτινολόγου. Η Ογκολογία αποτελεί το σημαντικότερο τομέα εφαρμογής της PET/CT, συγκεντρώνοντας το 85-90% των κλινικών εφαρμογών της. Η χρήση της 18F-FDG στην Ογκολογία στηρίζεται στο ότι οι νεοπλασματικοί ιστοί παρουσιάζουν αυξημένη αερόβια και αναερόβια γλυκόλυση, αυξημένη σύνθεση πρωτεϊνών και DNA και αυξημένη αιμάτωση. Σε σύγκριση με τις καθιερωμένες τομογραφικές τεχνικές (CT και MRI), η PET/CT πλεονεκτεί, διότι παρέχει πληροφορίες όχι μόνο για τη μορφολογία, το μέγεθος και την ακριβή εντόπιση των αλλοιώσεων αλλά και για τη μεταβολική δραστηριότητά τους. Έχει τη δυνατότητα να διακρίνει τους μεταβολικά ενεργούς ιστούς από τους νεκρωμένους και να ποσοτικοποιεί τη μεταβολική τους δραστηριότητα. Εικόνα 10: Εικόνες CT, PET, MRI και σύντηξη Επάνω αριστερά:εικόνα CT, επάνω κέντρο: εικόνα PET, επάνω δεξιά: εικόνα σύντηξης PET/CT. Κάτω αριστερά:εικόνα MR, κάτω κέντρο: εικόνα PET, κάτω δεξιά: εικόνα σύντηξης PET/MR.

35 35 Στην Ογκολογία η PET/CT προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες κυρίως στα εξής: διάγνωση της νόσου σταδιοποίηση και την επανασταδιοποίηση διερεύνηση νεοπλάσματος αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας εκτίμηση του βαθμού κακοηθείας του νεοπλάσματος ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή επιλογή της καταλληλότερης θέσης για βιοψία πρώιμη ανίχνευση υποτροπής πρόγνωση του ογκολογικού ασθενούς καθορισμό των ακτινοθεραπευτικών πεδίων Στις κυριότερες ενδείξεις της μεθόδου περιλαμβάνονται το λέμφωμα, ο καρκίνος του πνεύμονα, το μελάνωμα, οι όγκοι κεφαλής και τραχήλου, τα νεοπλάσματα του γαστρεντερικού σωλήνα (οισοφάγου, στομάχου, παχέος εντέρου), ο γυναικολογικός καρκίνος, ο καρκίνος μαστού, ο καρκίνος θυρεοειδούς και οι όγκοι εγκεφάλου. Ειδικότερα, στους ασθενείς με λέμφωμα η PET/CT έχει ένδειξη τόσο στην αρχική σταδιοποίηση όσο και στην επανασταδιοποίηση και στην ανίχνευση υποτροπών. Σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με λεμφώματα (60% σε Hodgkin's και 20% σε non Hodgkin's λεμφώματα) παραμένει μάζα μετά την ολοκλήρωση της θεραπευτικής αγωγής τους. Συχνό ερώτημα του κλινικού γιατρού είναι το αν η μάζα μαλακών μορίων πού παρατηρείται με τις συμβατικές μεθόδους σταδιοποίησης (CT και MRI) στο μεσοθωράκιο ή λιγότερο συχνά σε άλλες θέσεις του σώματος, αντιστοιχεί σε νεκρωμένο ή ουλώδη ιστό ή αντιπροσωπεύει ενεργό νόσο. Η PET/CT μπορεί να ανιχνεύσει την παρουσία αυξημένης μεταβολικής δραστηριότητας στις εν λόγω αλλοιώσεις, ώστε ο κλινικός γιατρός να λάβει τη σωστή θεραπευτική απόφαση. Η PET/CT μετά από τη θεραπεία έχει υψηλή προγνωστική αξία για την πορεία της νόσου και την επιβίωση του ασθενούς. Όπως προκύπτει από τα στατιστικά στοιχεία των περισσοτέρων τμημάτων PET/CT της Ευρώπης και των ΗΠΑ, οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα των εξεταζομένων. Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι o κακοήθης όγκος με τη μεγαλύτερη θνησιμότητα και ευθύνεται για το 25% των θανάτων από καρκίνο. Η PET/CT υπερτερεί όλων των άλλων μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενων απεικονιστικών μεθόδων στη σταδιοποίηση της νόσου. Αποτελεί επίσης σημαντικό διαγνωστικό εργαλείο για την εκτίμηση του μονήρους πνευμονικού όζου. Ιδιαιτέρως σημαντική είναι η δυνατότητα της PET/CT να ανιχνεύει αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα σε μικρούς λεμφαδένες του μεσοθωρακίου, που παρότι το μέγεθός τους κρίνεται εντός των φυσιολογικών ορίων με τα κριτήρια της αξονικής τομογραφίας, δύναται να είναι διηθημένοι από τη νόσο. Έτσι, αλλάζει το στάδιο της νεοπλασίας και αποφεύγονται άσκοπες θωρακοτομές. Η PET/CT μπορεί επίσης να διαφοροποιήσει (με βάση την αυξημένη ή όχι μεταβολική δραστηριότητα), τη μεταστατικής αιτιολογίας διόγκωση του επινεφριδίου από την καλοήθη υπερπλασία ή το ανενεργό αδένωμα. Σε χειρουργημένους ογκολογικούς ασθενείς, η PET/CT μπορεί να ανιχνεύσει πρώιμη υποτροπή ή υπόλειμμα της νόσου στην περιοχή του χειρουργικού πεδίου, μία περιοχή που λόγω των μετεγχειρητικών αλλαγών (όπως είναι η ανάπτυξη ουλώδους ιστού),

36 36 παρουσιάζει δυσκολία στη διερεύνησή της με τις συμβατικές απεικονιστικές μεθόδους. Ψευδώς θετικά ευρήματα οφείλονται συνήθως σε φλεγμονές, σε πρόσφατο τραυματισμό ή πρόσφατη χειρουργική επέμβαση καθώς και κατά τους πρώτους μήνες μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας. Επίσης, καλοήθεις νεοπλασίες, όπως αδενώματα του παχέος εντέρου, μηνιγγιώματα, ανευρυσματικές κύστεις οστών, μπορούν να παρουσιάζουν αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα. Παρατηρούνται συνήθως ψευδώς αρνητικά ευρήματα σε όγκους μικρού μεγέθους, όπως σε πνευμονικούς όζους <1cm, σε όγκους χαμηλού βαθμού κακοηθείας, σε ηπατώματα, σε καρκίνο του προστάτη ή σε ανάπτυξη όγκου πολύ κοντά ή σε επαφή με περιοχές όπου φυσιολογικά υπάρχει μεγάλη συγκέντρωση της 18F-FDG όπως είναι ο εγκέφαλος, το μυοκάρδιο ή η αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού συστήματος. Μικρό ποσοστό (8-10% περίπου) των συνολικών κλινικών εφαρμογών της PET/CT, αφορά στη νευρολογία. Οι κυριότερες ενδείξεις της PET/CT στον τομέα αυτό αφορούν κυρίως στη διερεύνηση της άνοιας, της επιληψίας και των όγκων του εγκεφάλου. Η ευρεία εφαρμογή της PET/CT άλλαξε τα δεδομένα στη διαχείριση του ογκολογικού ασθενούς. Είναι χαρακτηριστικό ότι στο 1/3 των ασθενών που υπεβλήθησαν σε PET/CT, άλλαξε το στάδιο της νόσου (συνηθέστερα προς πιο προχωρημένο στάδιο) και επομένως τροποποιήθηκε η θεραπευτική αγωγή. Με την εγκατάσταση συνεχώς αυξανόμενου αριθμού PET/CT συστημάτων παγκοσμίως και με την επέκταση των κλινικών εφαρμογών της η «συνδυασμένη» αυτή απεικονιστική μέθοδος είναι μία πολλά υποσχόμενη πραγματικότητα στον τομέα της διάγνωσης και του χειρισμού του ασθενούς. Η εξέταση PET/CT αποτελεί πλέον αναπόσπαστο μέρος των διαγνωστικών και θεραπευτικών αλγορίθμων στην ογκολογία. Από την εισαγωγή της στην κλινική πράξη (2001) και μετά, έχει γνωρίσει αξιοσημείωτη ανάπτυξη σε παγκόσμιο επίπεδο. Σύμφωνα με στοιχεία του 2009 πάνω από 2000 PET/CT τομογράφοι είναι εγκατεστημένοι στις ΗΠΑ (αναλογία 6.5 τομογράφοι/ 1 εκατομ. πληθυσμό), ενώ αντίστοιχα 350 συνολικά στην Ευρώπη (αναλογία 1.2 τομογράφοι/ 1 εκατομ. πληθυσμό στην Γερμανία). Στις ΗΠΑ μια σειρά από κλινικές ενδείξεις της μεθόδου έχουν εγκριθεί και καλύπτονται από τα ασφαλιστικά συστήματα υγείας ( Medicare), μεταξύ άλλων: σταδιοποίηση και επανασταδιοποίηση λεμφωμάτων, καρκίνου πνεύμονα, κεφαλής-τραχήλου, μαστού, όγκων του γαστρεντερικού συστήματος και μελανωμάτων. Η μέθοδος έχει επιφέρει θεαματικές μεταβολές στην διαχείριση των ασθενών με καρκίνο, τροποποιώντας τη θεραπευτική στρατηγική σε ποσοστά που φτάνουν ακόμη και το 1/3 των ασθενών. (Metropolitan Hospital)

37 37 2. ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Όπως περιγράφηκε στο Μέρος Α, το PET/CT οργανολογικά απεικονίζει μία συγκεκριμένη περιοχή στον τρισδιάστατο χώρο. Στο κλασσικό ή στατικό PET (3D PET) η ανακατασκευή εικόνας γίνεται χωρίς να λαμβάνονται υπ όψιν η κίνηση του υπό εξέταση οργάνου και οι μεταβολές στον ρυθμό πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου. Σε πολλές περιπτώσεις οι παράγοντες αυτοί δεν είναι αμελητέοι, π.χ. στους όγκους του πνεύμονα όπου υπάρχει σημαντική κίνηση των οργάνων (Nehmeh 2008) ή όταν η εξέταση διαρκεί μεγάλο χρονικό διάστημα. Το αποτέλεσμα είναι να μειώνεται η χωρική διακριτική ικανότητα του PET και να γίνεται αδύνατη η ποσοτικοποίηση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου. Το δυναμικό ή 4D PET στοχεύει στην παρακολούθηση της μεταβολής της ενεργότητας του ραδιοφαρμάκου στον χρόνο (λόγῳ μεταβολής στην πρόσληψη), προκειμένου να εξαχθούν χρήσιμες πληροφορίες, π.χ. σχετικά με την ροή του αίματος (Bengel 2009, Lodge 2007), τους μεταβολικούς ρυθμούς, δυναμικό δέσμευσης (binding potential - BP) κτλ. Αυτές οι πληροφορίες μπορούν να βοηθήσουν στην απεικόνιση της υποξίας (Li 2014), στην διάγνωση του καρκίνου, ξεχωρίζοντας τους κακοήθεις από τους καλοήθεις όγκους (Avril 1997, Dimitrakopoulou-Strauss 2002) καθώς και στην παρακολούθηση της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενούς σε αυτήν (Dimitrakopoulou-Strauss 2003, Nishiyama 2007). Η μεταβολή αυτή της ενεργότητας εκφράζεται με τις Καμπύλες Χρόνου-Ενεργότητας (Time-Activity Curves - TAC) Η διόρθωση της εικόνας λόγω της πνευμονικής και καρδιακής κίνησης αναφέρεται ως 5/6D PET και, μολονότι οι μέθοδοι και οι αλγόριθμοι που χρησιμοποιούνται είναι παρόμοιες με αυτές που εφαρμόζονται στο 4D PET, τα αίτια και οι μηχανισμοί είναι διαφορετικά. Π.χ. ο πνευμονικός και ο καρδιακός κύκλος έχουν μία κανονικότητα και επαναληψιμότητα στον χρόνο, ενώ η μεταβολή της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου όχι.

