ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ VELCADE 3,5mg κόνις για ενέσιµο διάλυµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 3,5 mg βορτεζοµίµπης (ως βορονικός εστέρας µαννιτόλης ) Μετά την ανασύσταση, 1ml από το ενέσιµο διάλυµα περιέχει 1 mg βορτεζοµίµπης. Για τα έκδοχα, βλέπε ενότητα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για ενέσιµο διάλυµα. Λευκή προς υπόλευκη συµπαγής ουσία (κέϊκ) ή σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το VELCADE ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε πολλαπλό µυέλωµα για τους οποίους έχουν προηγηθεί δύο τουλάχιστον θεραπευτικές αγωγές και έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου κατά την τελευταία θεραπεία. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ενός ειδικευµένου και έµπειρου γιατρού στη χρήση χηµειοθεραπευτικών φαρµάκων. Συνιστώµενη οσολογία Η συνιστώµενη εναρκτήρια δόση της βορτεζοµίµπης είναι 1,3 mg/m 2 επιφάνειας σώµατος δύο φορές εβδοµαδιαίως για διάστηµα 2 εβδοµάδων ( ηµέρες 1, 4, 8 και 11 ) το οποίο θα ακολουθείται από ένα δεκαήµερο ανάπαυλας (ηµέρες 12 ως 21). Η περίοδος των 3 εβδοµάδων θεωρείται ένας κύκλος θεραπείας. Κατά τη χορήγηση του VELCADE θα πρέπει να µεσολαβεί ένα διάλειµµα τουλάχιστον 72 ωρών µεταξύ διαδοχικών δόσεων. Συνιστάται, οι ασθενείς µε επιβεβαιωµένη πλήρη θεραπευτική ανταπόκριση να υποβάλλονται σε 2 επιπλέον κύκλους αγωγής µε VELCADE και µετά την πλήρη ανταπόκριση. Επιπλέον, στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην αγωγή χωρίς όµως να επιτυγχάνεται η πλήρης ύφεση, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας για συνολικό διάστηµα 8 κύκλων θεραπείας µε VELCADE. Επί του παρόντος, τα δεδοµένα σχετικά µε την επανάληψη της θεραπείας του VELCADE είναι περιορισµένα. Προσαρµογές συνιστώµενης δοσολογίας κατά την διάρκεια της θεραπείας και επανέναρξη της θεραπείας. Η θεραπεία µε VELCADE θα πρέπει να διακόπτεται κατά την εµφάνιση µη-αιµατολογικής τοξικότητας 3 ου Βαθµού ή αιµατολογικής τοξικότητας 4 ου Βαθµού, εξαιρουµένης της νευροπάθειας όπως περιγράφεται παρακάτω ( βλέπε επίσης ενότητα 4.4 ). Όταν τα συµπτώµατα τοξικότητας υποχωρήσουν η θεραπεία µε VELCADE µπορεί να ξεκινήσει εκ νέου µε µειωµένη κατά 25% δόση (δόση των 1,3 mg/m 2 µειώνεται σε 1,0 mg/m 2, δόση του 1,0 mg/m 2 µειώνεται σε 0,7 mg/m 2 ). Αν η τοξικότητα δεν υποχωρήσει ή επανεµφανιστεί κατά τη χορήγηση της πιο χαµηλής δόσης, θα πρέπει 2

3 να εκτιµηθεί η πιθανότητα διακοπής του VELCADE, εκτός εάν το όφελος της θεραπείας υπερτερεί σαφώς του κινδύνου. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νευροπαθητικό πόνο και/ή περιφερική νευροπάθεια που σχετίζονται µε το VELCADE θα πρέπει να αντιµετωπίζονται σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρουσιάζει ο Πίνακας 1. Οι ασθενείς µε προϋπάρχουσα σοβαρή νευροπάθεια µπορούν να λάβουν VELCADE µόνο κατόπιν ενδελεχούς εκτίµησης της σχέσης κινδύνου/οφέλους. Πίνακας 1: Τροποποιήσεις συνιστώµενης* δόσης για το νευροπαθητικό πόνο και/ή την περιφερική αισθητική νευροπάθεια που σχετίζεται µε το VELCADE. Σοβαρότητα περιφερικής νευροπάθειας Τροποποίηση δόσης και σχήµατος 1 ου Βαθµού χωρίς πόνο Καµία ενέργεια 1 ου Βαθµού µε πόνο ή 2 ου Βαθµού Μείωση σε 1,0 mg/m 2 2 ου Βαθµού µε πόνο ή 3 ου Βαθµού ιακοπή της αγωγής µε VELCADE µέχρι να υποχωρήσουν τα συµπτώµατα τοξικότητας. Όταν η τοξικότητα υποχωρήσει, επανέναρξη της θεραπείας µε VELCADE και µείωση της δόσης στα 0,7 mg/m 2 και αλλαγή του θεραπευτικού προγράµµατος σε χορήγηση µία φορά την εβδοµάδα. 4 ου Βαθµού ιακοπή του VELCADE *Βάση τροποποιήσεων της δόσης σε µελέτες φάσης ΙΙ για το πολλαπλό µυέλωµα. Χορήγηση Το διάλυµα µετά την ανασύσταση χορηγείται µε 3-5 δευτερολέπτων ενδοφλέβια bolus ένεση µέσω ενός περιφερικού ή κεντρικού ενδοφλέβιου καθετήρα ο οποίος στη συνέχεια γεµίζει προς έκπλυση µε 9 mg/ml (0,9%) ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου. Παιδιατρικοί ασθενείς Το VELCADE δεν έχει µελετηθεί στα παιδιά και στους εφήβους. Για το λόγο αυτό, δε συνιστάται η χορήγησή του σε ασθενείς παιδικής ή εφηβικής ηλικίας µέχρι να υπάρξουν περισσότερα διαθέσιµα δεδοµένα. Ηλικιωµένοι ασθενείς εν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι οι προσαρµογές της δοσολογίας είναι απαραίτητες στους ηλικιωµένους ασθενείς ( βλέπε ενότητα 4.8 ). Χρήση σε ασθενείς µε διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Το VELCADE δεν έχει µελετηθεί επίσηµα σε ασθενείς µε διαταραγµένη νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς µε κατασταλµένη νεφρική λειτουργία απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση, ειδικότερα αν η κάθαρση κρεατινίνης είναι 30 ml/min και πρέπει να εξετασθεί µείωση της δόσης (βλέπε ενότητα 4.4 και 4.8). Χρήση σε ασθενείς µε διαταραχή ηπατικής λειτουργίας Το VELCADE δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία. Αξιοσηµείωτη ηπατική διαταραχή µπορεί να επηρεάσει την αποβολή της βορτεζοµίµπης και να αυξήσει την πιθανότητα αλληλεπιδράσεων µεταξύ φαρµάκων. Ασθενείς µε διαταραχή ηπατικής λειτουργίας πρέπει να κάνουν θεραπεία µε πολύ προσοχή και πρέπει να εξετασθεί µείωση της δόσης (βλέπε ενότητα 4.3 και 4.4) 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη βορτεζοµίµπη, στο βόριο ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. 3

