«ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΕΝΟΨΕΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗΣ»

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ - ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΕΝΟΨΕΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗΣ» ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΜΟΥΜΟΥΡΗ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ ΠΑΤΡΑ 2016

2

3 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ - ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΕΝΟΨΕΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗΣ» ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΜΟΥΜΟΥΡΗ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ Τριμελής Επιτροπή: Πουλάς Κωνσταντίνος (Επιβλέπων), Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Αντωνάκης Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Μιχαήλ Γεώργιος, Λέκτορας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών ΠΑΤΡΑ 2016

4 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Πρωτίστως θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα καθηγητή μου, κ. Κωνσταντίνο Πουλά, Αναπληρωτή Καθηγητή του τμήματος Φαρμακευτικής, για την οριοθέτηση του θέματος, τη διαρκή υποστήριξη και την πολύπλευρη μέριμνά του για την ολοκλήρωση της παρούσας ερευνητικής εργασίας. Στη συνέχεια θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως τον κ. Γεώργιο Μιχαήλ, Γυναικολόγο-Μαιευτήρα και Λέκτορα του τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών, για τη θερμή υποστήριξή του και την αμέριστη βοήθειά του στην εκπόνηση της εργασίας, αλλά και για την καθοδήγησή του καθ' όλη τη διάρκεια της συγγραφής της. Ακόμα, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Γεώργιο Αντωνάκη, Αναπληρωτή Καθηγητή του τμήματος Ιατρικής, για την πολύτιμη συμβολή του καθώς και για τη συμμετοχή τους στην Τριμελή Επιτροπή της μεταπτυχιακής διατριβής μου. Έπειτα, δεν θα μπορούσα παρά να ευχαριστήσω όλο το προσωπικό των Εξωτερικών Ιατρείων Κολποσκόπησης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών και ιδιαιτέρως την κα Φένια Παπαδημητρίου, Ειδικευόμενη γιατρό Μαιευτικής-Γυναικολογίας καθώς και την κα Άννα Κοκκοβίκα, μαία του ιατρείου που με την καθοριστικής σημασίας βοήθειά τους, συνέβαλαν στη συλλογή του ερευνητικού υλικού. Θερμές ευχαριστίες οφείλω στο Θανάση Νιάρχο από το εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας και Ανοσολογίας και στην αδερφή μου Αγγελική Μουμούρη για την πολύτιμη βοήθειά τους στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Τέλος, θέλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στους γονείς μου για την απεριόριστη αγάπη τους, τη συνεχή ενθάρρυνση και κατανόηση που έδειξαν καθ' όλη την πορεία των σπουδών μου. i

5 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Πίνακας Περιεχομένων...ii Κατάλογος Εικόνων...v Κατάλογος Πινάκων...vii Κατάλογος Διαγραμμάτων...viii Περίληψη...ix ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΘΗΛΕΟΣ Ανατομία του γυναικείου γεννητικού συστήματος Εισαγωγή Έξω γεννητικά όργανα Έσω γεννητικά όργανα Ωοθήκες Σάλπιγγες Κόλπος Μήτρα Ανατομία του τραχήλου της μήτρας Ο τράχηλος της μήτρας Ενδοτραχηλικός σωλήνας Το πλακώδες επιθήλιο του εξωτραχήλου Μεταπλασία στον τράχηλο και παθοφυσιολογία Αδενοπλακώδης συμβολή και ζώνη μετάπλασης Ορισμός της μεταπλασίας...14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Επιδημιολογία Αιτιολογία Ο ιός Human Papilloma Virus (HPV)...20 ii

6 Η δομή του ιού Οι γονότυποι του ιού Μηχανισμός δράσης του ιού Πορεία της HPV λοίμωξης Αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε HPV λοίμωξη Συσχέτιση του ιού HPV με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας Συμπτώματα του τραχηλικού καρκίνου Σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας Πρόληψη Διάγνωση Θεραπεία...35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗ Ορισμός Ανακάλυψη της Κολποσκόπησης Ενδείξεις Κολποσκόπησης Διαδικασία Κολποσκόπησης Άγχος, δυσφορία και πόνος κατά την Κολποσκόπηση...44 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗ Φαρμακοκινητική Ενδείξεις Αντενδείξεις Ανεπιθύμητες ενέργειες...47 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ...48 iii

7 ΜΕΘΟΔΟΣ...49 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...51 ΣΥΖΗΤΗΣΗ...61 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...65 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ...74 iv

8 Κατάλογος Εικόνων Εικόνα 1: Το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα σε πλάγια όψη 1 Εικόνα 2: Γυναικεία έξω γεννητικά όργανα Εικόνα 3: Έσω γυναικεία γεννητικά όργανα.. 3 Εικόνα 4: Μήτρα-Κόλπος γυναίκας σε αναπαραγωγική ηλικία. Μέση οβελιαία τομή ώστε να παρουσιαστεί η κοιλότητα της μήτρας από πλάγια όψη..6 Εικόνα 5: O τράχηλος της μήτρας...7 Εικόνα 6: Το σχήμα του τραχηλικού στομίου πριν και μετά από εγκυμοσύνη και μετά τηνεμμηνόπαυση....8 Εικόνα 7: Θέση της αδενοπλακώδους συμβολή (ΑΠΣ) και της ζώνης μετάπλασης: α) πριν την εμμηναρχή, β) μετά την εφηβεία στην πρώτη αναπαραγωγική ηλικία, γ) σε ηλικία 30 ετών, δ) σε προεμμηνοπαυσιακή ηλικία και ε) σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα...9 Εικόνα 8: Θέση της αδενοπλακώδους συμβολής (ΑΠΣ): α) πριν την εμμηναρχή, β) στην εφηβεία και στην πρώτη εγκυμοσύνη, γ) μεταπλασία στη ζώνη μετάπλασης, δ) σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα Εικόνα 9: Συχνότητα (περιστατικά ανά ) εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας παγκοσμίως Εικόνα 10: Περιστατικά και θνησιμότητα (ανά ) καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη.. 17 Εικόνα 11: Η δομή του ιού HPV Εικόνα 12: Σχηματική αναπαράσταση του κυκλικού DNA του HPV (HPV16 από το γένος α των papillomaviruses) Εικόνα 13: Η είσοδος του HPV μέσω λύσης του τραχηλικού επιθηλίου και ο μολυσματικός του κύκλος Εικόνα 14: Πορεία της HPV λοίμωξης Εικόνα 15: Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας 29 Εικόνα 16: Η εμφάνιση του τραχήλου της μήτρας υπό την επίδραση διαλύματος οξικού οξέος 3-5% : (α) φυσιολογικό επιθήλιο, (β) δυσπλαστικό επιθήλιο Εικόνα 17: Η εμφάνιση του τραχήλου της μήτρας υπό την επίδραση διαλύματος Lugol: (α) φυσιολογικό επιθήλιο, (β )δυσπλαστικό επιθήλιο...38 v

9 Εικόνα 18: Hans Hinselmann,ο πατέρας της Κολποσκόπησης Εικόνα 19: Θέση ασθενούς που πρόκειται να υποβληθεί σε Κολποσκόπηση.. 41 Εικόνα 20: Κολποσκόπιο.42 Εικόνα 21: Χημική δομή της παρακεταμόλης.. 45 vi

