Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΙΔΟΥΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ (IGF-R) ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Transcript

1 APIΣTOTEΛEIO ΠANEΠIΣTHMIO ΘEΣΣAΛONIKHΣ ΣXOΛH ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ TOMEAΣ ΠΑΘOΛOΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘOΛOΓΙΚΗΣ OΓΚOΛOΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμ. 310 Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΙΔΟΥΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ (IGF-R) ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑΣ ΑΪΒΑΖΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔIΔAKTOPIKH ΔIATPIBH ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘEΣΣAΛONIKH 013 1

2 APIΣTOTEΛEIO ΠANEΠIΣTHMIO ΘEΣΣAΛONIKHΣ ΣXOΛH ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ TOMEAΣ ΠΑΘOΛOΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘOΛOΓΙΚΗΣ OΓΚOΛOΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμ. 310 Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΙΔΟΥΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ (IGF-R) ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑΣ ΑΪΒΑΖΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔIΔAKTOPIKH ΔIATPIBH ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘEΣΣAΛONIKH 013

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΩΣΤΟΠΟΥΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΩΣΤΟΠΟΥΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΑΣΔΑΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΜΙΧΑΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΑΛΕΞΙΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΗΛΙΑΡΑΣ ΣΠΥΡΙΔΩΝ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3

4 4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ. ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ 5

6 6

7 Στον πατέρα μου που μου έμαθε να βάζω υψηλού στόχου Στην μητέρα μου που στεκόταν δίπλα μου μέχρι να του επιτύχω Στο Γιάννη και το Θάνο 7

8 8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογο..11 Α.ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.Ο καρκίνο του μαστού 1.1. Επιδημιολογία Παράγοντε κινδύνου Διάγνωση Ταξινόμηση Ιστολογική κατάταξη των επιθηλιακών όγκων του μαστού Βαθμό Κακοήθεια Ταξινόμηση TNM Παθολογοανατομική Ταξινόμηση ptnm Σταδιοποίηση Ταξινόμηση και Μοριακή βιολογία του καρκίνουτου μαστού Θεραπεία Χειρουργική Ακτινοθεραπεία Θεραπεία πρώιμη νόσου (στάδιοιιι) Θεραπεία τοπικά προχωρημένη νόσου (στάδιο III) Θεραπεία in situ καρκινώματο του μαστού Η οικογένεια του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα οι Ινσουλινοειδεί αυξητικοί παράγοντε.46..οι υποδοχεί των ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων Οι δεσμευτικέ πρωτεΐνε των Ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων (IGFBPs) Οικογένεια ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα και καρκινογένεση η οικογένεια του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα στον καρκίνο του μαστού 54 9

10 .6.Η οικογένεια του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα στη θεραπεία του καρκίνου Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3.Ασθενεί κα μέθοδοι Παρασκευή των κύβων παραφίνη ΤΜΑ ,Ανοσοϊστοχημεία Εκτίμηση των αποτελεσμάτων τη ανοσοϊστοχημεία Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά ανάμεσα στου υποτύπου Συσχετίσει των βιοδεικτών μεταξύ και με την κλινική πορεία Ανάλυση με μοντέλα παλινδρόμηση Cox Internal cross-validation Συζήτηση...85 ΠΕΡΙΛΗΨΗ..91 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

11 Πρόλογο Παρά τι πρόσφατε εξελίξει στη μοριακή βιολογία και τι σύγχρονε θεραπείε, ο καρκίνο του μαστού παραμένει μια από τι κακοήθειε υψηλή θνησιμότητα. Ο πρώιμο καρκίνο του μαστού αντιπροσωπεύει μια ετερογενή νοσολογική οντότητα που μπορεί να κατηγοριοποιηθεί περαιτέρω με τη χρήση απλών ανοσοϊστοχημικών (IHC) μοριακών δεικτών, δηλαδή των υποδοχέων οιστρογόνων (ER), προγεστερόνη (PR), του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), του υποδοχέα HER neu, του μιτωτικού δείκτη Ki67 και των κυτοκερατινών 5 και 6. Η ταξινόμηση του πρώιμου καρκίνου του μαστού, σύμφωνα με αυτού του ανοσοϊστοχημικού βιοδείκτε, οδηγεί σε 5 ξεχωριστού ανοσοφαινότυπου. Είναι σημαντικό ότι αυτή η ταξινόμηση αντιστοιχεί σε διαφορετική γονιδιακή υπογραφή και κατ επέκταση σε διαφορετική βιολογική συμπεριφορά. Οι υποδοχεί ινσουλίνη ( IR) και ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα (IGFR) φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο στη νεοπλασματική μετατροπή και αύξηση σε ποικίλε κακοήθει μεταξύ των οποίων και ο καρκίνο του μαστού. Παρότι τα μόρια που συμμετέχουν στην κυτταρική οδό μεταγωγή σήματο του υποδοχέα ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα τύπου Ι (IGF-IR) φαίνεται να σχετίζονται με τα διαφορετικά χαρακτηριστικά που εμφανίζουν οι διαφορετικοί υπότυποι, η κλινική του σημασία και η προγνωστική του αξία παραμένει αντικρουόμενη. Στην παρούσα μελέτη επιδιώξαμε τον καθορισμό του επιπέδου έκφραση των υποδοχέων ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα και την εκτίμηση τη προγνωστική του αξία στου διάφορου υπότυπου του πρώιμου καρκίνου του μαστού. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω όσου συνέβαλαν στην εκπόνηση τη διδακτορική αυτή διατριβή. 11

12 Ευχαριστώ ολόψυχα τον καθηγητή μου και επιβλέποντα τη διατριβή αυτή, κ. Γεώργιο Φούντζηλα, για την έμπνευση και την αμέριστη συμπαράσταση που μου προσέφερε αλλά και για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναθέτοντα μου το θέμα αυτό. Είμαι ευτυχή που εργάστηκα δίπλα του διότι αποτελεί παράδειγμα για του νέου επιστήμονε σε ότι αφορά τη μεθοδολογία τη έρευνα και την ακούραστη προσπάθεια αναβάθμιση τη εκπαίδευση στο Α.Π.Θ. Ιδιαίτερε ευχαριστίε νιώθω την ανάγκη να εκφράσω στον καθηγητή Παθολογική Ανατομική κ. Ιωάννη Κωστόπουλο, οποίο κατάφερε με την υπομονή και τη βαθειά του γνώση κι εμπειρία στην παθολογική ανατομική και την ανοσοϊστοχημεία να μου μεταδώσει ένα κομμάτι από τη γνώση του και, οπωσδήποτε, την αγάπη του για το αντικείμενο αυτό. Τον καθηγητή Παθολογία, κ. Παντελή Ζεμπεκάκη θα ήθελα να ευχαριστήσω για την υποστήριξη τη προσπάθειά μου και τι πολύτιμε συμβουλέ του. Θα ήθελα επίση να εκφράσω εγκάρδιε ευχαριστίε στην αναπληρώτρια καθηγήτρια Παθολογική Ανατομική κ. Ελένη Κουρέα για την πολύτιμη συμβολή τη. Ένα ειλικρινέ και θερμό ευχαριστώ οφείλω στον κ. Ματθαίο Μπόμπο, παθολογοανατόμο, συνεργάτη του εργαστηρίου Μοριακή Ογκολογία του Α.Π.Θ. για το ενδιαφέρον του, αλλά και τη προσωπική πολύωρη εργασία του, χωρί την οποία δε θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί αυτή η μελέτη. Την κ. Σοφία Χρυσάφη, βιολόγο στο εργαστήριο Μοριακή Ογκολογία, ευχαριστώ, όχι μόνο για τη συνεργασία τη αλλά και την συμπαράστασή τη, σαν επιστήμονα και σα φίλη, στι δυσκολίε που αντιμετώπισα στη διάρκεια αυτή τη πενταετού προσπάθεια. Η ολοκλήρωση τη διατριβή αυτή και η εξαγωγή συμπερασμάτων θα ήταν αδύνατη χωρί την πολύτιμη βοήθεια του στατιστικολόγου κ. Γεωργίου Κουβατσέα, συνεργάτη τη Ελληνική Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα, 1

13 Τέλο, θα ήθελα να ευχαριστήσω το σύζυγο μου Γιάννη, έναν υπέροχο άνθρωπο, που στέκεται δίπλα μου με αγάπη, υπομονή και αυταπάρνηση από την πρώτη μέρα που ξεκίνησα το ταξίδι μου στην Ιατρική επιστήμη. 13