4 Σοβαρή ηπατική διαταραχή. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σύµφωνα µε τη συγκροτηµένη βάση δεδοµένων ασφαλείας από 256 ασθενείς µε υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό µυέλωµα, δίδονται οι παρακάτω προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις: Εργαστηριακές Εξετάσεις Πλήρη αιµοδιαγράµµατα (complete blood counts-cbc), συµπεριλαµβανοµένου των αριθµών αιµοπεταλίων, θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας µε VELCADE. Γαστρεντερικές Είναι πολύ συνήθης η εµφάνιση γαστρεντερικής τοξικότητας, συµπεριλαµβανοµένης της ναυτίας, της διάρροιας, του εµέτου και της δυσκοιλιότητας, µε VELCADE (βλέπε ενότητα 4.8). Οι αντιδράσεις αυτές συνήθως εκδηλώνονται στα πρώτα στάδια της θεραπείας ( κύκλοι 1 και 2 ) και µπορεί να επιµείνουν για διάστηµα αρκετών κύκλων. Οι ασθενείς που αντιµετωπίζουν γαστρεντερική τοξικότητα οφειλόµενη στη θεραπεία µπορεί να ωφεληθούν µε τη χορήγηση αντιεµετικών και αντιδιαρροϊκών φαρµάκων. Απαιτείται η χορήγηση υγρών και αποκατάσταση ηλεκτρολυτών για την προφύλαξη ή την αντιµετώπιση της αφυδάτωσης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ειλεού, κατά συνέπεια, σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσκοιλιότητα απαιτείται στενή παρακολούθηση. Αιµατολογικές Η θεραπεία µε VELCADE συχνά συνδέεται µε αιµατολογικές τοξικότητες (θροµβοπενία, ουδετεροπενία, αναιµία ). Ωστόσο, η εµπύρετη ουδετεροπενία είναι µία ασυνήθης ανεπιθύµητη ενέργεια. Η πιο συχνά εµφανιζόµενη περίπτωση αιµατολογικής τοξικότητας είναι η παροδική θροµβοπενία η οποία σε γενικές γραµµές υποχωρεί ανάµεσα στους κύκλους της θεραπείας. Συνήθως, εκδηλώνεται κατά τους κύκλους 1 και 2 αλλά µπορεί να συνεχιστεί καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε βαθµό εξαρτώµενο από την εφεδρεία του µυελού των οστών. Έχει αναφερθεί σοβαρή αιµορραγία, συµπεριλαµβανοµένης της αιµορραγίας του ΚΝΣ και του γαστρεντερικού, που σχετίζεται µε την θροµβοπενία. Σε ασθενείς µε προχωρηµένο µυέλωµα και µέτρια ως σοβαρή θροµβοπενία (αριθµός αιµοπεταλίων <50.000/µl) και παράγοντες κινδύνου για αιµορραγία, θα πρέπει να σταθµιστεί προσεκτικά το δυνητικό όφελος έναντι των κινδύνων. Στις περιπτώσεις ασθενών που αντιµετωπίζουν αιµατολογική τοξικότητα 4 ου Βαθµού συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία µπορεί να επαναξεκινήσει µε µειωµένη δόση φαρµάκου αφού υποχωρήσει η τοξικότητα (βλέπε ενότητα 4.2). Οι αιµατολογικές τοξικότητες µπορούν να αντιµετωπιστούν µε µεταγγίσεις αιµοπεταλίων, µεταγγίσεις ερυθρών αιµοσφαιρίων (RBC) και χορήγηση αυξητικών παραγόντων. Όταν πρόκειται για θροµβοπενικούς ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αιµορραγίας θα πρέπει να µελετάται το ενδεχόµενο προφυλακτικής µετάγγισης αιµοπεταλίων. Ασθενείς που έχουν αντιµετωπίσει απειλητικά για τη ζωή περιστατικά αιµορραγίας κατά τη διάρκεια θεραπείας µε VELCADE, βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο από επακόλουθες περιπτώσεις αιµορραγίας, συνεπώς, τα οφέλη από τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να σταθµιστούν έναντι του κινδύνου. Περιφερική νευροπάθεια Η θεραπεία µε VELCADE συχνά συνδέεται µε περιφερική νευροπάθεια, που είναι, κυρίως, αισθητική, παρόλο που οι αναφορές µικτού τύπου αισθητικής-κινητικής νευροπάθειας είναι σπάνιες. Οι ασθενείς µε προϋπάρχοντα συµπτώµατα και/ή σηµεία περιφερικής νευροπάθειας είναι πιθανό να παρουσιάσουν επιδείνωση κατά τη θεραπεία µε το VELCADE. Η συχνότητα εµφάνισης της περιφερικής νευροπάθειας αυξάνει στην αρχή της θεραπείας και έχει παρατηρηθεί ότι φθάνει στο µέγιστο κατά τη διάρκεια του κύκλου 5. Συνιστάται η προσεχτική παρακολούθηση των ασθενών ως προς την εµφάνιση συµπτωµάτων νευροπάθειας όπως αίσθηµα καύσου, υπεραισθησία, υπαισθησία, παραισθησία, δυσφορία ή νευροπαθητικό πόνο. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν περιφερική νευροπάθεια είτε για πρώτη φορά ή 4

5 επιδείνωση, απαιτείται η τροποποίηση της δόσης του VELCADE και του προγράµµατος χορήγησής του (βλέπε ενότητα 4.2). Η νευροπάθεια έχει αντιµετωπιστεί µε υποστηρικτική αγωγή καθώς και µε άλλες θεραπείες. Κατά τις κλινικές µελέτες φάσης ΙΙ για το µυέλωµα, καταγράφηκε αναστρεψιµότητα της περιφερικής νευροπάθειας στο 14% των ασθενών που παρουσίασαν νευροπάθεια προκαλούµενη από τη θεραπεία. Ωστόσο, τα διαθέσιµα δεδοµένα που έχουν προκύψει από την παρακολούθηση των ασθενών σχετικά µε την έκβαση της περιφερικής νευροπάθειας είναι περιορισµένα. Μεγαλύτερο ποσοστό από το 70% των ασθενών που εµφάνισαν περιφερική νευροπάθεια προκαλούµενη από τη θεραπεία είχε προηγουµένως λάβει νευροτοξικούς παράγοντες, ενώ περισσότεροι από το 80% των εν λόγω ασθενών είχαν παρουσιάσει σηµάδια ή συµπτώµατα περιφερικής νευροπάθειας κατά την αρχική αξιολόγηση. Θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή τα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι σχετίζονται µε την πρόκληση νευροπάθειας, ιδιαιτέρως άλλοι χηµειοθεραπευτικοί παράγοντες. Εκτός της περιφερικής νευροπάθειας, η αυτόνοµη νευροπάθεια µπορεί επίσης να συµβάλλει στην πρόκληση ανεπιθύµητων ενεργειών όπως ορθοστατική υπόταση και σοβαρή µορφή δυσκοιλιότητας µε ειλεό. Οι πληροφορίες σχετικά µε την αυτόνοµη νευροπάθεια και τη συµβολή της στις εν λόγω ανεπιθύµητες ενέργειες είναι περιορισµένες. Σπασµοί Σπασµοί έχουν αναφερθεί, όχι συχνά, σε ασθενείς χωρίς προηγούµενο ιστορικό σπασµών ή επιληψίας. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται κατά τη θεραπεία ασθενών µε οποιοδήποτε παράγοντα κινδύνου για σπασµούς. Υπόταση Η θεραπεία µε VELCADE συνήθως συνδέεται µε την ορθοστατική υπόταση. Οι περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι ήπιας ως µέτριας φύσεως και παρατηρούνται καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας δεν υπήρχαν ενδείξεις ορθοστατικής υπότασης για τους ασθενείς στους οποίους αναπτύχθηκε ορθοστατική υπόταση κατά τη χορήγηση του VELCADE, παρόλο που οι µισοί είχαν προϋπάρχουσα υπέρταση και τον ένα τρίτο εξ αυτών είχε παρουσιάσει περιφερική νευροπάθεια. Οι περισσότεροι ασθενείς έχρηζαν φαρµακευτικής αγωγής για την ορθοστατική υπόταση τους. Ένας µικρός αριθµός ασθενών µε ορθοστατική υπόταση εκδήλωσε επεισόδια συγκοπής. Η ορθοστατική υπόταση δεν ήταν σε µεγάλο βαθµό συνδεδεµένη µε την bolus έγχυση του VELCADE. Ο µηχανισµός αυτού τού φαινοµένου δεν είναι γνωστός αν και ίσως εν µέρει να οφείλεται στην αυτόνοµη νευροπάθεια. Η αυτόνοµη νευροπάθεια µπορεί να σχετίζεται µε τη βορτεζοµίµπη, είτε η βορτεζοµίµπη να επιδεινώνει µια υποκείµενη κατάσταση, όπως είναι η διαβητική νευροπάθεια. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται φαρµακευτικά προϊόντα, σε ασθενείς µε επεισόδιο συγκοπής στο ιστορικό τους, τα οποία είναι γνωστό ότι συνδέονται µε υπόταση ή σε ασθενείς που είναι αφυδατωµένοι λόγω επανεµφάνισης διάρροιας ή έµετου. Η αντιµετώπιση της ορθοστατικής υπότασης µπορεί να περιλαµβάνει αντιυπερτασικά φαρµακευτικά προϊόντα, ενυδάτωση ή χορήγηση µεταλοκορτικοστεροειδών. Οι ασθενείς θα πρέπει να επιζητούν ιατρική συµβουλή όταν εµφανίζουν συµπτώµατα ζάλης, τάσεις ή σηµεία λιποθυµίας. Καρδιακή ανεπάρκεια Εµφάνιση ή επιδείνωση συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας µε βορτεζοµίµπη. Κατακράτηση υγρών µπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας για σηµεία και συµπτώµατα της καρδιακής ανεπάρκειας. Νεφρική Ανεπάρκεια Η συχνότητα εµφάνισης σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών φάνηκε να είναι αυξηµένη στους ασθενείς µε ήπια ως µέτρια νεφρική βλάβη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε ενότητα 4.8). Οι νεφρικές επιπλοκές είναι συχνές στους ασθενείς µε πολλαπλό µυέλωµα. Σε τέτοιες περιπτώσεις ασθενών, η παρακολούθηση θα πρέπει να είναι στενή και το ενδεχόµενο µείωσης της χορηγούµενης δόσης θα πρέπει να µελετάται. 5

