Μακροπρόθεσμος χειρισμός ασθενούς υπό θεραπεία με ΜΤΧ

Transcript

1 Μακροπρόθεσμος χειρισμός ασθενούς υπό θεραπεία με ΜΤΧ Παναγιώτης Γρ. Κωστάκης Νοσοκομείο Α. Συγγρός

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Συμμετοχή σε διεξαγωγή κλινικών μελετών των εταιριών Amgen, Abbott

3 φαρμακολογία Ανταγωνιστής του φολικού οξέος 105πλάσια ικανότητα δέσμευσης με την dihydrofolate reductase έναντι του φυσικού υποστρώματος dihydrofolic acid Συγκέντρωση (max) ορού: α) per os: 1-2h, β) ΕΜ:30-60min Χρόνος ημίσειας ζωής: 6-8 h 65-80% αποβάλλεται εντός 12ωρου από τους νεφρούς % της ΜΤΧ & το % της 7-ΗΟ-ΜΤΧ: συνδέονται με πρωτεΐνες Εισέρχεται στα ηπατικά, τα πρόδρομα μυελικά κύτταρα, τα ερυθρά & τους ινοβλάστες : πολυγλουταμινοποίηση χρόνος ημίσειας ζωής: 1 εβδομάδα, δράση επί 4 εβδομάδες. μείωση δράσης: με λήψη τροφής (γαλακτομικά), ιδίως στα παιδιά

4 Δοσολογικό σχήμα Μία φορά εβδομαδιαίως Από του στόματος ή παρεντερικώς ( ΕΜ ή ΥΔ) Όταν η per os δόση υπερβαίνει τα 10 mg: σε τρείς διηρεμένες δόσεις εντός 24ωρου με 12ωρα μεσοδιαστήματα ( ) Μειωμένη τοξικότητα, λιγότερες ΑΕ (;) Σε υψηλές δόσεις, η παρεντερική χορήγηση: την δραστικότητα, τις παρενέργειες

5 Δοσολογικό σχήμα Αρχική δόση: 5-10 mg (ηλικιωμένοι: 2,5 mg) ή δόση εφόδου: 15 mg Η δόση αυξάνεται προοδευτικά ανά 4 εβδομάδες Μεγίστη δόση: < 30 mg/εβδ. (JEADV 2009) 22,5 mg/εβδ. (JDDG 2012) όσο διάστημα παραμένει αποτελεσματική και καλά ανεκτή Δόση ανάλογη του σωματικού βάρους (;)

6 Κλινική ανταπόκριση: απαιτούμενο διάστημα έναρξη με mg εβδ, per os: PASI 50 μετά από 7-13 εβδ. PASI 75 εντός 14 εβδ mg/εβδ ταχύτερη ανταπόκριση: PASI 50 σε 3 4 εβδ & PASI 75 σε 7 εβδ. μέγιστη κλινική ανταπόκριση: εντός εβδ. (level2)

7 Προθεραπευτικός έλεγχος Λεπτομερές ιστορικό Αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου Καταγραφή συνχορηγουμένων φαρμάκων Γενική αίματος-μέτρηση αιμοπεταλίων Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας: τρανσαμινάσες Ορολογικός έλεγχος: ηπατίτιδα B, C, AIDS Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας: ουρία, κρεατινίνη, ίζημα ούρων Ακτινογραφία θώρακος, έλεγχος για φυματίωση Test κύησης PIIINP

8 εργαστηριακός έλεγχος ΜΤΧ (JEADV 2009 )

9 Η θέση του φυλλικού οξέος Για την πρόληψη και ελάττωση Α.Ε. (ηπατοτοξικότητα, μυελοτοξικότητα, ναυτία, κοιλιακά άλγη, δερματοβλεννογόνιες εκδηλώσεις) Πιθανόν να απαιτείται της δόσης της ΜΤΧ Χορήγηση: 1-5 mg/24h, εκτός της ημέρας χορήγησης ΜΤΧ ή 5mg την επομένη ή μεθεπομένη της χορήγησης

10 Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα και την τοξικότητα της ΜΤΧ Μείωση νεφρικής απέκκρισης Εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος Αναστολή της dihydrofolate reductase ή dihydropteroate synthetase Δράση σε κοινό στόχο-όργανο (ήπαρ) Αύξηση της ενδοκυττάριας συσσώρευσης της ΜΤΧ