38 38 Εικόνα 11: Οι 3 διαστάσεις πέρα από το 3D PET (μεταβολή στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου, καρδιακός κύκλος, αναπνευστικός κύκλος) Στο στατικό 3D PET, οι καταγραφές των γεγονότων (εξαϋλώσεων) και οι μετρήσεις αποτελούν ένα ολοκλήρωμα της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στον χρόνο, και τον καρδιακό και αναπνευστικό κύκλο. Με το δυναμικό PET, και τον συγχρονισμό των λήψεων με τον καρδιακό και αναπνευστικό κύκλο, οι 3 αυτές διαστάσεις διαχωρίζονται. ECG-Gated: Συγχρονισμός με τον καρδιακό κύκλο μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ECG: electrocardiogram), ED (End diastole): τέλος της φάσης της διαστολής, ES (End systole): τέλος της φάσης της συστολής, Respiratory Gating: Συχρονισμός με τον αναπνευστικό κύκλο, EXSP (expiratory phase): φάση εκπνοής, INSP (inspiratory phase): φάση εισπνοής. (Bengel 2009) Σε κάθε περίπτωση, το πρώτο βήμα για το 4D PET είναι να παρθούν πολλές λήψεις σε διαφορετικές χρονικές στιγμές (frames). Οι χρονικές στιγμές δεν είναι απαραίτητο να ισαπέχουν μεταξύ τους, ούτε να έχουν την ίδια διάρκεια, πρέπει όμως να καλύπτουν όλο το χρονικό διάστημα ενδιαφέροντος. Π.χ. μία τυπική εξέταση FDG PET διάρκειας 60 min για να μετρηθεί η κινητική του όγκου, με χρόνο έγχυσης του ραδιοφαρμάκου 1 min, μπορεί να αποτελείται από 15x5-s, 5x15-s, 5x30-s, 4x1-min, 4x3-min και 9x5-min λήψεις (Muzi 2012). Στα νεότερα συστήματα ανιχνευτών είναι δυνατόν να σημειωθεί η χρονική στιγμή που καταγράφηκε το κάθε ζεύγος φωτονίων ξεχωριστά (list-mode acquisition), πράγμα που επιτρέπει την εκ των υστέρων επεξεργασία του σήματος και τον υπολογισμό των διαφόρων λήψεων (Snyder 1984). Αντίθετα, στα παλαιότερα συστήματα, που αποτελούν και την πλειοψηφία των κλινικών PET, οι χρονικές στιγμές και η διάρκειά τους πρέπει να προκαθοριστούν ή να συσχετιστούν με κάποιο εξωτερικό χρονόμετρο.

39 39 Κατόπιν, στην απλούστερη προσέγγιση οι λήψεις της κάθε χρονικής στιγμής ανακατασκευάζονται ως μία ενιαία ομάδα, ανεξάρτητη από αυτές μίας άλλης χρονικής στιγμής (Εικόνα 12). Έπειτα, από αυτές τις ανεξάρτητες ανακατασκευές μπορούν να υπολογιστούν κινητικές η άλλες παράμετροι σε κάποιο συγκεκριμένο voxel ή όργανο, π.χ. το δυναμικό δέσμευσης (Bentourkia 2007). Εικόνα 12: Απεικόνιση του αντικειμένου σε διαφορετικές χρονικές στιγμές (frames) Τα αναλυτικά δεδομένα (raw data) ομαδοποιούνται ανάλογα με την χρονική στιγμή της λήψης και η κάθε ομάδα ανακατασκευάζεται ανεξάρτητα από την άλλη. Έπειτα, επιλέγεται το voxel ή η περιοχή ενδιαφέροντος και μετράται η ενεργότητα του ραδιοφαρμάκου προκειμένου να υπολογιστεί η TAC. Στην εικόνα φαίνονται 9 από τις 17 συνολικά χρονικές στιγμές. Στο γράφημα της TAC φαίνεται ο θόρυβος που υπάρχει στην όλη διαδικασία. (Reader 2014). Αυτή η προσέγγιση έχει τρία σοβαρά μειονεκτήματα: (α) H μικρή διάρκεια του διαστήματος καταγραφής σε κάθε χρονική στιγμή έχει ως αποτέλεσμα η κάθε λήψη να περιέχει υψηλά επίπεδα θορύβου. Αν και το PET έχει γενικά πολύ υψηλή ευαισθησία (μπορούν να απεικονιστούν συγκεντρώσεις ραδιοφαρμάκου Μ), τα υψηλής ενέργειας φωτόνια, τα οποία μεταφέρουν την χρήσιμη πληροφορία, αποτελούν μόλις το 5% των φωτονίων που καταγράφονται συνολικά. Ανάλογα με το είδος και τον χρόνο της εξέτασης καταγράφονται φωτόνια, αριθμός που είναι πολύ μικρός σε σχέση με το CT. Επιπλέον, αυτά τα φωτόνια πρέπει να «επιμεριστούν» στον συνολικό αριθμό των voxel της ανακατασκευής, ο οποίος είναι της τάξης

40 40 των Κατά συνέπεια, ο θόρυβος σε κάθε λήψη μπορεί να είναι πολύ υψηλός. (β) (γ) Το γεγονός ότι οι ανακατασκευές γίνονται για κάθε χρονική στιγμή ανεξάρτητα από τις άλλες περιορίζει την χρονική διακριτική ικανότητα του συστήματος, και της δυνατότητας να συλλάβει την κίνηση και την δυναμική του ραδιοφαρμάκου και της εξέτασης. Με άλλα λόγια, δεν εύκολο να να υπολογιστεί με ακρίβεια μία TAC η οποία περιέχει γρήγορες μεταβολές. Εάν μειωθεί το χρονικό διάστημα λήψης, ώστε να βελτιωθεί η χρονική διακριτική ικανότητα, θα αυξηθεί ο θόρυβος. Για να εφαρμοστεί με ακρίβεια το μοντέλο κινητικής του ραδιοφαρμάκου απαιτείται να είναι γνωστή και να μοντελοποιηθεί η κατανομή του θορύβου στις ανακατασκευασμένες δυναμικές εικόνες (πόσος θόρυβος υπάρχει σε κάθε voxel και πώς συσχετίζεται με άλλα voxel), πράγμα το οποίο είναι πολύ δύσκολο και χρονοβόρο (Barrett 1994, Qi 2003). Ετσι, οι χωρικές διακυμάνσεις του θορύβου και οι συσχετίσεις μεταξύ των voxel συνήθως δεν λαμβάνονται υπόψιν στον υπολογισμό της κινητικής του ραδιοφαρμάκου. Τα μειονεκτήματα αυτά οδήγησαν στην ανάπτυξη τεχνικών ανακατασκευής, οι οποίες είναι πλήρως 4D και οι οποίες συμπεριλαμβάνουν μέσα στην ανακατασκευή ένα μοντέλο της κινητικής συμπεριφοράς του ραδιοφαρμάκου. Συχνά αυτές οι τεχνικές χρησιμοποιούν πολύ λιγότερες παραμέτρους στο κινητικό μοντέλο απ ότι οι χρονικές λήψεις. Π.χ. 3 παράμετροι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να περιγράψουν ένα TAC αντί για 26 διαφορετικές χρονικές λήψεις (Reader 2014). Αυτό σε συνδυασμό με τους περιορισμούς που επιβάλλει το μοντέλο στις ανακατασκευασμένες εικόνες έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του θορύβου στις τελικές εικόνες ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΕΙΚΟΝΑΣ Το πρόβλημα της ανακατασκευής εικόνας είναι το πώς θα υπολογιστεί η κατανομή του ραδιοφαρμάκου από τις πληροφορίες που παρέχουν οι προβολές και τα ημιτονογράμματα. Στην ιδανική περίπτωση, όπου δεν υπάρχει εξασθένηση και σκέδαση των φωτονίων, ατέλειες και σφάλματα στις ανιχνευτικές διατάξεις, η προβολή p xr, είναι το ολοκλήρωμα της ενεργότητας f x, y κατά μήκος της γραμμής απόκρισης L (Line of Response - LOR): p xr, f x, y ds (0.1) L

41 41 Εικόνα 13: Οι προβολές είναι το ολοκλήρωμα της ενεργότητας κατά μήκος της LOR (Kinahan 2004) Η σχέση (0.1) ονομάζεται «μετασχηματισμός Ράντον» ή «μετασχηματισμός X-ray». Χρησιμοποιώντας το θεώρημα της κεντρικής τομής, αποδεικνύεται ότι, στον χώρο Φουριέ, αποτελεί μετασχηματισμό από καρτεσιανές σε πολικές συντεταγμένες (Kinahan 2004). Στην ιδανική περίπτωση που αναφέραμε πιο πάνω, είναι δυνατόν ο μετασχηματισμός να αντιστραφεί και από τις προβολές να υπολογιστεί η κατανομή του ραδιοφαρμάκου. Είναι επίσης δυνατόν να αντιστραφεί ο μετασχηματισμός όταν είναι γνωστή η εξασθένηση των φωτονίων κατά την διαδρομή τους μέσα από το σώμα: x, yds L p x, f x, y e ds (0.2) r όπου xy, L είναι ο συντελεστής γραμμικής εξασθένησης. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις πρέπει να χρησιμοποιηθούν υπολογιστικές μέθοδοι. Αυτές χωρίζονται σε δύο γενικές κατηγορίες: (α) τις αναλυτικές (Kinahan 2004) και (β) τις επαναληπτικές ή στατιστικές (Lalush 2004) μεθόδους ανακατασκευής εικόνας ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ Οι αναλυτικές μέθοδοι ανακατασκευής εικόνας βασίζονται στην οπισθοπροβολή (backprojection): στην απλούστερη υλοποίηση, τα φωτόνια που καταγράφηκαν σε μία συγκεκριμένη προβολή κατανέμονται ομοιόμορφα σε όλα τα pixel της LOR.