6 Ηπατική Ανεπάρκεια Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιµετωπίζονται µε ιδιαίτερη προσοχή και πρέπει να εξετάζεται µια µείωση της δόσης (βλέπε ενότητες 4.2 και 4.3). Σύνδροµο λύσης Όγκου Επειδή η βορτεζοµίµπη είναι ένας κυτταροτοξικός παράγοντας και εξολοθρεύει ταχέως τα κακοήθη πλασµατοκύτταρα, µπορεί να παρουσιαστούν επιπλοκές του συνδρόµου λύσης όγκου. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο του συνδρόµου λύσης όγκου είναι εκείνοι που αντιµετωπίζουν το σοβαρό πρόβληµα όγκων πριν από τη θεραπεία. Οι εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ενώ θα πρέπει να λαµβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. Αµυλοείδωση Η επίδραση της αναστολής του πρωτεοσωµατίου από τη βορτεζοµίµπη σε διαταραχές που σχετίζονται µε τη συσσώρευση πρωτείνης όπως η αµυλοείδωση, είναι άγνωστη. Συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Προφυλάξεις κατά τη συγχορήγηση ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων Να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς που λαµβάνουν βορτεζοµίµπη σε συνδυασµό µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη), αναστολείς του CYP2C19 (φλουοξετίνη), ή επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαµπικίνη). Απαιτείται προσοχή όταν η βορτεζοµίµπη συνδυάζεται µε υποστρώµατα του CYP3A4 ή του CYP2C19. Ιδιαίτερη προσοχή και επιβεβαίωση της φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας απαιτούνται στους ασθενείς που λαµβάνουν από του στόµατος υπογλυκαιµικά (βλέπε ενότητα 4.5). 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Επίσηµα, δεν έχουν διεξαχθεί µελέτες αλληλεπίδρασης µεταξύ άλλων φαρµάκων και βορτεζοµίµπης. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η βορτεζοµίµπη είναι ένας ασθενής αναστολέας του κυτοχρώµατος P450 (CYP) ισοενζύµων 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, και 3A4.. Βάση της περιορισµένης συµβολής (7%) του CYP2D6 στο µεταβολισµό της βορτεζοµίµπης, ο φαινότυπος του CYP2D6, που συµµετέχει ελάχιστα στο µεταβολισµό, δεν αναµένεται να επηρεάζει τη συνολική διάθεση της βορτεζοµίµπης. Στη διάρκεια των κλινικών µελετών, αναφέρθηκε υπογλυκαιµία και υπεργλυκαιµία σε διαβητικούς ασθενείς που λάµβαναν από του στόµατος υπογλυκαιµικά. Σε ασθενείς που λαµβάνουν από του στόµατος αντιδιαβητικά φάρµακα, κατά τη θεραπεία µε VELCADE, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίµα τους, ενώ η δόση των αντιδιαβητικών τους θα πρέπει να προσαρµόζεται κατάλληλα. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την έκθεση των εγκύων στο VELCADE. Η πιθανότητα τερατογόνου δράσης της βορτεζοµίµπης δεν έχει ερευνηθεί πλήρως. Σε µη κλινικές µελέτες, η βορτεζοµίµπη δεν έδειξε να επιδρά στην εµβρυϊκή ανάπτυξη των αρουραίων και των κουνελιών, στις υψηλότερες ανεκτές δόσεις για τις µητέρες. Οι µελέτες σε πειραµατόζωα δεν διεξήχθησαν µε τρόπο ώστε να διαπιστωθεί η πορεία του τοκετού και της ανάπτυξης µετά τη γέννηση. Ανδρες και γυναίκες µε ικανότητα αναπαραγωγής θα πρέπει να λαµβάνουν αποτελεσµατικά αντισυλληπτικά µέτρα κατά τη διάρκεια θεραπείας και για 3 µήνες µετά τη θεραπεία µε VELCADE. Αν η ασθενής λαµβάνει VELCADE κατά την εγκυµοσύνη της ή καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας της µε το φάρµακο αυτό, τότε θα χρειασθεί να ενηµερωθεί για τους πιθανούς κινδύνους που ενέχει η θεραπεία για το έµβρυο. 6

7 εν είναι γνωστό κατά πόσο το VELCADE απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Επειδή ενδέχεται το VELCADE να προκαλεί σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες στα βρέφη που θηλάζουν, συνιστάται στις γυναίκες να αποφεύγουν το θηλασµό όταν λαµβάνουν VELCADE. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Το VELCADE έχει µέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Το VELCADE συνδέεται µε κόπωση, ζάλη, συγκοπή, ορθοστατική υπόταση ή θαµπή όραση. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν χειρίζονται µηχανές ή οδηγούν. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες ιακόσιοι πενήντα έξι (256) ασθενείς έλαβαν VELCADE για τη θεραπεία πολλαπλού µυελώµατος ως µεµονωµένο παράγοντα ή σε συνδυασµό µε δεξαµεθαζόνη. Από αυτούς, το 97% των ασθενών (n=248) παρουσίασε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια (ΑΕ) µε το VELCADE. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες φαρµάκου που οδήγησαν σε διακοπή της µελέτης σηµειώθηκαν σε ποσοστό 17% (n=44 ) των ασθενών. Τους λόγους διακοπής της µελέτης αποτέλεσαν εξ ίσου οι συνηθέστεροι τύποι τοξικότητας και συµπεριελάµβαναν περιφερική νευροπάθεια (4%), θροµβοπενία (4%), διάρροια (2%) και κόπωση ( 2%). Κατά τις µελέτες Φάσης ΙΙ για το πολλαπλό µυέλωµα ( n=256 ), στους ασθενείς µε υπολογισµένη κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/minute (N=52) σηµειώθηκε υψηλότερη συχνότητα εµφάνισης σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών (60% των ασθενών έναντι 51% και 41% στις οµάδες ασθενών µε & >80 ml/minute) µε αύξηση των σοβαρών καρδιακών ενεργειών, χωρίς όµως καµία να είναι ιδιαίτερα σηµαντική. Η συχνότητα εµφάνισης των σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών (ΣΑΕ) ήταν υψηλότερη σε ασθενείς µε προϋπάρχουσες νεφρικές διαταραχές. Βάσει αυτού του τρόπου ανάλυσης, η ουδετεροπενία ήταν η πιο συχνά αναφερόµενη ανεπιθύµητη ενέργεια (ΑΕ) στην οµάδα ασθενών µε τη χαµηλότερη κάθαρση κρεατινίνης, ενώ βάσει της ανάλυσης ανά τιµή κρεατινίνης ορού και απόλυτου αριθµού ουδετορόφιλων, καµία συσχέτιση δεν ήταν εµφανής. Στους ασθενείς ηλικίας χρόνων και στην οµάδα ασθενών µε ηλικία 65 χρόνων σηµειώθηκαν παρόµοιες περιπτώσεις ανεπιθυµήτωνενεργειών, σοβαρών ανεπιθυµήτων ενεργειών και διακοπής από τη µελέτη. Οι ασθενείς µε ηλικία µικρότερη των 50 χρόνων, που αποτελούσαν µια µικρότερη υποοµάδα, εµφάνισαν µικρότερο αριθµό σοβαρών ανεπιθυµήτων ενεργειών και χαµηλότερο ποσοστό διακοπής από τη µελέτη, ιδιαίτερα στις µεταβολικές και αγγειακές Κατηγορίες Οργανικού Συστήµατος. Ο αριθµός των ασθενών µε µη φυσιολογικές τιµές ηπατικών ενζύµων ( 1,5x ανώτατο όριο φυσιολογικού (ULN) για την ασπαρτική αµινοτρανσφεράση (AST) και την αµινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)) ήταν πολύ µικρός ώστε να επιτρέπει την εξαγωγή σαφών συµπερασµάτων για την ασφάλεια των ασθενών µε µη φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ανεπιθύµητες ενέργειες του φαρµάκου (AE): Σύµφωνα µε τους ερευνητές, οι ανεπιθύµητες ενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανής ή ενδεχόµενης αιτιώδους σχέσης µε το VELCADE κατά τη διεξαγωγή 5 µη συγκριτικών µελετών Φάσης ΙΙ,, προέκυψαν από τη βάση δεδοµένων ασφάλειας που συνέθεταν τα δεδοµένα από 496 ασθενείς µε πολλαπλό µυέλωµα ή λεµφοκυτταρική λευχαιµία Β-κυττάρων. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε VELCADE ως µεµονωµένο παράγοντα ή σε συνδυασµό µε δεξαµεθαζόνη. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρουσιάζονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήµατος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1,000, <1/100), σπάνιες (>1/10,000, <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), συµπεριλαµβανοµένων µεµονωµένων αναφορών. Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Έρπης ζωστήρας, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος, λοίµωξη από κάντιντα, απλός έρπης. Όχι συχνές: πνευµονία. 7

