Mieloproliferativne bolezni. Marjana Glaser Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo UKC Maribor

Transcript

1 Mieloproliferativne bolezni Marjana Glaser Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo UKC Maribor

2 Mieloproliferativne neoplazme (MPB) Heterogena skupina bolezni, za katere je značilna proliferacija eritroidne linije megakariocitne linije mieloidne linije Klinične značilnosti se pogosto prekrivajo Reaktivne spremembe se kažejo kot MPB Potreba po molekularnemi in histopatološkem vrednotenju spremenjenih fenotipov

3 Variabilni tok in klonalnost MPB ključni vzrok MPB - klonalna hematopoeza na nivoju matične celice Pojav dodatnih klonalnih sprememb v času bolezni napredovanje MPB v mielofibrozo in akutno levkemijo PRV and PMF so klonalne Podgrupa ET - poliklonalna hematopoeza

4 Zakaj se pojavi klonalnost MPB Do danes ni najdene nobene za MPB značilne specifične citogenetske spremembe, odgovorne za klonalnost Pogoste citogenetske lezije, značilne za druge mieloidne neoplazme Delecija 5 q, 13 q, 20 q Numerične aberacije kromosomv 1,8,9 Disomija kratkega kraka kromosoma 9 pri PRV

5 Mutacije v patogenezi MPB JAK2 (JAK-V617F) na exonu 14 najpogostejša pri MPB JAK 2 na exonu 12 5% bolnikov s PRV Mutacije na trombopoetinskem receptorju bolniki s primarno mielofibrozo in ET do 9% ( 5 variant) Pomen ( dokazan in vivo pri transgenih miših) Vse tri inducirajo mieloproliferativni fenotip ekspresija JAK-V617F sproži PRV podoben fenotip, ekspresija sproži ET podoben fenotip

6 Klonalna raznolikost poola progenitorjev Genotipska raznolikost MPB je posledica točkastih mutacij in občasnih citogenetskih lezij JAK2V617F 3 različno izražene genotipske vrste (divja, heterozigotna, homozigotna) Druge najdene mutacije del20q+ JAK2V617F del20q+ del13q, disomija 9, JAK2V617F Nabiranje mutacij pri MPB je slučajno in ne naprej določeno

7 Variabilnost v JAK2-V617F Razlike v obremenjenosti mutacije alelov JAK2- V617F PRV in PMF homozigotna obremenitev od 0 100% ET od 0 do 50% in redko 50% heterozigotna obremenitev posledica pomanjkanja disomije kromosoma 9 Obremenitev vpliva na za MPB specifično gensko izraženost in klinične značilnosti ( sekundarna fibroza, tromboza, hematokrit, število L in T)

8 ZDRAVLJENJE PRIMARNE MIELOFIBROZE

9 Primarna mielofibroza (PMF) Ph kromosom negativna mieloproliferativna neoplazma s slabo prognozo (preživetje < 5 let) PMF je klinično enaka po- PRV in po- ET mielofibrozi: splenomegalija, leukoeritroblastoza, citopenija, teardrop poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM

10 Diagnoza PMF International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment Dg postavimo na podlagi 3 velikih in 2 od manjših Dg kriterijev

11 Lille točkovalni sistem za prognozo bolnika (ocena tveganja) S pomočjo 3 parametrov določimo točke Hb < 100 g/l L < 4 ali > 30 x 10 9 /L T <100 x 10 9 /L Vsaka sprememba dobi 1 točko Preživetje glede na število točk 0-93 mesecev 1-26 mesecev 2-13 mesecev

12 Standardno zdravljenje PMF Usmerjeno v zdravljenje simptomov, ki vplivajo na kvaliteto življenja (paliativno) Noben način nima vpliva na spremembo naravnega poteka bolezni

13 Anemija Transfuzija E in ( T) Helacija ( feritin> 1000) B12, folati, Fe Androgeni Danazol 600 /dan odmerek do najmanjšega učinkovitega v 6 m. odgovor % v 3 do 6mesecih rhu EPO Primeren za bolnike s serumskim EPO < 125 U/L pri odmerku rhuepo 350 U/kg / teden učinek izboljša dodajanje interferona

