ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΙΝΟΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΗΛΙΚΙΑΣ 6-13 ΕΤΩΝ

Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ» ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΣΕ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΤΟ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΤΕΙ ΑΘΗΝΑΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΙΝΟΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΗΛΙΚΙΑΣ 6-13 ΕΤΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ ΑΝΔΡΕΑΚΕΝΑ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΑΘΗΝΑ 2015

2 ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΚΡΙΣΕΩΣ ΤΗΣ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΗΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Της Μεταπτυχιακής Φοιτήτριας Ανδρεάκενα Χριστίνας Εξεταστική Επιτροπή Κυρίτση Ελένη, Επιβλέπουσα Μπακούλα Χρύσα, Μέλος Ευαγγέλου Ελένη, Μέλος H Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή η οποία ορίσθηκε από την ΓΣΕΣ της Ιατρικής Σχολής του Παν. Αθηνών Συνεδρίαση της.. για την αξιολόγηση και εξέταση της υποψηφίου Ανδρεάκενα Χριστίνας, συνεδρίασε σήμερα.../.../... H Επιτροπή διαπίστωσε ότι η Διπλωματική Εργασία της Ανδρεάκενα Χριστίνας με τίτλο: «ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ ΗΛΙΚΙΑΣ 6-13 ΕΤΩΝ ΜΕ ΙΝΟΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ», είναι πρωτότυπη, επιστημονικά και τεχνικά άρτια και η βιβλιογραφία ολοκληρωμένη και εμπεριστατωμένη. Η εξεταστική επιτροπή αφού έλαβε υπ όψιν το περιεχόμενο της εργασίας και τη συμβολή της στην επιστήμη, με ψήφους... προτείνει την απονομή στην παραπάνω Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια την απονομή του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης (Μaster's). Στην ψηφοφορία για την βαθμολογία η υποψήφια έλαβε για τον βαθμό «ΑΡΙΣΤΑ» ψήφους..., για τον βαθμό «ΛΙΑΝ ΚΑΛΩΣ» ψήφους..., και για τον βαθμό «ΚΑΛΩΣ» ψήφους... Κατά συνέπεια, απονέμεται ο βαθμός «...». Τα Μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής Κυρίτση Ελένη, Επιβλέπουσα Μπακούλα Χρύσα Ευαγγέλου Ελένη (Υπογραφή)... (Υπογραφή)... (Υπογραφή)...

3

4 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Με μεγάλη μου χαρά αλλά και ανάγκη ηθικής ικανοποίησης θα ήθελα να ευχαριστήσω την καθηγήτρια Κυρίτση Ελένη για την τιμή που μου έκανε να συμμετάσχω στο συγκεκριμένο μεταπτυχιακό πρόγραμμα και την πολύτιμη βοήθεια της. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω την καθηγήτρια παιδιατρικής Μπακούλα Χρύσα αλλά και την Ευαγγέλου Ελένη για τις σημαντικές γνώσεις και εμπειρίες που μου προσέφεραν αυτά τα δύο χρόνια! Τέλος, ένα μεγάλο ευχαριστώ στην οικογένεια μου για την αγάπη, τη συνεχή συμπαράσταση και την κατανόηση που έδειξαν όλο αυτό τον καιρό! 1

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 6 Κληρονομικότητα της ινοκυστικής νόσου... 7 Συχνότητα Πρόγνωση Ιστορική αναδρομή της ασθένειας Γενετική βάση της ασθένειας Παθοφυσιολογία Μικροβιολογία στην ινοκυστική νόσο Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί Εργαστηριακή διάγνωση των βακτηριακών αναπνευστικών λοιμώξεων Κλινικά χαρακτηριστική της πνευμονικής νόσου Αναπνευστικό σύστημα Πεπτικό σύστημα Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Ευρήματα από το αναπαραγωγικό σύστημα Ιδρωτοποιοί αδένες Διάγνωση της ασθένειας Θεραπεία της νόσου Διαιτητική αντιμετώπιση κατά ηλικίες Σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις Μελλοντικές θεραπείες Πρόληψη Πρόληψη της ινοκυστικής νόσου στη χώρας μας Ανάπτυξη παιδιών με ινοκυστική νόσο Ποιότητα ζωής ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σκοπός Υποθέσεις Υλικό Μέθοδος Δείγμα της μελέτης

6 Μεθοδολογία Στατιστική ανάλυση Δεοντολογία της έρευνας ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Περιγραφικά αποτελέσματα Στατιστικά αποτελέσματα ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΙΝΑΚΕΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ- ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ελληνική Αγγλική ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η Kυστική Ίνωση είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα, κακής πρόγνωσης, της λευκής φυλής που κληρονομείται με υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαραχτήρα. Η συχνότητα των φορέων της νόσου υπολογίζεται στο 5% έως 5,5% του γενικού πληθυσμού και οι φορείς στον ελλαδικό πληθυσμό φθάνουν τους 500 έως Η συχνότητα της νόσου στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 1 νεογνό με κυστική ίνωση στις γεννήσεις. Στη χώρα μας αποτελεί τη συχνότερη μετά τη μεσογειακή αναιμία μη ιάσιμη κληρονομική νόσο. 1 Φαινοτυπικά, η κυστική ίνωση χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων με κύριες εκδηλώσεις από το αναπνευστικό σύστημα, το πεπτικό και τους ιδρωτοποιούς αδένες. Οι εκδηλώσεις αυτές αποδίδονται σε διαταραχή διακίνησης των ιόντων χλωρίου και νατρίου επάνω στα επιθηλιακά κύτταρα των εξωκρινών αδένων με αποτέλεσμα τη δημιουργία παχύρρευστης βλέννης, η οποία οδηγεί σε αποφρακτική πνευμονοπάθεια, παγκρεατική δυσλειτουργία και δυσλειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων. Άτυπες μορφές της νόσου περιλαμβάνουν ανδρική στειρότητα λόγω αμφοτερόπλευρης έλλειψης σπερματικού πόρου και ορισμένες μορφές βρογχιεκτασιών, ασθματικής βρογχίτιδας και χρόνιες πνευμονοπάθειες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας. 2 Η καλύτερη γνώση της παθοφυσιολογίας της νόσου και οι αλματώδεις πρόοδοι στη θεραπευτική αγωγή και στις συνθήκες διαβίωσης, έχουν αυξήσει το μέσο χρόνο επιβίωσης των ασθενών μέχρι την 4 η δεκαετία καθώς και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Η βελτίωση των μέσων συμπτωματικής αντιμετώπισης των προβλημάτων του αναπνευστικού συστήματος που βρίσκεται σε προχωρημένο πειραματικό στάδιο, υπολογίζεται ότι θα αυξήσει κατά μια δεκαετία τουλάχιστον τον μέσο χρόνο ζωής των πασχόντων νεογνών που γεννιούνται σήμερα καθώς και θα βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών σε συνδυασμό με την επαρκή θερμιδική πρόσληψη και τη φυσική άσκηση με σκοπό την βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας. 3 Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της ποιότητας ζωής των παιδιών με ινοκυστική νόσο ηλικίας 6-13 ετών, που νοσηλεύονται στο παιδιατρικό τμήμα του Γ.Ν. Παίδων «Η Αγία Σοφία». Η αξιολόγηση της 4

8 ποιότητας της ζωής των παιδιών έγινε με τη χρήση του ερευνητικού εργαλείου CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised). Η παρούσα μελέτη αποτελείται από δύο μέρη: το πρώτο μέρος (γενικό) αναφέρεται στη κληρονομικότητα και τη συχνότητα της νόσου, τη γενετική της βάση, τη παθοφυσιολογία, τα κλινικά χαρακτηριστικά, τη διάγνωση, τη θεραπεία καθώς και τις μελλοντικές θεραπείες με στόχο τη μόνιμη θεραπευτική αντιμετώπιση των προβλημάτων κυρίως από το αναπνευστικό σύστημα. Το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει τον σκοπό, τις υποθέσεις, τη μεθοδολογία, τα αποτελέσματα, τη συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθεί η περίληψη στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα και στο τέλος παρατίθεται το παράρτημα και η σχετική βιβλιογραφία. 5

9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6

10 Κληρονομικότητα Η ινοκυστική νόσος (ΙΝ) αποτελεί το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στη λευκή φυλή και κληρονομείται με τον υπολειπόμενο σωματικό χαραχτήρα. Είναι μια γενετική διαταραχή που οι ασθενείς φέρουν από τη γέννησή τους, έχοντας κληρονομήσει δύο παθολογικά γονίδια της Κυστικής Ίνωσης, ένα από τον κάθε γονέα τους. Τα άτομα που φέρουν ένα μόνο παθολογικό γονίδιο λέγονται φορείς (ετεροζυγώτες) του γονιδίου και θεωρούνται απολύτως υγιή. Για να γεννηθεί ένα παιδί με ινοκυστική νόσο πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τον κανόνα του Mendel. Στη συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο Από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας Από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας Από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς Τέλος, δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να κάνουν μόνο ασθενή παιδιά (ομωζυγώτες). 4 Συχνότητα - Πρόγνωση Είναι η συχνότερη θανατηφόρα γενετική νόσο και η συχνότητά της είναι περίπου ένα νεογνό σε κάθε ζώντα νεογνά. Η συχνότητα των φορέων στο γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε 5 έως 5,5% ενώ οι φορείς στον ελληνικό πληθυσμό φθάνουν τις 500 έως ,5. Παλαιότερα τα παιδιά με ινοκυστική νόσο κατέληγαν στην παιδική ηλικία συνήθως λόγω της σοβαρής πνευμονοπάθειας. Σήμερα, το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών αυξάνεται συνέχεια με την πρόοδο των ιατρικών ανακαλύψεων και στις προηγμένες χώρες της Ευρώπης και στη Βόρειο Αμερική κυμαίνεται από 35 έως 40 έτη. 4 Ωστόσο, σε άτομα με ικανοποιητική παγκρεατική λειτουργία το προσδόκιμο ζωής μπορεί να φθάσει ακόμη και τα 50 έτη. Άλλοι παράγοντες 7