8 Νεοπλάσµατα καλοήθη, κακοήθη και µη καθοριζόµενα (συµπεριλαµβανοµένων των κύστεων και των πολυπόδων) Όχι συχνές: σύνδροµο λύσης όγκου. ιαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος Πολύ Συχνές: θροµβοπενία, αναιµία, ουδετεροπενία. Συχνές: λευκοπενία, λεµφοπενία, επιδεινωθείσα αναιµία. Όχι συχνές: λεµφαδενοπάθεια, επιδεινωθείσα ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία, αιµολυτική αναιµία.. ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής Πολύ Συχνές: ανορεξία. Συχνές: µειωµένη όρεξη, αφυδάτωση, υπονατριαιµία, υπασβεστιαιµία, υποµαγνησιαιµία, υποφωσφαταιµία, υπεργλυκαιµία, υποκαλιαιµία, υπερουριχαιµία, υπογλυκαιµία. Όχι συχνές: έλλειψη ανάπτυξης, υπερκαλιαιµία. Ενδοκρινικές διαταραχές Όχι συχνές: απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορµόνης (ADH). Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: αϋπνία, άγχος, διακυµάνσεις της συναισθηµατικής διάθεσης. Όχι συχνές: σύγχυση, κατάθλιψη, ανησυχία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ Συχνές: κεφαλαλγία περιφερικής νευροπάθειας, ζάλη (εκτός ιλίγγου), δυσγευσία. Συχνές: παραισθησία, υπαισθησία, επιδεινωθείσα περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή, αίσθηση καύσου, βάδισµα µη φυσιολογικό, ζάλη (εκτός ιλίγγου), περιφερική αισθητική νευροπάθεια, υπεραισθησία. Όχι συχνές: διαταραχή στην προσοχή. ιαταραχές των οφθαλµών Συχνές: θαµπή όραση, ξηροφθαλµία, ερεθισµός του οφθαλµού, αυξηµένη δακρύρροια. Όχι συχνές: επιπεφυκίτιδα, οφθαλµικό έκκριµα, ανωµαλία όρασης, αιµορραγία οφθαλµού, φωτοφοβία. ιαταραχές των ώτων και του λαβυρίνθου Συχνές: εµβοές. Όχι συχνές: ίλιγγος, κώφωση, υποακοϊα. Καρδιακές διαταραχές Συχνές: ταχυκαρδία. Όχι συχνές: αρρυθµία, αίσθηµα παλµών, φλεβοκοµβική ταχυκαρδία, υποκινησία του κοιλιακού τοιχώµατος. Αγγειακές διαταραχές Συχνές: έξαψη, ορθοστατική υπόταση, υπόταση. Όχι συχνές: πετέχειες, ορθοστατική υπόταση. Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Συχνές: δύσπνοια, επίσταξη, δύσπνοια µετά κόπωσης, ρινόρροια, βήχας, δύσπνοια σε παρόξυνση, υπεζωκοτική εξίδρωση. Όχι συχνές: ρινική συµφόρηση, συριγµός. 8

9 Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ Συχνές: ναυτία, διάρροια, έµετος, δυσκοιλιότητα. Συχνές: κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, χαλαρές κενώσεις, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, µετεωρισµός, διάταση της κοιλίας, λόξυγκας, εξέλκωση του στόµατος, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επιδεινωθείσα ναυτία, στοµατίτιδα. Όχι συχνές: κοιλιακή δυσφορία, επιδεινωθείσα δυσκοιλιότητα, ξηροστοµία, ερυγή, διαταραχή της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα, παραλυτικός ειλεός, άλγος του στόµατος, ακούσια έντονη προσπάθεια για έµετο, στοµαχική δυσφορία, κολίτιδα σχετιζόµενη µε αντιβιοτικά, µεταβολή στις συνήθειες του εντέρου, διάρροια αιµορραγική, αιµορραγία γαστρεντερικού και άλγος του σπλήνα. Ηπατοχολικές διαταραχές Όχι συχνές: υποπρωτεϊναιµία. ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Πολύ Συχνές: εξάνθηµα. Συχνές: κνησµός, ερύθηµα, νυχτερινοί ιδρώτες, περικογχικό οίδηµα, κνίδωση, κνησµώδες εξάνθηµα, όζος δέρµατος, αυξηµένη εφίδρωση, ερυθηµατώδες εξάνθηµα, γενικευµένο εξάνθηµα. Όχι συχνές: αλωπεκία, µώλωπες, ξηροδερµία, γενικευµένος κνησµός, κηλιδώδες εξάνθηµα, βλατιδώδες εξάνθηµα. Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών Πολύ Συχνές: πόνος σε άκρο, µυϊκές κράµπες, µυαλγία. Συχνές: αρθραλγία, οστικός πόνος, δυσκαµψία άρθρωσης, περιφερική διόγκωση, µυϊκή δυσκαµψία. Όχι συχνές: οσφυαλγία, επιδεινωθείς οστικός πόνος, πόνος στους γλουτούς, διόγκωση άρθρωσης, µυϊκοί σπασµοί, µυϊκές δεσµιδώσεις ή καρηβαρία. ιαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήµατος Συχνές: νεφρική δυσλειτουργία, δυσκολία στην ούρηση. Όχι συχνές: δυσουρία, αιµατουρία, πρωτεϊνουρία, συχνουρία, δυσκολία στην ούρηση. Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Πολύ Συχνές: κόπωση, πυρεξία, αδυναµία. Συχνές: ρίγη, επιδεινωθείσα κόπωση, αίσθηµα κακουχίας, γριππώδης συνδροµή, περιφερικό οίδηµα, άλγος, οίδηµα κάτω άκρου, λήθαργος, φλεγµονή βλεννογόνου, οίδηµα, θωρακικό άλγος, ερύθηµα της θέσης ένεσης, νευραλγία. Όχι συχνές: αίσθηση ψυχρού, αδυναµία, αίσθηµα πίεσης στο στήθος, φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, αιµορραγία βλεννογόνου, οίδηµα µε εντύπωµα, ευαισθησία. Έρευνες Συχνές: Όχι συχνές: µείωση σωµατικού βάρους, αυξηµένη γαλακτική αφυδρογονάση αίµατος, αυξηµένη αµινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξηµένη ασπαρτική αµινοτρανσφεράση, αυξηµένη αλκαλική φωσφατάση αίµατος, αυξηµένη κρεατινίνη αίµατος, αυξηµένη ουρία αίµατος, αυξηµένη γ-γλουταµυλτρανσφεράση. αυξηµένη αµυλάση αίµατος, αυξηµένη χολερυθρίνη αίµατος, µειωµένα φωσφορικά αίµατος, µη φυσιολογικά τεστ ηπατικής λειτουργίας ΜΑΚ, µειωµένος αριθµός ερυθρών αιµοσφαιρίων, αύξηση σωµατικού βάρους, µειωµένος αριθµός λευκών αιµοσφαιρίων. Σοβαρές Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις (ΣΑΕ): Σύµφωνα µε τους ερευνητές, οι σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον ότι 9