14 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 1. Ο καρκίνο του μαστού 1.1 Επιδημιολογία του καρκίνου του μαστού Με περισσότερε από ένα εκατομμύριο νέε περιπτώσει το χρόνο και κοντά στου θανάτου ετησίω, ο καρκίνο του μαστού αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου στι γυναίκε και την δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο στο γυναικείο πληθυσμό, ακολουθώντα τον καρκίνο του πνεύμονα. Στον Δυτικό κόσμο μία στι 8 γυναίκε θα νοσήσουν σε κάποια χρονική στιγμή τη ζωή του από καρκίνο του μαστού, ανεβάζοντα την πιθανότητα εμφάνιση τη νόσου σε κάθε γυναίκα στο 1,5%[1,]. Ενδιαφέρον προκαλεί η παρατήρηση ότι, μετά από δεκαετίε που ο καρκίνο του μαστού εμφάνιζε συνεχώ αυξανόμενη επίπτωση, η συχνότητα τη νόσου παρουσιάζει στι ΗΠΑ και σε άλλε δυτικέ χώρε τα τελευταία χρόνια πτωτική τάση, που αφορά κυρίω του όγκου με θετικού οιστρογονικού και προγεστερονικού υποδοχεί σε μετεμμηνοπαυσιακέ γυναίκε, συσχετίζοντα έτσι το γεγονό με τη μείωση τη χρήση ορμονική υποκατάσταση στι ίδιε γυναίκε[3,4]. Παρότι η επιβίωση από τον καρκίνο του μαστού έχει σημειώσει αξιόλογη αύξηση στι αναπτυγμένε οικονομικά χώρε, προφανώ λόγω τη έγκαιρη διάγνωση και τη βελτίωση των θεραπευτικών μεθόδων, με ποσοστό πενταετού επιβίωση που ξεπερνά το 80% σε ορισμένε περιοχέ, όπω στη Βόρεια Αμερική, στι αναπτυσσόμενε χώρε παραμένει σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα, ακόμη και κάτω από 40%[5]. Έτσι, ενώ η νόσο θεωρείται συχνότερη στι δυτικέ χώρε, η συντριπτική πλειοψηφία των θανάτων από καρκίνο του μαστού, 70% περίπου, αφορά τι αναπτυσσόμενε χώρε[1]. Η ίδια ανισότητα εμφανίζεται κι ανάμεσα σε γυναίκε διαφορετική κοινωνικοοικονομική θέση με τι ασθενεί που προέρχονται από φτωχότερα κοινωνικά στρώματα να διαγιγνώσκονται με καθυστέρηση, σε προχωρημένα στάδια και να εμφανίζουν χαμηλότερη επιβίωση[6]. 15

16 1.. Παράγοντε κινδύνου Κληρονομικότητα: Παρότι αρκετά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί ότι σχετίζονται με αυξημένε πιθανότητε εκδήλωση καρκίνου του μαστού εκείνα που στην κλινική πράξη είναι περισσότερο αποδεκτό να σχετίζονται είναι τα BRCA1 και BRCA. Οι ετερόζυγοι φορεί τη μετάλλαξη ΑΤΜ, και οι πάσχοντε από τα σύνδρομα Muir-Torre και Peutz- Jeghers εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν. Η συχνότητα τη μετάλλαξη στα γονίδια BRCA1 και BRCA δεν ξεπερνά το 1:500 στο γενικό πληθυσμό ενώ μεταξύ ορισμένων φυλών όπω οι Εβραίοι Ασκενάζυ μπορεί να φτάνει και το 1:40.Τα ατομικά και οικογενειακά χαρακτηριστικά που συνδέονται με αυξημένη πιθανότητα μετάλλαξη στα BRCA 1και φαίνονται στου πίνακε[7,8,9,10,11]. Η βιολογική συμπεριφορά των όγκων σε ασθενεί που είναι φορεί μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA φαίνεται να είναι διαφορετική από τα καρκινώματα του μαστού που εμφανίζονται σποραδικά στον πληθυσμό, με τα πρώτα να σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερα ποσοστά αμφοτερόπλευρη προσβολή[1,13]. 16

17 Πίνακα 1. Ατομικά χαρακτηριστικά που συνδέονται με αυξημένη πιθανότητα μετάλλαξη στα BRCA 1 και BRCA Καρκίνο μαστού σε νεαρή ηλικία Καρκίνο ωοθηκών σε οποιαδήποτε ηλικία Αμφοτερόπλευρο καρκίνο μαστού Ιστορικό καρκίνου μαστού και ωοθηκών Πίνακα. Οικογενειακά χαρακτηριστικά που συνδέονται με αυξημένη πιθανότητα μετάλλαξη στα BRCA 1 και BRCA Δύο ή περισσότερα μέλη με καρκίνο μαστού κάτω από 50 ετών Καρκίνο μαστού και ωοθηκών σε μέλη τη ίδια οικογένεια Καρκίνο μαστού σε άντρα Ένα ή περισσότερα περιστατικά σε μέλη μια οικογένεια κάτω από 50 ετών και καταγωγή από Εβραίου Ασκενάζυ 1... Ορμονικοί παράγοντε Είναι πλέον γνωστή και καλά μελετημένη η σχέση του καρκίνου του μαστού με την αυξημένη έκθεση στα οιστρογόνα και την προγεστερόνη: όσο πιο πρώιμη η εμφάνιση τη εμμήνου ρύση τόσο μεγαλύτερη η διαβίου έκθεση τη γυναίκα στι ορμόνε τη αναπαραγωγή και τόσο πιο αυξημένο ο κίνδυνο εκδήλωση τη νόσου, ενώ σε ότι αφορά την εμμηνόπαυση, η έλευσή τη στο 45 ο έτο τη ηλικία συνοδεύεται από υποδιπλάσιο κίνδυνο εμφάνιση καρκίνου του μαστού σε σχέση με γυναίκε που παρέμειναν αναπαραγωγικέ μέχρι τα 55. Πολύ λόγο έγινε τι περασμένε δεκαετίε για το ενδεχόμενο η ορμονική υποκατάσταση και η από του στόματο λήψη αντισυλληπτικών να αυξάνουν 17

18 τον κίνδυνο εμφάνιση καρκίνου του μαστού, πράγμα που επιβεβαιώθηκε με μετααναλύσει και θεωρείται πλέον δεδομένη αυτή η συσχέτιση, μάλιστα η μείωση τη χρήση ορμονική υποκατάσταση στι Η.Π.Α οδήγησε τα τελευταία χρόνια σε μείωση τη εμφάνιση ορμονοευαίσθητων όγκων σε μετεμμηνοπαυσιακέ γυναίκε. Η τελειόμηνη εγκυμοσύνη μειώνει τον κίνδυνο αυτό μέχρι και 5%, με κάποιου ερευνητέ να υποστηρίζουν ότι για κάθε επιπλέον εγκυμοσύνη αυξάνεται περαιτέρω η προστασία έναντι τη νόσου. Ωστόσο πρωταρχική σημασία είναι η ηλικία τη γυναίκα στην πρώτη τη κύηση, αφού για γυναίκε που η πρώτη του κύηση συνέβη μετά τα 30 ο κίνδυνο να εμφανίσουν καρκίνο του μαστού είναι από διπλάσιο ω πενταπλάσιο ενώ προστατευτικά για τη μητέρα δρα και ο θηλασμό για μακροχρόνια διαστήματα. Η ωοθηκεκτομή πριν την ηλικία των 50 προφυλάσσει από τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού, ακόμα και σε φορεί των μεταλλάξεων BRCA1 και [14,15,16,17,18] Διαιτητικοί παράγοντε και τρόπο ζωή Οι μεγάλε διακυμάνσει στην εμφάνιση καρκίνου του μαστού ανάμεσα σε γυναίκε διαφορετικών εθνικοτήτων, με διαφορετικέ διατροφικέ συνήθειε, οδήγησε στην υπόθεση ότι η υψηλή κατανάλωση λίπου σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνιση τη νόσου. Ωστόσο η μετα-ανάλυση σχετικών επιδημιολογικών μελετών δεν επιβεβαίωσε την παραπάνω υπόθεση. Η παχυσαρκία σε μετεμμηνοπαυσιακέ γυναίκε και η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ σε συνδυασμό με την καθιστική ζωή αποτελούν μείζονα παράγοντα κινδύνου. Αντίθετα προεμμηνοπαυσιακά, η παχυσαρκία φαίνεται να προστατεύει από την εμφάνιση καρκίνου του μαστού πιθανώ επειδή συνδέεται με αυξημένου ανωορρηκτικού κύκλου[19,0]. Η υιοθέτηση του δυτικού τρόπου ζωή που αποτελεί συνδυασμό αυξημένου δείκτη μάζα σώματο και καθιστική ζωή από τη μια πλευρά και 18

19 προχωρημένη τεκνοποίηση, μικρό αριθμό τέκνων και μειωμένη διάρκεια θηλασμού μπορεί να θεωρηθεί καθοριστικό παράγοντα για την αυξημένη επίπτωση τη νόσου στι αναπτυγμένε χώρε[1,] Ακτινοβολία και ηλικία έκθεση Η ιονίζουσα ακτινοβολία τόσο λόγω πυρηνικών ατυχημάτων όσο και για λόγου διαγνωστικού και θεραπευτικού σχετίζεται με την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού με το 1% των καρκίνων στι ΗΠΑ να αποδίδεται στην ετήσια μαστογραφία, ενώ αυξημένα ποσοστά παρατηρούνται σε γυναίκε που δέχτηκαν ακτινοθεραπεία για νόσο του Hοdgkin πριν την ηλικία των 15[3,4] Πυκνότητα των μαστών κατά την μαστογραφία Οι διάφορε μαστογραφικέ απεικονίσει φαίνεται να σχετίζονται με την πιθανότητα ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Ο αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξη καρκίνου του μαστού σε γυναίκε με πυκνού μαστού στη μαστογραφία είναι γενετικά καθορισμένο, όπω φάνηκε σε μελέτη με δίδυμε στην Αυστραλία[5] Προκαρκινικέ βλάβε Με τον όρο καλοήθη νόσο του μαστού καλύπτεται ένα φάσμα αλλοιώσεων υπερπλαστικών και μη. Για τι μη υπερπλαστικέ βλάβε δεν έχει βρεθεί συσχέτιση με τον καρκίνο του μαστού, σε αντίθεση με την άτυπη υπερπλασία 19