42 42 Εικόνα 14: Ανακατασκευή εικόνας με την απλή οπισθοπροβολή (Khalil 2011) Η απλή οπισθοπροβολή παράγει ασαφείς και θολές εικόνες, ενώ δημιουργεί και διάφορα τεχνήματα. Επιπλέον, δεν λαμβάνει υπ όψιν της το μήκος της διαδρομής της LOR μέσα σε κάθε pixel. Το pixel παίρνει την ίδια ενεργότητα είτε η LOR το διατρέχει σε όλο του μήκος είτε σε ένα μικρό μέρος του. Για να αντιμετωπίσουν αυτά τα προβλήματα, διάφοροι ερευνητές έχουν αναπτύξει παραλλαγές της απλής οπισθοπροβολής. Η πιο ευρέως διαδεδομένη είναι η φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (filtered backprojection), στην οποία οι προβολές πρώτα φιλτράρονται στον χώρο Φουριέ, ώστε να αφαιρεθούν οι χαμηλές συχνότητες που προκαλούν την ασάφεια της εικόνας, και μετά γίνεται η ανακατασκευή. Το φιλτράρισμα όμως προκαλεί και αυτό άλλα τεχνήματα (π.χ. αρνητικές τιμές στα pixel της εικόνας), οπότε και πάλι τα αποτελέσματα δεν είναι τα καλύτερα. Αν και οι αναλυτικές μέθοδοι είναι γρήγορες και εύκολο να υλοποιηθούν, πάσχουν από δύο σημαντικά μειονεκτήματα: (α) οι συνθήκες που απαιτεί η μαθηματική θεωρία της ανακατασκευής δεν ισχύουν πάντοτε στην πράξη (π.χ. το ολοκλήρωμα κατά μήκος της LOR δεν ισχύει για όλες τις γεωμετρίες συστημάτων), (β) δεν είναι δυνατόν να μοντελοποιηθούν ορισμένα φαινόμενα, όπως η σκέδαση των φωτονίων και οι στατιστικές διακυμάνσεις της ραδιενεργού απομείωσης, και οι ατέλειες και τα σφάλματα των ανιχνευτικών διατάξεων. Γι αυτούς τους λόγους η έρευνα πάνω στην ανακατασκευή εικόνας έχει στραφεί προς τις στατιστικές μεθόδους, οι οποίες δεν έχουν αυτούς τους περιορισμούς ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ Οι επαναληπτικές ή στατιστικές μέθοδοι ανακατασκευής εικόνας βασίζονται σε διαδοχικές εκτιμήσεις της εικόνας. Σε κάθε επανάληψη, οι πραγματκές, μετρημένες προβολές συγκρίνονται με αυτές που θα προέκυπταν εάν η κατανομή του ραδιοφαρμάκου ήταν η τωρινή εκτίμηση. Η διαφορά χρησιμοποιείται για την βελτίωση της εκτίμησης. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται μέχρι είτε να συμπληρωθεί

43 43 ο μέγιστος αριθμός επαναλήψεων είτε η διαφορά να γίνει μικρή σε ικανοποιητικό επίπεδο. Οι επαναληπτικές μέθοδοι ανακατασκευής εικόνας χαρακτηρίζονται από πέντε κύρια συστατικά (Εικόνα 15): (α) τις παραμέτρους που πρόκειται να υπολογιστούν, (β) την μορφή των μετρήσεων και των καταγεγραμμένων δεδομένων, (γ) το πρόσθιο μοντέλο, (δ) την αντικειμενική συνάρτηση και (ε) τον αλγόριθμο (Lewitt 2003, Reader 2014). Εικόνα 15: Τα κύρια συστατικά των στατιστικών μεθόδων ανακατασκευής εικόνας (Reader 2014) Οι παράμετροι που θα υπολογιστούν είναι συνήθως η μέση ενεργότητα σε κάθε voxel, ενώ οι μετρήσεις είναι οι προβολές, τα ημιτονογράμματα ή οι καταγραφές της μορφής list-mode. Μεταξύ των παραμέτρων και των μετρήσεων δεν υπάρχει ένα-προς-ένα αντιστοιχία γιατί παρεμβάλλεται το σώμα του ασθενούς, η φυσική της αλληλεπίδρασης των φωτονίων με το σώμα, η ανταπόκριση του συστήματος του PET (ανιχνευτές, ηλεκτρονικές διατάξεις κτλ.) στα φωτόνια, καθώς και στατιστικές διακυμάνσεις. Η αντιστοιχία αυτή περιγράφεται από το πρόσθιο μοντέλο (forward model) ή πίνακα πιθανοτήτων του συστήματος (System Probability Matrix ) ή απλώς πίνακα του

44 44 συστήματος (System Matrix). Το πρόσθιο μοντέλο δίνει την πιθανότητα τα φωτόνια που προήλθαν από κάποια συγκεκριμένη εξαΰλωση να ανιχνευθούν από κάποιο συγκεκριμένο ζευγάρι ανιχνευτών. Εάν, δηλαδή, f είναι η κατανομή της ενεργότητας και A ο πίνακας του συστήματος, τότε η μέση τιμή q των μετρήσεων θα είναι: q Af (0.3) Πρέπει να τονιστεί ότι η μέση τιμή q των μετρήσεων είναι θεωρητική, γιατί στην πράξη υπάρχουν στατιστικές διακυμάνσεις, οπότε ποτέ ένα συγκεκριμένο πείραμα δεν πρόκειται να δώσει το q. Το q θα προέκυπτε εάν το πείραμα επαναλαμβόταν άπειρες φορές. Η αντικειμενική συνάρτηση (objective function) συγκρίνει τις πραγματικές μετρήσεις με αυτές που θα μετριόνταν αν οι παράμετροι (δηλ. η κατανομή της ενεργότητας) ήταν αυτές που έχουν υπολογιστεί στην τωρινή επανάληψη (iteration) του αλγορίθμου, και βλέπει κατά πόσον αυτές συμφωνούν ή όχι. Τέλος, ο αλγόριθμος παίρνει στην είσοδο του τις πραγματικές μετρήσεις, την τωρινή εκτίμηση για τις παραμέτρους, την συμφωνία ή μη των δύο, και τροποποιεί την εκτίμηση των παραμέτρων, ώστε να βελτιωθεί η συμφωνία. Οι κύριες διαφορές μεταξύ των 3D και 4D ανακατασκευών εστιάζονται στις παραμέτρους που πρέπει να υπολογιστούν και στους αλγόριθμους με τους οποίους επιτυγχάνεται αυτό. Τα υπόλοιπα τρία συστατικά παραμένουν τα ίδια για τις 3D και 4D ανακατασκευές (Lewitt 2003, Qi 2006, Reader 2007) ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΤΗΤΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 3D Στο 3D PET η κατανομή της ενεργότητας του ραδιοφαρμάκου μπορεί να περιγραφεί μαθηματικά ως το άθροισμα θεμελιωδών χωρικών συναρτήσεων. Θεωρητικά η κάθε συνάρτηση μπορεί με την σειρά της να αποτελείται από άλλες συναρτήσεις, με γραμμικές ή μη-γραμμικές παραμέτρους, όμως στην πράξη συνήθως προκαθορίζονται το μέγεθος, η μορφή και η θέση των συναρτήσεων αυτών πριν την ανακατασκευή. Το ζητούμενο τότε είναι βρεθεί μόνον ο συντελεστής βαρύτητας της κάθε θεμελιώδους χωρικής συνάρτησης: f J ( r, θ) j j( r ) (0.4) j1

45 45 όπου f είναι η ενεργότητα, r ( x, y, z) η θέση του voxel, j είναι οι θεμελιώδεις χωρικές συναρτήσεις j 1... J, και j είναι ο συντελεστής βαρύτητας της κάθε θεμελιώδους χωρικής συνάρτησης. Η πιο συνηθισμένη μορφή των j είναι αντίγραφα μίας και μοναδικής συνάρτησης, μετατοπισμένα το ένα σε σχέση με το άλλο: r θ J j r r j (0.5) j1 f (, ) ( ) Αν και οι θεμελιώδεις συναρτήσεις μπορούν να επικαλύπτονται, δείχνοντας έτσι την σχέση μεταξύ διπλανών pixel ή voxel (για 2D ή 3D ανακατασκευές, αντίστοιχα), στην πράξη τα πράγματα απλοποιούνται ακόμα περισσότερο, θεωρώντας ότι η ταυτίζεται με το pixel ή voxel: ( r r ) ( r r ) (0.6) j όπου είναι η τετραγωνική συνάρτηση (Εικόνα 16). j Με αυτήν την επιλογή για τις θεμελιώδεις χωρικές συναρτήσεις, η κατανομή του ραδιοφαρμάκου περιγράφεται από το διάνυσμα θ, το οποίο δεν είναι τίποτα άλλο από τις τιμές των pixel (εικονοστοιχείων) στις εικόνες διαβαθμίσεων του γκρι. Εικόνα 16: Αναπαράσταση ενός 2D αντικειμένου με βάση τις θεμελιώδεις χωρικές και χρονικές συναρτήσεις Αριστερά: Στην στατική περίπτωση με την τετραγωνική συνάρτηση ως την θεμελιώδη χωρική συνάρτηση η τιμή της ενεργότητας σε κάθε pixel j δίνεται από μία αριθμητική παράμετρο j. Δεξιά: Στην δυναμική περίπτωση απαιτείται μία 3D τετραγωνική συνάρτηση για να περιγραφεί το κάθε pixel, με την τρίτη διάσταση να δίνει την ενεργότητα στον χρόνο. Η αριθμητική παράμετρος γίνεται διάνυσμα θ j στον χρόνο και το θ j δεν

46 46 είναι τίποτα άλλο παρά η TAC για το pixel j. Ο συνολικός αριθμός παραμέτρων ισούται με J T, όπου J είναι ο αριθμός των pixel και T ο αριθμός των λήψεων ή χρονικών στιγμών (frames). (Reader 2014) Πρέπει να σημειωθεί ότι, πέρα από τα pixel και τα voxel, έχουν προταθεί και πολλές άλλες μορφές θεμελιωδών χωρικών συναρτήσεων, όπως σφαιρικά συμμετρικές θεμελιώδεις χωρικές συναρτήσεις (Lewitt 1992). Εάν είναι εκ των προτέρων γνωστές οι ακριβείς περιοχές και τοποθεσίες ενδιαφέροντος στην κατανομή του ραδιοφαρμάκου, τότε αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεμελιώδεις χωρικές συναρτήσεις, για άμεσο υπολογισμό της συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου σε αυτές τις περιοχές (Carson 1986). Αν και η πολυπλοκότητα του προβλήματος φαίνεται να αυξάνεται, αυτό εξακολουθεί να παραμένει γραμμικό ως προς τις παραμέτρους j που πρέπει να υπολογιστούν και να περιγράφεται από τις σχέσεις (0.4)-(0.6). Εκτενέστερη ανάλυση και περιγραφή των θεμελιωδών χωρικών συναρτήσεων υπάρχουν στις ανασκοπήσεις των Barrett (Barrett 2004) και Lewitt (Lewitt 2003) ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 4D Στην περίπτωση του 4D PET οι εξισώσεις που περιγράφουν την κατανομή της ενεργότητας πρέπει να επεκταθούν ώστε να συμπεριλάβουν και τον χρόνο. Κατ αντιστοιχία με τα όσα είπαμε στην αρχή για το 3D PET, οι θεμελιώδεις χωροχρονικές συναρτήσεις μπορεί να είναι περίπλοκες και να επικαλύπτει η μία την άλλη και χωρικά και χρονικά. Στην πράξη, όμως, θεωρείται ότι οι μεν μπορούν να διαχωριστούν από τις δε: r θ J j r j θ j (0.7) j1 f (, t; ) ( ) t; όπου jt; j θ είναι οι θεμελιώδεις χρονικές συναρτήσεις. Στην περίπτωση 4D, ο συντελεστής j, ο οποίος έδινε το βάρος της κάθε θεμελιώδους χωρικής συνάρτησης, έχει αντικατασταθεί από την θεμελιώδη χρονική συνάρτηση jt; j μεταφέρεται εξ ολοκλήρου στην jt; j θ. Έτσι, η παραμετροποίηση της χωροχρονικής συνάρτησης θ, με την j () r να δείχνει ουσιαστικά τον χώρο που καταλαμβάνει η. Εάν οι θεμελιώδεις χωρικές συναρτήσεις δεν επικαλύπτει η μία την άλλη, τότε η είναι η TAC για τον συγκεκριμένο όγκο. Εάν υπάρχει επικάλυψη μεταξύ των, τότε η TAC δίδεται από το άθροισμα τους. Το κλειδί, επομένως, και η κύρια διαφορά μεταξύ των 3D και των 4D ανακατασκευών βρίσκεται στην και στην παραμετροποίηση της. Η πιο απλή μορφή της, κατ αντιστοιχία με την σχέση (0.6), είναι η τετραγωνική συνάρτηση:

47 47 P j t; θ j jp p t (0.8) p1 όπου P, σε αυτήν ειδικά την περίπτωση, ισούται με τον αριθμό των λήψεων T. Ανακατασκευή με αυτήν την μορφή της ισοδυναμεί με 3D ανακατασκευή της κάθε λήψης ξεχωριστά, χωρίς να συσχετίζεται με τις προηγούμενες και τις επόμενες λήψεις. Γενικά, οι θεμελιώδεις χρονικές συναρτήσεις με γραμμική παραμετροποίηση δίδονται από την σχέση: P j t; θ j jpbp t (0.9) p1 Στην σχέση (0.9) οι συναρτήσεις Bp t είναι γνωστές και το ζητούμενο της ανακατασκευής είναι να υπολογιστούν οι συντελεστές jp. Μία από τις κύριες διαφορές που χαρακτηρίζουν τους διάφορους αλγόριθμους ανακατασκευής είναι το ποιες και πόσες Bt χρησιμοποιούν.