10 Κατάλογος Πινάκων Πίνακας 1: Αντιστοιχία τύπων ιού HPV και επιπτώσεών τους στον ανθρώπινο οργανισμό Πίνακας 2: Τύποι HPV που έχουν ανιχνευτεί στο γυναικείο γεννητικό σύστημα και επικινδυνότητα πρόκλησης τραχηλικού καρκίνου Πίνακας 3: Σταδιοποίηση καρκίνου τραχήλου της μήτρας κατά FIGO Πίνακας 4: Σταδιοποίηση, θεραπευτικές μέθοδοι και προσδόκιμο επιβίωσης μετά από θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Πίνακας 5: Αριθμός και ποσοστό των ηλικιακών ομάδων του δείγματος...51 Πίνακας 6: Ποσοστό και μέσος όρος ηλικίας δείγματος που πραγματοποίησε διαγνωστική κολποσκόπηση για πρώτη φορά ή επαναληπτική αντίστοιχα.. 52 Πίνακας 7: Αριθμός και ποσοστό (%) των ασθενών της Ομάδας Ελέγχου και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...54 Πίνακας 8: Αριθμός και ποσοστό (%) των ασθενών που έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...55 Πίνακας 9: Ποσοστό (%) των ασθενών που πραγματοποιούσαν για πρώτη φορά Κολποσκόπηση και ανήκαν στην Ομάδα Ελέγχου ή έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...57 Πίνακας 10: Ποσοστό (%) των ασθενών που πραγματοποιούσαν επαναληπτική Κολποσκόπηση και ανήκαν στην Ομάδα Ελέγχου ή έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...58 Πίνακας 11: Ποσοστό (%) των ασθενών που ανήκαν στην Ομάδα Ελέγχου ή έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση άγχους που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης vii

11 Κατάλογος Διαγραμμάτων Διάγραμμα 1: Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας Διάγραμμα 2: Ηλικιακές ομάδες του δείγματος υπό μορφή ραβδογράμματος. 51 Διάγραμμα 3: Ποσοστό δείγματος που υποβλήθηκε σε πρώτη και επαναληπτική διαγνωστική κολποσκόπηση αντίστοιχα, υπό μορφή πίτας..52 Διάγραμμα 4: Ηλικίες ασθενών που υποβλήθηκαν σε Πρώτη και Επαναληπτική κολποσκόπηση αντίστοιχα Διάγραμμα 5: Ανάλυση του δείγματος ανάλογα με το αν έλαβαν 1g Παρακεταμόλης πριν τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης, ως προς το μέσο όρο ηλικίας των ασθενών και ως προς το αν η κολποσκόπηση ήταν η πρώτη ή επαναληπτική σε κάθε ομάδα 53 Διάγραμμα 6: Ποσοστό των ασθενών της Ομάδας Ελέγχου και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης.. 55 Διάγραμμα 7: Ποσοστό των ασθενών που έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης. 56 Διάγραμμα 8 Ποσοστό των ασθενών της Ομάδας Ελέγχου και των ασθενών που έλαβαν 1g Παρακεταμόλης με την αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά την Κολποσκόπηση Διάγραμμα 9: Ποσοστό (%) των ασθενών που πραγματοποιούσαν για πρώτη φορά Κολποσκόπηση και ανήκαν στην Ομάδα Ελέγχου ή έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...57 Διάγραμμα 10: Ποσοστό (%) των ασθενών που πραγματοποιούσαν επαναληπτική Κολποσκόπηση και ανήκαν στην Ομάδα Ελέγχου ή έλαβαν 1g Παρακεταμόλης και η αντίστοιχη ένταση πόνου που αισθάνθηκαν κατά τη διεξαγωγή της Κολποσκόπησης...58 Διάγραμμα 11: Ποσοστό (%) των ασθενών της Ομάδας Ελέγχου και των ασθενών που έλαβαν 1g Παρακεταμόλης με την αντίστοιχη ένταση άγχους που αισθάνθηκαν κατά την Κολποσκόπηση viii

12 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η θέση της κολποσκόπησης είναι πολύ σημαντική στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας αλλά και στην εντόπιση αλλοιώσεων σε ολόκληρο το κατώτερο γεννητικό σύστημα της γυναίκας και στη μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπές. Όμως, έχει αποδειχθεί ότι η κολποσκόπηση αποτελεί μια ιατρική πράξη που προκαλεί άγχος, δυσφορία και μέτριας έντασης πόνο στις ασθενείς κατά τη διεξαγωγή της. Ο πόνος που βιώνεται κατά τη διάρκεια της κολποσκόπησης και το παρατεταμένο αίσθημα ανησυχίας αποτελούν παράγοντες πλημμελούς συμμόρφωσης στην παρακολούθηση των ασθενών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί αν η προληπτική λήψη 1000 mg παρακεταμόλης, μισή με μία ώρα πριν τη διεξαγωγή διαγνωστικής κολποσκόπησης θα επηρέαζε σε κάποιο βαθμό το αίσθημα δυσφορίας ή τα επίπεδα πόνου των γυναικολογικών ασθενών. Οι 112 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, κλήθηκαν να απαντήσουν σε ερωτηματολόγιο που δημιουργήθηκε αποκλειστικά για τους σκοπούς της μελέτης. Όσον αφορά το αίσθημα δυσφορίας και άγχους δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ανάμεσα στον πληθυσμό των γυναικών που έλαβαν παρακεταμόλη και εκείνων που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου και δεν έλαβαν κανένα παυσίπονο, ενώ όσον αφορά τον πόνο παρατηρήθηκαν μικρές διαφορές. ix

13 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΘΗΛΕΟΣ 1.1 Ανατομία του γυναικείου γεννητικού συστήματος Εισαγωγή Τα γεννητικά όργανα της γυναίκας διακρίνονται, σε έσω, τα οποία βρίσκονται μέσα στην πύελο και έξω γεννητικά όργανα που βρίσκονται εκτός πυέλου. Τα έσω γεννητικά όργανα αποτελούνται από τις ωοθήκες, τους ωαγωγούς (σάλπιγγες), τη μήτρα και τον κόλπο. Τα έξω γεννητικά όργανα αποτελούνται από το αιδοίο. Ως όριο ανάμεσα στα έξω και τα έσω γεννητικά όργανα χρησιμεύει ο παρθενικός υμένας. [1] Εικόνα 1: Το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα σε πλάγια όψη. [2] Έξω γεννητικά όργανα Το σύνολο των έξω γεννητικών οργάνων ονομάζεται αιδοίο και αποτελείται από: 1