10 έχουν πιθανή ή ενδεχόµενη αιτιώδη σχέση µε το VELCADE κατά τη διεξαγωγή 5 µη συγκριτικών µελετών Φάσης ΙΙ,και 1 συγκριτικής µελέτης Φάσης ΙΙΙ,, προέκυψαν από τη βάση δεδοµένων ασφάλειας που συνέθεταν τα δεδοµένα από 981 ασθενείς µε πολλαπλό µυέλωµα ή λεµφοκυτταρική λευχαιµία Β-κυττάρων (). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε VELCADE ως µεµονωµένο παράγοντα ή σε συνδυασµό µε δεξαµεθαζόνη. Οι Σοβαρές ανεπιθύµητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από µία περιπτώσεις δίδονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήµατος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1,000, <1/100), σπάνιες (>1/10,000, <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), συµπεριλαµβανοµένων µεµονωµένων αναφορών. Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: πνευµονία, έρπης ζωστήρας, βρογχίτιδα, λοίµωξη σχετιζόµενη µε καθετήρα, γαστρεντερίτιδα, ηπατίτιδα, λοίµωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήµατος, λοίµωξη του υπεζωκότα, πνευµµονία από πνευµονιόκοκκο, λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος, ουρολοίµωξη, σηπτική δηλητηρίαση από κατακράτηση και απορρόφηση ουσιών των ούρων. Νεοπλάσµατα καλοήθη, κακοήθη και µη καθοριζόµενα Όχι συχνές: σύνδροµο λύσης όγκου. ιαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: θροµβοπενία. Όχι συχνές: πανκυτταροπενία, εµπύρετη ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές: υπερευαισθησία, επαγόµενη από ανοσοσυµπλέγµατα υπερευαισθησία. ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής Συχνές: αφυδάτωση. Όχι συχνές: υπεργλυκαιµία, υπερκαλιαιµία, υπερνατριαιµία, υπασβεσταιµία, ανορεξία. Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: διέγερση, άγχος, παραλήρηµα, µεταβολές της νοητικής κατάστασης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: περιφερική νευροπάθεια. Όχι συχνές: συγκοπή, ζάλη (εκτός ιλίγγου), σπασµοί, κεφαλαλγία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παραισθησία, σύγχυση, ενδοκρανιακή αιµορραγία, νευροπάθεια, παραπληγία, υπαραχνοειδής αιµορραγία. Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: κολπική µαρµαρυγή, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, ταχυκαρδία, οξύ πνευµονικό οίδηµα, ασταθής στηθάγχη, πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισµός, καρδιακή ανακοπή, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία, έµφραγµα του µυοκαρδίου, φλεβοκοµβική ανακοπή. 10

11 Αγγειακές διαταραχές Συχνές: ορθοστατική υπόταση. Όχι συχνές: πνευµονική υπέρταση, εγκεφαλική αιµορραγία, αγγειακό εγκεφαλικό συµβάν. Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Συχνές: δύσπνοια. Όχι συχνές: υπεραερισµός, παραγωγικός βήχας, πνευµονική συµφόρηση, αναπνευστική αλκάλωση, αναπνευστική ανακοπή, ταχύπνοια, εξίδρωση υπεζωκότος. Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: διάρροια, έµετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, εντερίτιδα, ενσφήνωση κοπράνων, αιµορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, πετέχειες του στοµατικού βλεννογόνου. Ηπατοχολικές διαταραχές Όχι συχνές: ηπατίτιδα, αιµορραγία του ήπατος. ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: εξάνθηµα, οίδηµα προσώπου, έλκος από κατάκλιση, κνίδωση. Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών Όχι συχνές: οσφυαλγία, πόνος σε άκρο, οίδηµα. Νεφρικές διαταραχές και διαταραχές του ουροποιητικού Όχι συχνές: οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική διαταραχή, κολικός νεφρού, κατακράτηση ούρων Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Συχνές: πυρεξία, αδυναµία, κόπωση. Όχι συχνές: ρίγη, εξέλιξη νόσου, οίδηµα, πτώση, επιδείνωση της γενικής φυσικής κατάστασης, ερύθηµα της θέσης ένεσης, φλεγµονή βλεννογόνου, νευραλγία, επίδοση της φυσικής κατάστασης ελαττωµένη. Έρευνες Όχι συχνές: αυξηµένη ασπαρτική αµινοτρανσφεράση, αυξηµένη αµυλάση αίµατος, αυξηµένη κρεατινίνη αίµατος, αυξηµένη γαλακτική αφυδρογονάση αίµατος, αυξηµένη θερµοκρασία του σώµατος, αυξηµένη C-αντιδρώσα πρωτεϊνη, µειωµένος αριθµός αιµοπεταλίων. Τραυµατισµός, δηλητηρίαση και διαδικαστικές επιπλοκές Όχι συχνές: εγκαύµατα Σύνδροµο λύσης όγκου Επειδή η βορτεζοµίµπη είναι ένας κυτταροτοξικός παράγοντας και εξολοθρεύει ταχέως τα κακοήθη πλασµατοκύτταρα, µπορεί να παρουσιαστούν επιπλοκές του συνδρόµου λύσης όγκου. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο του συνδρόµου λύσης όγκου είναι εκείνοι που αντιµετωπίζουν το σοβαρό πρόβληµα όγκων πριν από τη θεραπεία. Οι εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ενώ θα πρέπει να λαµβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. Αντιδράσεις πιθανώς µε την µεσολάβηση ανοσοσυµπλέγµατος Αντιδράσεις πιθανώς µε την µεσολάβηση ανοσοσυµπλέγµατος, όπως αντίδραση τύπου νόσου ορού, πολυαρθρίτιδα µε εξάνθηµα και υπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα έχουν αναφερθεί όχι συχνά. Στην περίπτωση που προκληθούν σοβαρές αντιδράσεις τότε η χορήγηση της βορτεζοµίµπης θα πρέπει να διακοπεί. 11

12 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας µε VELCADE κατά τη διάρκεια διεξαγωγής των κλινικών µελετών. Στις µελέτες, χορηγήθηκαν σε ενήλικες εφάπαξ δόσεις βορτεζοµίµπης µέχρι 2,0 mg/m 2. Τα αποτελέσµατα που προέκυψαν από µη-κλινικές φαρµακολογικές µελέτες για την καρδιοαγγειακή ασφάλεια υποδηλώνουν ότι οι θανατηφόρες ενδοφλέβιες δόσεις συνδέονται µε τον έλεγχο των µεταβολών θερµοκρασίας του σώµατος που συσχετίζονται µε παράλληλες αλλαγές του καρδιακού ρυθµού, και εν τέλει µε την τελική υπόταση. Οι ενέργειες αυτές βελτιώθηκαν µε διατήρηση της θερµοκρασίας σώµατος και καθηµερινή υποστηρικτική φροντίδα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και να λαµβάνει την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα προκειµένου να διατηρηθεί η θερµοκρασία σώµατός του, να υποστηριχθεί η πίεση αίµατος και να αποφευχθεί η αφυδάτωση ( βλέπε ενότητες 4.2 και 4.4). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικός παράγοντας Κωδικός ATC: LO1XX32 Η βορτεζοµίµπη είναι ένας αναστολέας πρωτεοσωµατίου. Είναι ειδικά σχεδιασµένη να αναστέλλει την παρόµοια µε εκείνη της χυµοθρυψίνης δράση του 26S πρωτεοσωµατίου στα κύτταρα των θηλαστικών. Το 26S πρωτεοσωµάτιο είναι ένα µεγάλο σύµπλοκο πρωτεϊνών το οποίο αποικοδοµεί τις ουβικιτινιωµένες πρωτεΐνες. Η οδός ουβικιτίνης-πρωτεοσωµατίου παίζει ουσιώδη ρόλο στην ενορχήστρωση του ρυθµού µετατροπής των συγκεκριµένων πρωτεϊνών, και εποµένως στη διατήρηση της οµοιόστασης εντός των κυττάρων. Η αναστολή του 26S πρωτεοσωµατίου εµποδίζει την επιδιωκόµενη πρωτεϊνόλυση και επηρεάζει την κλιµακωτή ακολουθία πολλαπλών σηµάτων εντός του κυττάρου, οδηγώντας τελικά στο θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Η βορτεζοµίµπη είναι έντονα εκλεκτική ως προς το πρωτεοσωµάτιο. Σε συγκεντρώσεις των 10 µm, η βορτεζοµίµπη δεν αναστέλλει ένα µεγάλο αριθµό υποδοχέων και πρωτεασών που ερευνώνται και είναι περισσότερο από 1500 φορές πιο εκλεκτική προς το πρωτεοσωµάτιο παρά προς το επόµενο προτιµητέο ένζυµο. Η κινητική της αναστολής της πρωτεοσωµατίου αξιολογήθηκε in vitro και η βορτεζοµίµπη έδειξε να διαχωρίζεται από το πρωτεοσωµάτιο µέσα σε χρόνο t ½ 20 λεπτών, αποδεικνύοντας ότι η αναστολή του πρωτεοσωµατίου από τη βορτεζοµίµπη είναι αναστρέψιµη. Η αναστολή του πρωτεοσωµατίου διαµέσου της βορτεζοµίµπης επηρεάζει τα καρκινικά κύτταρα µε διάφορους τρόπους, στους οποίους συµπεριλαµβάνεται, χωρίς όµως να περιορίζεται, η µεταβολή των ρυθµιστικών πρωτεϊνών που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο εξέλιξης και την ενεργοποίηση του Πυρηνικού Παράγοντα κάππα Β (NF-kB). Η αναστολή του πρωτεοσωµατίου οδηγεί στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και σε απόπτωση. Ο NF-kB είναι ένας παράγοντας µεταγραφής του οποίου η ενεργοποίηση απαιτείται για τα διάφορα επίπεδα ογκογένεσης, συµπεριλαµβανοµένης της κυτταρικής ανάπτυξης και επιβίωσης, της αγγειογένεσης, των αλληλεπιδράσεων ανάµεσα στα κύτταρα και της µετάστασης. Στο µυέλωµα, η βορτεζοµίµπη επηρεάζει την ικανότητα των κυττάρων του µυελώµατος να αλληλεπιδρούν µε το µικροπεριβάλλον του µυελού των οστών. Τα πειράµατα που έχουν διενεργηθεί έδειξαν ότι η βορτεζοµίµπη είναι κυτταροτοξική σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων καθώς και ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα στις ενέργειες προ-απόπτωσης της αναστολής του πρωτεοσωµατίου σε σύγκριση µε τα φυσιολογικά κύτταρα. In vivo, η βορτεζοµίµπη µειώνει την ανάπτυξη του όγκου σε πολλά προκλινικά µοντέλα όγκων, συµπεριλαµβανοµένου του πολλαπλού µυελώµατος. Κλινικές Μελέτες Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του VELCADE εκτιµήθηκαν στα πλαίσια µιας ανοιχτής 12