48 48 Χρονικές συναρτήσεις Bt Περιγραφή και αριθμός P που χρησιμοποιούνται Τετραγωνική P T Κλασσική ανακατασκευή 3D ανεξάρτητων λήψεων Δημοσιεύσεις Κυματίδια (wavelets) P T (Verhaeghe 2008) Splines P T (Li 2007), (Nichols 2002, Nichols 1999), (Reutter 2000), (Verhaeghe 2007) Προκαθορισμένες λογαριθμικά κατανεμημένες σταθερές αποδιέγερσης P T (Hebber 1997) Συναρτήσεις που προέρχονται από τα ίδια τα δεδομένα Singular vectors από φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή ή TAC περιοχών ενδιαφέροντος από δεδομένα στον πληθυσμό Βασίζεται σε μη-αρνητική παραγοντοποίηση πίνακα (Reader 2006), (Sitek 1999, Sitek 2000, Sitek 2001) P T (Matthews 1997) Πίνακας 1: Χρονικές συναρτήσεις γραμμικής παραμετροποίησης χωρίς βιολογική ή/και λειτουργική βάση P είναι ο αριθμός των θεμελιωδών χρονικών συναρτήσεων και T είναι ο αριθμός των λήψεων. (Reader 2014)

49 49 Χρονικές συναρτήσεις Bt Περιγραφή και αριθμός P που χρησιμοποιούνται Συναρτήσεις Patlak P 2 Ο υπολογισμός των συντελεστών παρέχει άμεση εκτίμηση των λειτουργικών παραμέτρων 1 c και 2 Ki Απαιτείται η συνάρτηση εισόδου C t PL B1 CPL t t B C t dt 2 PL 0 Συναρτήσεις Logan P 2 Παρέχει άμεση εκτίμηση των λειτουργικών παραμέτρων 1 DV και 2 c, ή 1 DVR εάν χρησιμοποιηθεί περιοχή αναφοράς αντί για συνάρτηση εισόδου B C t 1 PL d B1 CPL t dt Συναρτήσεις φασματικής ανάλυσης Χρησιμοποιούν την συνάρτηση εισόδου ή μία συνάρτηση που παράγει ένα υποκατάστατο από τα ίδια τα δεδομένα. Μπορεί να υλοποιηθεί ώστε να υπολογίζει τους συντελεστές και την συνάρτηση που παράγει το υποκατάστατο μαζί Ορθογώνιες εκθετικές συναρτήσεις (φασματική ανάλυση) Τα πρώτα μερικά μοναδιαία διανύσματα των εκθετικών συναρτήσεων συνελιγμένα με την συνάρτηση εισόδου Δημοσιεύσεις (Angelis 2011), (Tang 2008, Tang 2010), (Tsoumpas 2008), (Wang 2008) (Rahmim 2012) (McLennan 2010), (Reader 2007), (Verhaeghe 2010) (Maltz 2000, Maltz 2001) Πίνακας 2: Χρονικές συναρτήσεις γραμμικής παραμετροποίησης με βιολογική ή/και λειτουργική βάση

50 50 CPL t είναι η συνάρτηση εισόδου, DV είναι ο όγκος κατανομής (distribution volume), DVR είναι ο λόγος του όγκου κατανομής (distribution volume ratio). (Reader 2014) Οι Bt μπορούν να χωριστούν σε δύο κύριες κατηγορίες, ανάλογα με το αν είναι απλές μαθηματικές συναρτήσεις γενικού σκοπού (Πίνακας 1) ή εάν βασίζονται και μοντελοποιούν βιολογικές ή/και λειτουργικές διαδικασίες και φαινόμενα (Πίνακας 2). Οι συναρτήσεις της πρώτης κατηγορίας ουσιαστικά το μόνο που κάνουν είναι να μειώνουν τον θόρυβο στα χρονικά δεδομένα με το να επιβάλουν συσχετίσεις μεταξύ των διαφόρων λήψεων. Αφού γίνει η ανακατασκευή μετά πρέπει να ακολουθήσει ένα άλλο στάδιο κινητικής ανάλυσης για να υπολογιστούν οι ζητούμενες βιολογικές παράμετροι, όπως ο όγκος κατανομής (Distribution Volume - DV), το δυναμικό δέσμευσης, ή ο ρυθμός εισροής του ραδιοφαρμάκου K i (tracer influx rate). Περισσότερες πληροφορίες για τις βιολογικές παραμέτρους υπάρχουν στις ανασκοπήσεις των (Bentourkia 2007, Innis 2007). Αντίθετα, με τις συναρτήσεις της δεύτερης κατηγορίας επιτυγχάνεται άμεσος υπολογισμός των κινητικών παραμέτρων, χωρίς να υπάρχει η ανάγκη για το μετά την ανακατασκευή στάδιο. Από την άλλη πλευρά, για την εφαρμογή των συναρτήσεων της δεύτερης κατηγορίας απαιτείται η συνάρτηση εισόδου CPL t, η οποία είναι η συγκέντρωση ελεύθερου και άθικτου ραδιοφαρμάκου στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου. Η συγκέντρωση αυτή αποτελεί την διαθέσιμη πηγή για τους ιστούς να προσλάβουν το ραδιοφάρμακο. Οι ιστοί μετά μπορούν να επιστρέψουν το ραδιοφάρμακο στο αίμα, να το προσλάβουν αντιστρεπτά ή να το προσλάβουν μηαντιστρεπτά (π.χ. μεταβολικά). Η άμεση μέτρηση της συνάρτησης εισόδου στο πλάσμα δεν είναι εύκολο πράγμα, γι αυτό και υπολογίζεται εμμέσως (Gunn 1997, Lammertsma 1996) ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΤΟΥ PATLAK Οι θεμελιώδεις συναρτήσεις του Patlak (Gjedde 1995, Patlak 1983) μοντελοποιούν την μη-αντιστρεπτή πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από τους ιστούς. Το μοντέλο του Patlak είναι γραμμικό και συσχετίζει την καμπύλη χρόνου-ενεργότητας C t με την σταθερά εισόδου του ραδιοφαρμάκου: t CPL t dt C t K 0 i c για t t C t C t PL PL ss (0.10) όπου CPL t είναι η συνάρτηση εισόδου και t ss είναι ο χρόνος που απαιτείται ώστε το σύστημα να φτάσει στην σταθερή του κατάσταση. Η μορφή της (0.10) είναι τέτοια που να επιτρέπει την απλή γραμμική παλινδρόμηση με κλίση K i και σημείο τομής με τον κάθετο άξονα c.

51 51 Η TAC μπορεί να μοντελοποιηθεί ως το άθροισμα δύο θεμελιωδών συναρτήσεων (Tsoumpas 2008): 2 t j t; θ j jpbp t j1cpl t j2cpl tdt για t tss (0.11) p1 0 όπου 1 c και 2 Ki ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΤΟΥ LOGAN Η προσέγγιση του Patlak προϋποθέτει μη-αντιστρεπτή πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από τον ιστό. Η προσέγγιση του Logan είναι παρόμοια με αυτήν του Patlak, με την διαφορά ότι θεωρεί πως η πρόσληψη είναι αντιστρεπτή (Logan 2000, Wang 2013): 1 d 2 j t; θ j j CPL t j CPL t για t tss dt (0.12) Εδώ ο συντελεστής j1 είναι ο όγκος κατανομής (Distribution Volume - DV) και ο συντελεστής j2 είναι το αντίθετο του c της γραφικής παράστασης. Ο όγκος κατανομής δείχνει την συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στον ιστό σε σχέση με την συγκέντρωση στο αίμα, π.χ. DV=2 σημαίνει ότι το ραδιοφάρμακο έχει διπλάσια συγκέντρωση στον ιστό απ ότι στο αίμα. Αυτό βρίσκει ιδιαίτερη εφαρμογή στο PET εγκεφάλου ΘΕΜΕΛΙΩΔΕΙΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΕΙΣ ΦΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ Μία συνηθισμένη προσέγγιση για την μοντελοποίηση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου από τους ιστούς είναι τα διαμερισματικά μοντέλα ή μοντέλα διακριτών διαμερισμάτων (compartmental modeling). Θεωρώντας την μεταφορά ραδιοφαρμάκου μεταξύ του αίματος και των ιστών, καθώς και μεταξύ δεσμευμένων και αδέσμευτων καταστάσεων μέσα στους ιστούς, είναι δυνατόν χρησιμοποιώντας διαφορικές εξισώσεις να περιγραφεί η συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στους ιστούς ως συνάρτηση του χρόνου. Η λύση των διαφορικών εξισώσεων είναι η συνέλιξη της συνάρτησης εισόδου με ένα άθροισμα εκθετικών συναρτήσεων (με διαφορετικές σταθερές αποδιέγερσης), όπου ο αριθμός των εκθετικών συναρτήσεων εξαρτάται από τα διαμερίσματα του μοντέλου. P j t; θ j jp CPL t exp pt (0.13) p1

52 ΤΑ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ Η ΜΟΝΤΕΛΑ ΔΙΑΚΡΙΤΩΝ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΩΝ Τα πιο απλά διαμερισματικά μοντέλα ή μοντέλα διακριτών διαμερισμάτων φαίνονται στην Εικόνα 17. Εικόνα 17: Τα διαμερισματικά μοντέλα ή μοντέλα διακριτών διαμερισμάτων Το κάθε κουτί αντιπροσωπεύει ένα διακριτό φυσικό ή θεωρητικό διαμέρισμα μέσα στο οποίο το ραδιοφάρμακο κατανέμεται ομοιογενώς. Το κάθε βέλος δείχνει μεταφορά από το ένα διαμέρισμα στο άλλο, με συγκεκριμένη κατεύθυνση. Η μεταφορά έχει γραμμική εξάρτηση από την συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στο διαμέρισμα-πηγή. (Li 2014, Willemsen 2002) Το μοντέλο I είναι το απλούστερο και περιγράφει μη-αντιστρεπτή μεταφορά από το πλάσμα προς τον ιστό. Επομένως, η συγκέντρωση C1 t του ραδιοφαρμάκου στον