14 Το εφήβαιο, ή όρος της Αφροδίτης, το οποίο είναι έπαρμα του δέρματος που καλύπτεται από χαρακτηριστικό τρίχωμα. Τα μεγάλα χείλη, τα οποία είναι δύο εξωτερικές πτυχές δέρματος που περιβάλλουν το άνοιγμα του κόλπου. Τα μικρά χείλη, που παριστούν δύο μικρότερες πτυχές και βρίσκονται εσωτερικά των μεγάλων χειλέων. Την κλειτορίδα, η οποία βρίσκεται στο σημείο που ενώνονται τα άνω άκρα των μικρών χειλέων. Τον πρόδομο του κόλπου, χώρος στον οποίο εκβάλλουν: η ουρήθρα, ο κόλπος και τα στόμια των βαρθολινείων και παραουρηθρικών αδένων. Τους βαρθολίνειους αδένες, που είναι μικρού μεγέθους αδένες και βρίσκονται όπισθεν των μικρών χειλέων και εκκρίνουν βλέννα για τη διευκόλυνση της σεξουαλικής επαφής. Τους παραουρηθρικούς αδένες (ονομάζονται και αδένες του Skene) που εκβάλλουν στον πρόδομο του κόλπου. Μεταξύ κλειτορίδας και στομίου του κόλπου, βρίσκεται το έξω στόμιο της ουρήθρας. Εικόνα 2: Γυναικεία έξω γεννητικά όργανα [3] 2

15 1.1.3 Έσω γεννητικά όργανα Εικόνα 3: Έσω γυναικεία γεννητικά όργανα [4] Ωοθήκες Οι δύο ωοθήκες (δεξιά, αριστερή) είναι οι γεννητικοί αδένες της γυναίκας. Αποτελούν μεικτούς αδένες, οι οποίοι παράγουν τα γεννητικά κύτταρα της γυναίκας, δηλαδή τα ωάρια και ορμόνες (κυρίως οιστρογόνα και προγεστερόνη). Από ανατομικής πλευράς, οι ωοθήκες αποτελούν δύο ωοειδείς αποπεπλατυσμένες δομές με μήκος 3-5 cm, πλάτος 1,5-3 cm και βάρος σε 6-10 g, που βρίσκονται στη μικρή πύελο. Έχουν χρώμα ροδίζον λευκωπό προς γκρι. Στις ωοθήκες διακρίνουμε δύο πόλους, δύο χείλη και δύο επιφάνειες, όπως επίσης και δύο ζώνες, το φλοιό και το μυελό. Ο φλοιός αποτελείται από το επιθήλιο, τον ινώδη χιτώνα, το στρώμα και τα ωοθυλάκια. Ο μυελός καταλαμβάνει το εσωτερικό του αδένα, χωρίς να ξεχωρίζει σαφώς από το φλοιό και αποτελείται από συνδετικό ιστό, αγγεία και νεύρα. Στην ωοθήκη συντελείται η αποθήκευση, η ωρίμανση και η απελευθέρωση των ωαρίων κατά την ωοθυλακιορρηξία. Ταυτόχρονα επιτελείται και η ενδοκρινής λειτουργία των ωοθηκών με σύνθεση και έκκριση ορμονών. Οι δύο αυτές λειτουργίες (αναπαραγωγική και ενδοκρινής) δεν είναι ανεξάρτητες αλλά συνδέονται άμεσα μεταξύ τους. Οι ωοθήκες λειτουργούν ως ενδοκρινείς αδένες υπό την επίδραση των υποφυσιακών ορμονών, της θυλακιοτρόπου (FSH, folliclestimulating hormone) και της ωχρινοτρόπου (LH, luteinizing hormone) ορμόνης και παράγουν κυρίως οιστρογόνα. Παράλληλα, η ωοθήκη είναι και μια δεξαμενή ωοθυλακίων, 3

16 τα οποία βρίσκονται σε διάφορα στάδια ωρίμανσης (αρχέγονα, πρωτογενή, δευτερογενή). [5] Σάλπιγγες ή Ωαγωγοί Οι σάλπιγγες είναι δύο και εκφύονται από τα πλάγια του σώματος της μήτρας, μία από κάθε πλευρά. Έχουν μήκος περίπου cm και εξωτερική διάμετρο 0,05-1,0 cm. Διακρίνονται τέσσερα τμήματα της σάλπιγγας: το διάμεσο (ενδομήτριο) τμήμα της σάλπιγγας, ο ισθμός, η λήκυθος και ο κώδωνας, που το άκρο του καταλήγει στους κροσσούς. Το διάμεσο τμήμα της σάλπιγγας πορεύεται εντός του τοιχώματος της μήτρας και εκβάλλει στο κέρας δια του μητριαίου στομίου της σάλπιγγας. Ο ισθμός είναι το εστενωμένο μικρό τμήμα της σάλπιγγας πλησίον (στα κέρατα) της μήτρας με εσωτερική διάμετρο 1 έως 3 mm. Η λήκυθος είναι το μακρύτερο και ευρύτερο τμήμα και διευρύνεται στο ακραίο τμήμα της, καταλήγοντας στον κώδωνα και στους κροσσούς. Η σάλπιγγα, με τη βοήθεια των κροσσών, παραλαμβάνει το ωάριο μετά την ωοθυλακιορρηξία. Στον αυλό της σάλπιγγας το ωάριο γονιμοποιείται από ένα μόνο σπερματοζωάριο, που ανέρχεται μέσω του τραχήλου και της μητριαίας κοιλότητας. Το εσωτερικό της σάλπιγγας καλύπτεται από επιθήλιο που αποτελείται από κροσσωτά και εκκριτικά κύτταρα, όπως επίσης και από στυλοειδή και εφεδρικά κύτταρα. Τα κροσσωτά κύτταρα χρησιμεύουν για τη μεταφορά των γαμετών, ενώ τα εκκριτικά για την ανάπτυξη του γονιμοποιημένου ωαρίου στη λήκυθο. Έτσι η μεγαλύτερη αναλογία των κροσσωτών κυττάρων βρίσκεται στη λήκυθο (περίπου 65-75%), είναι μικρότερη στον ισθμό (15-20%), ενώ στο ενδομήτριο τμήμα της σάλπιγγας τα κροσσωτά κύτταρα απουσιάζουν εντελώς. Η σάλπιγγα εξωτερικά καλύπτεται από ορογόνο χιτώνα, ενώ ανάμεσα σε ορογόνο και βλεννογόνο υπάρχει μυϊκό τοίχωμα. Το μυϊκό τοίχωμα είναι παχύτερο στην περιοχή του ισθμού και λεπτότερο στη λήκυθο και στον κώδωνα. Ο περισταλτισμός του μυϊκού τοιχώματος και η κίνηση του κροσσωτού επιθηλίου υποβοηθούν την προώθηση του ωαρίου και των σπερματοζωαρίων. Θεωρείται ότι η γονιμοποίηση λαμβάνει χώρα στη λήκυθο της σάλπιγγας. Μετά τη γονιμοποίηση, η κίνηση των κροσσωτών κυττάρων και ο περισταλτισμός του μυϊκού τοιχώματος προωθούν το ζυγώτη προς την κοιλότητα της μήτρας. [5] 4