13 επισήµανσης, πολυκεντρικής µελέτης ενός σκέλους µε χορήγηση της συνιστώµενης δόσης σε 202 ασθενείς που παρουσίαζαν υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό µυέλωµα, και οι οποίοι είχαν ήδη υποβληθεί σε δύο τουλάχιστον θεραπευτικές αγωγές και εµφάνισαν εξέλιξη της νόσου στην τελευταία αγωγή. Ο διάµεσος όρος ηλικίας των ασθενών σε αυτή τη µελέτη ήταν 59 (εύρος: 34 ως 84 έτη), το 21% είχαν αριθµό αιµοπεταλίων <75 x 109/l και το 44% είχαν αιµοσφαιρίνη < 100g/l κατά την εισαγωγή στη µελέτη. Το 60% είχαν διάγνωση µυελώµατος IgG, το 24% µυέλωµα IgA και το 14% µυέλωµα ελαφράς αλύσου. Το 15% είχαν γνωστή εξάλειψη χρωµοσώµατος 13 τουόγκου. Η διάµεση β2- µικροσφαιρίνη ήταν 3,5mg/l. Σε αυτούς τους ασθενείς προηγήθηκε ένας διάµεσος αριθµός από 6 θεραπευτικές αγωγές συµπεριλαµβανοµένων στεροειδών, αλκυλιωτικών παραγόντων, ανθρακυκλινών, θαλιδοµίδης και µεταµοσχεύσεων αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων. Ο ρυθµός ανταπόκρισης, η διάµεση διάρκεια ανταπόκρισης, ο χρόνος εξέλιξης και η συνολική επιβίωση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η συνολική επιβίωση και ο χρόνος εξέλιξης βασίστηκαν σε 202 ασθενείς. Ωστόσο, από το σύνολο των ασθενών µόνο οι 193 ήταν δυνατόν να αξιολογηθούν σχετικά µε την ανταπόκριση τους στη θεραπεία, καθώς οι 9 ασθενείς µε µη-µετρήσιµη ασθένεια εξαιρέθηκαν από τη διαδικασία αυτή. Οι ανταποκρίσεις καθορίσθηκαν από µία ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης και τα κριτήρια ανταπόκρισης ήταν αυτά της Ευρωπαϊκής Οµάδας Μεταµοσχεύσεων Μυελού των Οστών. Ακόµα, χρησιµοποιήθηκε µια επιπλέον κατηγορία CR IF+. Ο συνολικός ρυθµός ανταπόκρισης ήταν 35% και ο διάµεσος χρόνος ανταπόκρισης ήταν 38 ηµέρες. Ο διάµεσος χρόνος επιβίωσης για όλους τους ασθενείς που συµµετείχαν ήταν 17,5 µήνες. Η τιµή αυτή της επιβίωσης ήταν υψηλότερη σε σχέση µε τους 6 ως 9 µήνες διάµεσου χρόνου επιβίωσης που υπολόγιζαν οι κλινικοί σύµβουλοι-ερευνητές για ένα παρόµοιο πληθυσµό ασθενών. Σύµφωνα µε την ανάλυση πολυµεταβλητών, ο ρυθµός ανταπόκρισης ήταν ανεξάρτητος από τον τύπο του µυελώµατος, την κατάσταση απόδοσης, το καθεστώς εξάλειψης του χρωµοσώµατος 13, καθώς και του αριθµού ή του τύπου των προηγούµενων θεραπειών. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε 2 µε 3 θεραπευτικές αγωγές σηµείωσαν ρυθµό ανταπόκρισης 32% (10/32) και οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ήδη λάβει περισσότερα από 7 θεραπευτικά σχήµατα παρουσίασαν ρυθµό ανταπόκρισης 31% (21/67). Ο διάµεσος αριθµός κύκλων αγωγής είναι 6. Πίνακας 1: Συνοπτικά Αποτελέσµατα Έκβασης της Νόσου µε χορήγηση VELCADE ως µονοθεραπεία σε υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό µυέλωµα σε µια κλινική µελέτη φάσης ΙΙ Ανάλυση Ανταπόκρισης n=193 Συνολικός Ρυθµός Ανταπόκρισης (CR+PR+MR) (95% CI) 35% (28.0, 41.9) CR+PR 27% Ολική Ύφεση/Υποχώρηση a 10% CR IF- 4% CR IF+ 6% Μερική Ανταπόκριση 18% Ελάχιστη Ανταπόκριση 7% Αµετάβλητη πορεία της Νόσου 24% Χρόνος µέχρι την Ανάλυση Συµβάντος n=202 ιάµεση ιάρκεια Ανταπόκρισης (CR ή PR ή MR) (µέρες) (95% CI) 365 (173, NE) ιάµεσος Χρόνος Εξέλιξης - Όλοι οι Ασθενείς (µέρες) (95% CI) 210 (154, 281) ιάµεση Συνολική Επιβίωση Όλοι οι Ασθενείς (µέρες) (95% CI) 533 (471, NE) a CR immunofixation negative immunofixation positive + CR Σηµείωση: Οι περιπτώσεις ανταπόκρισης κατόπιν χορήγησης δεξαµεθαζόνης εξαιρούνται. NE = µη αξιολογήσιµος Oι επιδράσεις στις παραπρωτεΐνες του ορού και/ή των ούρων (M πρωτεΐνη) καθώς και στα πλασµατοκύτταρα από την αναρρόφηση µυελού των οστών και τη βιοψία αξιολογήθηκαν. Στη Μελέτη 1, το 70% των ασθενών παρουσίασε µείωση ή σταθεροποίηση των επιπέδων παραπρωτεϊνών. Συνολικά το 69% των ασθενών που συµπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των αποτελεσµάτων βιοψίας 13