53 53 ιστό αυξάνεται όσο εξακολουθεί να υπάρχει ραδιοφάρμακο στο αίμα, με διαρκώς μειούμενο ρυθμό όμως. Η διαφορική εξίσωση που περιγράφει την συγκέντρωση C t είναι: 1 dc1 dt (0.14) KC 1 PL Στο μοντέλο II υπάρχει αντιστρεπτή μεταφορά μεταξύ του αίματος και του ιστού (δύο κατευθύνσεων). Εάν η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι σταθερή στον χρόνο, τότε τελικά και η συγκέντρωση C1 t θα φτάσει σε σταθερή τιμή. Το μοντέλο II είναι το απλούστερο που μπορεί να φτάσει σε κατάσταση ισορροπίας. Η διαφορική εξίσωση για την συγκέντρωση C1 t είναι: dc1 dt (0.15) K1C PL K2C1 Το μοντέλο III συνδυάζει τα μοντέλα I και II. Μεταξύ του πρώτου διαμερίσματος και του αίματος υπάρχει αντιστρεπτή μεταφορά, ενώ μεταξύ του πρώτου και του δεύτερου διαμερίσματος υπάρχει μη-αντιστρεπτή μεταφορά. Αρχικά το σύστημα συμπεριφέρεται όπως αυτό του μοντέλου II, αλλά σταδιακά αρχίζει και κυριαρχεί το μοντέλο I. Κατά συνέπεια, το μοντέλο δεν μπορεί να φτάσει σε κατάσταση ισορροπίας. Οι διαφορικές εξισώσεις για τις συγκεντρώσεις C1 t και C 2 t είναι: dc dt dc dt 1 2 K C K K C 1 PL KC 3 1 (0.16) Τέλος, στο μοντέλο IV υπάρχει αντιστρεπτή μεταφορά και στα δύο διαμερίσματα, οπότε τελικά το σύστημα θα φτάσει σε κατάσταση ισορροπίας. Οι διαφορικές εξισώσεις για τις συγκεντρώσεις C1 t και C2 t είναι: dc dt dc dt 1 2 K C K K C K C 1 PL K C K C (0.17) Η χρονική εξέλιξη των 18. C1 t και C 2 t στα διάφορα μοντέλα φαίνεται στην Εικόνα

54 54 Εικόνα 18: Η χρονική εξέλιξη της συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου στα τέσσερα μοντέλα Η συνάρτηση μοναδιαίας ώσης περιγράφει μαθηματικά την περίπτωση όπου η συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στο πλάσμα έχει τιμή ίση με 1 και άπειρη διάρκεια. Η βαθμιδωτή συνάρτηση περιγράφει ένα πείραμα ισορροπίας, όπου η συγκέντρωση στο πλάσμα παραμένει σταθερή από την αρχή. Οι τιμές των σταθερών ήταν K1 0.8, K2 0.4, K και K Η συνεχόμενη γραμμή είναι η συνολική συγκέντρωση στους ιστούς, η παύλα-γραμμή διακεκομμένη είναι η C1 t ενώ η απλή διακεκομμένη είναι η C2 t. (Willemsen 2002) Τα μοντέλα I και III χρησιμοποιούνται συχνά σε φαρμακοδυναμικά πειράματα για την μελέτη μη-αντιστρεπτής μεταφοράς ή αντιστρεπτού μεταβολισμού κάποιας ενδογενούς ουσίας. Όταν το σύστημα έχει φτάσει σε σταθερή κατάσταση η μετατροπή μίας ενδογενούς ουσίας είναι K1C PL t και K3C1 t για τα μοντέλα I

55 55 και III, αντίστοιχα. Επιπλέον, για το μοντέλο III, ο συνολικός ρυθμός εισροής είναι KK 1 3. K2 K3 Τα μοντέλα II και IV, αντίθετα, χρησιμοποιούνται για την μελέτη αντιστρεπτής μεταφοράς. Ο όγκος κατανομής, δηλ. ο λόγος της συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου στον ιστό σε σχέση με την συγκέντρωση στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση είναι: C1 K DV 1 II CPL K2 C1 C2 K1 K DV 1 3 IV CPL K2 K4 (0.18) 2.4. Η ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ Όπως περιγράφηκε στην Ενότητα 2.2, η αντικειμενική συνάρτηση F μετρά το κατά πόσο η μέση τιμή q των μετρήσεων που θα προέκυπταν από μία κατανομή f συμφωνεί ή όχι με τις πραγματικές μετρήσεις m, και καθοδηγεί την μέθοδο στο πώς να τροποποιήσει την f ώστε να βελτιωθεί η συμφωνία μεταξύ q και m. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των ανακατασκευών 3D και 4D, εκτός του ότι στην περίπτωση 4D οι συντελεστές συμπεριλαμβάνουν και τον χρόνο (Reader 2014, Reader 2007) Η ΠΡΟΣΔΟΚΩΜΕΝΗ ΠΙΘΑΝΟΦΑΝΕΙΑ (EXPECTED LIKELIHOOD) Η πιθανότητα να έχουμε m it μετρήσεις (counts) στον ανιχνευτή i (data bin) την χρονική στιγμή t, εάν η μέση τιμή είναι it περιγράφεται καλά από την στατιστική Poisson: m it it Pr m exp (0.19) m! it it it it Στην περίπτωση της 4D ανακατασκευής στο PET, η μέση τιμή qit θ (βλ. Ενότητες ): θ m it it δίνεται από το qit Pr mit θ exp qit m! θ (0.20) it

56 56 Αυτή είναι και η πιθανοφάνεια (likelihood) των παραμέτρων θ δεδομένου ότι μετρήθηκε το m : it Pr l m m θ it it θ (0.21) Θεωρώντας ότι οι μετρήσεις m it είναι ανεξάρτητες η μία από την άλλη, τότε η συνολική πιθανοφάνεια είναι το γινόμενο των επί μέρους πιθανοφανειών: EL T I q θ m it it θ m exp qit m! θ (0.22) t1i1 it Για να μεγιστοποιηθεί το είναι πιο εύκολο να πάρουμε τον λογάριθμο του: T I it it it t1i1 EL m q q ln θ m ln θ θ (0.23) Πρέπει να σημειωθεί εδώ ότι ο λογάριθμος της συνολικής πιθανοφάνειας σχετίζεται με την συνάρτηση απόστασης Kullback-Leibler (KL) (Barrett 2004): T I KL m D mq, θ ln it m q θ m qit θ t1i1 it it it EL θ m ln ά (0.24) Επομένως, η μεγιστοποίηση του είναι το ίδιο πράγμα με την ελαχιστοποίηση του KL D. Η σημασία αυτής της ισοδυναμίας είναι ότι η χρήση του KL D επιτρέπει την λύση του προβλήματος στον χώρο των εικόνων ΤΟ ΜΕΓΙΣΤΟ ΕΚ ΤΩΝ ΥΣΤΕΡΩΝ (MAXIMUM A POSTERIORI) Ένα πρόβλημα που απαντάται συχνά είναι ότι οι μετρήσεις m περιέχουν θόρυβο και ότι το πρόβλημα της ανακατασκευής είναι ασταθές, με αποτέλεσμα μικρές διαταραχές στις μετρήσεις να μπορούν να επιφέρουν μεγάλες αλλαγές στον υπολογισμό των παραμέτρων θ. Ο συνηθέστερος τρόπος αντιμετώπισης είναι η χρήση ενός πρόσθετου όρου (prior), ο οποίος επιβάλει μια ομαλοποίηση στην αντικειμενική συνάρτηση και κάνει τις τιμές των παραμέτρων λιγότερο ευαίσθητες στις διακυμάνσεις. Ο πρόσθετος αυτός όρος έχει την μορφή: Pr θ U θ exp (0.25) Z όπου το Z είναι μία σταθερά για την κανονικοποίηση και είναι μία σταθερά που καθορίζει την βαρύτητα του πρόσθετου όρου. Το U συνήθως ορίζεται ως μία

57 57 συνάρτηση ενέργειας και πρέπει να παίρνει υψηλές τιμές όταν το θ θεωρείται μάλλον απίθανο και χαμηλές όταν το θ θεωρείται περισσότερο πιθανό. Αυτή η προσέγγιση ονομάζεται Μέγιστο Εκ Των Υστέρων (Maximum a Posteriori - MAP) και οι εξισώσεις (0.22) και (0.23) γίνονται: MAP m it T I qit U θ qit θ θ m exp θ exp (0.26) m! t 1i 1 it Z T I it it it t1i1 MAP ln θ m m ln q θ q θ U θ ά (0.27) Υπάρχουν πολλές μορφές της συνάρτησης ενέργειας που έχουν χρησιμοποιηθεί στο 3D και στο 4D PET (Gravier 2006, Kadrmas 2001, Lee 2005, Qi 2006, Wang 2012, Wang 2013) ΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΤΕΤΡΑΓΩΝΑ (LEAST SQUARES) Η αντικειμενική συνάρτηση των ελαχίστων τετραγώνων είναι, ίσως, η πιο συνηθισμένη στον τομέα της βελτιστοποίησης (optimization): T LS F q θ m q θ (0.28) 2 it it it t1i1 I Τα ελάχιστα τετράγωνα δεν κάνουν καμιά υπόθεση σχετικά με την φύση του προβλήματος, εάν δηλαδή πρόκειται για πρόβλημα Φυσικής, Χημείας, Μηχανικής ή οτιδήποτε άλλο, γι αυτό και βρίσκουν ευρεία εφαρμογή. Επιπλέον, είναι εύκολο να υλοποιηθούν στον υπολογιστή και οι σχετικοί αλγόριθμοι είναι γρήγοροι.

58 ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ Ένας επαναληπτικός αλγόριθμος ανακατασκευής εικόνας προσπαθεί να βελτιώσει την εκτίμηση των παραμέτρων k θ, όπου k είναι ο αριθμός της επανάληψης (iteration), έτσι ώστε όταν αυτή η εκτίμηση χρησιμοποιηθεί για να παράξει την 4D εικόνα k f (π.χ. την κατανομή του ραδιοφαρμάκου) και κατόπιν, μέσω του πίνακα του συστήματος A, την μέση τιμή των μετρήσεων k q, η k q να συμφωνεί περισσότερο με τις μετρήσεις m (βλ. Εικόνα 15) ΜΕΓΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΔΟΚΩΜΕΝΗΣ ΜΕΓΙΣΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΦΑΝΕΙΑΣ (MAX. LIKELIHOOD EXPECTATION MAXIMIZATION) Ένας από τους πιο ευρέως χρησιμοποιούμενους επαναληπτικούς αλγορίθμους είναι ο αλγόριθμος Μεγιστοποίησης της Προσδοκώμενης Πιθανοφάνειας (Maximum Likelihood Expectation Maximization - MLEM) (Dempster 1977, Lange 1987, Shepp 1982, Zeng 2001). Η δημοφιλία του MLEM οφείλεται στο ότι είναι πολύ εύκολο να υλοποιηθεί, η δε απόδοση του είναι καλή και σταθερή. Στην ανακατασκευή 3D, όπου οι παράμετροι θ είναι οι τιμές των voxel, f θ θ, ο MLEM δίνεται από την σχέση: θ k 1 k θ A T A 1 T m k q (0.29) όπου 1 είναι ένα διάνυσμα με όλα τα στοιχεία του ίσα με την μονάδα. Η μέση τιμή των μετρήσεων μπορεί να συμπεριλαμβάνει και σκεδασμένα ή τυχαία γεγονότα, μέσα από το διάνυσμα ρ : k k q Aθ ρ (0.30) Στην περίπτωση της 4D ανακατασκευής με γραμμικές παραμέτρους (όπως οι περιπτώσεις των Πινάκων 1 και 2), οι σχέσεις γίνονται: θ k θ Β A m T T Β A 1 k q k 1 T T (0.31) και k k q AΒθ ρ (0.32) όπου ο πίνακας Β περιέχει τις θεμελιώδεις χρονικές συναρτήσεις για κάθε voxel.