14 Anemije II Melfalan PO 38% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije Talidomid ( + prednizon) stranski učinki! 50 /dan izboljšanje v 62% Lenalidomid stranskih učinkov (mielosupresija) Druga linija :ni odgovora na talidomid, imajo 5 q- Pomalidomid CC 4047 Manj nevrotoksičen v raziskavi

15 Splenomegalija Hidroxiurea Citoredukcija Omili simptome in zmanjša vranico Nima selektivnega vpliva na malignega klona Obsevanje vranice z nizkimi dozami Prehodno vranice Izboljšanje simptomov pri B, ki niso kandidati za OP Ne vpliva na naravni potek bolezni hematopoetska toksičnost

16 Splenektomija dolgotrajno izboljšanje pri simptomatskih bolnikih (anemiji, portalni hipertenziji, hudi trombocitopeniji, boleči vranici) Potencialno nevarna pri bolnikih z napredovalo boleznijo Komplikacije po OP Takojšnje :krvavitev, okužba,tromboza, Trombocitoza-tromboza! kompenzatorna hepatomegalija Levkemična transformacija ( pri B z vranico in T pred OP) Zdravljenje: HU,kladribrin

17 Eksperimentalno zdravljenje V klinična testiranja so vključeni bolniki s PMF in sekundarno po -PRV in po- ET Vključujejo intermediarne/ high risk ali simptomatske bolnike

18 Eksperimentalno zdravljenje JAK inhibitorji Male molekule, ki blokirajo JAK-STAT pot mutiranega in delno divjega tipa JAK2V617F Vplivajo na hematopoezo, niso specifični za JAK ( drugi organi), toksični Neznano, kateri je najboljši, ker medsebojna klinična učinkovitost zdravil do sedaj ni bila primerjana Kromatin modificirajoči agensi Preprečujejo metilacijo DNA, 5 azacitidin (Vidaza)- RR 24% decitabin (Dacogen) - vranico, mielosupresija

19 Eksperimentalno zdravljenje Anti angiogeni faktorji Blokirajo razrast žilic ( tirozin kinaza, VEGFR) SU5416, PTK989/ZK inhibirajo VEGFR tirozin kinazo Bevacizumab monoklonsko At proti VEGF aplidin peptid iz morja- preprečuje proliferacijo megakariocitov in nastanek fibroze Kmalu v kliničnih študijah navadni in PEG IFN Nista tako učinkovita pri zdravljenju PMF kot pri PRV in ET Hipoteza : IFN lahko v pre fibrotični fazi PMF upočasni napredovanje bolezni PMF!

20 Presaditev KM Alogena TKM trenutno edini možni način ozdravitve pri bolnikih 65 let ali starejših biološko mlajših watcfull waiting -mladi bolniki z low risk Splenektomija pred transplantacijo?? Ni podaljšanja preživetja tarčna zdravila ( JAK inhibitorji, modifikatorji kromatina) Pred TKM splenomegalijo in potrebe po transfuziji Po TKM delujejo konsolidacijsko

21 Pristop k zdravljenju PMF 2009 Lille točkovalnik starost Standardno zdravljenje Lille 0 < > 65 WW WW WW alternativa SCT SCT MMT/IFN Lille I/II < > 65 SCT SCT Konvencionalna Th MMT MMT MMT/SCT do 70 let WW glej in čakaj, SCT presaditev kostnega mozga, MMT zdravljenje z majhnimi molekulami, IFN - interferon

22 INTERFERON IN MIELOPROLIFERATIVNE BOLEZNI

23 Interferon novo staro zdravilo Prvi odkriti citokin pred 5o leti (Isaacs, Lindenmann) 7 različnih vrst pri človeku Delovanje : Imunomodulatorno Antiproliferativno Proapoptotično IFN alfa Indikacije za IFN 1986 IFN α 2a in IFN α 2b za zdravljenje dlakastocelične levkemije Bcr-abl negativne MPB (PRV, ET) hematološki odgovor 80% druge rakaste bolezni in virusne bolezni (melanom, folikularni limfom, hepatitis B in C, kondilom)