14 του µυελού των οστών παρουσίασε 50% µείωση των πλασµατοκυττάρων, γεγονός που αποδεικνύει ότι η θεραπεία µε VELCADE µειώνει τον αριθµό των κυττάρων του µυελώµατος ή τα εξαφανίζει από το µυελό των οστών. Τα αποτελέσµατα από την αναρρόφηση του µυελού των οστών παρουσίαζαν συνοχή µε εκείνα της βιοψίας. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς στη θεραπεία µε VELCADE σε µονοθεραπεία, ήταν σε θέση να λάβουν υψηλή δόση δεξαµεθαζόνης σε συνδυασµό µε VELCADE ( δηλ., µαζί µε κάθε δόση VELCADE χορήγηση 40 mg δεξαµεθαζόνης, µε 20 mg την ηµέρα λήψης της βορτεζοµίµπης και 20 mg την επόµενη ηµέρα-160 mg εντός 2 εβδοµάδων ). Η δεξαµεθαζόνη 20 mg από του στόµατος χορηγείται την ίδια µέρα της χορήγησης του VELCADE, και την εποµένη (δηλ. Ηµέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12), έτσι ώστε για κάθε δόση VELCADE οι ασθενείς να λαµβάνουν συνολικά 40 mg δεξαµεθαζόνης. Το πρωτόκολλο επέτρεπε σε ασθενείς να λάβουν δεξαµεθαζόνη αν είχαν µια µικρότερη από την βέλτιστη ανταπόκριση στη χορήγηση VELCADE σε µονοθεραπεία. Αυτό γινόταν, αν µετά από 2 ή 4 κύκλους θεραπείας µε VELCADE, ο ασθενής είχε εξελισσόµενη ή σταθερή νόσο, αντίστοιχα, µπορούσε να λάβει δεξαµεθαζόνη. Ένας συνολικός αριθµός από 74 αξιολογήσιµους ασθενείς έλαβαν δεξαµεθαζόνη σε συνδυασµό µε VELCADE σύµφωνα µε αυτές τις κατευθυντήριες γραµµές και εκτιµήθηκαν για ανταπόκριση. Το 18% (13/74) των ασθενών παρουσίασε ή είχε µια βελτιωµένη ανταπόκριση (MR (11%) ή PR (7%)) µε τη συνδυαστική θεραπεία. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσης, οι συγκεντρώσεις της βορτεζοµίµπης στο πλάσµα µειώνονται µε διφασικό τρόπο ο οποίος χαρακτηρίζεται από µία ταχεία φάση κατανοµής και εν συνεχεία από µία µακρύτερη τελική φάση αποβολής. Ο χρόνος ηµιζωής επί της ταχείας φάσης κατανοµής είναι µικρότερος από 10 λεπτά. Στους ανθρώπους, η τελική φάσης αποβολής της βορτεζοµίµπης έχει χρόνο ηµιζωής που υπολογίζεται ανάµεσα στις 5 µε 15 ώρες. Η έκθεση στη βορτεζοµίµπη φαίνεται πως είναι δοσο-εξαρτώµενη όταν πρόκειται για δόσεις που κυµαίνονται στα 1,45 µε 2,0 mg/m 2, και παρατηρούνται ανάλογες των δόσεων αυξήσεις από 1,0 µέχρι 1,3 mg/m 2. Σε µία οµάδα ασθενών µε συµπαγείς όγκους (n=17), οι οποίοι έλαβαν βορτεζοµίµπη και γεµσιταµπίνη, η µέση τελική αποβολή της βορτεζοµίµπης µετά τη λήψη της πρώτης δόσης (1,0 mg/m 2 ) ήταν 5,45 ώρες και η µέση AUC 0-24 ήταν 30,1 hr x ng/ml. Μετά από πολλαπλές δόσεις βορτεζοµίµπης, παρατηρείται µείωση στην τιµή κάθαρσης, οδηγώντας στην αντίστοιχη αύξηση του χρόνου ηµιζωής επί της τελικής αποβολής και της AUC. Η επαναλαµβανόµενη χορήγηση δεν έχει επίδραση στην αρχική κινητική κατανοµής της βορτεζοµίµπης, έτσι δεν παρατηρούνται αλλαγές στην υπολογισµένη C max ή στο χρόνο ηµιζωής στην κατανοµή. Στους ασθενείς µε συµπαγείς όγκους, ο µέσος χρόνος ηµιζωής επί της τελικής αποβολής αυξήθηκε από 5,45 σε 19,7 ώρες και η AUC 0-24 αυξήθηκε από 30,1 hr*ng/ml σε 54,0 hr*ng/ml µετά την πρώτη και τρίτη δόση του πρώτου κύκλου, αντιστοίχως. Παρόµοια ήταν τα αποτελέσµατα που προέκυψαν από µη-κλινικές µελέτες σε αρουραίους και σε πιθήκους του γένους cynomolgus. Σε συγκεντρώσεις βορτεζοµίµπης που κυµαίνονται µεταξύ 0,01 και 1,0 µg/ml, η in vitro σύνδεση µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος στους ανθρώπους είναι κατά µέσο όρο 82,9%. Το επί τοις εκατό ποσοστό σύνδεσης της βορτεζοµίµπης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος δεν ήταν εξαρτώµενο από τη συγκέντρωση. Οι οδοί αποβολής της βορτεζοµίµπης δεν έχουν αξιολογηθεί in vivo. In vitro, τα ενζυµικά συστήµατα CYP3A4 και CYP2C19 είναι ποσοτικά τα κυρια ένζυµα που ευθύνονται για το µεταβολισµό της βορτεζοµίµπης. Μόνο µία µικρή ποσότητα µητρικής ένωσης βρέθηκε στα ούρα, ενώ δεν υπήρξε ίχνος άθιχτης βορτεζοµίµπης στη χολή ή στα κόπρανα. Μέχρι σήµερα δεν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες σε ασθενείς µε σοβαρά διαταραγµένη νεφρική 14

15 και ηπατική λειτουργία. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση βορτεζοµίµπης σε αυτές τις οµάδες ασθενών (βλέπε 4.4). Λόγω έλλειψης δεδοµένων το VELCADE αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική διαταραχή (βλέπε 4.3). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η βορτεζοµίµπη ήταν θετική για κλαστογόνο δράση (ρήξη χρωµοσωµικής δοµής) στην in vitro ανάλυση για τη χρωµοσωµική ρήξη ωοθηκικών κυττάρων Κινέζικων χάµστερ, µε χαµηλές συγκεντρώσεις της τάξης των 3,125 µg/ml, που ήταν η χαµηλότερη συγκέντρωση η οποία αξιολογήθηκε. Η βορτεζοµίµπη δεν παρουσίασε γενοτοξικότητα κατά την δοκιµή µεταλλαξιογόνου δράσης in vitro (ανάλυση Ames) και στην in vivo δοκιµή µικροπυρήνα σε ποντίκια. Οι µελέτες για την τοξικότητα στην ανάπτυξη σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν εµβρυϊκή θνησιµότητα κατά τη χορήγηση µητρικά τοξικών δόσεων, αλλά όχι άµεση εµβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις κάτω των µητρικά τοξικών. εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες γονιµότητας αλλά οι ιστοί για την αναπαραγωγή έχουν αξιολογηθεί στα πλαίσια των µελετών γενικής τοξικότητας. Σε µία εξάµηνη µελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν εκφυλιστικές επιδράσεις στους όρχεις και στις ωοθήκες. Για το λόγο αυτό, είναι πιθανό η βορτεζοµίµπη να επιδρά τόσο στη γυναικεία όσο και στην ανδρική γονιµότητα. εν έχουν διενεργηθεί µελέτες περιγεννητικής και µεταγεννητικής ανάπτυξης. Στις µελέτες πολλαπλών κύκλων γενικής τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, τα βασικά όργανα στόχος που εξετάστηκαν, συµπεριλάµβαναν τη γαστρεντερική οδό, όπου παρατηρήθηκε έµετος και/ή διάρροια, και τους αιµοποιητικούς και λεµφικούς ιστούς όπου παρατηρήθηκε κυτταροπενία περιφερικού αίµατος, ατροφία λεµφοειδούς ιστού και αιµοποιητική υποκυτταροβρίθεια του µυελού των οστών, περιφερική νευροπάθεια σχετιζόµενη µε τους άξονες των αισθητήριων νεύρων (παρατηρήθηκε στους πιθήκους, στα ποντίκια και στους σκύλους) και ήπιες αλλαγές στους νεφρούς. Όλα αυτά τα όργανα-στόχος παρουσίασαν από µερική ως πλήρη αποκατάσταση µετά από διακοπή της θεραπείας. Βάσει των µελετών σε πειραµατόζωα, η διείσδυση της βορτεζοµίµπης διαµέσου του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού φαίνεται να είναι περιορισµένη, αν υφίσταται, και η συσχέτιση στον άνθρωπο είναι άγνωστη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη (Ε 421). Άζωτο. 6.2 Ασυµβατότητες Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην ενότητα ιάρκεια ζωής 2 χρόνια ιάλυµα µετά την ανασύσταση: 8 ώρες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί έτσι ώστε να προφυλαχθεί από το φως. 15