59 59 Παραλλαγή του 3D MLEM είναι ο OSEM (Ordered Subsets Expectation Maximization) (Hudson 1994), ο οποίος βελτιώνει την ταχύτητα του MLEM χρησιμοποιώντας υποσύνολα του συνόλου των δεδομένων σε κάθε επανάληψη. Παραλλαγές του 4D MLEM είναι η τεχνική των ενθέντων ΕΜ (Wang 2010), ο NEG- EM (Grezes-Besset 2007, Nuyts 2002), ο AB-EM (Byrne 1998, Verhaeghe 2010), o RAMLA (Browne 1996, De Pierro 2001) κτλ ΤΟ ΜΕΓΙΣΤΟ ΕΚ ΤΩΝ ΥΣΤΕΡΩΝ (MAXIMUM A POSTERIORI) Η κύρια διαφορά μεταξύ του MAP και του MLEM είναι ο όρος που περιγράφει την συνάρτηση ενέργειας (βλ. σχέσεις (0.22) και (0.26)). Κατά συνέπεια, η σχέση (0.31) που περιγράφει πως υπολογίζονται οι νέες τιμές των παραμέτρων θ γίνεται: θ k θ m Β A T T Β A 1 k q 1 T T U θ Β A 1 k1 T T 1 όπου U θ είναι η παράγωγος της U θ. Παραδείγματα ανακατασκευών με την τεχνική MAP συμπεριλαμβάνουν (De Pierro 1995, Hebert 1989, Levitan 1987, Tsoumpas 2013). (0.33) ΤΑ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΤΕΤΡΑΓΩΝΑ (LEAST SQUARES) Η κλασσική προσέγγιση για την ελαχιστοποίηση της αντικειμενικής συνάρτησης των ελαχίστων τετραγώνων είναι, σε κάθε βήμα, να επιλεγεί κάποια κατεύθυνση H και να γίνει ένα s βήμα σε αυτήν την κατεύθυνση: k1 k k k q q s H (0.34) Η κατεύθυνση H είτε είναι η ίδια η κλίση της LS F είτε προέρχεται από την κλίση και τις προηγούμενες κατευθύνσεις, ώστε να επιταχύνεται η σύγκλιση του αλγορίθμου. Στην περίπτωση του 4D PET, η νέες τιμές των παραμέτρων θ δίνονται από την σχέση: θ θ s Β A T T Β A 1 k 1 k k 1 T T k m ABθ AB1 (0.35)

60 60 Χαρακτηριστικές υλοποιήσεις της μεθόδου των ελαχίστων τετραγώνων είναι η Τεχνική Αλγεβρικής Ανακατασκευής (Algebraic Reconstruction Technique - ART) (Herman 1973), η ταυτόχρονη ART (Simultaneous ART) (Andersen 1984) κτλ.

61 ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Στις προηγούμενες ενότητες περιγράφηκαν οι φυσικο-μαθηματικές βάσεις του 4D PET, οι αλγόριθμοι και οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί.. Στην συνέχεια θα αναφερθούμε σε συγκεκριμένες περιπτώσεις και θα συγκρίνουμε τα πλεονεκτήματα του 4D με το 3D PET. Η βιβλιογραφία ποικίλει ως προς το είδος της προσομοίωσης ή/και της εξέτασης, την ποιότητα της στατιστικής των δεδομένων (δεδομένα προβολών ή/και list mode), το ραδιοφάρμακο και την συγκέντρωση του, το μέγεθος των voxel και των περιοχών ενδιαφέροντος, τις παραμέτρους του μοντέλου που υπολογίστηκαν, και τον αλγόριθμο που χρησιμοποιήθηκε καθώς και το μέτρο σύγκρισης. Παρόλα αυτά, ο στόχος των μελετών ήταν να συγκριθεί η πλήρης 4D ανακατασκευή με την κλασσική μέθοδο των ανεξάρτητων ανακατασκευών της κάθε λήψης και τον μετά-την-ανακατασκευή υπολογισμό των κινητικών παραμέτρων. Οι δείκτες που χρησιμοποιήθηκαν για την ποσοτικοποίηση των διαφορών ήταν η μείωση του σφάλματος (root mean square error - RMSE), το μέσο απόλυτο σφάλμα (mean absolute error - ΜΑΕ) και η μείωση στην τυπική απόκλιση (standard deviation SD). Οι δείκτες αυτοί μετρούν διαφορετικές παραμέτρους, οπότε δεν είναι άμεσα συγκρίσιμοι μεταξύ διαφορετικών δημοσιεύσεων. Παρόλα αυτά επιτρέπουν την σύγκριση των βελτιώσεων που επιτεύχθηκε με την κάθε μέθοδο. Εικόνα 19: Σύντομη παρουσίαση του οφέλους από την 4D ανακατασκευή (Reader 2014) Στην συνέχεια θα περιγράψουμε με περισσότερες λεπτομέρειες κάθε μία μελέτη από αυτές που αναφέρονται στην Εικόνα 19. Ο όρος άμεσος (direct) αλγόριθμος θα αναφέρεται στην πλήρη 4D ανακατασκευή και ο όρος έμμεσος (indirect) αλγόριθμος θα αναφέρεται στην ανακατασκευή δύο σταδίων, όπου πρώτα ανακατασκευάζονται οι

62 62 εικόνες ξεχωριστά η μία από την άλλη και έπειτα υπολογίζονται οι κινητικές παράμετροι που ενδιαφέρουν.

63 MATTHEWS et al Οι Matthews et al (Matthews 2010) χρησιμοποίησαν ένα 2D ψηφιακό ομοίωμα εγκεφάλου για να προσομοιώσουν εξέταση με [ 11 C]diprenorphine. Το μέγεθος του ομοιώματος ήταν 64x64 pixel και οι περιοχές ενδιαφέροντος ήταν τέσσερεις: ο φλοιός, ο ινιακός φλοιός, το ραβδωτό σώμα και το δέρμα της κεφαλής. Η TAC της κάθε περιοχής μοντελοποιήθηκε ως δύο διαμερίσματα. Υπολογίστηκαν οι προβολές και τα ημιτονογράμματα και έπειτα προστέθηκε θόρυβος Poisson. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων στην προσομοίωση ήταν Το πρωτόκολλο απεικόνισης περιελάμβανε 31 λήψεις: 3 x 10 s, 7 x 30s, 12 x 120s, 6 x 300s και 3 x 600s. Ο αλγόριθμος ανακατασκευής ήταν ο MLEM (400 επαναλήψεις) σε 5 παραλλαγές. Οι κινητικές παράμετροι-κριτήριο της απόδοσης της κάθε παραλλαγής ήταν ο όγκος κατανομής (DV) και η σταθερά πρόσληψης K 1. Οι διαφορές μεταξύ των 5 μεθόδων ανακατασκευής μετρήθηκαν με το RMSE. Επιπλέον, με ένα δεύτερο ομοίωμα μεγέθους 128x128 pixel μελετήθηκε η επίδραση της μοντελοποίησης της χωρικής ανάλυσης (resolution). Εικόνα 20: Αποτελέσματα των πέντε τεχνικών ανακατασκευής του Matthews (2010) Αριστερά: Όγκος κατανομής (DV) μετά από 200 επαναλήψεις και 45 υλοποιήσεις με θόρυβο. συστηματικό σφάλμα (bias) (αριστερή στήλη), τυπική απόκλιση (μεσαία στήλη) και RMSE (δεξιά στήλη). Δεξιά: RMSE του όγκου κατανομής συναρτήσει των επαναλήψεων. (Matthews 2010)

64 KAMASAK et al Οι Kamasak et al (Kamasak 2005) χρησιμοποιήσαν ομοίωμα κεφαλής ποντικιού, το οποίο περιείχε 7 περιοχές. Το ραδιοφάρμακο ήταν [ 11 C]raclopide και το πρωτόκολλο απεικόνησης είχε συνολική διάρκεια 60 min, καταμερισμένο σε 18 λήψεις: 4 x 0.5 min, 4 x 2 min και 10 x 5 min. Το ομοίωμα είχε διαστάσεις 128 x 128 και το κάθε voxel είχε όγκο (1.2 mm) 3. Οπως και στην περίπτωση του Matthews (Matthews 2010), υπολογίστηκαν οι προβολές και τα ημιτονογράμματα και μετά προστέθηκε θόρυβος Poisson. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων στην προσομοίωση ήταν Χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο 2 διαμερισμάτων, ενώ οι κινητικές παράμετροι ήταν οι σταθερές K 1, K 2, K 3 και K 4 του μοντέλου των 2 διαμερισμάτων, ο όγκος κατανομής και το δυναμικό δέσμευσης. Ο άμεσος αλγόριθμος (PICD) ήταν της κατηγορίας MAP και συγκρίθηκε με την μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων σε κάθε pixel (Pixel-Wise Weighted Least Square Method - PWLS), την PWLS με μία συνάρτηση σταθερότητας (PWLSZ), την PWLS με χωρική ομαλοποίηση (Pixel-Wise Weighted Least Square Method With Spatial Regularization - PWLSR) και την γραμμική μέθοδο του Logan (Logan 2000). Το μέτρο της σύγκρισης ήταν το RMSE. Εικόνα 21: Παραμετρικές εικόνες των BP και DV, όπως υπολογίστηκαν από τους πέντε αλγόριθμους (Kamasak 2005)

65 65 Εικόνα 22: Κανονικοποιημένο RMSE για τα BP και DV (Kamasak 2005)

66 WANG AND QI 2009 Οι Wang και Qi (Wang 2009) χρησιμοποίησαν ομοίωμα εγκεφάλου για εξέταση 18 F- FDG, με μοντέλο δύο διαμερισμάτων, για την απεικόνιση του μεταβολισμού. Για κάθε διαμέρισμα υπολογίστηκε η TAC χρησιμοποιώντας δεδομένα από την βιβλιογραφία, οι προβολές και τα ημιτονογράμματα και προστέθηκε θόρυβος Poisson. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων ήταν 5x10 7. Το πρωτόκολλο απεικόνισης περιείχε 30 λήψεις: 4 x 20 s, 4 x 40 s, 4 x 60 s, 4 x 180 s και 4 x 300 s. Η κινητική παράμετρος που ενδιαφέρει στην απεικόνηση του μεταβολισμού είναι ο ρυθμός εισροής: K i kk 13 k k 2 3 (0.36) Εικόνα 23: Μέση τιμή και τυπική απόκλιση του ρυθμού εισόδου K i ανακατασκευασμένη με τον άμεσο και τον έμμεσο αλγόριθμο (Wang 2009)