17 Κόλπος Ο κόλπος αποτελεί έναν ινομυώδη σωλήνα, με μήκος περίπου 7,5-9 cm, που βρίσκεται ανατομικά μεταξύ ουροδόχου κύστης και ορθού. Στο άνω μέρος του (θόλο), προβάλλει ο τράχηλος της μήτρας, ενώ το κάτω άκρο του καταλήγει στο αιδοίο. Ο κόλπος υποδέχεται το πέος κατά τη σεξουαλική επαφή και αποτελεί δίοδο για τη ροή του αίματος της εμμήνου ρύσεως και του εμβρύου κατά τον τοκετό. Ο κόλπος καλύπτεται από πλακώδες επιθήλιο, το οποίο περιέχει μεγάλες ποσότητες γλυκογόνου. Διάφορα στελέχη γαλακτοβάκιλων που αποτελούν τη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα μεταβολίζουν το γλυκογόνο σε γαλακτικό οξύ καθιστώντας το ph του κόλπου όξινο. Το όξινο περιβάλλον μειώνει την εμφάνιση των παθογόνων μικροοργανισμών που προκαλούν τις κολπίτιδες. Το κολπικό έκκριμα συμπληρώνεται από τις εκκρίσεις της τραχηλικής βλέννας, των βαρθολινείων και των παραουρηθρικών αδένων. Περιέχει αποφολιδωμένα κύτταρα και εκκρίσεις από τη μήτρα και τις σάλπιγγες. Στην είσοδο του κόλπου βρίσκεται ο παρθενικός υμένας, μια μεμβράνη από συνδετικό ιστό. [5] Μήτρα Είναι ένα κοίλο όργανο απιοειδούς σχήματος, που μεγαλώνει όσο φιλοξενεί και τρέφει, μέσω του πλακούντα, το αναπτυσσόμενο έμβρυο μέχρι τη γέννηση. Εμβρυολογικώς, η μήτρα προέρχεται από τη συνένωση των δύο παραμεσονεφρικών πόρων του Muller. Βρίσκεται μεταξύ ουροδόχου κύστης και ορθού και έχει μήκος 7,5 cm, πλάτος 5 cm και πάχος 2,5 cm περίπου, ενώ το μέγεθός της ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία της γυναίκας και τον αριθμό των τοκετών. Η μήτρα είναι όργανο ευκίνητο, που επιτρέπει αλλαγές στο μέγεθός της. Στηρίζεται από μυς και συνδέσμους και αιματώνεται από τις μητριαίες αρτηρίες. Η θέση της μήτρας ποικίλλει, με συνηθέστερη την πρόσθια κάμψη της προς την ουροδόχο κύστη και σπανιότερη την οπίσθια κάμψη προς το έντερο. Η θέση της μήτρας δεν φαίνεται να επηρεάζει τη γονιμότητα. Από ανατομικής πλευράς διακρίνεται στον τράχηλο, στον ισθμό και στο σώμα της μήτρας. 5

18 Σχήμα 4: Μήτρα-Κόλπος γυναίκας σε αναπαραγωγική ηλικία. Μέση οβελιαία τομή ώστε να παρουσιαστεί η κοιλότητα της μήτρας από πλάγια όψη [6] Ο ισθμός παριστά τη στενή μοίρα του σώματος της μήτρας, η οποία αντιστοιχεί στο έσω τραχηλικό στόμιο. Κατά τη διάρκεια της κύησης, ο ισθμός διευρύνεται και σχηματίζει το κατώτερο τμήμα της μητριαίας κοιλότητας. Από το άνω τμήμα της μήτρας, που ονομάζεται πυθμένας, εκφύονται οι σάλπιγγες. Το σώμα αποτελείται από παχύ μυϊκό τοίχωμα που περικλείει την ενδομητρική κοιλότητα, η οποία έχει τριγωνικό σχήμα με τη βάση προς τον πυθμένα. Η κοιλότητα της μήτρας αποτελεί το χώρο όπου αναπτύσσεται το έμβρυο. Στις δύο άνω άκρες της τριγωνικής μητριαίας κοιλότητας, που ονομάζονται κέρατα της μήτρας, εκβάλλουν οι σάλπιγγες με τα μητριαία στόμιά τους. Το τοίχωμα της μήτρας αποτελείται από τρεις χιτώνες: ένα λεπτό εξωτερικό χιτώνα, που λέγεται ορογόνος υμένας έναν παχύ μυϊκό χιτώνα στο μέσον, που λέγεται μυομήτριο ένα λεπτό εσωτερικό χιτώνα (βλεννογόνο) που επενδύει την κοιλότητα και λέγεται ενδομήτριο. Το ενδομήτριο είναι ο ιστός που αποπίπτει κατά την έμμηνο ρύση μαζί με αίμα. Αποτελείται από πολύστοιβο κυλινδρικό επιθήλιο και από στρώμα, το οποίο περιέχει αδένες και τριχοειδή αγγεία. Υπό την επίδραση αρχικά των οιστρογόνων, το ενδομήτριο αυξάνει σε πάχος. Εν συνεχεία, υπό την επίδραση και της προγεστερόνης, που εκκρίνεται κυρίως μετά την ωοθυλακιορρηξία, προετοιμάζεται για να δεχθεί την εμφύτευση του εμβρύου. Κατά τη διάρκεια ενός φυσιολογικού γεννητικού κύκλου 6

19 διακρίνονται στο ενδομήτριο περιοδικές αλλαγές, οι οποίες αντανακλούν την κυκλική έκκριση των ορμονών της ωοθήκης. Έτσι διακρίνονται τρεις φάσεις: η εμμηνορρυσιακή, η παραγωγική και η εκκριτική φάση. Ακολουθεί νέα έμμηνος ρύση κ.ο.κ. [5] 1.2 Ανατομία του τραχήλου της μήτρας Ο τράχηλος της μήτρας Ο τράχηλος είναι το λεπτότερο και κατώτερο τμήμα της μήτρας το οποίο προβάλλει μέσα στο θόλο του κόλπου. Είναι ένα ινομυώδες όργανο που καλύπτεται από μία μεμβράνη βλέννης, έχει 3 cm μήκος και 2.5 cm διάμετρο. Στην ενήλικη γυναίκα συνήθως έχει θέση με πρόσθια έγκληση. Έχει κυλινδρικό σχήμα, που όμως αλλάζει στην εγκυμοσύνη και μετά την εμμηνόπαυση. Περίπου μισό από το μήκος του τραχήλου προβάλλει μέσα στο άνω τμήμα του κόλπου. Ο τράχηλος διατρέχεται επιμήκως από τον ενδοτραχηλικό σωλήνα, ο οποίος προς τα επάνω βρίσκεται σε συνέχεια με το σώμα της μήτρας, στον ισθμό. Προς τα κάτω βρίσκεται σε συνέχεια με τον κόλπο, στο τραχηλικό στόμιο. Το σχήμα του τραχηλικού στομίου ποικίλλει. Στην άτοκο γυναίκα είναι μικρό και κυκλικό. Μετά την εγκυμοσύνη μοιάζει με σχισμή. Μετά την εμμηνόπαυση μπορεί να είναι τόσο στενό όσο η αιχμή καρφίτσας. Εικόνα 5: O τράχηλος της μήτρας [7]. 7