24 Biološka aktivnost IFN Stimulira citotoksično aktivnost T ly, dendritičnih celic,nk, monocitov, makrofagov ekspresijo površinskih molekul (MHC I) za lažje prepoznavanje okužene ali spremenjene celice s strani imunih efektorjev Aktivira gene za apoptozo (kaspaze, TRAIL, Bak, Bax) Zavira antiapoptotične gene ( Bcl2, apoptozo inhibirajoči protein) modulira celično diferenciacijo Deluje antiagiogeno

25 Delovanje IFN pri MPB Inhibira proliferacijo hematopoetskih progenitorjev in vitro sposobnost formiranja kolonij eritroidnih, granulocitnih in megakariocitnih prednic pri PRV in PMF Ponoven pojav poliklonalnih prednic Izginotje kromosomskih abnormalnosti, ki so bile prisotne pred Th cirkulirajočih mutiranih celic

26 Pomen IFN za zdravljenje MPB MPB prednice izgledajo bolj občutljive na IFN α kot zdrave posebej občutljiva je megakariocitna vrsta IFN vpliva na ohranjanje N megakariopoeze Inhibira PDGF in posledično rast fibroblastov kostnega mozga Natančen mehanizem neznan!

27 Namen zdravljenja z IFN pri MPB Z JAK2 mutiranega klona lahko vplivamo na evolucijo bolezni predvsem pri bolnikih, kjer je večji % mutiranih cirkulirajočih JAKalelov ( PRV in ET,ki so razvili mielofibrozo) IFN lahko zavre razvoj mielofibroze pri PRV ima selektivni vpliv na mutirane granulocite Preprečuje trombozo ( kontrolirana raziskava)

28 IFN pri MPB 2009 IFN ni levkemogen, zato bi se njegova uporaba morala razširiti pri zdravljenju MPB Priporočljiv za Visoko rizične bolnike s PRV in ET< 40 let Nosečnice Varen za nosečnice z MPD in fetus Ni podatkov o vplivu IFN na otroke, ki so bili v nosečnosti izpostavljeni IFN

29 Stranski učinki IFN Gripi podobni učinek 1 3 ure po IFN Glavobol, slabo počutje, vročina, mrzlica, slabost, mialgija, bolečine v hrbtu in sklepih - preventiva paracetamol od odmerka odvisni Izginejo v tednih Pričnemo z odmerki Manj težav s PEG IFN

30 stranski učinki IFN Hematološka toksičnost Redka pri PRV in ET PMF poslabšanje anemije in trombocitopenije, limfopenija prekiniti zdravljenje! Drugi vzroki za prekinitev Th Slabost, bolečine v mišici Depresija Kožne reakcije na mestu vboda, izpadanje las, GIT težave,

31 Komplikacije kronične uporabe IFN Razvoj avtoimunih nenormalnosti ( od asimptomatskih At do bolezni) Hipotiroidizem KML : antinuklearna At, imuna hemoliza ali trombocitopenija, poliartiritis, glomerulonefritis pojav At reflektira antilevkemičnost IFN? At izginejo, če prekinemo IFN

32 Ali ima IFN selektiven učinek na mieloproliferativni klon - ozdravitev? IFN je trenutno edino razpoložljivo zdravilo, ki potencialno sproži citogenetsko remisijo ( izgine JAK onkogen) poliklonalna hemopoeza! En case report: molekularna remisija s PEG IFN Po prekinitvi zdravljenja ponoven relaps Izginotje JAK nujno ne pomeni ozdravitve! Možne razlage Tehnika določevanja premalo senzitivna JAK bi lahko bil sekundarni genetski pojav pri PRV testiranje pomeni le odstranitev njegovih subklonov

33