67 WANG AND QI 2012 Σε αυτήν την εργασία οι Wang και Qi (Wang 2012) μελέτησαν μία εξέταση εγκεφάλου με 18 F-FDG χρησιμοποιώντας μία τομή από το ομοίωμα Zubal (Zubal 1994). Το πρωτόκολλο απεικόνισης είχε διάρκεια 60 min και περιείχε 24 λήψεις: 4 x 20 s, 4 x 60 s, 4 x 180 s και 8 x 300 s. Η TAC κάθε περιοχής υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο 3 διαμερισμάτων, χρησιμοποιώντας παραμέτρους από την βιβλιογραφία. Κατόπιν υπολογίστηκαν οι προβολές και τα ημιτονογράμματα και προστέθηκε θόρυβος Poisson. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων ήταν 2x10 7. Δημιουργήθηκαν 50 ανεξάρτητα σετ δεδομένων στα οποία έγινε ανακατασκευή ξεχωριστά από τον άμεσο και έμμεσο αλγόριθμο. Ο άμεσος αλγόριθμος ήταν τροποποιημένος LM, ενώ ο έμμεσος χρησιμοποιούσε τον MAP-EM για την ανακατασκευή των εικόνων και τον κλασσικό LM για τον υπολογισμό των κινητικών παραμέτρων. Και οι δύο αλγόριθμοι έτρεξαν για 200 επαναλήψεις στο στάδιο της ανακατασκευής, ενώ ο έμμεσος έτρεξε και άλλες 100 στο στάδιο του υπολογισμού των κινητικών παραμέτρων. Όπως και στην προηγούμενη εργασία των Wang και Qi (Wang 2009), η κινητική παράμετρος που ενδιέφερε ήταν ο ρυθμός εισροής (σχέση (0.36)). Εικόνα 24: Συστηματικό σφάλμα (bias) και διακύμανση του ρυθμού εισόδου K i ανακατασκευασμένου με τον άμεσο και έμμεσο αλγόριθμο (a) Συστηματικό σφάλμα, έμμεσος αλγόριθμος, (b) Συστηματικό σφάλμα, άμεσος αλγόριθμος, (c) Διακύμανση, έμμεσος αλγόριθμος, (d) Διακύμανση, άμεσος αλγόριθμος. (Wang 2012)

68 68 Εικόνα 25: Το συνολικό τετράγωνο του συστηματικού σφάλματος σε σχέση με την διακύμανση του ρυθμού εισόδου K i αντιστάθμισμα (tradeoff) Τα σημεία στις καμπύλες προέρχονται από διαφορετικές τιμές στις παραμέτρους των αλγορίθμων. (Wang 2012)

69 YAN et al Οι Yan et al. (Yan 2012) χρησιμοποίησαν ένα γεωμετρικό ομοίωμα εγκεφάλου με 3 περιοχές (2D και 4D), καθώς και δεδομένα από εξέταση σε πραγματικό άνθρωπο. Το ραδιοφάρμακο ήταν [ 11 C]P943. Για την κάθε περιοχή υπολογίστηκε η TAC με το μοντέλο του ενός διαμερίσματος. Επειτα υπολογίστηκαν οι καταγραφές, που ήταν της μορφής list mode, και προστέθηκε θόρυβος Poisson. Ο αριθμός των γεγονότων που προσομοιώθηκαν ήταν 6.3 x Το πρωτόκολλο απεικόνισης περιελάμβανε 21 λήψεις: 6 x 30 s, 3 x 60 s, 2 x 120 s και 10 x 300 s. Στην περίπτωση του πραγματικού ασθενούς το ραδιοφάρμακο ήταν [ 11 C]AFM. Η προηγούμενη μελέτη των ομοιωμάτων έδειξε ότι η 4D άμεση ανακατασκευή έχει σημαντικότερο όφελος όταν ο αριθμός των γεγονότων είναι χαμηλός, γι αυτό και έγινε υποδειγματοληψία στις πραγματικές μετρήσεις. Ελήφθησαν 33 λήψεις: 6 x 30 s, 3 x 60 s, 2 x 120 s και 22 x 300 s. Ο άμεσος αλγόριθμος ανακατασκευής ήταν της κατηγορίας EM, ενώ ο έμμεσος χρησιμοποιούσε τον MLEM για την ανακατασκευή της κάθε λήψης ξεχωριστά και μετά τα ελάχιστα τετράγωνα για τον υπολογισμό των TAC. Οι κινητικές παράμετροι ενδιαφέροντος ήταν η σταθερά εισόδου του ραδιοφαρμάκου από το αίμα στον ιστό K 1 και ο όγκος κατανομής, για τον οποίο εδώ χρησιμοποιείται το σύμβολο V T. Στο 2D ομοίωμα οι δύο αλγόριθμοι είχαν παρόμοιο συστηματικό σφάλμα, αλλά ο άμεσος είχε χαμηλότερη διακύμανση κατά 23-60%. Στο 4D ομοίωμα και οι δύο αλγόριθμοι παρουσίασαν συστηματικό σφάλμα μέχρι 4%, ενώ ο άμεσος αλγόριθμος είχε χαμηλότερη διακύμανση κατά 0-64% στον κανονικό αριθμό μετρήσεων και γεγονότων. Οταν όμως ο αριθμός των γεγονότων ήταν χαμηλός, ο άμεσος αλγόριθμος παρουσίασε μείωση στην διακύμανση κατά 27-81% και στο συστηματικό σφάλμα (1-5% για τον άμεσο αλγόριθμο και 1-19% για τον έμμεσο). Τα αποτελέσματα για τον πραγματικό ασθενή ήταν παρόμοια, με τον άμεσο αλγόριθμο να έχει λιγότερο θόρυβο από τον έμμεσο.

70 70 Εικόνα 26: Ανακατασκευασμένες παραμετρικές εικόνες (V T και K 1) για τον έμμεσο (FM) και τον άμεσο (PMOLAR-1T) αλγόριθμο, για χαμηλό αριθμό μετρήσεων (a) Τυπικές εικόνες, (b) Μέση τιμή, (c) Τυπική απόκλιση. (Yan 2012) Εικόνα 27: Ανακατασκευασμένες εικόνες για τον πραγματικό ασθενή, σε χαμηλό αριθμό μετρήσεων (a) άμεσος αλγόριθμος K 1, (b) έμμεσος αλγόριθμος K 1, (c) άμεσος αλγόριθμος V T, (d) έμμεσος αλγόριθμος V T. (Yan 2012)

71 RAHMIM et al Οι Rahmim et al. (Rahmim 2012) ανέπτυξαν έναν καινούργιο 4D αλγόριθμο, βασισμένο στον ΑΒ-ΕΜ (Byrne 1998), με σκοπό να υπολογίσουν κατευθείαν τις παραμέτρους DV και το DVR στην περίπτωση της αντιστρεπτής πρόσληψης. Ιδιαίτερη σημασία δόθηκε στο ότι στην περίπτωση της αντιστρεπτής πρόσληψης (π.χ. μοντέλο Logan) η τομή με τον κάθετο άξονα στην γραφική παράσταση έχει αρνητική τιμή, πράγμα που ο κλασσικοί αλγόριθμοι της κατηγορίας EM δεν μπορούν να υπολογίσουν. Για την προσομοίωση χρησιμοποιήθηκε ένα ομοίωμα εγκεφάλου δύο ιστών/διαμερισμάτων, που οι συγγραφείς είχαν κατασκευάσει σε προηγούμενη εργασία τους (Rahmim 2008). Το πρωτόκολλο απεικόνισης είχε διάρκεια 65 min και περιείχε 25 λήψεις: 4 x 15 s, 4 x 30 s, 3 x 1 min, 2 x 2 min, 5 x 4 min και 7 x 5 min. Το ραδιοφάρμακο ήταν [ 11 C]raclopride και οι σταθερές που απαιτούνται για τον αρχικό υπολογισμό των TAC προήλθαν από απεικονίσεις πραγματικών ασθενών. Ο άμεσος αλγόριθμος των συγγραφέων είχε 35% λιγότερο θόρυβο, για τα ίδια επίπεδα συστηματικού σφάλματος. Παρόμοια ήταν και η βελτίωση στον συντελεστή απόκλισης των DV και DVR, ακόμα και για σχετικά χαμηλή πρόσληψη Εικόνα 28: Παραμετρικές εικόνες του DV για 1, 2, 3, 5 και 10 επαναλήψεις (21 υποσύνολα). Δεν έχει γίνει φιλτράρισμα μετά τις ανακατασκευές. (Rahmim 2012)

72 72 Εικόνα 29: Σχέση συνολικής κανονικοποιημένης τυπικής απόκλισης (θόρυβος) και συστηματικού σφάλματος για το DV. Τα σημεία στις καμπύλες αντιστοιχούν στις ανακατασκευές της προηγούμενης Εικόνας. (Rahmim 2012)

73 TSOUMPAS et al Οι Tsoumpas et al. (Tsoumpas 2008) συνέκριναν 3 αλγορίθμους: την φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή, τον έμμεσο (OSEM) και τον άμεσο (POSEM). Ο άμεσος αλγόριθμος χρησιμοποίησε τις συναρτήσεις Patlak. Τα αποτελέσματα των OSEM και τον POSEM παρουσιάζονται με και χωρίς φιλτράρισμα μετά την ανακατασκευή. Τα ραδιοφάρμακο ήταν FDG και οι αλγόριθμοι εφαρμόστηκαν σε δύο περιπτώσεις εγκεφάλου: έναν πραγματικό ασθενή (192 x 192 x 63 voxels) και ένα ομοίωμα (105 x105 x 63 voxels). Το μέγεθος των voxel και στις δύο περιπτώσεις ήταν 2.3 x 2.3 x 2.4 mm 3. Εικόνα 30: Τυπική απόκλιση για την πρόσληψη και το ελεύθερο ποσοστό (Tsoumpas 2008)

74 74 Εικόνα 31: Root-Mean-Square του σφάλματος για την πρόσληψη και το ελεύθερο ποσοστό (Tsoumpas 2008)

75 TANG et al Οι Tang et al. (Tang 2010) ανέπτυξαν έναν αλγόριθμο της κατηγορίας MLΕΜ για 4D ανακατασκευή, επεκτείνοντας τον πίνακα του συστήματος ώστε να συμπεριλάβει την σχέση μεταξύ των παραμετρικών εικόνων και των μετρήσεων. Έπειτα, ανέπτυξαν έναν αλγόριθμο της κατηγορίας OSL-MAP, ο οποίος χρησιμοποιεί την μεικτή εντροπία στις ανατομικο-λειτουργικές εικόνες ως συνάρτηση ενέργειας. Για την προσομοίωση χρησιμοποιήθηκε ομοίωμα εγκεφάλου (Rahmim 2008), μεγέθους 128 x 128 x 47 voxel, με το κάθε voxel να έχει διαστάσεις 2.34 x 2.34 x 3.27 mm 3. Το ραδιοφάρμακο ήταν [ 11 C]-naltrindole, το μοντέλο ήταν της μηαντιστρεπτής πρόσληψης, και οι αρχικές παράμετροι υπολογίστηκαν από προηγούμενη μελέτη σε ανθρώπους. Το πρωτόκολλο απεικόνισης είχε διάρκεια 48 min και περιείχε 8 λήψεις των 8 min η κάθε μία, οι οποίες κάλυπταν από 18ο μέχρι το 66ο λεπτό της εξέτασης. Υπολογίστηκαν 30 σετ δεδομένων στα οποία είχε προστεθεί θόρυβος Poisson. Επίσης, θόρυβος Gauss είχε προστεθεί στις εικόνες MR. Εικόνα 32: Απεικόνηση της κλίσης στο μοντέλο Patlak για (α) το ομοίωμα, (β) τον έμμεσο αλγόριθμο, (γ) τον 4D ML άμεσο αλγόριθμο και (δ) τον 4D MAP άμεσο αλγόριθμο (Tang 2010) Εικόνα 33: Συνολική κανονικοποιημένη τυπική απόκλιση (NSD) και συνολικό κανονικοποιημένο μέσο τετράγωνο του σφάλματος (NMSE) για διαφορετικό αριθμό επαναλήψεων. (Tang 2010)