20 που αυξάνει στο τετραπλάσιο την πιθανότητα ανάπτυξη καρκίνου του μαστού[6,7] Διάγνωση Η αυτοεξέταση, η κλινική εξέταση από ειδικό και οι απεικονιστικέ μέθοδοι, κλασική και ψηφιακή μαστογραφία, υπερηχοτομογραφία και μαγνητική μαστογραφία αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη διάγνωση του καρκίνου του μαστού, η οποία φυσικά επιβεβαιώνεται είτε με την αναρρόφηση δια λεπτή βελόνη (FNA, Fine Nele Aspiration) είτε με τη βιοψία με κόπτουσα βελόνη και την ανοιχτή χειρουργική βιοψία Μαστογραφία Αποτελεί την κλασική μέθοδο απεικόνιση του μαστού και μέθοδο εκλογή για τον προληπτικό έλεγχο του πληθυσμού. Με ευαισθησία που κυμαίνεται γύρω στο 90% εξαρτώμενη από το μέγεθο τη νόσου, τον ιστολογικό τύπο, την πυκνότητα του μαζικού αδένα, την ποιότητα των εικόνων και την εμπειρία του ακτινοδιαγνωστή, και ειδικότητα που επίση ποικίλλει, η μέθοδο συστήνεται για το ετήσιο screening των γυναικών άνω των 40 ετών, αλλά και νεότερων στι οποίε υπάρχουν ενδείξει διενέργεια τη εξέταση λόγω ατομικού ή οικογενειακού ιστορικού. Πιο συγκεκριμένα η American Cancer Society συστήνει για τι γυναίκε ετών ετήσια μαστογραφία κι εφόσον είναι δυνατό αυτή να συνοδεύεται από κλινική εξέταση του μαστού καθώ επίση και μηνιαία αυτοεξέταση, ενώ για τι γυναίκε 0-39 ετών συστήνει κλινική εξέταση από ειδικό κάθε 3 χρόνια και μηνιαία αυτοεξέταση μαστού. Ύποπτα για κακοήθεια ευρήματα θεωρούνται η παρουσία μάζα, η διαταραχή τη αρχιτεκτονική του μαστού, η παρουσία συρρεουσών ποικιλόμορφων 0

21 αποτιτανώσεων. Τα ευρήματα ταξινομούνται συνήθω με το σύστημα BI-RAD ω εξή: 0 Ατελή εξέταση 1 Φυσιολογικό Καλόηθε 3 Μη ειδικό 4 Ύποπτο 5 Κακόηθε Σε περίπτωση ευρημάτων BI-RAD 4 ή 5 απαιτείται περαιτέρω έλεγχο με στερεοτακτική βιοψία, ενώ σε περίπτωση βλαβών BI-RAD 3 συνιστάται παρακολούθηση στι περισσότερε περιπτώσει[7,8] Υπερηχοτομογραφία Αποτελεί συμπληρωματική μέθοδο απεικόνιση του μαστού με ενδείξει τη διαφορική διάγνωση κυστική από συμπαγή βλάβη, τον απεικονιστικό έλεγχο πυκνών μαστών, τη διαδερμική παρακέντηση και τον έλεγχο τη αγγείωση μια βλάβη με Doppler. Ύποπτο για κακοήθεια εύρημα αποτελεί η ύπαρξη μάζα με ανώμαλα όρια, ανομοιογενή ηχοδομή και διακοπή τη αρχιτεκτονική του αδένα, συχνά με συνοδό ακουστική σκιά[9,30,31] Ψηφιακή μαστογραφία Περιλαμβάνει λήψη, επεξεργασία, παρουσία, εκτύπωση, αποθήκευση και μετατροπή των μαστογραφικών εικόνων σε ψηφιακή μορφή[3]. 1

22 Μαγνητική μαστογραφία Αποτελεί επίση συμπληρωματική στη μαστογραφία μέθοδο απεικόνιση του μαστού και ενδείκνυται σε περιπτώσει διαγνωστικών προβλημάτων, στην προεγχειρητική σταδιοποίηση και τη μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο καθώ και για τον προληπτικό έλεγχο ασθενών υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού ( φορεί τη μετάλλαξη στα BRCA1, BRCA γονίδια, ασθενεί με τα σύνδρομα Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan- Riley-Runalcaba ή συγγενεί πρώτου βαθμού αυτών, ακτινοβολία στο θώρακα σε ηλικία ετών και λοιπέ γυναίκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξη καρκίνου του μαστού ) πάντα σε συνδυασμό με τη μαστογραφία. Ύποπτο για κακοήθεια εύρημα αποτελεί η ενίσχυση τη βλάβη μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητική ουσία Στα βασικά πλεονεκτήματα τη μεθόδου συμπεριλαμβάνεται η υψηλή τη ευαισθησία που πλησιάζει το 100% ενώ αντίθετα η χαμηλή ειδικότητα και χαμηλή ευαισθησία στην εντόπιση των πορογενών in situ καρκινωμάτων, η αδυναμία απεικόνιση αποτιτανώσεων και το υψηλό κόστο αποτελούν μειονεκτήματα που περιορίζουν το ρόλο τη μόνο σε συμπληρωματικό προ τη μαστογραφία[33,34].

23 Βιοψία Από τη στιγμή που κάποιο μόρφωμα κρίνεται ακτινολογικά ή κλινικά ύποπτο για κακοήθεια έχει θέση η βιοψία και εν συνεχεία η κυτταρολογική/ ιστολογική εξέταση. Η πιο διαδεδομένη, γρήγορη και λιγότερο επεμβατική μέθοδο για ψηλαφητά μορφώματα είναι η αναρρόφηση με λεπτή βελόνη (FNA, Fine Nele Aspiration), με ευαισθησία που κυμαίνεται από 80-90%, ανάλογα με την εμπειρία του κυτταρολόγου. Ωστόσο η FNA δε μπορεί να διακρίνει το καρκίνωμα in situ από το διηθητικό, πράγμα που επιτυγχάνεται σε μεγάλο βαθμό από τη βιοψία ιστικού κυλίνδρου και την επακόλουθη παθολογοανατομική εξέταση. Τόσο η FNA όσο και η βιοψία ιστικού κυλίνδρου, πάντω, μπορεί να αποτύχουν να βάλουν την ακριβή διάγνωση για περιοχέ με ετερογένεια[35,36,37,38]. Για μορφώματα που δε γίνονται αντιληπτά με την ψηλάφηση χρησιμοποιούνται οι ίδιε μέθοδοι με υπερηχογραφική καθοδήγηση ενώ σε περιπτώσει μικροεπασβεστώσεων χρησιμοποιείται η βιοψία ιστικού κυλίνδρου με στερεοτακτική μαστογραφική καθοδήγηση εφόσον μπορεί να συμπεριλάβει το μεγαλύτερο μέρο των επασβεστώσεων, στην αντίθετη περίπτωση προτιμάται η ανοιχτή χειρουργική βιοψία τη περιοχή[39,40]. 1.4 Ταξινόμηση Οι διάφοροι τύποι καρκίνου του μαστού ταξινομούνται ανάλογα με την ιστολογική του εικόνα, με το βαθμό κακοήθεια, με το στάδιο τη νόσου βασισμένο σε 3 παραμέτρου (μέγεθο όγκου, κατάσταση περιοχικών λεμφαδένων, απομακρυσμένε μεταστάσει), και τέλο, με την έκφραση ορισμένων υποδοχέων και κυτταρικών πρωτεϊνών που αντικατοπτρίζουν τη γονιδιακή σύνθεση του κάθε τύπου καρκινώματο. 3

24 Ιστολογική κατάταξη Οι επιθηλιακέ νεοπλασίε του μαστού κατατάσσονται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγεία σε διάφορου ιστολογικού τύπου με συχνότερου το Πορογενέ και το λοβιακό καρκίνωμα του μαστού. Παρακάτω παρατίθεται ο πλήρη πίνακα, όπω δημοσιεύθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγεία και συνοπτικά αναφέρονται οι συχνότεροι τύποι[41]. Ιστολογική κατάταξη των επιθηλιακών όγκων του μαστού Επιθηλιακοί όγκοι Διηθητικό πορογενέ καρκίνωμα μη ειδικού τύπου (NOS) Πλειόμορφο καρκίνωμα Καρκίνωμα με γιγαντοκύτταρα οστεοκλαστικού τύπου Καρκίνωμα με χοριοκαρκινωματώδει χαρακτήρε Καρκίνωμα με μελανοκυτταρικού χαρακτήρε Διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα Κλασικό λοβιακό καρκίνωμα Πλειόμορφο λοβιακό Συμπαγέ λοβιακό Κυψελιδικό λοβιακό Μικτό λοβιακό Σωληνώδε καρκίνωμα Ηθμοειδέ καρκίνωμα Βλεννώδε καρκίνωμα Καρκίνωμα με μυελοειδή στοιχεία Άτυπο μυελοειδέ Μυελοειδέ Διηθητικό καρκίνωμα NST με μυελοειδή στοιχεία Αποκρινέ καρκίνωμα Καρκίνωμα με κύτταρα δίκην σφραγιστήρο δακτυλίου Διηθητικό μικροθηλώδε καρκίνωμα Σωληνολοβιακό 4