11 που σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση είναι το άρρεν φύλο, η απουσία αποικίας Pseudomonas aeruginosa στο αναπνευστικό σύστημα, η καλή λειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος, η ψυχολογική υποστήριξη της οικογένειες και η συμμόρφωση με την θεραπευτική αγωγή. Σε αντίθεση, η άσχημη διατροφική κατάσταση, η ανεπαρκής αναπνευστική λειτουργία και ο βακτηριακός αποικισμός των αεραγωγών είναι ισχυροί αρνητικοί δείκτες για πρόγνωση. Η επιβίωση εξαρτάται από τη σοβαρότητα και την εξέλιξη της πνευμονοπάθειας καθώς πάνω από το 90% των θανάτων προέρχεται από τις χρόνιες βρογχικές λοιμώξεις και των επιπλοκών που επιφέρουν. 6 Η αύξηση του προσδόκιμου χρόνου επιβίωσης των ασθενών συμβαίνει, χάρη στην εφαρμογή εντατικής φυσιοθεραπείας, την καλύτερη διαθεσιμότητα νεώτερων ισχυρών αντιβιοτικών σχημάτων, την ανάπτυξη αποτελεσματικών διαγνωστικών και θεραπευτικών μεθόδων, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο των ανθρώπων και την καλύτερη φροντίδα λόγω ειδικών θεραπευτικών κέντρων. 7,8 Ιστορική αναδρομή της ασθένειας Η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1938 από την Adersen η οποία έκανε νεκροψίες και ιστολογικές μελέτες σε παιδιά με ινοκυστική νόσο. Διαπίστωσε καταστροφή του παγκρέατος και των πνευμόνων και την ονόμασε κυστική ίνωση του παγκρέατος. Το 1940 εξακριβώθηκε ότι η δημιουργία παχύρευστης βλέννας ήταν υπεύθυνη για την παθοφυσιολογία της νόσου και το 1946 αναγνωρίστηκε ο κληρονομικός χαραχτήρας της νόσου. Το 1953 ο di Sant Αgnese διαπίστωσε αυξημένη ποσότητα χλωριούχων στον ιδρώτα των παιδιών που πάσχουν από ινοκυστική νόσο και αυτό οδήγησε τους Gibson και Cooke να αναπτύξουν τη μέθοδο μέτρησης χλωριούχων στον ιδρώτα, η οποία παραμένει μέχρι σήμερα μια από τις διαγνωστικές μεθόδους των ασθενών. Το 1980 διαπιστώθηκε ότι η παθογένεση της ινοκυστικής νόσου οφείλεται στη κακή λειτουργία του επιθηλιακού ιστού και ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των πασχόντων ήταν αδιαπέραστα σε ιόντα Cl-. Το συμπέρασμα ήταν ότι κάποιο κανάλι Cl- στα επιθηλιακά κύτταρα δυσλειτουργούσε και ήταν υπεύθυνο για την παθογένεση της νόσου. Η μελέτη της μοριακής διαταραχής της νόσου άρχισε το 1989 όταν από την ομάδα του Πανεπιστημίου του Τορόντο με επικεφαλή τους Τsui και Riordan σε συνεργασία με την ομάδα του 8

12 Collins του Πανεπιστημίου Michigan, εντοπίστηκε το υπεύθυνο γονίδιο στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 7 στη περιοχή q31-q32. 9,10,11 Το χρονικό της κυστικής ίνωσης Σε ένα βιβλίο λαογραφικού περιεχομένου αναφέρεται ότι ένα παιδί με αλμυρή γεύση είναι μαγεμένο Σε βιβλίο Παιδικών Τραγουδιών και Παιχνιδιών από την Ελβετία περιλαμβάνεται το μεσαιωνικό γνωμικό: "Αλίμονο στο παιδί που το φιλί στο μέτωπό του έχει γεύση αλμυρή, γιατί είναι μαγεμένο και σύντομα θα πεθάνει" Η Δρ Dorothy Andersen περιγράφει για πρώτη φορά την Κυστική Ίνωση, ονομάζοντάς την κυστική ίνωση του παγκρέατος Οι di Sant' Agnese και Andersen αναφέρουν για πρώτη φορά τη χρήση αντιβιοτικών κατά πνευμονικών λοιμώξεων σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση Ο di Sant' Agnese και συνεργάτες του περιγράφουν την ανωμαλία του ιδρώτα στην Κυστική Ίνωση Εξετάζεται η χρήση παγκρεατικών ενζύμων Οι Gibson και Cook περιγράφουν μια ακριβή και ασφαλή μέθοδο για το τεστ ιδρώτα Οι Doershuk, Maththews και συνεργάτες περιγράφουν ένα σύγχρονο ολοκληρωμένο πρόγραμμα θεραπείας Χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά παγκρεατικά ένζυμα με εντερικό περίβλημα Περιγραφή των ανωμαλιών στη μεταφορά ηλεκτρολυτών από τους Knowles, Quinton και συνεργάτες Οι Tsui, Riordan και Collins ανακαλύπτουν το γονίδιο της Κυστικής Ίνωσης Διόρθωση του κυτταρικού ελαττώματος στη μεταφορά χλωρίου σε εργαστηριακή καλλιέργεια, με μεταφορά γονιδίων μέσω αδενοϊού Πρώτες δοκιμές γονιδιακής μεταφοράς σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση. 9

13 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΒΑΣΗ ΤΗΣ ΑΣΘΕΝΕΙΑΣ Γονίδιο ινοκυστικής (CFTR) πρωτεΐνης Το υπεύθυνο γονίδιο για τη νόσο εντοπίστηκε το 1986 στο τμήμα του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7 (7q31). Η απομόνωση και η λεπτομερής ανάλυση του γονιδίου του χρωμοσώματος 3 χρόνια μετά (1989) απέδειξε ότι πρόκειται για γονίδιο σχετικά μεγάλου μεγέθους 250(kb) που περιλαμβάνει 27 κωδικοποιούσες περιοχές (εξόνια) και παράγει mrna μεγέθους 6,5kb. Η πρωτεΐνη CFTR ανευρίσκεται στα επιθηλιακά κύτταρα των ιδρωτοποιών αδένων, στο εξωκρενές πάγκρεας, στο έντερο, σε αγωγούς του αντρικού αναπαραγωγικού συστήματος και το αναπνευστικό. Το γονίδιο του χρωμοσώματος αυτού κωδικοποιεί ένα συγκεκριμένο πολυπεπτίδιο-πρωτεΐνη 1480 αμινοξέων που ονομάζεται «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων» (CFTR cystic fibrosis transmembrare regulator) και έχει μέγεθος 170 kb. Βλάβη αυτού του γονιδίου οδηγεί στην παραλλαγμένη CFTR και την εμφάνιση ινοκυστικής νόσου Ρόλος (CFTR) πρωτεΐνης Η CFTR πρωτεΐνη αποτελεί κανάλι ιόντων Cl- που ενεργοποιείται με την παρουσία CΑΜP (κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης), λειτουργεί σαν δίαυλος ιόντων χλωρίου στις επιθηλιακές μεμβράνες και βρίσκεται στο πάνω μέρος της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων. Το 77% της πρωτεΐνης βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα, το 19% στις διαμεμβρανικές περιοχές και το 4% στις εξωκυτταρικές περιοχές. Επιπρόσθετα, με το ρόλο της σαν κανάλι ιόντων Cl- στην πάνω μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων η πρωτεΐνη CFTR έχει θεωρηθεί ότι ίσως λειτουργεί: Σαν δίοδος χλωρίου στην κυτταρική μεμβράνη Ως ρυθμιστής ανακύκλωσης της κυτταρικής μεμβράνης Ως ρυθμιστής άλλων διαμεμβρανικών διοδίων ιόντων Μεταλλάξεις στο (CFTR) γονίδιο Η ανεπαρκής έκφραση της CFTR πρωτεΐνης οδηγεί στην μη ύπαρξη ή στην αναποτελεσματική λειτουργία της διόδου Cl- καθώς και επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία του επιθηλιακού καναλιού ιόντων Na+ με αποτέλεσμα την περαιτέρω αφυδάτωση του αναπνευστικού επιθηλιακού ιστού. Με την 10