11 Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα και την τοξικότητα της ΜΤΧ Μείωση νεφρικής απέκκρισης Κυκλοσπορίνη, NSAID, Πενικιλλίνη, Κολχικίνη, Σαλικυλικά άλατα, Σουλφοναμίδες, Αναστολείς Cyclo oxygenase (COX), Προβενεσίδη (ελάττωση λειτουργίας νεφρικών σωληναρίων) Εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος Ρετινοειδή, Σκευάσματα σουλφονυλουρίας, Σαλικυλικά άλατα, Σουλφοναμίδες, NSAID, Τετρακυκλίνες, Χλωραμφενικόλη, Βαρβιρουτικά, Φαινοθειαζίνες, Φαινυντοΐνη, Προβενεσίδη, Αναστολείς Cyclo oxygenase (COX)

12 Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα και την τοξικότητα της ΜΤΧ Δράση σε κοινό στόχο-όργανο (ήπαρ) αλκοόλ, συστηματικά ρετινοειδή, Leflunomide Αναστολείς dihydrofolate reductase τριμεθοπρίμη Αναστολείς dihydropteroate synthetase σουλφοναμίδες, δαψόνη Αύξηση ενδοκυττάριας συσσώρευσης ΜΤΧ διπυριδαμόλη, προβενεσίδη

13 Ανεπθύμητες ενέργειες Πολύ συχνές: απώλεια τριχών, ναυτία, έμετος, κακουχία Συχνές: αύξηση τρανσαμινασών Σποραδικές: πυρετός, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, λοιμώξεις Σπάνιες: καταστολή μυελού των οστών (λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία), ηπατική ίνωση ή κίρρωση, έλκη ΓΕΣ, νεφροτοξικότητα Πολύ σπάνιες:οξεία πνευμονίτις, πνευμονική ίνωση

14 Παράγοντες κινδύνου μυελοκαταστολής Φάρμακα: NSAID, TMP/SMX Νεφρική πάθηση: ήπια αύξηση κρεατινίνης (1,5-2,0) Ηλικία ασθενούς: ηλικία > ετών Μη χορήγηση φυλλικού οξέος Καθημερινή χορήγηση ΜΤΧ Κρίσιμες: οι πρώτες 4-6 εβδομάδες Αλβουμίνη < 3,0 g/dl Βαρειά ασθένεια: σοβαρή λοίμωξη, χειρουργική επέμβαση

15 Ηπατική ίνωση υπερεκτίμηση κινδύνου Μεταβολικό σύνδρομο NASH Απουσία συνοσηρότητας

16 Παράγοντες κινδύνου πρόκλησης ηπατικής βλάβης Διαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία ( BMI>30) Κατανάλωση αλκοόλ >100 g/εβδ. Ιστορικό ιογενούς ηπατίτιδος B ή C Ιστορικό κληρονομικών παθήσεων Λήψη ηπατοτοξικών φαρμάκων Συνολική δόση ΜΤΧ >3 g Ορθή επιλογή σωστή παρακολούθηση: μείωση κινδύνου Ολική δόση 1-1,5 g: κίνδυνος ηπατικής ίνωσης/κίρρωσης

17 Μη επεμβατικές μέθοδοι Amino-terminal propeptide type III procollagen (PIIINP) Μετρήσεις: α) πριν την έναρξη, β) ανά τρίμηνο Φυσιολογικά επίπεδα PIIINP: κίνδυνος ηπατικής βλάβης Ενεργός αρθρική προσβολή, κάπνισμα και άλλοι παράγοντες αυξάνουν τα επίπεδα PIIINP Ελαστογραφία Fibroscan Μη επεμβατική, ανώδυνη μέθοδος για ποσοτική εκτίμηση της ελαστικότητας (stiffness) του ήπατος που συνδέεται με τον βαθμό της ηπατικής ίνωσης. Fibroscan NASH ίνωση : Ευαισθησία: 0.94 Ειδικότητα: 0.95 Ann Med. 2011;43:617-49

18 ηπατική ίνωση ή κίρρωση Βιοψία ήπατος: η βασική εξέταση διάγνωσης Σε επιλεγμένες περιπτώσεις: αμινοπεπτίδιο προκολαγόνου ΙΙΙ > 4,2 mcg/l σε τρείς εξετάσεις εντός δωδεκαμήνου