25 Μεταπλαστικά καρκινώματα χωρί ιδιαίτερου χαρακτήρε Καρκίνωμα πλακώδου επιθηλίου Αδενοπλακώδε καρκίνωμα χαμηλή διαφοροποίηση Ατρακτοκυτταρικό καρκίνωμα Μεταπλασικό καρκίνωμα ομοιάζον με ινωματωση Ματαπλαστικό καρκίνωμα με μεσεγχυματική διαφοροποίηση Με χονδρινη διαφοροποίηση Με οστέινη διαφοροποίηση Άλλοι τύποι Μικτα μεταπλαστικά καρκινώματα Μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα Θηλώδε καρκίνωμα Καρκίνωμα πλούσιο σε λιπίδια Διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα πλούσιο σε γλυκογόνο Ογκοκυτταρικό καρκίνωμα Βλεννοεπιδερμοειδέ καρκίνωμα Πολύμορφο καρκίνωμα Καρκίνωμα σμηγματογόνων αδένων Καρκίνωμα ω επι σιελογόνων και δερματικών εξαρτηματικών αδένων Μυοεπιθηλιακό καρκίνωμα Νευροενδοκρινικοί όγκοι Συμπαγέ καρκίνωμα νευροενδοκρινέ Άτυπο καρκινοειδή όγκο Μικροκυτταρικό καρκίνωμα 5

26 Νεόπλασμα in situ Τα κακοήθη επιθηλιακά κύτταρα περιορίζονται εντό του αυλού των πόρων και των αδενοκυψελών των λοβίων χωρί να διασπούν τη βασική μεμβράνη. Διακρίνεται στο in situ πορογενέ, (DCIS, Ductal Carcinoma In Situ) και το in situ λοβιακό νεόπλασμα,(lcis, Lobular Carcinoma In Situ) με συχνότερο το πρώτο, που ανευρίσκεται συνήθω με τη μορφή μικρών εστιών σε μικρή απόσταση ή και μέσα στο ίδιο το διηθητικό καρκίνωμα ή σαν περιοχή μικροεπασβεστώσεων στη μαστογραφία ασθενών χωρί κλινικά ευρήματα. Αντίθετα το in situ λοβιακό νεόπλασμα, σχεδόν ποτέ δεν διαγιγνώσκεται κατά τη μαστογραφία αλλά συνήθω σαν τυχαίο εύρημα σε ιστολογική εξέταση υλικού μαστού που διενεργείται για άλλο λόγο γι αυτό και είναι δύσκολο να υπολογιστεί η συχνότητά του. Εκτό από τι διαφορέ του ω προ τη διάγνωση, οι δύο αυτοί τύποι in situ νεοπλάσματο διαφέρουν τόσο στη μορφολογία όσο και τη βιολογική συμπεριφορά[4,43]. Το λοβιακό νεόπλασμα, in situ είναι συχνά πολυεστιακό, αμφοτερόπλευρο και εμφανίζει αυξημένε πιθανότητε να συνυπάρχει ή να εξελιχτεί σε λοβιακό διηθητικό καρκίνωμα. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από στρογγυλά κύτταρα με βαθυχρωματικού πυρήνε που γεμίζουν τη λοβιακή μονάδα, ενώ συχνά αναπτύσσονται μέσα στου μικρού πόρου του αδένα στου οποίου προσδίδουν χαρακτηριστικά τριφυλλοειδή διαμόρφωση. Με δεδομένο από τη μία πλευρά ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου και όχι προκαρκινική βλάβη και ότι κατά κανόνα είναι αμφοτερόπλευρο, η πιο αποδεκτή αντιμετώπιση είναι η παρακολούθηση και η χορήγηση ταμοξιφαίνη ω χημειοπροφύλαξη[44]. Το πορογενέ νεόπλασμα, in situ σπάνια αποτελεί αμιγή κλινική μορφή αλλά συνήθω συνοδεύει το διηθητικό πορογενέ καρκίνωμα και χαρακτηρίζεται από μεγάλη μορφολογική ποικιλία. Έτσι διακρίνεται στο φαγεσωρικό τύπο που χαρακτηρίζεται από κεντρική νέκρωση, τον ηθμοειδή τύπο, όπου τα κύτταρα έχουν ηθμοειδέ πρότυπο ανάπτυξη αλλά δεν εμφανίζουν σημαντική ατυπία 6

27 και μπορεί να τεθεί διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα με την επιθηλίωση, το θηλώδη τύπο, που λόγω τη απουσία κυτταρική πολυμορφία και πολλών μιτώσεων δύσκολα διακρίνεται από το θήλωμα, τον τροχοειδή τύπο και τον τοιχωματικό που συχνά συνυπάρχουν και τέλο η λοβιακή καρκινοποίηση που είναι η επέκταση σε λοβιακή μονάδα παρακείμενου πορογενού καρκινώματο. Ανεξάρτητα από τον τύπο τα πορογενή νεοπλάσματα in situ όταν, σπανιότατα, αποτελούν αμιγή κλινική οντότητα και δε συνοδεύουν κάποιο διηθητικό καρκίνωμα έχουν εξαιρετική πρόγνωση[4,43]. Οι παράγοντε κινδύνου για την ανάπτυξη πορογενού νεοπλάσματο in situ είναι παρόμοιοι με αυτού που εμπλέκονται στην ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματο, δηλαδή οικογενειακό ιστορικό και ορμονικοί παράγοντε, όπω καθυστερημένη εμμηνόπαυση και μεγαλύτερη ηλικία πρώτη κύηση[45]. Η δραματική αύξηση που παρατηρήθηκε στην επίπτωση του πορογενού νεοπλάσματο in situ στη δεκαετία του 1980 δεν αντανακλά σε πραγματική άνοδο των περιστατικών αλλά οφείλεται στη γενίκευση του προληπτικού ελέγχου του πληθυσμού (screening) με μαστογραφία, και αφορά τυχαία ευρήματα σε ασυμπτωματικέ ασθενεί[46]. Η αντιμετώπιση εξατομικεύεται ανάλογα με την ασθενή και τον τύπο του νεοπλάσματο χωρί να υπάρχει πλήρη συμφωνία τη επιστημονική κοινότητα για τη βέλτιστη θεραπεία: προτείνεται είτε τοπική εκτομή ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία του μαστού, είτε απλή εξαίρεση χωρί ακτινοθεραπεία ή είτε και, ακόμη και συστηματική προφυλακτική χορήγηση ταμοξιφαίνη[47,48,49]. Διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα Είναι σπανιότερη μορφή (περίπου 5-10%) με μεγαλύτερη θνησιμότητα από το πορογενέ και παρότι συνήθω έχει θετικού ορμονικού υποδοχεί δεν απαντά στην ορμονική θεραπεία, ιδίω σε νεαρέ γυναίκε. Ιστολογικά 7

28 χαρακτηρίζεται από πολύκεντρη ανάπτυξη των καρκινωματωδών βλαστών ή χαρακτηριστική γραμμοειδή διήθηση του στρώματο του μαζικού αδένα. Τα κύτταρα έχουν βαθυχρωματικού πυρήνε με λίγο κυτταρόπλασμα ενώ ενίοτε παράγουν βλέννη και λαμβάνουν τη μορφή σφραγιστήρο δακτυλίου. Κλινικά εμφανίζεται σα μάζα η σαν περιοχή ασύμμετρη πυκνότητα στη μαστογραφία ενώ το μέγεθο του συνήθω υποβαθμίζεται ακόμα και διεγχειρητικά λόγω των δυσδιάκριτων ορίων του με αποτέλεσμα να καθίσταται δυσχερή η αφαίρεση σε υγιή όρια[4,43,50]. Διηθητικό πορογενέ καρκίνωμα Με ποσοστό από 65 ω 80% αποτελεί το συχνότερο ιστολογικό τύπο καρκίνου του μαστού και χαρακτηρίζεται συνήθω ω χωρί ειδικού χαρακτήρε (NOS, Not Otherwise Specifi) για να διακριθεί από άλλου υποτύπου με ειδικά μορφολογικά χαρακτηριστικά και καλύτερη πρόγνωση. Συνήθω συνοδεύεται από κεντρική σκιρρώδη αντίδραση από κολλαγόνο συνδετικό ιστό με αραιέ καρκινωματώδει βλάστε με σωληνώδη ή συμπαγή διάταξη και περιφερική παρουσία πυκνότερων και συμπαγέστερων βλαστών[4,43] Βαθμό Κακοήθεια Υπάρχουν διαφορέ ω προ τη βιολογική συμπεριφορά του κάθε τύπου, αυτό όμω που παρουσιάζει ενδιαφέρον είναι ότι ακόμα και καρκινώματα του ίδιου τύπου εμφανίζουν σημαντική διαφορά στην κακοήθεια. Ο προσδιορισμό του βαθμού κακοήθεια γίνεται με το σύστημα Scarff Bloom & Richardson που στηρίζεται στο άθροισμα τη βαθμολόγηση τριών παραμέτρων, τη διαφοροποίηση, του πυρηνικού πολυμορφισμού και του αριθμού των μιτώσεων με βαθμό 1 εω 3. Έτσι προκύπτουν τρει βαθμοί κακοήθεια (Grades I, II, III), όπου Grade I=3-5, Grade IΙ=6-7, Grade IΙΙ=8-9[51]. 8