14 λεπτομερή ανάλυση του DNA ασθενών με ινοκυστική νόσο έχουν περιγραφεί περισσότερες από 1000 μεταλλάξεις του γονιδίου της CFTR πρωτεΐνης των οποίων η συχνότητα διαφέρει γεωγραφικά και πληθυσμιακά. Συνολικά 6 μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί σε πληθυσμιακές ομάδες. Η συχνότερη μετάλλαξη είναι η F508del η οποία χαρακτηρίζεται από έλλειμμα του αμινοξέος φαινυλαλανίνη. Η συχνότητα της μετάλλαξης της F508del ανέρχεται στο 70% στο Βορειοευρωπαϊκό χώρο, ενώ το ποσοστό είναι 30%-50% στη Νότια Ευρώπη. Συγκεκριμένα στην Ελλάδα, η ανάλυση μεταλλάξεων σε 437 ασθενείς έχει αποδώσει 80 διαφορετικές μεταλλάξεις, εκ των οποίων οι 20 είναι ειδικές για το ελληνικό πληθυσμό. Οι μεταλλάξεις ευθύνονται για το 91% των γονιδίων της κυστικής ίνωσης. 17 Η συχνότητα με την οποία εμφανίζονται οι οκτώ συχνότερες είναι: F508del (53,4%), 621+1G (5,7%), G542X (3,9), N1303K (2,6%), G>A (1,7), 2183AA>G (1,4%), E822X (1,4%), R1158X (1%). 18 Για την κατανόηση της επίδρασης της μοριακής διαταραχής της CFTR πρωτεΐνης οι διάφορες βλάβες έχουν ταξινομηθεί σε ομάδες ανάλογα με το είδος της μετάλλαξης και την περιοχή της πρωτεΐνης που επηρεάζεται: ΟΜΑΔΑ Ι : Αφορά μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη παραγωγή της πρωτεΐνης. Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν στη διακοπή της σύνθεσης της πολυπεπτιδικής αλυσίδας με αποτέλεσμα την παραγωγή πρωτεΐνης με μήκος μικρότερο του φυσιολογικού. ΟΜΑΔΑ ΙΙ : Μη αποτελεσματική επεξεργασία της πρωτεΐνης. Εδώ ανήκουν οι μεταλλάξεις που επηρεάζουν την τελική δομή της πρωτεΐνης και οδηγούν σε ελαττωματική ωρίμανση της CFTR μέσα στο κύτταρο. Σε αυτή την ομάδα ανήκει και η πιο κοινή μετάλλαξη της νόσου η F508del. ΟΜΑΔΑ ΙΙΙ: Μη αποτελεσματική επεξεργασία και ρύθμιση του καναλιού Cl- ΟΜΑΔΑ ΙV: Μεταλλάξεις που συνδέονται με βλάβες στις διαμεμβρανικές περιοχές της πρωτεΐνης ΟΜΑΔΑ V: Αφορά μεταλλάξεις που επηρεάζουν τα επίπεδα των φυσιολογικών μεταγραφών mrna

15 Συσχέτιση του γονότυπου με το φαινότυπο της ινοκυστικής νόσου Ο γονότυπος και ο φαινότυπος αποτελούν τα δύο ακραία χαρακτηριστικά σε μια αλληλουχία γεγονότων που οδηγούν σε γενετικό νόσημα. Στα μονογονιδιακά νοσήματα όπως είναι η ινοκυστική νόσο ο γονότυπος ως γενεσιουργό αίτιο εκφράζεται από 2 μεταλλάξεις που προκαλούν τη νόσο. Στη διαμόρφωση του γονότυπου συμμετέχουν αλλαγές της αλληλουχίας του DNA που μπορεί να τροποποιήσουν θετικά ή αρνητικά το φαινότυπο του συγκεκριμένου νοσήματος. Ο φαινότυπος αποτελεί την κλινική προβολή της νόσου και χαρακτηρίζεται από 3 κύρια στοιχεία. Την καταγραφή των συμπτωμάτων και των σημείων Τη βαρύτητά τους Τη χρονική τους διάρκεια 20,21 Η ινοκυστική νόσος αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα γενετικού νοσήματος το οποίο έχει μελετηθεί εκτενώς σε επίπεδο γονότυπου και φαινότυπου λόγω της ετερερογένειας και της πολυπλοκότητας που παρουσιάζει τόσο σε επίπεδο γενετικής διαταραχής όσο και σε επίπεδο φαινοτυπικών εκδηλώσεων. Προσβάλλει πολλά όργανα και συστήματα με διαφορετική βαρύτητα, διαφορετικό χρόνο έναρξης των συμπτωμάτων, ρυθμό εξέλιξης και διαφορετικό προσδόκιμο επιβίωσης. Συχνότερα εκδηλώνεται με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ανεπάρκεια της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, αυξημένη συγκέντρωση χλωριούχων στον ιδρώτα και στείρωση στους άντρες. Η ινοκυστική νόσος είναι ένα νόσημα με πολύπλοκο και πολυπρόσωπο κλινικό φαινότυπο και αποτελεί μία από τις περισσότερο μελετημένες μονογονιδιακές διαταραχές. Η νόσος αυτή χρησιμοποιείται ως μοντέλο για την κατανόηση άλλων νοσημάτων που κληρονομείται με μενδέλειο τρόπο και ιδιαίτερα συνέβαλλε στο να συνειδητοποιήσουμε ότι ο φαινότυπος ενός νοσήματος συγκροτείται από ποικίλα χαρακτηριστικά που εξαρτώνται από το γονότυπο. Στη σχέση γονότυπου φαινότυπου παρεμβαίνουν γενετικοί και περιβαλλοντικοί τροποποιητές από την επίδραση των οποίων διαμορφώνεται η τελική φαινοτυπική ποικιλία που χαρακτηρίζει ένα κληρονομικό νόσημα

16 Οι μεταλλάξεις των ομάδων I, II, III σχετίζονται με απουσία της λειτουργικότητας της CFTR πρωτεΐνης. Κατά συνέπεια κάθε άτομο με κυστική ίνωση που είναι ομόζυγο για κάποια μετάλλαξη αυτών των τριών ομάδων ή είναι σύνθετος ετεροζυγώτης για οποιοδήποτε συνδυασμό μεταλλάξεων από τις τρεις αυτές ομάδες, αναμένεται να εκδηλώσει φαινότυπο πλήρους έλλειψης λειτουργίας της CFTR πρωτεΐνης. Αυτή η περίπτωση χαρακτηριστικά καταλήγει σε βαρύ ή κλασσικό φαινότυπο κυστικής ίνωσης που περιλαμβάνει εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια και απαντάται στο 85-90% των ασθενών με κυστική ίνωση. 23 Οι μεταλλάξεις των ομάδων IV και V σχετίζονται με διατήρηση σημαντικής υπολειπόμενης λειτουργίας της CFTR πρωτεΐνης ακόμα και αν συνδυάζονται με κάποια μετάλλαξη στην οποία δεν διασώζεται καθόλου η λειτουργία της CFTR ομάδων I, II, III. Η λειτουργία αυτή που διασώζεται οδηγεί κλινικά σε ηπιότερη εμφάνιση της νόσου, όπου συχνά υπάρχει εξωκρινής παγκρεατική επάρκεια και λιγότερη συμπτωματολογία από το αναπνευστικό σύστημα. Αυτός ο ηπιότερος φαινότυπος εμφανίζεται στο εναπομένων 10-15% των ασθενών. 24 Παθοφυσιολογία Η φυσιολογική πρωτεΐνη CFTR ανευρίσκεται κυρίως στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των παγκρεατικών πόρων, των πόρων των ιδρωτοποιών αδένων και των υποβλεννογόνιων αδένων των αεραγωγών του αναπνευστικού συστήματος. Ρυθμίζει τη δίοδο Cl- μέσω της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων με τη δράση της Camp (κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης). Στο φυσιολογικό πνεύμονα, η CFTR πρωτεΐνη συμβάλλει στην ομαλή διακίνηση των ιόντων Cl- και Na+ προς την ελεύθερη επιφάνεια των κυττάρων και συνοδεύεται από παράλληλη παθητική μεταφορά υγρού. Το υγρό, γνωστό ως επιφανειακό υγρό, φθάνοντας στην ελεύθερη επιφάνεια των κυττάρων, τελικά την καλύπτει. Αντίθετα, με το ότι συμβαίνει σε φυσιολογικές καταστάσεις, στην ινοκυστική νόσο, η δυσλειτουργία της CFTR πρωτεΐνης επιφέρει μείωση της απέκκρισης Cl- και αύξηση της επαναρρόφησης Na+. Ως αποτέλεσμα, η στάθμη του επιφανειακού υγρού να περιορίζεται, η σύστασή του να καθίσταται υπέρτονη, να αυξάνεται η ωσμωτική πίεση στα κύτταρα, να 13