20 Εικόνα 6: Το σχήμα του τραχηλικού στομίου πριν, μετά από εγκυμοσύνη και μετά την εμμηνόπαυση [8] Ο ενδοτράχηλος εκτείνεται από τον ισθμό (έσω στόμιο) έως τον εξωτράχηλο και περιλαμβάνει τον ενδοτραχηλικό σωλήνα. Καλύπτεται από βλεννοεκκριτικό κυλινδρικό επιθήλιο του οποίου οι πτυχές και οι εσοχές μέσα στο υπόστρωμα σχηματίζουν σύνθετους αδένες και κρύπτες. Οι αδένες του ενδοτραχήλου παράγουν βλέννα, η οποία αποτελεί διάδρομο και ηθμό για τα σπερματοζωάρια. Η τραχηλική βλέννα υφίσταται ουσιαστικές αλλαγές κατά τη διάρκεια του κύκλου, υπό την επίδραση των οιστρογόνων και της προγεστερόνης, όσον αφορά την ποσότητα, τη σύσταση, την πυκνότητα κ.ά. Οι αλλαγές αυτές της τραχηλικής βλέννας είναι άμεσα εξαρτώμενες από τον ωοθηκικό κύκλο, έτσι ώστε να προσφέρουν τις ιδανικότερες συνθήκες για τη διέλευση των σπερματοζωαρίων στη φάση της ωοθυλακιορρηξίας. Ο εξωτράχηλος εκτείνεται από την αδενοπλακώδη συμβολή (squamocolumnar junction - SCJ) έως τους κολπικούς θόλους και καλύπτεται από μη κερατινοποιούμενο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο, το οποίο είναι ορμονοευαίσθητο. Η αδενοπλακώδης συμβολή (ΑΠΣ) βρίσκεται στο σημείο όπου το κυλινδρικό επιθήλιο συναντά το πλακώδες επιθήλιο. Η θέση αυτή, κατά τη διάρκεια της ζωής ποικίλει ως αποτέλεσμα των μεταπλαστικών αλλαγών στο κυλινδρικό επιθήλιο του τραχήλου. Πριν την εφηβεία η ΑΠΣ συνήθως βρίσκεται στο έξω στόμιο του τραχήλου. Μετά την εγκυμοσύνη συνήθως βρίσκεται στον εξωτράχηλο. Μετά την εμμηνόπαυση συνήθως βρίσκεται μέσα στον ενδοτραχηλικό σωλήνα. Η ζώνη μετάπλασης (ΖΜ), περιλαμβάνει την περιοχή των μεταπλαστικών αλλαγών στον τράχηλο. Είναι σημαντική από την άποψη ότι τα κύτταρα της ζώνης μετάπλασης είναι εξαιρετικά ευπαθή στα καρκινογόνα και οι περισσότερες νεοπλασίες ξεκινούν στην περιοχή αυτή. [5, 8] 8

21 α) β) γ) δ) ε) Εικόνα 7: Θέση της αδενοπλακώδους συμβολή (ΑΠΣ) και της ζώνης μετάπλασης: α) πριν την εμμηναρχή, β) μετά την εφηβεία στην πρώτη αναπαραγωγική ηλικία, γ) σε ηλικία 30 ετών, δ) σε προεμμηνοπαυσιακή ηλικία και ε) σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα [9] Ενδοτραχηλικός σωλήνας Η επιφάνεια του αυλού του ενδοτραχηλικού σωλήνα και οι κρύπτες καλύπτονται από μία στιβάδα κυλινδρικών κυττάρων. Το επιθήλιο αποτελείται από ψηλά κυλινδρικά κύτταρα τα οποία έχουν πασσαλοειδή διάταξη. Ο πυρήνας των κυλινδρικών κυττάρων βρίσκεται συνήθως στη βάση του κυττάρου, αλλά όταν τα κύτταρα εκκρίνουν βλέννη ο πυρήνας μπορεί να βρίσκεται ψηλότερα της βάσης ή ακόμη και στη μέση του κυττάρου. Τρεις τύποι κυττάρων αναγνωρίζονται: Τα εκκριτικά κυλινδρικά κύτταρα, τα κροσσωτά κυλινδρικά κύτταρα και τα εφεδρικά κύτταρα: 9

22 Τα εκκριτικά κύτταρα παράγουν όξινη και ουδέτερη βλέννη, αν και τα ποσά ποικίλλουν κατά τη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ροής. Η βλέννη εκκρίνεται και με μεροκρινή και αποκρινή τρόπο. Η τραχηλική βλέννη είναι ένα υδαρές υγρό του οποίου η σύνθεση ποικίλλει σε κάθε στάδιο του κύκλου της εμμήνου ροής. Περιέχει ηλεκτρολύτες ιδιαίτερα χλωριούχο νάτριο και απλά σάκχαρα σε κολλοϊδές διάλυμα. Επίσης περιέχουν αλβουμίνες, ανοσοσφαιρίνες και ένζυμα. Λευκοκύτταρα και αποφολιδωμένα επιθηλιακά κύτταρα βρίσκονται συχνά μέσα στη βλέννη. Η τραχηλική βλέννη παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά του σπέρματος. Στη μέση του κύκλου, περίπου τη χρονική περίοδο της ωορρηξίας, η βλέννη αποτελείται από ένα λεπτό δίκτυο νηματίων που βοηθάει στην εύκολη διέλευση των σπερματοζωαρίων. Στην ωχρινική φάση του κύκλου (όπως και κατά τη λήψη αντισυλληπτικών), η βλέννη αποκτά πυκνή σύσταση που παρακωλύει την πορεία των σπερματοζωαρίων. Η πυκνή βλέννη μερικές φορές παγιδεύεται στις κρύπτες του ενδοτραχήλου και σχηματίζει καλοήθεις κύστεις, τις ονομαζόμενες κύστεις Naboth. Τα κροσσωτά κύτταρα είναι περισσότερα σε αριθμό στην ενδομητρική/ενδοτραχηλική συμβολή. Κύρια λειτουργία τους είναι να μεταφέρουν τη βλέννη κατά μήκος της βλεννώδους μεμβράνης. Τα εφεδρικά κύτταρα (reserve cells) είναι μικρά αδιαφοροποίητα πολυδύναμα κύτταρα τα οποία εντοπίζονται βαθιά ανάμεσα στα κυλινδρικά κύτταρα και είναι περισσότερο εμφανή κατά τη μεταπλαστική διαδικασία. Ο ρόλος τους είναι σύνθετος Το πλακώδες επιθήλιο του εξωτραχήλου Το γνήσιο πλακώδες επιθήλιο που καλύπτει τον εξωτράχηλο έχει πάχος 0,5 mm και παρέχει ένα προστατευτικό κάλυμμα στο κολπικό τμήμα του τραχήλου. Βρίσκεται σε συνέχεια με το πλακώδες επιθήλιο του κόλπου, αλλά είναι λιγότερο ευαίσθητο στις επιδράσεις των ορμονών απo αυτό του κόλπου. Το πάχος του ποικίλλει με την ηλικία και κατά τη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ροής, παρουσιάζει πλήρη ωρίμανση κάτω από την επίδραση των οιστρογόνων, ενώ με την επίδραση της προγεστερόνης ωριμάζει μόνο κατά το ήμισυ. Σε απουσία των ορμονών αυτών όπως για παράδειγμα μετά την εμμηνόπαυση, το πάχος του επιθηλίου μειώνεται σημαντικά. Το επιθήλιο χωρίζεται από το υπόστρωμα και την ινομυώδη στιβάδα του τραχήλου με ένα λεπτό δίκτυο ινών που αποτελούν τη βασική μεμβράνη. Το επιθήλιο στηρίζεται επάνω στον υποκείμενο συνδετικό ιστό του τραχήλου, το στρώμα. Το 10