29 Πίνακα 3. Βαθμό Κακοήθεια Α. ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ Βαθμολογία Υπεροχή σωληνωδών βλαστών 1 Ενδιάμεσε εικόνε Υπεροχή συμπαγών βλαστών 3 Β. ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ Ομοιομορφία πυρήνων 1 Ενδιάμεση πυρηνική ατυπία Μεγάλη πυρηνική ατυπία 3 Γ. ΑΡΙΘΜΟΣ ΜΙΤΩΣΕΩΝ Μέχρι μια 1 Μεταξύ δυο και τριών Άνω των τεσσάρων ανά Μ.Ο.Π 3 9

30 Ταξινόμηση TNM [41] Τα- ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΟΓΚΟΣ Τx Τ0 Τis T1 αγνώστου μεγέθου πρωτοπαθή όγκο Δεν υπάρχει απόδειξη ύπαρξη πρωτοπαθού όγκου καρκίνωμα in situ όγκο μικρότερο ή ίσο με εκατοστά ( cm) Τ1mic μικροδιήθηση 0,1 cm στη μεγαλύτερη διάσταση Τ1a όγκο μεγαλύτερο από 0.1 μέχρι 0,5cm T1b όγκο μεγαλύτερο από 0,5 και μέχρι 1cm Τ1c όγκο μεγαλύτερο από 1και μέχρι cm T T3 όγκο μεγαλύτερο από και μέχρι 5 cm όγκο μεγαλύτερο από 5cm T4 όγκο οποιουδήποτε μεγέθου με επέκταση στο θωρακικό τοίχωμα ή στο δέρμα T4a επέκταση στο θωρακικό τοίχωμα Τ4b οίδημα, εξέλκωση ή δορυφόρα οζίδια στο δέρμα Τ4c συνδυασμό των T4a και Τ4b Τ4d φλεγμονώδε καρκίνωμα Ν-ΠΕΡΙΟΧΙΚΟΙ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ Νx δε μπορούν να εκτιμηθούν Ν0 δεν υπάρχουν διηθημένοι περιοχικοί λεμφαδένε Ν1 μετάσταση σε κινητό/ού σύστοιχο/ου μασχαλιαίο/ου λεμφαδένα/ε 30

31 Ν μετάσταση σε ακίνητο σύστοιχο μασχαλιαίο λεμφαδένα ή κλινικά αποδεδειγμένα* διηθημένο ενδομαστικό λεμφαδένα Νa μετάσταση σε ακίνητο σύστοιχο μασχαλιαίο λεμφαδένα Νb μετάσταση μόνο σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο ενδομαστικό λεμφαδένα με απουσία κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένων μασχαλιαίων λεμφαδένων Ν3 μετάσταση σε σύστοιχο υποκλείδιο λεμφαδένα με ή χωρί μασχαλιαίου λεμφαδένε ή μετάσταση σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο ενδομαστικό λεμφαδένα με κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή μετάσταση σε σύστοιχο υπερκλείδιο λεμφαδένα Ν3a μετάσταση σε υποκλείδιο/ου λεμφαδένα/ε Ν3b μετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα με διηθημένου μασχαλιαίου λεμφαδένε Ν3c μετάσταση σε υπερκλείδιο/ου λεμφαδένα/ε Μ-ΑΠΟΜΑΚΡΥΣΜΕΝΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Μx απομακρυσμένε μεταστάσει δε μπορούν να εκτιμηθούν Μ0 απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων Μ1 ύπαρξη απομακρυσμένων μεταστάσεων * κλινικά αποδεδειγμένα = ψηλαφητό κατά την κλινική εξέταση ή ορατό με απεικονιστικέ μεθόδου 31

32 Παθολογοανατομική Ταξινόμηση ptnm[41] pt-πρωτοπαθή όγκο Η παθολογοανατομική σταδιοποίηση απαιτεί εξέταση του πρωτοπαθού όγκου σε υγιή όρια εκτομή μακροσκοπικά, μπορεί όμω να γίνει αν υπάρχει μόνο μικροσκοπική διήθηση των ορίων. Οι κατηγορίε pt αντιστοιχούν στι κατηγορίε Τ. pn- περιοχικοί λεμφαδένε pnx οι περιοχικοί λεμφαδένε δε μπορούν να εκτιμηθούν (δε μπορούν νε εξαιρεθούν ή έχουν εξαιρεθεί στο παρελθόν) pn0 απουσία μετάσταση σε περιοχικού λεμφαδένε pn1mi μικρομετάσταση μεταξύ 0, και mm pn1 μετάσταση σε 1-3 σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή /και μικρομετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα που όμω δεν είναι κλινικά αντιληπτό pn1a μετάσταση σε 1-3 σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε, με έναν τουλάχιστο διηθημένο σε διάσταση μεγαλύτερη των mm pn1b μικρομετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα που όμω δεν είναι κλινικά αντιληπτό pn1c σε 1-3 σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε και μικρομετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα που όμω δεν είναι κλινικά αντιληπτό pn μετάσταση σε 4-9 σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο σύστοιχο ενδομαστικό λεμφαδένα χωρί διήθηση σε μασχαλιαίου λεμφαδένε pna μετάσταση σε 4-9 σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε με έναν τουλάχιστο διηθημένο σε διάσταση μεγαλύτερη των mm 3

33 pnb μετάσταση σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο σύστοιχο ενδομαστικό λεμφαδένα χωρί διήθηση σε μασχαλιαίου λεμφαδένε pn3 μετάσταση σε 10 ή περισσότερου σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή υποκλείδιου λεμφαδένε ή σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο σύστοιχο ενδομαστικό λεμφαδένα με θετικό/ου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή σε περισσότερου από 3 μασχαλιαίου λεμφαδένε με κλινικά αρνητική μικροσκοπική μετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα η σύστοιχο υπερκλείδιο λεμφαδένα pn3a μετάσταση σε 10 ή περισσότερου σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή υποκλείδιου λεμφαδένε pn3b μετάσταση σε κλινικά αποδεδειγμένα διηθημένο σύστοιχο ενδομαστικό λεμφαδένα με θετικό/ου μασχαλιαίου λεμφαδένε ή σε περισσότερου από 3 μασχαλιαίου λεμφαδένε με κλινικά αρνητική μικροσκοπική μετάσταση σε ενδομαστικό λεμφαδένα pn3c μετάσταση σε υπερκλείδιο λεμφαδένα/ε pm- απομακρυσμένε μεταστάσει Οι κατηγορίε pμ αντιστοιχούν στι κατηγορίε Μ. 33

34 Σταδιοποιηση [41] Στάδιο 0 TIS N0 Μ0 Στάδιο Ι T1 N0 Μ0 Στάδιο ΙΙΑ T0 N1 Μ0 T1 N1 Μ0 T N0 Μ0 Στάδιο ΙΙΒ T N1 Μ0 T3 N0 Μ0 Στάδιο ΙΙΙΑ T0 N Μ0 T1 N Μ0 T N Μ0 T3 N1,N Μ0 Στάδιο ΙΙΙΒ T4 N0,N1,N Μ0 Στάδιο ΙΙΙC Οποιοδήποτε Τα N3 Μ0 Στάδιο ΙV Οποιοδήποτε Τα Οποιοδήποτε Ν Μ1 34

35 1.4.6 Ταξινόμηση και Μοριακή βιολογία του καρκίνου του μαστού Αποτελεί πια γενική παραδοχή πω το καρκίνωμα του μαστού δεν είναι μια ενιαία νοσολογική οντότητα, αλλά μια ομάδα νόσων με διαφορετική πρόγνωση και πιθανώ διαφορετική ευαισθησία σε φάρμακα. Με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά ο καρκίνο του μαστού μπορεί να ταξινομηθεί σε τουλάχιστον τέσσερι υποτύπου[5,53], Αυλικού τύπου Α (Luminal A): Τα κύτταρα των όγκων αυτών εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί, οιστρογονικού (ER) ή/και προγεστερονικού (PR), δεν εκφράζουν Ki-67, δεν φέρουν μεταλλάξει του TP53 κι έχουν συνήθω καλύτερη πρόγνωση. Αυλικού τύπου Β (Luminal Β): εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί, ER και/ή PR και Ki-67 αλλά δεν ανταποκρίνονται πάντα στην ορμονοθεραπεία και η βιολογική του συμπεριφορά πλησιάζει εκείνη των τριπλά αρνητικών όγκων. Όγκοι που υπερεκφράζουν HER: Ο HER είναι ένα διαμεμβρανικό υποδοχέα με δράση κινάση τη τυροσίνη και ανήκει στην ευρύτερη οικογένεια αυξητικών παραγόντων HER (HER1, HER, HER3, HER4). Ο HER είναι το μόνο μέλο τη οικογένεια HER, το οποίο στερείται γνωστού συνδέτη (ligand). Υπερέκφραση τη πρωτεΐνη HER ή πολλαπλή έκφραση του γονιδίου HER παρατηρείται στο 0% περίπου των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού. Όγκοι, τα κύτταρα των οποίων υπερεκφράζουν HER, συνήθω είναι μεγαλύτεροι σε μέγεθο από ότι όγκοι που δεν υπερεκφράζουν HER, συνυπάρχουν πιο συχνά με διηθημένου λεμφαδένε και συσχετίζονται με συντομότερο διάστημα χωρί υποτροπή. Περίπου το 50% των όγκων αυτών δεν εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί[54,55]. Οι HER θετικοί όγκοι διαιρούνται ανάλογα με την έκφραση ή όχι ορμονικών υποδοχέων σε δύο περαιτέρω υποτύπου: 35