17 μετακινείται νερό στον ενδοκυττάριο χώρο και το βρογχικό δέντρο κατακλύζεται από τη χρόνια παρουσία παχύρρεστης και κολλώδoυς βλέννας. Έτσι οι εκκρίσεις αποξηραίνονται, δεν αποβάλλονται εύκολα και διευκολύνεται η ανάπτυξη χρόνιων λοιμώξεων στους πνεύμονες Η μακροχρόνια παραμονή της βλέννας συμβάλλει ουσιαστικά στην έκπτωση της πνευμονικής άμυνας, επιφέροντας καταστροφή του αναπνευστικού επιθηλίου, φλεγμονώδη απόφραξη των αεραγωγών, δημιουργία βυσμάτων βλέννης στους βρόγχους και φλεγμονώδη απόφραξη των μικρών αεραγωγών, ευνοώντας την παρατεταμένη παρουσία διαφόρων μικροβιακών παραγόντων στο πνεύμονα, εξαιτίας του μεγάλου αριθμού υποδοχέων προσκόλλησης μικροβίων όπου η ίδια η βλέννη διαθέτει. Συνεπώς, ασθενείς με ινοκυστική νόσο παρουσιάζουν περιορισμένη ανοσολογική άμυνα ειδικά στο αναπνευστικό σύστημα, η οποία τους καθιστά ευπαθείς σε αναπνευστικές λοιμώξεις. 27,28 ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Η πνευμονική νόσος της κυστικής ίνωσης χαρακτηρίζεται από ένα μοναδικό φάσμα μικροβιολογικών παραγόντων των οποίων η αναγνώριση και η περιγραφή ξεκίνησε παράλληλα με την αρχική περιγραφή της νόσου και έκτοτε εμπλουτίζεται συνεχώς. Στην τελευταία 20ετία έχουν αναπτυχθεί νέες διαγνωστικές και θεραπευτικές τεχνικές που ελάττωσαν τη θνησιμότητα και αύξησαν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών με κυστική ίνωση. Οι αλλαγές αυτές που σχετίζονται με τα μικροβιακά παθογόνα είναι η βελτίωση της διατροφής, η εισπνεόμενη DNAάσης, θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από Pseudomonas aeruginosa, δηλαδή η εισπνεόμενη τομπραμυκίνη και η από του στόματος αζιθρομυκίνη, η εφαρμογή μεθόδων μικροβιολογικής ανίχνευσης δειγμάτων από το αναπνευστικό σύστημα, ο αυξημένος βαθμός επιτήρησης με συχνή τακτική λήψη καλλιεργειών, οι βελτιωμένες πρακτικές πρόληψης λοιμώξεων και η πρώιμη εφαρμογή της θεραπείας εκρίζωσης της Pseudomonas aeruginosa

18 Mικροβιακά παθογόνα Το φάσμα των παθογόνων μικροοργανισμών οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για τις αναπνευστικές λοιμώξεις των ασθενών είναι αρκετά περιορισμένο και παρατηρείται δε, σαφής συνάρτηση μεταξύ του είδους του παθογόνου μικροοργανισμού και της ηλικίας των ασθενών 27. Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος στην κυστική ίνωση μπορεί να ξεκινήσουν από τη βρεφική ηλικία. Ο υψηλός δείκτης ετοιμότητας των επαγγελματιών υγείας στη νεογνική ηλικία έχουν οδηγήσει σε μικρότερης ηλικίας διάγνωση και καλύτερης κατανόησης της χλωρίδας του αναπνευστικού σε μικρά ασυμπτωματικά βρέφη. Κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής οι συχνότεροι μικροοργανισμοί είναι ο S. Aerius, o Haemophilus influenza και η P. Aeruginosa. Λοιμώξεις με P. Aeruginosa και Burkholderia cepacia σχετίζονται με επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας και αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα. 29 Oι ιογενείς λοιμώξεις καλύπτουν το 6% των λοιμώξεων. Οι συνηθέστεροι από τους ιούς οι οποίοι εμπλέκονται στις αναπνευστικές λοιμώξεις είναι οι ιοί Α και Β influenza, της Parainfluenza 1 και 3, οι ρινοιοί, οι αδενοιοί και ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός. Οι ιώσεις είναι συχνότερες στην παιδική ηλικία. Η συνήθης κλινική εικόνα είναι αυτή των παροξυσμικών επεισοδίων και η έκβαση είναι κατά κανόνα καλή. Οι συχνές όμως ιώσεις έχουν δυσάρεστες συνέπειες, διότι προδιαθέτουν τους ασθενείς σε μικροβιακές λοιμώξεις, κυρίως ψευδομοναδικές, οι οποίες είναι και οι πλέον επικίνδυνες. Οι μικροβιακές λοιμώξεις καλύπτουν το 63% των λοιμώξεων και είναι οι σοβαρότερες από τις αναπνευστικές λοιμώξεις. Στις μικρές ηλικίες οι συνηθέστεροι υπεύθυνοι μικροβιακοί παράγοντες είναι ο Staphylococcus aureus (19%), Heamophilus influenza (14%) και ο S. Pneumonia (5%). Σε μεγαλύτερες ηλικίες κυρίως μετά τα 16 χρόνια, υπερισχύουν σε συχνότητα διάφορα είδη ψευδομονάδων, με συχνότερη την P. Aeruginosa (51%), B. Cepacia (10%) και λιγότερο συχνά την S. maltophilia. Σπανίως να απομονωθούν η Ε coli και διάφορα άλλα Gram(-) βακτήρια. Ακόμη σπανιότερα απομονώνονται μύκητες, όπως η candida και ο Aspergillus καθώς επίσης και άτυπα μικοβακτήρια

19 ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Staphylococcus aureus O S. Aureus αποτελεί το πρωιμότερο παθογόνο από τις καλλιέργειες του αναπνευστικού στην κυστική ίνωση με προεξάρχοντα ρόλο στην παιδική ηλικία και ενδέχεται να επιμένει παρόλη την αντιβιοτική αγωγή με μία ενδιάμεση διάρκεια των 30 μηνών 29. Αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα βακτηριακά αίτια των αναπνευστικών λοιμώξεων στην ινοκυστική νόσο. Αντίθετα με το παρελθόν, οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις δεν κρίνουν την επιβίωση των αρρώστων, όμως η επικινδυνότητα τους έγκειται στο γεγονός ότι καθιστούν το αναπνευστικό επιθήλιο περισσότερο ευένδοτο σε επακόλουθες ψευδομοναδικές λοιμώξεις. Τα περισσότερα επεισόδια σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων έχουν παροξυσμικό χαραχτήρα ενώ λιγότεροι από 10% των ασθενών πάσχουν από χρόνια λοίμωξη. Η αυξημένη τάση του μικροβίου να προσβάλλει το αναπνευστικό σύστημα αποδίδεται στη μεγάλη περιεκτικότητα των εκκρίσεων τους σε ΝaCl. 30 Ηaemophilus influenzae Oι λοιμώξεις από Ηaemophilus Influenzae αποτελούν πρώιμο αποικισμό των νεαρών ασθενών παιδικής ηλικίας με κυστική ίνωση, παρουσιάζουν παροξυσμικό χαραχτήρα και σε λίγες μόνο περιπτώσεις καθίστανται χρόνιες. Συχνότερα απομονώνεται ο Ηaemophilus Influenzae τύπου β και ο οποίος δεν καλύπτεται από το εμβόλιο. 29,30 Pseudomonas aeruginosa H P. aeuginosa αποτελεί το σοβαρότερο λοιμογόνο παράγοντα των αναπνευστικών λοιμώξεων στην ινοκυστική νόσο. Περισσότεροι από το 60% των ασθενών προσβάλλονται από το βακτήριο εκ των οποίων το 21% στο πρώτο χρόνο της ζωής. Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις ψευδομοναδικής λοίμωξης το μικροβιακό φορτίο είναι ιδιαίτερα μεγάλο, γεγονός το οποίο συμβάλλει στη δύσκολη θεραπευτική αντιμετώπιση Βρέφη και παιδιά με κυστική ίνωση που έχουν αποικιστεί ή νοσήσει από P. Aeuginosa έχουν μειωμένη 10ετή επιβίωση και βαρύτερη πνευμονική νόσο σε σχέση με παιδιά 16