76 WANG et al Στην προσομοίωση τους, οι Wang et al. (Wang 2008) χρησιμοποίησαν το ψηφιακό ομοίωμα εγκεφάλου Hoffman, στο οποίο είχαν προσθέσει έναν μικρό όγκο. Οι καμπύλες TAC για κάθε περιοχή υπολογίστηκαν με μοντέλο τριών διαμερισμάτων, χρησιμοποιώντας παραμέτρους από την βιβλιογραφία. Υπολογίστηκαν οι προβολές και τα ημιτονογράμματα, προστέθηκε 10% ομοιόμορφος θόρυβος για να προσομοιωθούν τα τυχαία και σκεδασμένα γεγονότα, καθώς και θόρυβος Poisson. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων ήταν Το πρωτόκολλο απεικόνισης είχε διάρκεια 60 min και περιείχε 21 λήψεις: 5 x 1 min, 5 x 2 min, 5 x 3 min και 6 x 5 min. Υπολογίστηκαν 500 ανεξάρτητα σετ δεδομένων προκειμένου να υπολογιστεί το συστηματικό σφάλμα και η τυπικά απόκλιση. Ο άμεσος αλγόριθμος ήταν της κατηγορίας MAP με συναρτήσεις Patlak και συνάρτηση ενέργειας Gibbs Οι έμμεσοι αλγόριθμοι ήταν δύο. Ο πρώτος χρησιμοποιούσε MAP με ομαλοποίηση (regularization) για την ανακατασκευή των εικόνων και ανάλυση Patlak pixel-by-pixel. Ο δεύτερος χρησιμοποιούσε MLEM για την ανακατασκευή των εικόνων (χωρίς ομαλοποίηση) και χωρική ομαλοποίηση στην ανάλυση Patlak. Η παράμετρος σύγκρισης ήταν η κλίση k της ανάλυσης Patlak. Εικόνα 34: Σχέση μεταξύ συστηματικού σφάλματος και τυπικής απόκλισης σε κάθε περιοχή Κάθε σημείο στις καμπύλες αντιπροσωπεύει και μία διαφορετική παράμετρο σε κάθε μέθοδο. (Wang 2008)

77 77 Εικόνα 35: Συστηματικό σφάλμα και διακύμανση (Wang 2008)

78 VERHAEGHE et al Στους κλασσικούς αλγόριθμους της κατηγορίας MLEM η νέα τιμή της κάθε παραμέτρου ισούται με την παλαιά τιμή πολλαπλασιασμένη με έναν συντελεστή. Ο συντελεστής προέρχεται από τον Πίνακα του Συστήματος και τις προηγούμενες τιμές των παραμέτρων. Εφόσον και τα δύο αυτά περιέχουν μόνο θετικά στοιχεία, τότε και ο συντελεστής θα είναι θετικός αριθμός. Κατά συνέπεια, και οι τιμές των παραμέτρων θα είναι πάντοτε θετικές. Αυτό ονομάζεται «περιορισμός των μη-αρνητικών τιμών» (non-negativity constraint) και μειώνει την τυπική απόκλιση στις κρύες περιοχές, αλλά αυξάνει το συστηματικό σφάλμα, ιδίως όταν ο αριθμός των επαναλήψεων είναι μικρός. Οταν ο αριθμός των μετρήσεων είναι μικρός, όπως συμβαίνει στο δυναμικό PET, τα αποτελέσματα βελτιώνονται αν αρθεί αυτός ο περιορισμός. Οι Verhaeghe et al. (Verhaeghe 2010) μελέτησαν δύο αλγόριθμους που της κατηγορίας MLEM που δεν έχουν τον περιορισμό των μη-αρνητικών τιμών: τον NEG-ML (Grezes-Besset 2007, Nuyts 2002) και τον AB-OSEM (Erlandsson 2000). Η σύγκριση έγινε με την φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (FBP) και τον OSEM. Μετά την ανακατασκευή έγινε ανάλυση Patlak για την ποσοτικοποίηση της πρόσληψης και τον υπολογισμό του όγκου κατανομής. Για την προσομοίωση χρησιμοποιήθηκε μία εγκάρσια τομή ενός αριθμητικού ομοιώματος εγκεφάλου (2D), μεγέθους 200 x 200 pixel. Προσομοιώθηκαν διαφορετικές περιοχές, η κάθε μία με τις δικές τις κινητικές παραμέτρους για 18 F- FDG και μοντέλο δύο διαμερισμάτων. Το πρωτόκολλο απεικόνισης είχε διάρκεια 60 min και περιείχε 26 λήψεις: 6 x 30 s, 4 x 60 s, 8 x 120 s, 3 x 240 s και 5 x 300 s. Για κάθε περίπτωση δημιουργήθηκαν 500 σετ δεδομένων. Κατόπιν, η μελέτη επαναλήφθηκε με δεδομένα από πραγματικό ασθενή. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 36 ο AB-OSEM συγκλίνει πιο γρήγορα στην περιοχή με χαμηλή πρόσληψη και αφαιρεί το συστηματικό σφάλμα το οποίο εξακολουθεί να υπάρχει με τον OSEM ακόμα και μετά από 30 επαναλήψεις. Επίσης, ο AB-OSEM έχει γενικά χαμηλότερες τιμές RMSE.

79 79 Εικόνα 36: Συστηματικό σφάλμα, τυπική απόκλιση και RMSE συναρτήσει του αριθμού των επαναλήψεων για τις κινητικές παραμέτρους K i και VD στην περιοχή χαμηλής πρόσληψης R 1 (Verhaeghe 2010)

80 80 Εικόνα 37: Η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου (K i) μετά την ανάλυση Patlak (Verhaeghe 2010)

81 SU et al Οι Su et al. (Su 2013), αντίθετα με τους άλλους ερευνητές, δεν εστιάζουν την προσοχή τους στον εγκέφαλο, αλλά στο μυοκάρδιο και στην ροή του αίματος σε αυτό. το μοντέλο που εφαρμόζεται είναι αυτό του ενός διαμερίσματος αντιστρεπτής πρόσληψης. Στην εργασία τους σύγκριναν τρεις άμεσους 4D MLEM αλγόριθμο ανακατασκευής με έναν έμμεσο αλγόριθμο. Ο πρώτος άμεσος αλγόριθμος (TRR) βασίζεται στις περιοχές εμπιστοσύνης (trust regions)(coleman 1996) και χρησιμοποιείται ως το μέτρο σύγκρισης στην μελέτη. Ο δεύτερος (FSS) προϋπολογίζει τις TAC μέσα από προκαθορισμένους συνδυασμούς των παραμέτρων. Ο τρίτος, και καινούργιος, άμεσος αλγόριθμος (LSC) θεωρεί ότι τα δεδομένα είναι διαχωρίσιμα και βασίζεται σε προηγούμενη δουλειά των Yan et al. (Yan 2012) και Matthews et al. (Matthews 1997, Matthews 2010). Ο έμμεσος αλγόριθμος χρησιμοποιεί τον MLEM για την ανακατασκευή των λήψεων και τα ελάχιστα τετράγωνα για τον υπολογισμό των TAC σε κάθε pixel. Το ομοίωμα που χρησιμοποιήθηκε στην προσομοίωση ήταν μία τομή (2D) από το NCAT (Segars 2001). Η τομή περιείχε 5 ιστούς (μυοκάρδιο, δεξιά και αριστερή κοιλία, πνεύμονας, ήπαρ και μαλακοί ιστοί), είχε μέγεθος 200 x 200 pixel και το κάθε pixel είχε διαστάσεις x cm 2. Για τον υπολογισμό των TAC χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την βιβλιογραφία και παρήχθησαν 30 σετ δεδομένων. Αποτελέσματα για τον υπολογισμό της παραμέτρου k1 φαίνονται στον Πίνακας 1 για το μυοκάρδιο και στον Πίνακας 4 για την ελαττωματική περιοχή του μυοκαρδίου. ID (Injection Dose) είναι η ονομαστική δόση του ραδιοφαρμάκου. ID ID/2 ID/4 ID/8 %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE Έμμεσος TRR FSS LSC Πίνακας 3: Συστηματικό σφάλμσ, SNR και RMSE για το μυοκάρδιο. ID ID/2 ID/4 ID/8 %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE %bias SNR RMSE Έμμεσος TRR FSS LSC Πίνακας 4: Συστηματικό σφάλμα, SNR και RMSE για το ελαττωματικό τμήμα του μυοκαρδίου.

82 82 Εικόνα 38: Τυπική απόκλιση της παραμέτρου k 1 για την κάθε μέθοδο ανακατασκευής. Κάθε στήλη αντιστοιχεί σε διαφορετικό επίπεδο θορύβου. (Su 2013) Εικόνα 39: Συστηματικό σφάλμα (%) και τυπική απόκλιση (%) της k 1 για το μυοκάρδιο. (Su 2013)

83 GRAVEL et al Οι Gravel et al. (Gravel 2013) σύγκριναν τον άμεσο αλγόριθμο OSL-MLEM (Matthews 2010) με τον έμμεσο SRTM-BFM (Gunn 1997, Lammertsma 1996) για μοντέλο δύο διαμερισμάτων με αντιστρεπτή πρόσληψη ραδιοφαρμάκου. Η σύγκριση των αλγορίθμων έγινε σε τρεις περιπτώσεις: ένα 2D ψηφιακό ομοίωμα, ένα 3D ψηφιακό ομοίωμα και σε έναν πραγματικό υγιή εθελοντή. Το 2D ψηφιακό ομοίωμα είχε διαστάσεις 128 x 128 pixel. To ραδιοφάρμακου ήταν το [ 11 C]raclopride και η συγκέντρωση του ήταν διαφορετική σε κάθε ROI. Το πρωτόκολλο απεικόνησης είχε διάρκεια 60 min και περιείχε 26 λήψεις: 6 x 30 s, 7 x 60 s, 5 x 120 s και 8 x 300 s. Οι καμπύλες TAC υπολογίστηκαν με βάση απεικονίσεις πραγματικών ασθενών. Ο συνολικός αριθμός των γεγονότων (για όλη την διάρκεια της απεικόνησης) ήταν 2 x Παρήχθησαν 8 σετ ημιτονογραμμάτων με θόρυβο Poisson και 30% σκεδασμένα και τυχαία γεγονότα. Ο αριθμός των επαναλήψεων στην ανακατασκευή ήταν 160. Το 3D ψηφιακό ομοίωμα είχε διαστάσεις 256 x 256 x 207 voxel. Ο αριθμός των σωματιδίων ήταν 150 x 10 6 και παρήχθηκε μόνο ένα σετ δεδομένων με θόρυβο. Τα υπόλοιπα στοιχεία της προσομοίωσης ήταν όπως και στο 2D ομοίωμα. Στον άνθρωπο εθελοντή χορηγήθηκαν ~370 MBq, τα οποία αντιστοιχούν σε ~485 x 10 6 γεγονότα. Για να αξιολογηθούν καλύτερα οι αλγόριθμοι, η ανακατασκευές έγιναν χρησιμοποιώντας μόνο το 10% των μετρήσεων. Το ραδιοφάρμακο και το πρωτόκολλο απεικόνισης ήταν όπως και στα ομοιώματα. Εικόνα 40: Συστηματικό σφάλμα (Bias), συντελεστής απόκλισης (CV) και (RMSE) για το BP για το 2D ομοίωμα. Η πρώτη στήλη είναι ο έμμεσος αλγόριθμος και οι υπόλοιπες παραλλαγές του άμεσου. (Gravel 2013)