36 Αυλικού τύπου HER: Τα κύτταρα των όγκων αυτών εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί, ER και/ή PR και HER και Εμπλουτισμένου σε HER (HER enrich) : δεν εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί, ER και/ή PR Τριπλά αρνητικοί όγκοι: Τα κύτταρα των όγκων αυτών δεν εκφράζουν ορμονικού υποδοχεί, δεν υπερεκφράζουν την πρωτεϊνη HER, ούτε εμφανίζουν πολλαπλή έκφραση (amplification) του γονιδίου, ενώ εμφανίζουν συχνά μεταλλάξει του γονιδίου TP53 κι έχουν κακή πρόγνωση. Σε ποσοστό 60% εκφράζουν EGFR και υψηλού μοριακού βάρου κυτοκερατίνε. Οι διαφορετικέ αυτέ οντότητε φαίνεται να είναι υπαρκτέ ήδη από το στάδιο του in situ, ενώ έχουν διατυπωθεί δύο θεωρίε που προσπαθούν να εξηγήσουν τη δημιουργία των υποτύπων του καρκίνου του μαστού. Σύμφωνα με την πρώτη το προγονικό βλαστικό κύτταρο φυσιολογικά διαφοροποιείται είτε προ κύτταρο του αυλού (Luminal), είτε προ μυοεπιθηλιακό κύτταρο. Κατά την ογκογένεση από την πρώτη κατηγορία προκύπτουν οι όγκοι Luminal A, Luminal Β, HER θετικοί, ενώ από το βλαστικό κύτταρο απευθεία προκύπτουν οι τριπλά αρνητικοί όγκοι. Η δεύτερη και λιγότερο αποδεκτή θεωρία περιγράφει ότι από το πολυδύναμο προγονικό κύτταρο προκύπτουν απευθεία όλοι οι υποτύποι ακολουθώντα διάφορα στάδια διαφοροποίηση του βλαστικού κυττάρου[56,57]. Στη διαδικασία τη καρκινογένεση εμπλέκονται παράγοντε που είτε προάγουν την κυτταρική διαίρεση (ογκογονίδια), είτε την αναστέλλουν (ογκοκατασταλτικά γονίδια) και άλλοι που επιδιορθώνουν τι βλάβε του DNA. Επιπλέον παίζουν σημαντικό ρόλο χρωμοσωμικέ αλλοιώσει, όπω ενίσχυση ή απάλειψη γονιδίων, σημειακέ μεταλλάξει, απώλεια τη ετεροζυγωτία, ανευπλοειδίε και πολυπλοειδίε. Μία από τι σημαντικότερε οδού επιδιόρθωση είναι αυτή του TP53 ογκοκατασταλτικού γονιδίου, που όχι μόνο αναστέλλει την πρόοδο από τη φάση G στη φάση M τη κυτταρική διαίρεση σε περίπτωση βλάβη του γονιδιώματο, αλλά φαίνεται να ρυθμίζει τη βιολογική δράση των 36

37 βλαστοκυττάρων με αποτέλεσμα απώλεια του γονιδίου TP53 να προκαλεί αύξηση των βλαστικών κυττάρων του μαστού[58]. Ένα από τα πιο αναγνωρισμένα μόρια που εμπλέκονται στη βιολογία του καρκίνου του μαστού είναι η τοποϊσομεράση ΙΙα. Ο ρόλο των τοποϊσομερασών είναι σημαντικό για να πραγματοποιηθεί η αντιγραφή του DNA: κατά τη διάνοιξη (ξεδίπλωμα) τη διπλή έλικα συμβαίνει υπερελίκωσή τη, με αποτέλεσμα να μη δύναται να προχωρήσει η αντιγραφή. Δημιουργώντα οι τοποϊσομεράσε διασπάσει στη διπλή έλικα αποφεύγεται η υπερελίκωση[59]. Στα πολαπλλασιαζόμενα κύτταρα, η έκφραση τη τοποισομεράση ΙΙα ποικίλει στι διαφορετικέ φάσει του κυτταρικού κύκλου με την μέγιστη έκφραση τη να παρατηρείται κατά τη φάση G/Μ. Πρωταρχικό ρόλο στην καρκινογένεση διαδραματίζει η ενεργοποίηση τη οδού μεταγωγή σήματο του επιδερμοειδού αυξητικού παράγοντα,( Epidermal Growth Factor EGF). Ο EGF όπω και ο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), ο ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα (Insulin-like Growth Factor, IGF) και ο αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα, (Platelet Derid Growth Factor, PDGF), συνδέονται με τον υποδοχέα EGFR (HER1) με αποτέλεσμα τον διμερισμό του EGFR και την ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου τμήματο του EGFR. Η φωσφορυλίωση του EGFR έχει σαν συνέπεια την ενεργοποίηση κυρίω δύο κατιουσών οδών μεταγωγή σήματο: α) την οδό Ras Raf, MEK, mitogen activat protein kinase (ΜΑΡΚ) και ERK, β) την οδό του PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase) AKT m-tor (mammalian target of rapamycin). Μέσω των υποδοχέων HER1 (EGFR) και HER ενεργοποιείται η οδό μεταγωγή τη PI3K. Εκτό του υποδοχέα EGFR, η ενεργοποίηση τη P13K μπορεί να πραγματοποιηθεί και μέσω άλλων υποδοχέων με δράση τυροσινική κινάση, όπω ο υποδοχέα του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα-1 (insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R), μέσω των μορίων προσκόλληση κυττάρων όπω οι ιντεγκρίνε και των προϊόντων 37

38 ογκογονιδίων όπω του Ras. Η Akt υπάρχει ω τρεί δομικέ παρόμοιε ισομορφέ, Akt1, Akt και Akt3, οι οποίε εκφράζονται στου περισσότερου ιστού. Η πλήρη ενεργοποίηση τη Akt1 εμφανίζεται μέσω δύο κρίσιμων γεγονότων φωσφορυλίωση, μία στη θέση θρεονίνη 308 (Τ308), και μια επόμενη στο Ser473 σε υδροφοβικό μοτίβο, που μπορεί να διαμεσολαβηθεί μέσω διαφόρων κινασών, όπω η PDK-1, η ILK, η ίδια Akt, ή ο mtor[60,61,6]. Η φωσφορυλίωση τη Akt στο S473 ελέγχεται επίση από μια φωσφατάση (την PHLPP),που ανευρίσκεται σε δυο ισομορφέ και καταλύουν την αποφωσφορυλίωση τη Akt στο S473[63,64,65,66]. Στη διαδικασία αυτή εμπλέκεται και η πρωτεΐνη PTEN, γνωστή για την ογκοκατασταλτική τη δράση, μέσω αποφωσφορυλίωση τη PI3K. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη εδράζεται στο χρωμόσωμα 10 και ανευρίσκεται μεταλλαγμένο σε μεγάλο αριθμό καρκινωμάτων[67]. Ενίσχυση του γονιδίου τη Akt1 έχει περιγραφεί στο ανθρώπινο γαστρικό αδενοκαρκίνωμα και ενίσχυση τη Akt έχει περιγραφεί στο καρκίνωμα των ωοθηκών, του μαστού και του παγκρέατο[68,69]. Αν και μεταλλάξει τη Akt είναι σπάνιε, πρόσφατα έχουν περιγραφεί μεταλλάξει του Akt1 σε ένα μικρό ποσοστό των καρκινωμάτων του μαστού, των ωοθηκών, και του παχέο εντέρου[70]. Ο mtor είναι ένα μέλο αυτού του μονοπατιού και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ρύθμιση τη απρόσκοπτη εξέλιξή του κυτταρικού κύκλου και των σημείων ελέγχου (checkpoints) τη κυτταρική απάντηση σε περιπτώσει βλάβη του DNA[71]. Έχει διαπιστωθεί πέραν από κάθε αμφιβολία ότι η οδό αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική στην ογκογένεση του καρκίνου του μαστού. Η αναστολή τη ενεργοποίηση του mtor έχει ω αποτέλεσμα τη σημαντικού βαθμού καταστολή τη μετάδοση σημάτων διαμέσου τη οδού PI3K/Akt και παύση του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1. Ο ευοδωτικό ρόλο του mtor 38

39 φαίνεται από το γεγονό πω η έκφραση τη φωσφορυλιωμένη (ενεργοποιημένη) μορφή του σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση[7,73,74]. Η οδό PI3K/Akt/mTOR φαίνεται να ενεργοποιείται επίση από του ορμονικού υποδοχεί καθώ και από τον υποδοχέα insulin-like growth factor - 1 (IGF-1R)[75] Θεραπεία Χειρουργική Από το 1894 και το Halst με την εισαγωγή τη ριζική μέχρι το 1985 και τη διαπίστωση ότι συντηρητικέ χειρουργικέ θεραπείε ακολουθούμενε από ακτινοθεραπεία έχουν παρόμοιο θεραπευτικό αποτέλεσμα, η χειρουργική του μαστού έχει σημειώσει τεράστια πρόοδο οδηγώντα τι ασθενεί από τι πιο ακρωτηριαστικέ επεμβάσει του παρελθόντο σε άλλε πιο περιορισμένε με αισθητικά και λειτουργικά αποτελέσματα σαφώ βελτιωμένα, χωρί να επηρεάζεται δυσμενώ η πρόγνωση τη νόσου. Η ριζική, που αποτέλεσε τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία τη τοπική νόσου για περισσότερα από πενήντα χρόνια, συνίστατο σε εκτομή του μαζικού αδένα μαζί με το υπερκείμενο δέρμα το μείζονα και τον ελάσσονα θωρακικό μυ και του σύστοιχου μασχαλιαίου λεμφαδένε με το λιπώδη ιστό τη μασχάλη[76]. Πενήντα χρόνια αργότερα οι Patey και Dyson εισήγαγαν την τροποποιημένη ριζική με διατήρηση του μείζονα θωρακικού μυ κι αργότερα οι Auckincloss και Madden με διατήρηση και του ελάσσονα θωρακικού και εκτομή μόνο των κατώτερων δύο επιπέδων των μασχαλιαίων 39