20 και βρέφη με κυστική ίνωση που δεν έχουν αποικισθεί ή νοσήσει. Συγκεκριμένοι τύποι P. Aeuginosa μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη που επιμένει για πολλά χρόνια στους πνεύμονες των ασθενών, ίσως για όλη τους τη ζωή. 29 Πολλές επιδημιολογικές έρευνες υποστηρίζουν ότι τα ψευδομοναδικά στελέχη προέρχονται από το περιβάλλον των ασθενών τόσο το στενό όσο και το ευρύτερο κοινωνικό ή νοσοκομειακό. Πράγματι κατ επανάληψη έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς προσβάλλονται από ένα και μοναδικό ψευδομοναδικό στέλεχος το οποίο όμως στην πορεία του χρόνου υφίσταται διάφορες φαινοτυπικές αλλαγές. Έχει διαπιστωθεί η απομόνωση ίδιων στελεχών Pseudomonas από πτύελα ασθενών και των αδελφών τους, χωρίς βεβαίως οι τελευταίοι να πάσχουν. Ο χρόνος επαφής ο οποίος απαιτείται για τη μετάδοση του μικροβίου είναι μεγαλύτερος για την P. Aerugiosa και μικρότερος για την cepacia. O άμεσος τρόπος μετάδοσης της Pseudomonas από το περιβάλλον επέβαλε τη λήψη διαφόρων προφυλακτικών μέτρων ώστε να παρεμποδιστεί κατά το δυνατόν ο αποικισμός των ασθενών. Σήμερα στις προηγμένες χώρες εφαρμόζεται ευρέως η κατηγοριοποίηση, ο διαχωρισμός δηλ των ασθενών σε ομάδες, ανάλογα με το αν είναι ή όχι, αποικισμένοι με κάποιο ψευδομοναδικό στέλεχος, ανάλογα με το είδος του στελέχους, την αντοχή του στα αντιβιοτικά κ.α. Η κατηγοριοποίηση λαμβάνεται υπόψη για τον καθορισμό των τακτικών επισκέψεων των ασθενών στα υπεύθυνα ιατρεία παρακολούθησης, τη διαμόρφωση ειδικών χώρων νοσηλείας στα νοσοκομεία, αλλά και άλλες δραστηριότητες τους, όπως η κολύμβηση σε πισίνες, οι διακοπές σε οργανωμένες κατασκηνώσεις κ.α Burkholderia cepacia H πρώτη απομόνωση της B. Cepacia σε ασθενή με ινοκυστική νόσο αναφέρεται το 1970 όμως από το 1980 και μετά θεωρείται μετά βεβαιότητας ο μεγαλύτερος κίνδυνος για τους αρρώστους λόγω των υψηλών ποσοστών θανάτων, για τους οποίους είναι υπεύθυνη. Η συχνότητα απομόνωσης του βακτηρίου σε περιπτώσεις αναπνευστικών λοιμώξεων ασθενών με ινοκυστική νόσο κυμαίνεται στο 10% είναι δηλαδή κατά πολύ χαμηλότερη της P. Aeruginosa (80%). Συγκεκριμένα, 17

21 σε παιδιά μικρότερα του πρώτου έτους της ηλικίας η συχνότητα ανέρχεται στο 0,5%, ενώ σε ασθενείς ενήλικες στο 3,4-7%. Γενικά παρατηρείται μεγάλο εύρος στη συχνότητα απομόνωσης ανάμεσα στα διάφορα κέντρα. Η εξέλιξη της λοίμωξης από B. Cepacia διαγράφει παρόμοια πορεία με αυτή από P. Aeruginosa: αποικισμός, παροξυσμικά επεισόδια, αύξηση της ανοσολογικής ανταπόκρισης και προοδευτική καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος. 29,34 Η B. Cepacia θεωρείται γενικά πιο λοιμογόνο σε σχέση με τα άλλα είδη, δηλαδή η λοίμωξη με αυτό το είδος προκαλεί μεγαλύτερη επιδείνωση στην πνευμονική λειτουργία και σχετίζεται με μεγαλύτερη θνησιμότητα μετά από μεταμόσχευση πνευμόνων. 29 Οι ασθενείς αποικίζονται με ένα και μοναδικό στέλεχος το οποίο το αποκτούν από το περιβάλλον τους, έμμεσα ή άμεσα πάντως ευκολότερα της P. Aeuginosa. Tα στελέχη συνήθως είναι πολυανθεκτικά και η ανταπόκριση στα αντιβιοτικά περιορισμένη. 29,34 Οι λοιμογόνες ουσίες του μικροβίου δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς, φαίνεται όμως ότι είναι οι πρωτεάσες, λιπάσες, αιμολυσίνες και εξωπολυσακχαρίδιο, χωρίς όμως αυτές να κατέχουν τη σημασία την οποία έχουν στην περίπτωση της P. Aeruginosa. 29,34 Μύκητες Κατά προσέγγιση το 40% των ασθενών με κυστική ίνωση θα απομονώσουν Αspergillus σε καλλιέργεια δειγμάτων από το αναπνευστικό σύστημα κατά τη διάρκεια της ζωής τους, ενώ το ποσοστό αποικισμού με Aspergillus σε ασθενείς που αναμένουν μεταμόσχευση πνευμόνων ανέρχεται σε 60%. Το συχνότερο είδος που απομονώνεται είναι ο Α. fumigates αν και είναι δυνατόν να ανευρεθούν και A. Niger, A flavus και Α versicolor. Στην πλειονότητα των ασθενών με κυστική ίνωση και θετικές καλλιέργειες με Αspergillus θεωρείται ότι πρόκειται για αποικισμό, αν και μια μειοψηφία (2-8%) πληρεί τα διαγνωστικά κριτήρια της Αλλεργικής Βρογχοπνευμονικής Ασπεργίλλωσης και ακόμα λιγότερα άτομα έχουν διεισδυτική νόσο

22 Εργαστηριακή διάγνωση των βακτηριακών αναπνευστικών λοιμώξεων Η ινοκυστική νόσος είναι πολυσυστηματική νόσος με ιδιαίτερο το πρόβλημα των αναπνευστικών λοιμώξεων. Η παθογένεια των λοιμώξεων αυτών είναι πολύπλοκη και είναι αποτέλεσμα τοπικής ανοσολογικής διαταραχής, μηχανικών προβλημάτων από τη μακροχρόνιο στάση των παχύρρευστων εκκρίσεων στο βρογχικό δένδρο καθώς και της συμπεριφοράς των ίδιων μικροβιακών παραγόντων και ιδίως της P. Aeruginosa. Η αναπνευστικές λοιμώξεις κρίνουν αποφασιστικά τη πορεία της νόσου και το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών, για αυτό η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να είναι άμεση και σύμφωνη με τις σύγχρονες στρατηγικές. Ο εργαστηριακός έλεγχος, ο οποίος κατέχει κεντρικό ρόλο στη διάγνωση και αντιμετώπιση των λοιμώξεων επιβάλλεται να γίνεται συχνά και να είναι πλήρης και σχολαστικός ώστε σε συνδυασμό με την καλή κλινική παρακολούθηση να εξασφαλίζεται η όσο το δυνατόν καλύτερη αντιμετώπιση της νόσου, γεγονός το οποίο αποτελεί άλλωστε το στόχο της ιατρικής φιλοσοφίας και πράξης. 27 Η σοβαρότητα των βακτηριακών αναπνευστικών λοιμώξεων για τη ζωή των αρρώστων επιβάλλει στενή παρακολούθησή τους με συχνές καλλιέργειες και μικροσκοπικές εξετάσεις, ακόμη και μια φορά το μήνα, εάν είναι αυτό δυνατόν. Το κλινικό δείγμα το οποίο προσφέρεται συνήθως είναι τα πτύελα. Στην παιδική ηλικία που η παραγωγή πτυέλων είναι δύσκολη, συνίσταται η λήψη δείγματος με στυλεό, βαθειά από στοματοφάρυγγα. Η καλλιέργεια των πτυέλων πρέπει να γίνεται πάντοτε ποσοτικά, για να παρακολουθείται το μικροβιακό φορτίο και να αξιολογείται πιο σωστά το αποτέλεσμα. 27 Απεικονιστική του θώρακος στην ινοκυστική νόσο 1. Η ακτινογραφία θώρακος ήταν για δεκαετίες η κύρια απεικονιστική μέθοδος στην πνευμονική νόσο της κυστικής ίνωσης και είναι το χρήσιμο εργαλείο στη μακροχρόνια εκτίμηση των ασθενών. Η χρήση της παραμένει δημοφιλής ακόμα και σήμερα λόγω του χαμηλού κόστους, χαμηλής δόσης ακτινοβολίας και εύκολης πρόσβασης σε βαθμό που η χρήση της συνιστάται κάθε 2-4 χρόνια σε σταθερούς ασθενείς με κυστική ίνωση. Βάσει των οδηγιών, η χρήση της συνιστάται 19

23 και σε περίπτωση επιπλοκών όπως η πνευμονική επιδείνωση, η αιμόπτυση και ο πνευμοθώρακας. 35 Τα ευρύματα στην ακτινογραφία θώρακος είναι υπεραερισμός και περιβρογχικές διηθήσεις, διηθήσεις, ατελεκτασία και πυλαία αδενίτιδα. Αργότερα στην πορεία της νόσου, εμφανίζονται τμηματική ή λοβώδης ατελεκτασία, βρογχιεκτασία, διάταση πνευμονικής αρτηρίας και δεξιάς κοιλίας, ενώ πυκνώσεις με εικόνα σαν δάχτυλα είναι χαρακτηριστικές λόγω απόφραξης των διατεταμένων βρόγχων από βλέννα. Η πνευμονική λειτουργία μειώνεται αρχικά λόγω αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (φράσσονται οι μικροί βρόγχοι από βύσματα προερχόμενα από παχύρρευστες εκκρίσεις των εξωκρινών αδένων) και αργότερα λόγω περιοριστικού τύπου πνευμονικής βλάβης Το αρχικό ενδιαφέρον στην χρήση της αξονικής τομογραφίας (CT) στην πνευμονική νόσο της κυστικής ίνωσης βασίστηκε στην ικανότητα της μεθόδου να ανιχνεύσει ήπιες βλάβες και ατελεκτασία, ενώ επισημάνθηκε και η ικανότητα της CT να διακρίνει την πυλαία αδενοπάθεια από τη διάταση της πνευμονικής αρτηρίας. 37 Οι μορφολογικές ανωμαλίες που απεικονίζονται περιλαμβάνουν την βρογχιεκτασία (η οποία με τη χρήση της αξονικής τομογραφίας απεικονίζεται ευκρινέστερα και σε πρωιμότερο στάδιο σε σχέση με την απλή ακτινογραφία), την πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων, βύσματα βλέννης, διαταραχές του παρεγχύματος και συγκέντρωση αέρα. 38 Απεικονιστική των παραρρίνιων κόλπων Χρόνια φλεγμονή και λοίμωξη στα πλαίσια της κυστικής ίνωσης παρατηρείται στους παραρρίνιους κόλπους με τον ίδιο μηχανισμό που εμπλέκεται και το αναπνευστικό σύστημα. Η πλειονότητα των ασθενών με κυστική ίνωση πάσχει από χρόνια λοίμωξη των παραρρινίων και ένας μικρότερος αριθμός θα αναπτύξει πολύποδες των παραρρινίων κόλπων. Στην ανίχνευση νόσησης των παραρρινίων φαίνεται να υπερτερεί η αξονική τομογραφία σε συνδυασμό με την ρινική ενδοσκόπηση