19 Άλλες επιδράσεις Πνεύμονες Οξεία πνευμονίτις: πιθανόν θανατηφόρος, διακοπή (ιδιοσυγκρασιακοί λόγοι, ανεξαρτήτως δόσης) Πνευμονική ίνωση: βαθμιαία τοξικότητα Καρδιαγγειακός κίνδυνος: αυξάνεται λόγω ομοκυστεΐνης, αλλά μειώνεται λόγω: α) αντιφλεγμονώδους δράσης ΜΤΧ, β) χορήγησης φυλλικού οξέος Εμφάνιση νεοπλασίας: μικρός κίνδυνος

20 ΜΤΧ & κλασσική αγωγή Κυκλοσπορίνη: (-) κίνδυνος ανοσκαταστολής Ρετινοειδή: (-) ηπατοτοξική δράση Φωτοθεραπεία: (+) PUVA, UVB: φωτοτοξικότητα

21 ΜΤΧ & βιολογικοί παράγοντες δεν υπάρχει εγκεκριμένος συνδυασμός ΜΤΧ/βιολογικού παράγοντα μείωση κινδύνου ανοσογονικότητας ΜΤΧ (5 15 mg /εβδ)/ αντι-tnf: ασφαλής (level4) μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας (level3) αλληλοκάλυψη ή παράλληλα χωρίς περίοδο έκπλυσης (level2) ΜΤΧ / ustekinumab: περιορισμένα αποτελέσματα (level5) αλληλοκάλυψη ή παράλληλα χωρίς περίοδο έκπλυσης (level5)

22 Ειδικές καταστάσεις Εμβολιασμοί ζώντες οργανισμοί: ολοκλήρωση πριν την έναρξη (3μηνο) λοιπά εμβόλια: πιθανόν χαμηλή ανοσοποίηση Περιεγχειρητική περίοδος (απουσία ομοφωνίας) Εκτίμηση: ηλικίας ασθενούς, συνοδών νοσημάτων, εμφάνισης λοιμώξεων, νεφρικής λειτουργίας Διακοπή ΜΤΧ την παραμονή της επέμβασης, επανέρναξη επί επανόδου φυσιολογικών τιμών

23 Επιθυμία τεκνοποίησης - θηλασμός Απόλυτη αντένδειξη σε: εγκυμοσύνη, θηλασμό Γυναίκα: έναρξη αγωγής μετά την τελευταία περίοδο Άνδρες* - γυναίκες**: εφαρμογή αντισυλληπτικών μεθόδων α) κατά την διάρκεια της θεραπείας β) επί 3 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας *άνδρες: ολιγοσπερμία (σπερματικός κύκλος: 72 ημέρες) * * ορισμένοι: μόνο για ένα κύκλο στις γυναίκες

24 Διαχείρηση ανεπιθυμήτων ενεργειών Προσωρινή διακοπή Αναιμία, μείωση λευκοκυττάρων, αιμοπεταλίων, 3πλασιασμός τιμών τρανσαμινασών, αύξηση κρεατινίνης, οξεία δύσπνοια, βήχας, σοβαρές λοιμώξεις Οριστική παύση Σοβαρή λευκοπενία, ελκωτική στοματίτις, νεφρική και πνευμονική τοξικότητα λευκοκύτταρα< 3.000, αιμοπετάλια <

25 Υπερδοσολογία Λάθη στην χορήγηση, μειωμένη νεφρική λειτουργία, συνχορήγηση φαρμάκων (TMP/SMX) Μυελοκαταστολή, ελκώσεις βλεννογόνων (στοματικού), δερματική νεκρόλυση Leucovorin (φυλλινικό ασβέστιο) Άμεση χορήγηση (εντός 4ωρου) : 20mg (ή 10mg/m 2 ) ΕΦ ή ΕΜ ή per os, ακολούθως ανά 6ωρο, ανάλογα με τα επίπεδα ΜΤΧ Μέτρηση κάθε 12 ή 24 ώρες Συγκέντρωση ΜΤΧ < 10-8 Μ ή αποκατάσταση βλαβών Πρόσληψη υγρών, αλκαλοποίηση ούρων

26 Ενημέρωση ασθενούς Τι είναι η Μεθοτρεξάτη; Παρακολούθηση θεραπείας (δοσολογία εξετάσεις) Διάρκεια θεραπείας Πιθανά ανεπιθύμητα γεγονότα Ανάγκη για προφυλάξεις