40 λεμφαδένων[77,78]. Η μέθοδο αυτή χρησιμοποιήθηκε με μεγάλη επιτυχία και χρησιμοποιείται ακόμη και σήμερα σε πολλέ περιπτώσει. Ωστόσο η παρατήρηση ότι παρά την εκτενή περιοχική χειρουργική αφαίρεση ακόμα και σε περιπτώσει που η παθολογοανατομική εξέταση δεν αποκάλυπτε διήθηση λεμφαδένων εκδηλώνονταν απομακρυσμένε μεταστάσει οδήγησε το Fisher στο συμπέρασμα ότι η νόσο είναι εξαρχή συστηματική και επομένω η θεραπεία θα πρέπει να στοχεύει πάντα τόσο τον τοπικοπεριοχικό έλεγχο τη νόσου αλλά και στη συστηματική θεραπεία. Από την άλλη μεριά τυχαιοποιημένε μελέτε απέδειξαν ότι η συντηρητικότερε χειρουργικέ θεραπείε (ευρεία τοπική εκτομή, τεταρτεκτομή) με διατήρηση του μαστού και συμπληρωματική ακτινοθεραπεία έχουν εξίσου καλά αποτελέσματα με την τροποποιημένη ριζική [79,80,81,8]. Επομένω η απόφαση τη προτιμότερη μεθόδου εξαρτάται από το στάδιο τη νόσου Ακτινοθεραπεία Ο ρόλο τη ακτινοθεραπεία στη συνολική επιβίωση αλλά και στην ελάττωση τη πιθανότητα τοπική υποτροπή είναι πλέον αποδεδειγμένο με τυχαιοποιημένε μελέτε[83]. Η ευρέω χρησιμοποιούμενη μέθοδο είναι η ακτινοθεραπεία ολόκληρου του μαστού, ενώ σε περίπτωση πολλαπλών θετικών λεμφαδένων αυτή μπορεί να συμπληρωθεί από περιοχική ακτινοθεραπεία των λεμφαδένων. Η ακτινοθεραπεία, συνολική συνήθω δόση Gy, διαιρεμένη σε ημερίσια τμήματα των Gy, ξεκινά συνήθω 4 εβδομάδε μετά το τέλο τη συστηματική θεραπεία, εφόσον χορηγείται συστηματική θεραπεία, ή -4 εβδομάδε μετά τη χειρουργική θεραπεία. Η ενίσχυση, συνολική δόση 60 με 66 Gy αποδείχτηκε να μειώνει την πιθανότητα τοπική υποτροπή σε ένα μικρό αλλά στατιστικά σημαντικό ποσοστό[4,84]. 40

41 Θεραπεία πρώιμη νόσου ( στάδιαι-ιι) Τόσο η τροποποιημένη ριζική όσο και οι συντηρητικέ μέθοδοι με διατήρηση του μαστού συνδυαζόμενε με ακτινοθεραπεία έχουν θέση στη θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού με αξιόλογα αποτελέσματα. Ωστόσο, οι κατευθυντήριε οδηγίε προβλέπουν απόλυτε και σχετικέ ενδείξει για την εκτέλεση τη πρώτη κι έχουν σα στόχο τη διατήρηση του κινδύνου τοπική υποτροπή κάτω από 1-% ετησίω και κάτω από 15% σε δέκα έτη[85,86] Απόλυτε ενδείξει: Δύο πρώτα τρίμηνα εγκυμοσύνη Περισσότερε τη μία εστίε σε διαφορετικά τεταρτημόρια Ιστορικό ακτινοθεραπεία στο μαστό Επανειλημμένε απόπειρε συντηρητική χειρουργική θεραπεία με θετικά όρια Σχετικέ ενδείξει: Νόσο κολλαγόνου Περισσότερε τη μία εστίε στο ίδιο τεταρτημόριο Μεγάλο όγκο σε μικρό μαστό Τα τελευταία χρόνια έχει φανεί σε γυναίκε όπου το μέγεθο του όγκου είναι μεγάλο σχετικά με το μέγεθο του μαστού, ή μεγαλύτερο από cm, και άρα το αισθητικό αποτέλεσμα από μια συντηρητική εκτομή αναμένεται φτωχό, ότι με τη χορήγηση προεγχειρητική χημειοθεραπεία η σμίκρυνση του όγκου είναι τέτοια ώστε επιτρέπει με καλά αποτελέσματα τη συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση με διατήρηση του μαστού[87,88]. Σε περίπτωση συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση, υπάρχει διχογνωμία στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με τα όρια εκτομή. Έτσι άλλοι συγγραφεί 41

42 προτείνουν οποιοδήποτε εύρο υγιού ιστού γύρω από τον όγκο, άλλοι θεωρούν απαραίτητα τα 1 με χιλιοστά, και κάποιοι προτείνουν ακόμα και 5 με 10 χιλιοστά. Πάντω δε φαίνεται να υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των διαφορετικών ορίων εκτομή, ενώ το τελευταίο είναι απαραίτητο να εφαρμόζεται σε ασθενεί, όπου υπάρχει εκτεταμένο ενδοπορικό στοιχείο[89,90]. Σχετικά με το λεμφαδενικό καθαρισμό σε περίπτωση κλινικά θετικών λεμφαδένων έχει επικρατήσει η αφαίρεση των σύστοιχων λεμφαδένων του πρώτου και δεύτερου επιπέδου τη μασχάλη που προσφέρει εξαιρετικά αποτελέσματα στον τοπικοπεριοχικό έλεγχο τη νόσου, ενώ στην ίδια περίπτωση έχει θέση και η ακτινοθεραπεία[91,9,93]. Τα τελευταία χρόνια η βιοψία του φρουρού λεμφαδένα έχει μειώσει σε μεγάλο βαθμό τι επιπλοκέ από την a priori αφαίρεση λεμφαδένων. Ωστόσο μειονεκτήματα τη μεθόδου συνεχίζουν να αποτελούν τα ψευδώ αρνητικά αποτελέσματα και το ότι η ευαισθησία τη μεθόδου εξαρτάται κάθε φορά από την εμπειρία του χειρουργού και από τον αριθμό των λεμφαδένων φρουρών που ανευρίσκονται. Έτσι σε περίπτωση που βρεθεί ένα μόνο λεμφαδένα φρουρό το ποσοστό των ψευδώ αρνητικών αποτελεσμάτων ανέρχεται σε 15%, ενώ αν βρεθούν ή περισσότεροι λεμφαδένε τότε το ποσοστό κυμαίνεται μέχρι 5 %[94,95]. Απόλυτε αντενδείξει για την εφαρμογή τη μεθόδου αποτελούν η ύπαρξη κλινικά θετικών λεμφαδένων και η επέκταση του όγκου μέσα στη μασχαλιαία κοιλότητα, ενώ στι σχετικέ αντενδείξει συγκαταλέγονται το μεγάλο μέγεθο ή η πολυεστιακότητα του όγκου και η προεγχειρητική χημειοθεραπεία που μπορεί να δώσει ψευδώ αρνητικά αποτελέσματα[96] Σε περίπτωση ανεύρεση θετικού φρουρού λεμφαδένα η εκτομή τω λεμφαδένων του πρώτου και δεύτερου επιπέδου αποτελεί κοινή πρακτική, ενώ εναλλακτικά η ακτινοθεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενεί που δεν 4

43 είναι απαραίτητη η παθολογοανατομική εξέταση των λεμφαδένων για σταδιοποίηση τη νόσου[9] Θεραπεία τοπικά προχωρημένη νόσου (στάδιo III) Στην κατηγορία αυτή συμπεριλαμβάνονται τρει διαφορετικέ κλινικέ οντότητε, το χειρουργήσιμο, το ανεγχείρητο και το φλεγμονώδε καρκίνωμα του μαστού. Η συμβολή τη προεγχειρητική χημειοθεραπεία ή ορμονοθεραπεία είναι καθοριστική για το στάδιο ΙΙΙ με στόχο τη σμίκρυνση του όγκου και τελικά την ικανοποιητική χειρουργική αντιμετώπιση είτε με τροποποιημένη ριζική είτε με συντηρητικότερε μεθόδου με διατήρηση του μαστού. Συμπληρωματική ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται και στι δύο χειρουργικέ μεθόδου, αλλά και αν η προεγχειρητική χημειοθεραπεία δεν καταφέρνει να ελέγξει τοπικά τη νόσο. Συγκεκριμένα στο χειρουργήσιμο καρκίνωμα η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει και συμπληρωματική χημειο- και ακτινοθεραπεία, προεγχειρητική χημειοθεραπεία που εφόσον αποδώσει ακολουθεί συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση με διατήρηση του μαστού και ακτινοθεραπεία, στην αντίθετη περίπτωση ολική και τέλο, συντηρητική χειρουργική επέμβαση και λεμφαδενικό καθαρισμό με συμπληρωματική ακτινο- και χημειοθεραπεία[97]. Στο ανεγχείρητο καρκίνωμα του μαστού την αρχική προεγχειρητική χημειοθεραπεία ακολουθεί ο τοπικοπεριοχικό έλεγχο τη νόσου που περιλαμβάνει συνήθω με συμπληρωματική ακτινοθεραπεία και στη συνέχεια συχνά περαιτέρω συστηματική θεραπεία με χημειοθεραπευτικά σκευάσματα. 43