24 Απεικονιστική του γαστρεντερικού συστήματος Η παρουσία υπερηχογενούς εντέρου στο υπερηχογράφημα του 2 ου τριμήνου της κύησης σχετίζεται με επίπτωση κυστικής ίνωσης σε ποσοστό 2 με 5%. Η ανάδειξη αυτού του ευρήματος μπορεί να σχετίζεται και με άλλες παθήσεις εκτός της κυστικής ίνωσης όπως οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες και οι ενδομήτριες λοιμώξεις. Μετά τη γέννηση και κατά την νεογνική περίοδο, η απεικονιστική του γαστρεντερικού εστιάζεται κυρίως στην ανάδειξη του ειλεού εκ μηκωνίου. 40 Ο ειλεός εκ μηκωνίου ανευρίσκεται ως απομονωμένο εύρημα στο 50% των περιπτώσεων ενώ σε άλλο 50% συνυπάρχει με διάτρηση εντέρου, συστροφή εντέρου και ατρησία εντέρου. Εκτός από τον ειλεό εκ μηκωνίου, τα μικρά βρέφη έχουν αυξημένη επίπτωση γαστροοισοφαγικής παλινδρομικής νόσου (ΓΟΠΝ) αν και η συχνότητα της ΓΟΠΝ στο γενικό πληθυσμό ανέρχεται σε πολύ υψηλά ποσοστά. Όπως και όλα τα παιδιά, τα παιδιά με κυστική ίνωση μπορεί να νοσήσουν από οξεία σκωληκοειδίτιδα, οπότε και διαγνωστικά χρησιμοποιούνται ο υπέρηχος και η αξονική τομογραφία. Παιδιά με κυστική ίνωση προσβάλλονται και από ηπατοπάθεια της κυστικής ίνωσης οπότε και απεικονιστικά χρησιμοποιείται το υπερηχογράφημα και η αξονική τομογραφία. 41 Κλινικά χαρακτηριστικά της πνευμονικής νόσου Με την εφαρμογή προγραμμάτων μαζικού ανιχνευτικού ελέγχου στη νεογνική ηλικία, η κλασσική συμπτωματική εμφάνιση της νόσου καθίσταται προοδευτικά σπανιότερη. Ο μαζικός έλεγχος σπάνια μπορεί να αποτύχει να εντοπίσει μερικές περιπτώσεις όπως π.χ. πολύ ήπιες περιπτώσεις με παγκρεατική επάρκεια ή και λόγω μη ορθής εκτέλεσης της εξέτασης ή εργαστηριακού λάθους. Υποψία κυστικής ίνωσης εγείρεται όταν εμφανίζεται σοβαρές, επίμονες, ασυνήθεις και επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις στον πνεύμονα, όταν ανέχονται τα τυπικά παθογόνα της κυστικής ίνωσης όπως S. Aerius, P. Aeruginosa και B. Capecia και όταν υπάρχουν συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό που συνδυάζονται με εξωπνευμονικές διαταραχές όπως, ανεπαρκής αύξηση, χρόνια διάρροια, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, πρόπτωση ορθού, ρινικοί πολύποδες και πληκτροδακτυλία

25 Η νόσος παρουσιάζει μεγάλη ποικιλομορφία συμπτωμάτων ανάλογα με την προσβολή των διαφόρων συστημάτων, που γίνεται μεγαλύτερη από το διαφορετικό τρόπο προβολής κατά ηλικίες έτσι ώστε η νόσος να προβάλλει με πολλά διαφορετικά πρόσωπα και να διαφεύγει της υποψίας του κλινικού ιατρού ο οποίος δίνει τη διάγνωση. 1 22

26 ΠΙΝΑΚΑΣ 1 : ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΙΝΟΚΥΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ANAΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΒΡΥΟ Υπερηχογενές έντερο σε 5-15% των εμβρύων ΝΕΟΓΝΙΚΗ-ΒΡΕΦΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ Ειλεός εκ μηκωνίου Παρατεταμένος νεογνικός ίκτερος Στασιμότητα σωματικού βάρους Αναπνευστικές εκδηλώσεις (βήχας, ταχύπνοια, ατελεκτασία, επιμένουσα βρογχιολίτιδα) Σύνδρομο δυσαπορόφησης ΠΑΙΔΙΑ Ρινικοί πολύποδες Χρόνια πνευμονοπάθεια (με συμπτώματα χρόνιου, ξηρού, παροξυσμικού βήχα, επιμένουσα ή υποτροπιάζουσα πνευμονία, βρογχιολίτις, βρογχίτις, ατελεκτασία, άσθμα) Υπολειπόμενη ανάπτυξη Στεατόρροια Πρόπτωση ορθού Πληκτροδαχτυλία ΕΦΗΒΟΙ-ΕΝΗΛΙΚΕΣ Ρινικοί πολύποδες Βαριά πνευμονοπάθεια (αιμόπτυση, ασπεργίλλωση) Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ηπατική κίρρωση Αποφρακτικός ειλεός Αντρική στειρότητα Παγκρεατίτιδα ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Οι ασθενείς παρουσιάζουν δύσοσμες λιπαρές κενώσεις με ελλιπή πρόσληψη σωματικού βάρους και προέχουσα κοιλιά. Πρόπτωση ορθού μπορεί να είναι σύμπτωμα ύποπτο ΙΝ. Ο εγκολεασμός και η γαστροοισοφαγική παλλιδρόμηση είναι επιπλοκές της νόσου. Οι ασθενείς με παγκρεατική επάρκεια μπορεί να παρουσιάζουν υποτροπιάζουσες παγκρεατίτιδες. 23

27 Αναπνευστικό σύστημα Οι διαταραχές από το αναπνευστικό σύστημα αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας. Μπορεί να προσβληθούν όλο το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό σύστημα. Οι ασθενείς κατά τη γέννηση έχουν φυσιολογικούς πνεύμονες. Ήδη όμως στην ηλικία των 8 μηνών οι μισοί έχουν εκδηλώσει νόσο από το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα. Το αναπνευστικό επιθήλιο των ασθενών παρουσιάζει αδιαβατότητα στο Cl- και υπέρμετρη επαναρρόφηση Na+. Αυτές οι αλλοιώσεις των ιδιοτήτων του κροσσωτού επιθηλίου συνεπάγονται αφυδάτωση των εκκριμάτων των αεροφόρων οδών, παραγωγή παχύρρευστης βλέννης, απόφραξη των βρόγχων, διάσπαρτες ατελεκτασίες που ευνοούν τη συσσώρευση μικροβίων και την ανάπτυξη των λοιμώξεων με αποτέλεσμα την ανάπτυξη χρόνιας βρογχικής λοίμωξης. Το αναπνευστικό δένδρο των περισσότερων ασθενών αποικίζεται από αιμόφιλο influezae, χρυσίζονται σταφυλόκοκκο ή και ψευδομονάδα aaeruginosa (που επικρατεί σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με προχωρημένη νόσο). Όταν ο πνεύμονας αποικισθεί με P. Aeruginosa τότε επιτυγχάνεται η καταστροφή του παρεγχύματος και αρχίζει ένας φαύλος κύκλος απόφραξη λοίμωξη - καταστροφή που οδηγεί σε ίνωση ή περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια. Πιο συχνά συμπτώματα είναι ο βήχας, η συρρίτουσα αναπνοή και συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού. Ο βήχας αρχικά είναι ξηρός με την πάροδο του χρόνου γίνεται παραγωγικός και πιθανόν να συνοδεύεται από εμέτους, αναγωγές, και πνιγμονή. Τα πτύελα είναι διαυγή, κίτρινα ή πράσινα. Η συρρίτουσα αναπνοή συνήθως οφείλεται σε φλεγμονώδη απόφραξη των μικρών αεραγωγών από χρόνια λοιμώδη βρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα, επιμένουσα πνευμονία και σπανιότερα σε αναστρέψιμο βρογχόσπασμο. Μπορεί επίσης να υπάρχουν ευρήματα αναπνευστικής δυσχέρειας όπως ταχύπνοια, εσολκή και χρήση των επικουρικών μυών και κυάνωση. 25,26,36 Η μειωμένη πνευμονική λειτουργία πάνω από 20% σε μεγαλύτερα παιδιά, μπορεί να υποδηλώνει έξαρση της νόσου, παράλληλη με τα συμπτώματα. Με την προοδευτική καταστροφή του πνεύμονα, συμβαίνει υποξαιμία και υποξία ιδιαίτερα στα τελικά στάδια της νόσου