23 στρώμα αποτελείται κυρίως από κολλαγόνες ίνες και είναι πυκνότερο στον εξωτράχηλο και χαλαρό γύρω από τους ενδοτραχηλικούς αδένες. Οι λείες μυικές και οι ελαστικές ίνες είναι σπάνιες, εκτός από ψηλά στον ενδοτραχηλικό σωλήνα στην περιοχή του ισθμού. Στον πυθμένα του επιθηλίου προβάλλει το στρώμα οδοντωτά σε ορισμένες θέσεις, σχηματίζοντας θηλές που έχουν φορά προς την επιφάνεια του επιθηλίου, φθάνουν έως το ένα τρίτο του πάχους του και φέρουν τριχοειδή αιμοφόρα αγγεία μέσα στο επιθήλιο. Η βασική στιβάδα: Είναι ένας στίχος κυλινδρικών κυττάρων διαμέτρου 12μm, των οποίων η κύρια λειτουργία είναι η αναγέννηση του επιθηλίου. Ο πυρήνας τους είναι ωοειδής και παρουσιάζει μιτωτική δραστηριότητα. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η διαδικασία της αναγέννησης του επιθηλίου περιορίζεται στη βασική στιβάδα. Οι υπόλοιπες στιβάδες κυρίως αντανακλούν τα διαφορετικά στάδια της ωρίμανσης των επιθηλιακών κυττάρων. Κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες όπως σε ένα τραύμα, η βασική στιβάδα μπορεί να παρουσιάσει περισσότερους από έναν στίχους. Αυτό ονομάζεται βασική υπερπλασία. Πάνω από τις βασικές στιβάδες η κυτταρική ωρίμανση είναι φυσιολογική. H διάμεση ή παραβασική στιβάδα: Αυτή αποτελείται από ώριμα πλακώδη κύτταρα τα οποία έχουν περισσότερο κυτταρόπλασμα και για αυτό φαίνονται λίγο μεγαλύτερα, από αυτά της βασικής στιβάδας. Τα κύτταρα των ανωτέρων στίχων αυτής της στιβάδας έχουν περισσότερο κυτταρόπλασμα, αν και το μέγεθος του πυρήνα παραμένει σχεδόν σταθερό. Τα επιθηλιακά κύτταρα της παραβασικής στιβάδας περιέχουν άφθονα τονικά ινίδια και κοκκία γλυκογόνου. Η ακεραιότητα του επιθηλίου διατηρείται με δεσμοσωμάτια ή διακυτταρικές γέφυρες. Η κοκκώδης στιβάδα των πολυεδρικών κυττάρων που περιέχουν κερατοϋαλίνη βρίσκεται κάποιες φορές στους ανώτερους στίχους αυτής της στιβάδας. Η επιπολής στιβάδα: Αποτελείται από αρκετούς στίχους χαλαρά συνδεδεμένων κυττάρων, που είναι πλατύτερα και λεπτότερα από αυτά της διάμεσης στιβάδας, παράγοντας το σχέδιο της διατασσόμενα σε ένα πρότυπο πλέξης καλαθιού. Έχουν μικρό πυκνωτικό πυρήνα με διάμετρο 2-3 μm. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτει την παρουσία περιστασιακών πρόδρομων της κερατίνης στις επιφανειακές στιβάδες. Πλήρης ανάπτυξη της κερατίνης δεν συμβαίνει στο φυσιολογικό τραχηλικό επιθήλιο. Εντούτοις, κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες π.χ. πρόπτωση, τα επιπολής κύτταρα μπορεί να συνθέσουν μεγάλα ποσά κερατίνης. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο των επιπολής στιβάδων αποκαλύπτει ένα δίκτυο από 11

24 πλακώδη κύτταρα τα οποία σχηματίζουν μωσαϊκό. Η επιφάνεια των κυττάρων καλύπτεται από ένα δίκτυο μικροπτυχώσεων που πιστεύεται ότι βελτιώνει τη συνοχή κι έτσι προστατεύει τους υποκείμενους κυτταρικούς στίχους από τραύμα Ιστολογία του πλακώδους επιθηλίου του τραχήλου πριν από την εφηβεία, κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας και μετά την εμμηνόπαυση: Επιθήλιο κατά τη γέννηση και πριν από την εμμηναρχή: στη γέννηση το επιθήλιο του τραχήλου επιδεικνύει κάποια ωρίμανση αντανακλώντας τη δράση των μητρικών ορμονών στην μήτρα. Μέσα σε λίγες ημέρες η επίδραση αυτή εξαφανίζεται και το τραχηλικό επιθήλιο γίνεται λεπτό, ανώριμο και αποτελείται από λίγους στίχους κυττάρων παραβασικού τύπου. Παραμένει σε αυτή την κατάσταση μέχρι την εμμηναρχή. Κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης του εμμηνορρυσιακού κύκλου: Το επιθήλιο ανταποκρίνεται στην επίδραση των οιστρογόνων με πλήρη ωρίμανση. Αποτελείται από στίχους μεγάλων πλακωδών κυττάρων που περιέχουν προδρόμους της κερατίνης οι οποίοι προστατεύουν τον τράχηλο από το περιβάλλον του κόλπου στο οποίο εκτίθεται. Τα κύτταρα στους επιφανειακούς στίχους έχουν 50 μm διάμετρο, έχουν άφθονο κυτταρόπλασμα και πυκνωτικό πυρήνα με 2μm διάμετρο. Κατά τη διάρκεια της εκκριτικής φάσης του εμμηνορρυσιακού κύκλου και της κύησης: Κάτω από την επίδραση της προγεστερόνης (ή αντισυλληπτικών/ θεραπείας ορμονικής αποκατάστασης) το επιθήλιο είναι ώριμο κατά το ήμισυ και έχει πάχος στίχους. Τα κύτταρα στην επιφάνεια έχουν μικρό φυσαλιδώδη πυρήνα, με διάμετρο περίπου 5 μm και μπορεί να περιέχουν κοκκία γλυκογόνου. Κατά την κύηση τα επιθηλιακά κύτταρα περιέχουν άφθονο γλυκογόνο. Μετά την εμμηνόπαυση: Μετά την εμμηνόπαυση ο τράχηλος ελαττώνεται σε όγκο και το πλακώδες επιθήλιο γίνεται ατροφικό. Είναι λεπτότερο και η στιβαδοποίηση καθώς και η γλυκογένεση, που είναι χαρακτηριστικά του φυσιολογικού προεμμηνοπαυσιακού επιθηλίου χάνονται. 12