44 Το φλεγμονώδε καρκίνωμα του μαστού λόγω τη φτωχή του πρόγνωση αντιμετωπίζεται αρχικά με τη βασική συστηματική χημειοθεραπεία και στη συνέχεια με και συμπληρωματική ακτινοθεραπεία, με ή χωρί περαιτέρω συστηματική χημειοθεραπεία, όπω και ο ανεγχείρητο καρκίνο του μαστού[50] Θεραπεία in situ καρκινώματο του μαστού Σε ο,τι αφορά το πορογενέ in situ καρκίνωμα του μαστού οι θεραπευτικέ προσεγγίσει είναι η απλή εξαίρεση τη βλάβη ακολουθούμενη ή όχι από ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μαστού και η απλή με ή χωρί αποκατάσταση η οποία εφαρμόζεται σε ασθενεί: Με διάχυτε αποτιτανώσει ή περισσότερε τη μία εστίε σε διαφορετικά τεταρτημόρια Μετά από επανειλημμένε απόπειρε συντηρητική χειρουργική θεραπεία με θετικά όρια Που αντενδείκνυται η ακτινοθεραπεία (προηγηθείσα ακτινοβολία στο μαστό, νόσο κολλαγόνου, κύηση) Που το επιθυμούν[98] Εναλλακτικά τη ακτινοθεραπεία, έχουν χρησιμοποιηθεί ανταγωνιστέ των υποδοχέων οιστρογόνων με καλά αποτελέσματα, ωστόσο η πρώτη παραμένει η συμπληρωματική θεραπεία εκλογή για το πορογενέ καρκίνωμα in situ, τουλάχιστον μέχρι τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών είναι περισσότερο απόλυτα στη χρησιμότητα των αναστολέων αρωματάση[48,49,99]. Από την άλλη πλευρά το λοβιακό καρκίνωμα in situ, θεωρούμενο ω δείκτη αυξημένου κινδύνου ανάπτυξη καρκίνου του μαστού (ω 5%) αντιμετωπίζεται είτε με προφυλακτική αμφοτερόπλευρη, είτε με 44

45 χημειοπροφύλαξη με ταμοξιφαίνη, είτε απλά με μαστογραφικό έλεγχο τη ασθενού κάθε έξι μήνε[100,101]..η οικογένεια του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα Από το 1957 που οι Salmon και Daughaday διατύπωσαν την υπόθεση τη σωματομεδίνη, σύμφωνα με την οποία η δράση τη αυξητική ορμόνη (Growth Hormone, GH) στου σκελετικού μυ θα πρέπει να ασκείται μέσω κάποιου αυξητικού παράγοντα που κυκλοφορεί στο αίμα και δρα στου περιφερικού ιστού, ανακαλύπτοντα έτσι τον ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα τύπου Ι(IGF-I) ή σωματομεδίνη, η έρευνα σχετικά με την οικογένεια αυτή των ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων έχει σημειώσει τεράστια πρόοδο[107]. Η οικογένεια του ινσουλινοειδού αυξητικού παράγοντα (Insulin-like Growth Factor, IGF) είναι ένα σύστημα που παίζει σημαντικό ρόλο σε ποικίλε κυτταρικέ λειτουργίε και απαρτίζεται από του δύο τύπου συνδετών, τον ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα τύπου Ι (IGF-I) και τον ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα τύπου ΙΙ (IGF-II), του αντίστοιχου υποδοχεί που εντοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη (IGF-IR και IGF-IIR), μια ομάδα δεσμευτικών πρωτεϊνών υψηλή συγγένεια (IGF Binding Proteins, IGFBPs) με τι οποίε κυκλοφορούν συνδεδεμένοι οι αυξητικοί παράγοντε στο πλάσμα, και, τέλο, τι ανίστοιχε πρωτεάσε.[108] 45

46 .1. Ινσουλινοειδεί αυξητικοί παράγοντε Ο ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα-1 (IGF-I) είναι μία πεπτιδική ορμόνη μονή αλύσου που αποτελείται από 70 αμινοξέα και η δομή του προσομοιάζει με αυτή τη ινσουλίνη. Εκκρίνεται κατά κύριο λόγο από το ήπαρ σαν αποτέλεσμα τη δράση τη αυξητική ορμόνη (GH), κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένο κατά 98% με τι δεσμευτικέ πρωτεΐνε ενώ το γονίδιο που τον κωδικοποιεί εδράζεται στο χρωμόσωμα 1. Ωστόσο εκκρίνεται και από του περιφερικού ιστού κατά τρόπο παρακρινή και αυτοκρινή[109]. Ο κυριότερο ρόλο τη ορμόνη που ασκείται μέσω τη σύνδεσή τη με τον υποδοχέα IGF-IR είναι η κυτταρική αύξηση και σωματική ανάπτυξη τόσο στην ενδομήτρια ζωή όσο και μετά τη γέννηση, με δράση στα περισσότερα όργανα του σώματο, όπω στου σκελετικού μύε, στα οστά, στου νεφρού, στο ήπαρ και αλλού. Η δράση του σε ό,τι αφορά το μεταβολισμό τη γλυκόζη μιμείται αυτή τη ινσουλίνη, δηλαδή, επιταχύνει τη μετατροπή τη γλυκόζη σε λίπο, τη μεταφορά τη στα κύτταρα, τη σύνθεση γλυκογόνου και πρωτεΐνη, αλλά μόνο σε ποσοστό 1-% τη συνολική δράση τη ινσουλίνη[110,111,11]. Ο ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα (IGF-), κωδικοποιείται από γονίδιο που εδράζεται στο χρωμόσωμα 11, έχει παρόμοια δομή με αυτή τη ινσουλίνη και ασκεί τη δράση του μέσω τη σύνδεσή του με τον υποδοχέα IGF-IR αλλά και με τον IGF-IIR, ενώ ο πρωταρχικό του ρόλο συντελείται κατά τη διάρκεια τη ενδομήτρια ζωή και συνίσταται στην φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη του εμβρύου. Η υπογλυκαιμική του δράση είναι ανάλογη με αυτή του IGF-I[113,114]. 46

47 .. Οι υποδοχεί των ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων Ο υποδοχέα IGF-ΙR είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη, βάρου 30 kda, που σχηματίζεται από την συνένωση δύο υπομονάδων α και δύο β: Οι υπομονάδε α αποτελούν το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα ενώ οι β διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη και το ενδοκυττάριο τμήμα του εμφανίζει δράση τυροσινική κινάση. Ο υποδοχέα διαθέτει θέση σύνδεση για το ATP και φυσικά για το βασικό του συνδέτη τον IGF-1. Σαν απάντηση στη σύνδεσή του, οι υπομονάδε α φωσφορυλιώνουν τι β, πράγμα που ενεργοποιεί έναν καταρράκτη αντιδράσεων που τι περισσότερε φορέ έχει σαν αποτέλεσμα την κυτταρική επιβίωση και αύξηση[115,116,117]. Εικόνα 1. Τρισδιάστατη απεικόνιση του IGF-IR. Με βάρο περίπου 300 kda, ο υποδοχέα IGF-ΙΙR είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που εδράζεται στο χρωμόσωμα 6, διαθέτει ένα σχετικά μικρό ενδοκυττάριο τμήμα κι ένα μεγαλύτερο εξωκυττάριο στο οποίο εντοπίζονται 3 θέσει σύνδεση: μία για τον IGF II και δύο ακόμη για πρωτεΐνε που διαθέτουν στο μόριο του την 6-φωσφομαννόζη,όπω η ρενίνη, η θυρεοσφαιρίνη, η προλιφερίνη και κυρίω ο TGF-b, η σύνδεση του οποίου προκαλεί και την αποδιάταξη του υποδοχέα. Επίση, η 47

48 λειτουργία του υποδοχέα σχετίζεται και με τη μεταφορά λυσοσωμικών ενζύμων από το σύστημα Golgi, όπου παράγονται, στα λυσοσώματα[118,119,10,11] Εικόνα. Tρισδιάστατη απεικόνιση IGF-IIR. Οι δεσμευτικέ πρωτεΐνε των Ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων (IGFBPs) Πρόκειται για μια ομάδα 7 διαφορετικών πρωτεϊνών με τι οποίε βρίσκονται συνδεδεμένοι στο πλάσμα οι ινσουλινοειδεί αυξητικοί παράγοντε σε ποσοστό μέχρι και 98%. Παρότι ο ρόλο του είναι κοινό και συνοψίζεται στην αύξηση του χρόνου ημίσεια ζωή των IGF, εμφανίζουν διαφορέ ω προ την εντόπιση των γονιδίων που τι κωδικοποιούν, το μέγεθο, τη δομή αλλά και την προτίμησή του να συνδέονται με τον ένα ή τον άλλο συνδέτη με 48