28 μήνες. 26 Οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος φαίνεται να Οι μικροβιακές λοιμώξεις εγκαθίστανται στον πνεύμονα και οφείλονται συνήθως στο χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (Staphylococcus aerius), την Pseudomonas aeruginosa και τον Burkholderia cepacia. Ο σταφυλόκοκκος είναι συνήθως το μικρόβιο που εγκαθίσταται στα πρώτα χρόνια της ζωής και αργότερα αντικαθίσταται συνήθως από την ψευδομονάδα. Όταν αποικισθούν οι πνεύμονες με αυτά τα μικρόβια είναι δύσκολο να αποστειρωθούν παρά τη χορήγηση αντιβιοτικών (χρόνιος αποικισμός όταν τρεις διαδοχικές καλλιέργειες πυέλων είναι θετικές με το ίδιο μικρόβιο). Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την ψευδομονάδα, που μετά την εγκατάστασή της στους πνεύμονες αλλάζει μορφή, παράγει υπερβολική βλέννη και έτσι πολύ δύσκολα εκριζώνεται. Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί ο αριθμός των ασθενών που αποικίζονται με το είδος της ψευδομονάδας Βurkholderia cepacia. Το μικρόβιο αυτό είναι πολυανθεκτικό και μετά την εγκατάστασή του στο αναπνευστικό σύστημα προκαλεί νόσο που είτε συμβάλλει στην αργή έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας είτε οδηγεί σε οξύ σύνδρομο γνωστό ως σύνδρομο «cepacia». Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από απότομη επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, πυρετό, νεκρωτική πνευμονία και μερικές φορές σηψαιμία. Συνήθως οδηγεί στον θάνατο σε εβδομάδες ή λίγους παίζουν σημαντικό ρόλο στην πορεία της χρόνιας πνευμονοπάθειας. Συνήθως επιδεινώνουν την αναπνευστική λειτουργία παροδικά ή μόνιμα. Συχνότερα απομονώνεται ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός. Η εγκατάσταση ασπέργιλλου στους πνεύμονες μπορεί να είναι ασυμπτωματική, να προβάλλει ως αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπερίλλωση ή σπάνια ως διηθητική ασπεργίλλωση. 26 Επιπλοκές από το αναπνευστικό σύστημα Πνευμοθώρακας: Ο πνευμοθώρακας είναι μια βαριά πνευμονική επιπλοκή και συμβαίνει σε βαριά προχωρημένη πνευμονική νόσο. Πνευμοθώρακα αναπτύσσει το 1% των ασθενών το χρόνο. Απαντάται συχνότερα στα μεγαλύτερα παιδιά. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η βαριά νόσος, η χρόνια λοίμωξη με Aspergillus aeruginosa, cepacia, η αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση και η παγκρεατική 25

29 ανεπάρκεια. Κλινικά εμφανίζεται με οξύ θωρακικό πόνο ή και αναπνευστική δυσχέρεια (ταχύπνοια, δύσπνοια, ωχρότητα, κυάνωση) και οφείλεται σε απόφραξη αεραγωγών, παγίδευση του αέρα και αυτόματη ρήξη προς το σπλαγχνικό υπεζωκότα. Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει συνήθως ελάττωση του αναπνευστικού ψιθυρίσματος και της κινητικότητας του σύστοιχου ημιθωρακίου. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει εισαγωγή στο νοσοκομείο, ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή και ανάλογα με την έκταση και τη βαρύτητα, απλή παρακολούθηση, παροχέτευση του αέρα με βελόνα ή θωρακικό σωλήνα μέχρι και πλευρεκτομή στις βαρύτερες περιπτώσεις. Σημειώνεται ότι μερικοί ασθενείς είναι τελείως ασυμπτωματικοί και ο πνευμοθώρακας αποκαλύπτεται σε τυχαία ακτινογραφία θώρακος. 26,42 Αιμόπτυση: Η πηγή και η αιτία της αιμόπτυσης στην κυστική ίνωση είναι η αυξημένη βρογχική αιμάτωση, η οποία υπολογίζεται ότι στην κυστική ίνωση είναι έως και 10πλάσια του φυσιολογικού. 43 Σοβαρή χαρακτηρίζεται η αιμόπτυση όταν η απώλεια αίματος είναι περίπου 250 ml σε 24 ώρες και απαντάται σε 1% των ασθενών το χρόνο, συνήθως σε έφηβους. Σοβαρή επίσης χαρακτηρίζεται και η αιμόπτυση με απώλεια μικρότερης ποσότητας αίματος (π.χ. 100 ml αίματος) εφόσον επαναλαμβάνεται στο διάστημα μιας εβδομάδας. Η σοβαρή αιμόπτυση μπορεί να απειλήσει άμεσα τη ζωή, αν προκαλέσει ασφυξία από πλήρωση των βρόγχων με αίμα ή και οξύ υποτασικό επεισόδιο. Ακόμη μπορεί να προκαλέσει αναιμία, χημική πνευμονίτιδα ή και επιδείνωση της χρόνιας πνευμονοπάθειας. Επεισόδια αιμόπτυσης επηρεάζουν τη πρόγνωση σε επίπεδο αναπνευστικών λειτουργιών και επιβίωσης στην οξεία φάση. 26 Αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση: Εμφανίζεται ως επιπλοκή σε ποσοστό 5-10% των ασθενών. Είναι μία πολύπλοκη ανοσολογική αντίδραση υπερευαισθησίας του πνευμονικού ιστού σε αντιγόνα του μύκητα Aspergillus fumigates, έπειτα από ενδοβρογχικό αποικισμό. Η επιπλοκή αυτή είναι ασυνήθης και εκδηλώνεται κλινικά ως άσθμα και αποτελεί τη μοναδική ένδειξη χορήγησης κορτικοστεροειδών (πρεδνιζολόνης) από το στόμα σε παιδιά με 26

30 ινοκυστική νόσο. 1 Κλινικά η ΑΒΠΑ εμφανίζεται με επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων όπως συριγμός, πλευριτικός πόνος. Πολύ χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο είναι η αύξηση της IgE στον ορό σε τιμή πάνω από το 4πλάσσιο του φυσιολογικού. 44 Πνευμονική καρδιά: Ανευρίσκεται στο 50% των αρρώστων ηλικίας άνω των 15 χρονών. Προκαλείται από τη χρόνια κυψελιδική υποξία (PaO2<50 mm Hg) που αντανακλαστικά οδηγεί σε σπασμό και υπερτροφία των πνευμονικών αρτηριών. Συχνά είναι δύσκολη η κλινική της διάγνωση. Πρώιμο εύρημα αποτελεί η ευαισθησία του ήπατος στην ψηλάφιση, ενώ περιφερικό οίδημα εμφανίζεται στα τελικά στάδια. 26 Αναπνευστική ανεπάρκεια: Εμφανίζεται σε ασθενείς με προχωρημένη πνευμονοπάθεια. Η αυξημένη παραγωγή και επιμόλυνση των αναπνευστικών εκκρίσεων, ο βρογχόσπασμος, το οίδημα και η φλεγμονή του επιθηλίου των αεραγωγών, όπως επίσης η κόπωση και η αδυναμία των αναπνευστικών μυών, οδηγούν σε απόφραξη των μικρών και μεγάλων αεραγωγών, υποξία και διαταραχή της σχέσης αερισμού και αιμάτωσης. Ο υποαερισμός των κυψελίδων προκαλεί υπερκαπνία. 26 Πεπτικό σύστημα Η κακή θρέψη το σύνδρομο της δυσαπορρόφησης είναι το δεύτερο κύριο κλινικό χαραχτηριστικό της ινοκυστικής νόσου και είναι αποτέλεσμα δυσαπορρόφησης, αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας και ελαττωμένης πρόσληψης τροφής. Η δυσαπορρόφηση οφείλεται όχι μόνο στην ανεπαρκή έκκριση των παγκρεατικών ενζύμων ( λιπάση, αμυλάση) αλλά και στο χαμηλό εντερικό ph από την ελαττωμένη έκκριση διττανθρακικών από το πάγκρεας και την αυξημένη έκκριση γαστρικού οξέος. Τα περισσότερα βρέφη έχουν σημαντικού βαθμού δυσαπορρόφηση του λίπους και των πρωτεϊνών και μικρότερου βαθμού δυσαπορρόφηση των υδατανθράκων. 26,45 Η δυσαπορρόφηση των θρεπτικών ουσιών συνεπάγεται και υποθρεψία παρά την υπέρμετρη όρεξη του ασθενούς. Περίπου το 10% από τους ασθενείς γεννώνται με εντερική απόφραξη λόγω συμπύκνωσης του μηκωνίου (ειλεός από μηκώνιο). Στους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας είναι δυνατόν να 27