16 Το διάλυµα µετά την ανασύσταση θα πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως µετά την παρασκευή. Αν το διάλυµα µετά την ανασύσταση δεν χρησιµοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι διατήρησης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν υπευθυνότητα του χρήστη. Έχει αποδειχθεί, παρ όλα αυτά, χηµική και φυσική σταθερότητα κατά την χρήση του, µετά την ανασύσταση, διαλύµατος για χρόνο 8 ωρών στους 25 C, διατηρούµενο στο αρχικό φιαλίδιο και/ή στη σύριγγα πριν από τη χορήγησή του, µε µέγιστο διάστηµα εντός της σύριγγας τις 3 ώρες. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 10 ml, Τύπου 1, γυάλινο φιαλίδιο µε πώµα βρωµοβουτυλίου χρώµατος γκρι µε ασφάλεια από αλουµίνιο. Το φιαλίδιο περιέχεται σε µία διαφανή συσκευασία blister που αποτελείται από ένα δίσκο µε ένα κάλυµα. 1 φιαλίδιο περιέχει 38,5mg κόνεως για ενέσιµο διάλυµα. Το VELCADE διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1 φιαλίδιο µιας χρήσεως. 6.6 Οδηγίες χρήσης, χειρισµού και απόρριψης Μόνο για εφάπαξ χρήση. Το VELCADE είναι ένας κυτταροτοξικός παράγοντας. Συνεπώς, όπως ισχύει για όλες τις ενδεχοµένως τοξικές ουσίες, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά το χειρισµό και την προετοιµασία του φαρµάκου. Συνιστάται η χρήση γαντιών και προστατευτικού ρουχισµού προκειµένου να αποφευχθεί η επαφή µε το δέρµα. Η ΑΣΗΠΤΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΚΟΛΟΥΘΕΙΤΑΙ ΑΥΣΤΗΡΩΣ ΚΑΘ ΟΛΗ ΤΗ ΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΤΟΥ VELCADE ΚΑΘΩΣ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΕΝ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ. Το VELCADE παρέχεται σε µορφή λυόφιλης κόνεως µε την µορφή βορονικού εστέρα µαννιτόλης. Κατά την ανασύστασή του, ο εστέρας της µαννιτόλης βρίσκεται σε ισορροπία µε το προϊόν υδρόλυσής του, το µονοµερές βορονικό οξύ. Μετά την ανασύσταση, κάθε φιαλίδιο VELCADE των 3,5 mg κόνεως για ενέσιµο διάλυµα, δίνει διάλυµα συγκέντρωσης 1 mg/ml. Για την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου απαιτούνται 3,5 ml ενέσιµου χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9%). Η διαλυτοποίηση ολοκληρώνεται σε λιγότερο από 2 λεπτά. Το ανασυσταθέν διάλυµα που προκύπτει είναι διαυγές και άχρωµο, µε τελικό ph µεταξύ 4 και 7. Το ανασυσταθέν διάλυµα πρέπει να ελέγχεται οπτικώς για τυχόν ύπαρξη σωµατιδίων και για πιθανό αποχρωµατισµό, προτού χορηγηθεί. Αν παρατηρηθεί αποχρωµατισµός ή ύπαρξη σωµατιδίων, το προϊόν ανασύστασης πρέπει να απορριφθεί. ιαδικασία για την ορθή απόρριψη Η απόρριψη κάθε µη χρησιµοποιηθέντος προϊόντος ή υπολειµµάτων πρέπει να πραγµατοποιείται σύµφωνα µε τις τοπικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 16

17 MillenniumPharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, London, W4 5YA, Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17

18 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 18

19 Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Galen Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Armagh Βόρειος Ιρλανδία BT63 5UA Ηνωµένο Βασίλειο Β. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. Γ. ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ολοκληρώσει, εντός του καθοριζόµενου χρονοδιαγράµµατος, το κατωτέρω πρόγραµµα µελετών, τα αποτελέσµατα των οποίων θα αποτελέσουν τη βάση της ετήσιας επανεκτίµησης της σχέσης ωφέλειας/κινδύνου. 19

20 Τοµέας Περιγραφή Ηµεροµηνία λήξης της προθεσµίας Κλινικές πτυχές Κλινικές πτυχές Κλινικές πτυχές Κλινικές πτυχές Συµπληρωµατικά µε τον πληθυσµό της φαρµακοκινητικής µελέτης που έχει ενταχθεί στη συνεχιζόµενη δοκιµή φάσης ΙΙΙ, ο αιτών θα διεξάγει κλινική φαρµακοκινητική µελέτη σε 24 ασθενείς µε πολλαπλούν µυέλωµα, στους οποίους χορηγείται bortezomib, σε δόσεις των 1,0 και 1,3mg/m2, δύο φορές εβδοµαδιαίως για δύο εβδοµάδες µε περίοδο διακοπής στη συνέχεια. Σκοπός αυτής της µελέτης είναι να διερευνήσει: τη φαρµακοκινητική του bortezomib µετά από αγωγή µονής και πολλαπλής δόσης τον εικαζόµενο µηχανισµό που συνεπάγονται οι παρατηρηθείσες µεταβολές των φαρµακοκινητικών παραµέτρων µετά την επαναλαµβανόµενη δοσολογία κάθε κλινικό πιθανό εγγενή παράγονται που µπορεί να εξηγήσει και να µειώσει τη µεταβλητότητα τη σχέση µεταξύ σωµατικού βάρος/σωµατικής επιφάνειας/µυϊκής µάζας σώµατος και φαρµακοκινητικών παραµέτρων, δεδοµένου ότι το δοσολογικό σχήµα βασίζεται στη σωµατική επιφάνεια τη σχέση αναστολής συγκέντρωσης πρωτεασώµατος µε τη χρήση φαρµακοδυναµικής/φαρµακοκινητικής προτυποποίησης Ο αιτών θα παράσχει πλήρη έκθεση για τα αποτελέσµατα της µελέτης M , µια τυχαιοποιηµένη, ανοικτή µελέτη για το bortezomib έναντι υψηλής δόσης dexamethasone σε ασθενείς µε υποτροπιάζον ή δυσίατο πολλαπλούν µυέλωµα. Ο αιτών θα διενεργήσει χωριστή µελέτη για την εξέταση της πιθανότητας αυτόνοµης νευροπάθειας. Ο αιτών θα υποβάλει τα αποτελέσµατα από την προγραµµατισµένη φάση 1/2 της κλινικής δοκιµής (πρωτόκολλο υπό εξέταση από το εθνικό αντικαρκινικό Θα επανεξετάζεται ετησίως Φαρµακοκινητική/φαρ µακοδυναµική µελέτη πολλαπλής δόσης τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2005 Μελέτη για τη νεφρική ανεπάρκεια τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2004 Μελέτη για την ηπατική ανεπάρκεια τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 30 Σεπτεµβρίου 2005 Μελέτη για τον CYP3A4 αναστολέα τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2005 Μελέτη για τον CYP2C19 αναστολέα τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2005 Θα επανεξετάζεται ετησίως Τελική) έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2004 Θα επανεξετάζεται ετησίως Τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου 2005 Θα επανεξετάζεται ετησίως 20

21 Φαρµακοεπαγρύπνηση Φαρµακοεπαγρύπνηση ίδρυµα-nci) µε σκοπό να αποκλεισθεί η πιθανότητα ότι συµπληρωµατικά µε την αναστολή πρωτεασώµατος η αγωγή µε bortezomib µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αµυλοείδωσης και/ή µπορεί να επιδράσει αρνητικά στην εξέλιξή της και στις εκδηλώσεις των οργάνων. Εάν η δοκιµή αυτή δεν ξεκινήσει ή σε περίπτωση που δεν καταστεί δυνατό να εξεταστούν τα σχετικά ζητήµατα, ο αιτών δεσµεύεται να συζητήσει εκ νέου και να συµφωνήσει µε την CPMP την πιθανότητα να διενεργήσει τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη δοκιµή (ή συµφωνηθέν εναλλακτικό σχήµα) σε ασθενείς µε αµυλοείδωση. Στη µελέτη -039 οι καρδιαγγειακές αντιδράσεις και επιληπτικές κρίσεις ήταν συχνότερες στην οµάδα του bortezomib σε σύγκριση µε αυτήν της dexamethasone. Ο αιτών θα υποβάλει και θα συζητήσει τα εν λόγω στοιχεία στην πρώτη έκθεση ενηµέρωσης για την ασφάλεια (PSUR). Οι καταληκτικές ηµεροµηνίες καταγραφής δεδοµένων για την PSUR αναµένεται να οριστούν 6 µήνες µετά την ηµεροµηνία χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας στην Ευρώπη. Αναµένεται να υποβληθεί έκθεση 60 ηµέρες µετά τις καταληκτικές ηµεροµηνίες καταγραφής των δεδοµένων. Επιπλέον, ο αιτών θα καταρτίσει σχέδιο φαρµακοεπαγρύπνησης το οποίο θα καλύπτει τα σηµαντικότερα ζητήµατα ασφάλειας που διαπιστώνει η CPMP, ήτοι αµυλοείδωση, καρδιαγγειακές, νευρολογικές, ψυχιατρικές και ανοσολογικές αντιδράσεις καθώς και σύνδροµο λύσης όγκου. Το σχέδιο φαρµακοεπαγρύπνησης θα είναι έτοιµο πριν από την κυκλοφορία του προϊόντος. Πρόσθετη αναδροµική µελέτη παρατήρησης για την εκτίµηση παλαιότερων ποσοστών συγκεκριµένων επεισοδίων σε ασθενείς µε πολλαπλούν µυέλωµα. Τελική έκθεση για τη µελέτη αναµένεται να υποβληθεί έως τις 31 εκεµβρίου η PSUR 30 Μαρτίου