25 1.2.4 Μεταπλασία στον τράχηλο και παθοφυσιολογία Αδενοπλακώδης συμβολή και ζώνη μετάπλασης Από τη γέννηση μέχρι την εφηβεία ο ενδοτράχηλος καλύπτεται από αδενικό κυλινδρικό επιθήλιο και ο εξωτράχηλος από γηγενές (γνήσιο) πλακώδες επιθήλιο. Το όριο μεταξύ των δύο αποτελεί το αρχικό όριο μετάπτωσης ή την αδενοπλακώδη συμβολή (ΑΠΣ). Η θέση αυτή, κατά τη διάρκεια της ζωής ποικίλει ως αποτέλεσμα των μεταπλαστικών αλλαγών στο κυλινδρικό επιθήλιο του τραχήλου, που συμβαίνουν μετά την εφηβεία και κατά την εγκυμοσύνη. Κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της πρώτης κύησης ο τράχηλος αυξάνεται σε όγκο ως αντίδραση στις ορμονικές αλλαγές. Το ενδοτραχηλικό επιθήλιο στρέφεται προς τον εξωτράχηλο και εκτίθεται έτσι στο όξινο ph του κόλπου. Αυτό αποτελεί ερέθισμα για πλακώδη μεταπλασία του κυλινδρικού επιθηλίου. Η διαδικασία της μεταπλασίας είναι ανομοιογενής: αρχίζει μέσα στις κρύπτες και στις κορυφές των ενδοτραχηλικών θηλών που σταδιακά ενοποιούνται, και βαθμιαία ολόκληρο το αναστραμμένο ενδοτραχηλικό επιθήλιο μπορεί να αντικατασταθεί από πλακώδες επιθήλιο. (α) (β) (γ) (δ) Εικόνα 8: Θέση της αδενοπλακώδους συμβολής (ΑΠΣ: α) πριν την εμμηναρχή, β) στην εφηβεία και στην πρώτη εγκυμοσύνη, γ) μεταπλασία στη ζώνη μετάπλασης, δ) σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα [8] Στον τράχηλο, η περιοχή του επιθηλίου η οποία έχει υποστεί μεταπλαστικές αλλαγές ονομάζεται ζώνη μετάπλασης (ΖΜ). Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα 13

26 ανώριμα μεταπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα είναι ευπαθή στα καρκινογόνα και ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα, τα καρκινώματα του τραχήλου αναπτύσσονται εκεί Ορισμός της μεταπλασίας Μεταπλασία είναι το όνομα που έχει δοθεί στη διαδικασία κατά την οποία ένας τύπος επιθηλίου, που είναι πλήρως διαφοροποιημένος, μετατρέπεται σε άλλο τύπο επιθηλίου. Πρόκειται συνήθως για μία προσαρμοστική αλλαγή η οποία συμβαίνει ως αντίδραση σε ένα μακροχρόνιο ερέθισμα οποιασδήποτε μορφής ή ως αντίδραση σε ορμονικό ερέθισμα. Οι μεταπλαστικές αλλαγές είναι αναστρέψιμες και θεωρητικά ένα επιθήλιο που υπέστη μετατροπή θα πρέπει να επιστρέψει στην αρχική του μορφή όταν απομακρυνθεί το ερέθισμα αλλά αυτό δεν γίνεται πάντα. Μεταπλασία μπορεί να συμβεί σε πολλά μέρη του σώματος όπως για παράδειγμα στο γαστρικό βλεννογόνο, την ουροδόχο κύστη, τους βρόγχους κλπ. Η μεταπλαστική διαδικασία έχει εκτενώς μελετηθεί στον τράχηλο της μήτρας. Στον τράχηλο της μήτρας, οι μεταπλαστικές αλλαγές περιλαμβάνουν μετατροπή του αδενικού επιθηλίου του ενδοτραχήλου σε πλακώδες επιθήλιο με το ερέθισμα να είναι η έκθεση του αδενικού επιθηλίου στο όξινο ph του κόλπου. Τρία ιστολογικά στάδια έχουν αναγνωριστεί: Στάδιο 1: Υπερπλασία των εφεδρικών κυττάρων, τα εφεδρικά κύτταρα του ενδοτραχηλικού επιθηλίου αρχίζουν να διαιρούνται. Στάδιο 2: Ανώριμη (άωρη) πλακώδης μεταπλασία, τα εφεδρικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται για να σχηματίσουν μία στιβάδα από πολλούς στίχους αδιαφοροποίητων κυττάρων. Μία επιφανειακή στιβάδα από βλεννοεκκριτικά κύτταρα μπορεί συχνά να παρατηρηθεί. Στάδιο 3: Ώριμη πλακώδης μεταπλασία, τα αδιαφοροποίητα κύτταρα έχουν διαφοροποιηθεί σε ώριμο πλακώδες επιθήλιο, το οποίο σχεδόν δεν ξεχωρίζει πλέον από το γνήσιο πλακώδες επιθήλιο. [8] 14

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ 2.1 Επιδημιολογία Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας (ΚΤΜ) είναι ο τέταρτος συχνότερος σε εμφάνιση καρκίνος με νέα περιστατικά κάθε χρόνο αλλά και σε θνησιμότητα ( θάνατοι το 2012) στις γυναίκες παγκοσμίως, μετά τον καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου και του πνεύμονα. Πάνω από το 70% των περιπτώσεων και των θανάτων συμβαίνουν στις αναπτυσσόμενες χώρες με την Ινδία να συγκεντρώνει το ποσοστό του 20% του συνόλου των θανάτων. Οι υψηλότερες αναλογίες περιστατικών εμφανίζονται στην Ανατολική, Δυτική και Νότια Αφρική, όπως επίσης και στη Νότια Κεντρική Ασία και στην Νότια Αμερική. Στον αντίποδα, τα χαμηλότερα ποσοστά εμφανίζονται στη Δυτική Ασία, στην Αυστραλία, στη Νέα Ζηλανδία αλλά και στη Βόρεια Αμερική. Η εμφάνιση υψηλών ποσοστών ΚΤΜ σε περιοχές με χαμηλή ποιότητα ιατρικών υπηρεσιών σχετίζεται με την έλλειψη προληπτικού ελέγχου και τη μη υποστήριξη των σχετικών δομών. Ενδεικτικό αυτής της διαπίστωσης είναι το γεγονός ότι η συχνότητα εμφάνισης και η θνησιμότητα στις ΗΠΑ είναι περίπου το ήμισυ αυτών για τον υπόλοιπο κόσμο και οφείλεται κυρίως στην επιτυχία του προληπτικού πληθυσμιακού ελέγχου με το τεστ Pap. [10] Εικόνα 9: Συχνότητα (περιστατικά ανά ) εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας παγκοσμίως [11] 15