31 παρουσιασθεί εντερική απόφραξη ισοδύναμο ειλεού από μηκώνιο λόγω της κακής πέψης και της παρουσίας παχύρρευστης βλέννης στον εντερικό αυλό. Παρόμοια κατάσταση μπορεί να συμβεί και μετά από διαιτητικές παρεκτροπές ή σε περιπτώσεις ανεπαρκούς αναπλήρωσης των παγκρεατικών ενζύμων. Σε εφήβους και ενήλικους ασθενείς μπορεί να εμφανισθεί συμπτωματική υπεργλυκαιμία, λόγω μερικής ανεπάρκειας της ινσουλίνης, που σπάνια συνοδεύεται από κετοξέωση. 25,45 Στον ασθενή που δεν βρίσκεται σε θεραπευτική αγωγή, η διαταραχή της πέψης συνοδεύεται από δευτεροπαθή δυσαπορρόφηση με αποτέλεσμα τη στεατόρροια (μεγάλες λιπαρές, δύσοσμες κενώσεις), την απώλεια αζώτου με τα κόπρανα (αζωτόρροια) και τη δευτεροπαθή ανεπάρκεια των λιποδιαλυτών βιταμινών A,D,E, και Κ. 25 Περίπου το 40% των ασθενών ηλικίας μεγαλύτερης των 6 μηνών βρίσκονται κάτω από την 5 η εκατοστιαία θέση για το βάρος και το ύψος. 26 Οι περισσότεροι ασθενείς (90%) με ινοκυστική νόσο παρουσιάζουν πρώιμη (αν όχι από τη γέννηση) ανεπάρκεια της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος λόγω συμπύκνωσης της βλέννης στους εκφορητικούς παγκρεατικούς πόρους, και στη συνέχεια, αυτοπεψίας του οργάνου. 25 Η έκπτωση της παγκρεατικής λειτουργίας συνήθως είναι εξελικτική. Σε μερικούς ασθενείς η χρόνια παγκρεατική ανεπάρκεια επιπλέκεται με επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας. Λίγοι ασθενείς περίπου το 15% έχουν παγκρεατική επάρκεια. 26 Κλινικά παρουσιάζουν χαμηλό ρυθμό στην αύξηση του σωματικού βάρους, διάταση της κοιλιάς και μειωμένη μυική μάζα. Οι κενώσεις είναι συχνές (4-5 φορές/ημέρα), ογκώδεις, ανοιχτόχρωμες, λιπαρές και αρκετά δύσοσμες, που προκαλούν μερικές φορές πρόπτωση ορθού και ευθύνονται για την καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης. 26 Οι ασθενείς έχουν αυξημένες θερμιδικές ανάγκες ( % του φυσιολογικού) λόγω της πρόσθετης ενέργειας που καταναλώνεται για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων και το αυξημένο έργο που απαιτεί η αναπνοή και λόγω των απωλειών των θρεπτικών συστατικών από τη δυσαπορρόφηση, ακόμα και όταν λαμβάνονται παγκρεατικά ένζυμα. 26 Αν και αρκετά νεογνά και βρέφη έχουν μεγάλη όρεξη, τα μεγαλύτερα παιδιά είναι συνήθως ανόρεκτα. Η ανορεξία τους οφείλεται α)στη συχνή παρουσία δυσφαγίας και οισοφαγίτιδας ως αποτέλεσμα γαστροοισοφαγικής 28

32 παλινδρόμησης, β) στο μετεωρισμό της κοιλίας που εμφανίζεται κυρίως μετά τη κατανάλωση φαγητού και γ) σε ψυχολογικά αίτια που σχετίζονται με τη πίεση που ασκείται για να φάνε. 26 Επιπλοκές από το πεπτικό σύστημα Ειλεός εκ μηκωνίου: Ο ειλεός εκ μηκωνίου είναι ο συχνότερος τύπος (10%) προσβολής της νόσου στην περιγεννητική περίοδο. Το μηκώνιο δεν μπορεί να αποβληθεί γιατί το έντερο έχει αποφραχθεί από κολλώδεις εντερικές εκκρίσεις. Στις πιο ήπιες περιπτώσεις απλώς καθυστερεί η αποβολή του και η διάγνωση μπορεί να διαφύγει. Στις πρώτες ημέρες της ζωής υπάρχει έντονη διάταση της κοιλίας με ορατά περισταλτικά κύματα και χολώδεις εμέτους. Η κατάσταση μπορεί να επιπλεχθεί με διάτρηση του εντέρου και περιτονίτιδα. Διάτρηση μπορεί να συμβεί ακόμη και κατά την ενδομήτρια περίοδο. 26 Μετά την νεογνική περίοδο μπορεί να αποφραχθεί το άνω τμήμα του ειλεού ή το κόλο από κολλώδεις βλεννοκοπρανώδεις μάζες. Το σύνδρομο αυτό ονομάζεται ισοδύναμο ειλεού εκ μηκωνίου ή σύνδρομο της άπω εντερικής απόφραξης, εμφανίζεται στο 40% των ασθενών και συχνά υποτροπιάζει. Τα επεισόδια αυτά συνήθως συμβαίνουν μετά από αφυδάτωση, πυρετό, αλλαγή στη διατροφή ή ελάττωση της ποσότητας των χορηγούμενων παγκρεατικών ενζύμων. 26 Κλινικά παρουσιάζεται με διαλείποντα κοιλιακά άλγη, μετεωρισμό, εμέτους, δυσκοιλιότητα, όπως επίσης συμπτώματα εντερικής απόφραξης και περιτονίτιδας. Πιο σπάνια μπορεί να παρουσιαστεί συστροφή του λεπτού εντέρου ή εγκολεασμός. 26 Ηπατοπάθεια: Σε πολλά παιδιά, ακόμα και μικρής ηλικίας, οι μικροί ενδοηπατικοί χοληφόροι πόροι εμφράσσονται από βύσματα χολής. Ακόμη, μπορεί να βρεθούν διάσπαρτες περιοχές με διατεταμένα ενδοηπατικά χοληφόρα αγγεία, περιχολαγγειϊτιδα και ίνωση. Οι αλλοιώσεις αυτές εξελίσσονται αργά αλλά σταθερά σε χολική κίρρωση. Παρόλα αυτά, κλινικά έκδηλη ηπατοπάθεια απαντάται στο 3% των ασθενών λόγω του εστιακού χαραχτήρα της κίρρωσης

33 Η χολόσταση σπάνια προβάλλει ως παρατεινόμενος νεογνικός ίκτερος. Σχετικά πρώιμο κλινικό εύρημα ηπατοπάθειας είναι η διόγκωση του ήπατος. Η διόγκωση του σπλήνα συνήθως συνοδεύει την πυλαία υπέρταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη κιρσών του οισοφάγου. Η διόγκωση του ήπατος συνήθως ελαττώνεται με την εμφάνιση της σπληνομεγαλίας. Η ηπατική ανεπάρκεια και κίρρωση παρόλο που σπανίζει στα παιδιά, αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου μετά από τη χρόνια πνευμονοπάθεια. Ακόμη μπορεί να εμφανιστούν ασκίτης, και λιθίαση της χοληδόχου κύστης. 26 Διαβήτης: Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη παρουσιάζει μεγάλο ποσοστό των ασθενών (40%) χωρίς όμως αυτό να έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία. Η αύξηση του χρόνου επιβίωσης είχε ως αποτέλεσμα να αυξηθεί η συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη στο 8-12% των ασθενών. Εμφανίζεται συνήθως σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες και οφείλεται στην καταστροφή και ίνωση του παγκρέατος. Προσβάλλει συχνότερα ασθενείς με σοβαρές μεταλλάξεις του γονιδίου της CFTR και είναι ινσουλινοεξαρτώμενος. 26 Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Μερικοί ασθενείς, κυρίως βρέφη παρουσιάζουν υπονατριαιμική αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και μεταβολική αλκάλωση. Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται στην εμφάνιση αυτών των διαταραχών όπως για παράδειγμα η απώλεια ηλεκτρολυτών στον ιδρώτα και τα ούρα. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές μπορεί να είναι ιδιαίτερα έντονες αν προκληθεί γαστρεντερίτιδα κατά τους θερινούς μήνες ή αν οι ασθενείς ασκούνται έντονα σε θερμό περιβάλλον χωρίς να λαμβάνουν ικανοποιητικά συμπληρώματα ηλεκτρολυτών. 26 Ευρήματα από το αναπαραγωγικό σύστημα Οι άρρενες έχουν φυσιολογική σεξουαλική λειτουργία αλλά πάντοτε αποφρακτική αζωοσπερμία εξαιτίας αμφοτερόπλευρης ατροφίας ή απόφραξης των σπερματικών πόρων. Αντίθετα στις γυναίκες, η αναπαραγωγική ικανότητα μπορεί να επηρεαστεί από την αυξημένη γλοιότητα των τραχηλικών εκκρίσεων και από διαταραχές της έμμηνου ρήσης που 30