28 Για το σύνολο της Ευρώπης, υπολογίζονται περίπου νέα περιστατικά και θάνατοι από ΚΤΜ κάθε χρόνο [12], που καθιστούν το νεόπλασμα αυτό το έβδομο πιο κοινό καρκίνο στις γυναίκες στην Ευρώπη. Ωστόσο, ο ΚΤΜ παρουσιάζει υψηλότερη επίπτωση σε νεώτερες ηλικίες από τα περισσότερα άλλα νεοπλάσματα και συνεπώς είναι ο δεύτερος πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες 15 έως 44 ετών. Ο επιπολασμός του ΚΤΜ ποικίλλει σε όλη την Ευρώπη με τις γυναίκες κυρίως από την Ανατολική Ευρώπη να εμφανίζουν πολύ υψηλότερες τιμές (Εικόνα 10). Στην Ελλάδα κάθε χρόνο διαγιγνώσκονται νέα περιστατικά καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ενώ υπολογίζεται επίσης ότι 250 Ελληνίδες χάνουν ετησίως τη μάχη με το θάνατο εξαιτίας αυτής της νόσου. [13] 16

29 Εικόνα 10: Περιστατικά και θνησιμότητα (ανά ) καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη [14] 17

30 2.2 Αιτιολογία Ο ΚΤΜ έχει μελετηθεί εκτενώς όσον αφορά στον προσδιορισμό των αιτιών του τα τελευταία 50 χρόνια. Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων, HPV, αποτελεί αναγκαία αλλά όχι ικανή συνθήκη για τον ΚΤΜ [15, 16]. Ένας αριθμός συμπαραγόντων δρουν σε συνδυασμό με τον ιό HPV. Αυτοί πρωτίστως περιλαμβάνουν τη χρήση αντισυλληπτικών, το κάπνισμα, την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος την πολυτοκία και δευτερευόντως τη σεξουαλική συμπεριφορά: Ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων: DNA ανάλυση των θηλωμάτων του κατώτερου γεννητικού συστήματος, τραχηλικού ιστού με CIN και τραχηλικού ιστού με καρκίνο, έχουν δείξει ότι δύο ομάδες HPV μπορούν να αναγνωριστούν στο γυναικείο γεννητικό σύστημα. Η μία ομάδα HPV s (low risk HPV s κυρίως τύποι 6, 11) βρίσκεται σχεδόν πάντα σε εξωφυτικά κονδυλώματα του γεννητικού συστήματος, τα οποία έχουν χαμηλή πιθανότητα εξέλιξης σε ΚΤΜ. Μία δεύτερη ομάδα HPV (high risk HPV s κυρίως τύποι 16, 18) βρίσκεται πιο συχνά σε CIN2 και CIN3 αλλοιώσεις οι οποίες έχουν υψηλή πιθανότητα επιμονής και εξέλιξης σε διηθητικό καρκίνο. Η συσχέτιση του HPV με τον ΚΤΜ είναι ισχυρότερη από αυτήν του καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα. Χρήση αντισυλληπτικών σκευασμάτων: Υπάρχουν πολλές μελέτες που έχουν ερευνήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΚΤΜ σε γυναίκες που παίρνουν αντισυλληπτικά χάπια. Αυτές οι μελέτες είναι περίπλοκες επειδή υπάρχουν πολλά διαφορετικά σκευάσματα αντισυλληπτικών και η χρήση τους είναι περιοδικά διακοπτόμενη. Μία πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη από την Διεθνή Υπηρεσία Έρευνας Καρκίνου (2002) βρήκε ότι η παρατεταμένη χρήση αντισυλληπτικών αύξησε τον κίνδυνο του ΚΤΜ στις γυναίκες που είχαν ήδη μολυνθεί από έναν από τους HPV ιούς υψηλού κινδύνου (HPV 16 ή 18). Οι γυναίκες που είχαν χρησιμοποιήσει το χάπι για 5-9 χρόνια είχαν τρείς φορές μεγαλύτερη πιθανότητα, από τις γυναίκες που δεν το χρησιμοποιούσαν, να αναπτύξουν ΚΤΜ. Οι γυναίκες που είχαν χρησιμοποιήσει το χάπι περισσότερο από 10 χρόνια είχαν τέσσερις φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν την νόσο. Αυτός ο κίνδυνος δεν επηρεαζόταν από την ηλικία της πρώτης χρήσης ή το χρονικό διάστημα από την πρώτη /τελευταία χρήση. Ο πιθανότερος μηχανισμός είναι πιθανότατα η επιβράδυνση της διαδικασίας της πλακώδους μετάπλασης. Εντούτοις, σε μία μελέτη 889 γυναικών που απεβίωσαν από την νόσο (Vessey et al, 2003), βρήκαν ότι αν και τα 18

31 ορμονικά σκευάσματα που λαμβάνονται από το στόμα αυξάνουν τον κίνδυνο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ελαττώνουν τον κίνδυνο του καρκίνου του ενδομητρίου και των ωοθηκών. Κάπνισμα: Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το κάπνισμα είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη CIN και διηθητικού καρκίνου, όπως είναι και για πολλούς άλλους επιθηλιακούς καρκίνους. Έχει γίνει μάλιστα η υπόθεση ότι ακόμα και το παθητικό κάπνισμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο (Haverkos et al 2003). Τα παράγωγα της νικοτίνης έχουν ανιχνευθεί μέσα στην τραχηλική βλέννη, όπου μπορούν να δρουν ως επιπρόσθετος καρκινογόνος παράγοντας. Οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες στον καπνό του τσιγάρου σχηματίζουν επιβλαβείς προσμίξεις στο DNA των τραχηλικών επιθηλιακών κυττάρων τα οποία μπορεί να παρουσιάσουν μετάλλαξη και νεοπλασματική εξαλλαγή (Simons et al 1994, 1995). Ανοσοποιητικό σύστημα: Η θεωρία ότι η ανοσοποιητική επίβλεψη μπορεί να είναι από τους πιο σημαντικούς φυσικούς τρόπους ελέγχου της ανάπτυξης καρκίνου στηρίζεται στο γεγονός ότι η τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN) κυριαρχεί σε δέκτες μοσχευμάτων, σε καρκινοπαθείς και οροθετικές HIV γυναίκες. Αυτές οι ομάδες γυναικών έχουν μειωμένη ανοσολογική αντίδραση των Τ λεμφοκυττάρων, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα τους να παρουσιάσουν μία επαρκή ανοσολογική απάντηση εναντίων των ξένων αντιγόνων των καρκινικών κυττάρων και έτσι δεν είναι ικανές να τα περιορίσουν ή να τα καταστρέψουν. Μικροβιακοί παράγοντες: Ένα σύνολο από μικροοργανισμούς έχουν ενοχοποιηθεί στο παρελθόν ότι εμπλέκονται στη διαδικασία της καρκινογένεσης. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται η κολπική τριχομονάδα, ο έρπης των γεννητικών οργάνων και τα χλαμύδια. Οι πιο πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν τους ιούς του ανθρώπινου θηλώματος ως παράγοντες κλειδιά στην παθογένεση του ΚΤΜ και τις πρόδρομες αλλοιώσεις. Σεξουαλική δραστηριότητα: Η σχέση μεταξύ σεξουαλικής δραστηριότητας και ΚΤΜ είναι γνωστή για περισσότερο από έναν αιώνα. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο αριθμός των σεξουαλικών συντρόφων σχετίζεται κυρίως με την πιθανότητα έκθεσης στον ιό ΗPV ενώ η ηλικία της πρώτης συνουσίας σχετίζεται με τη διάρκεια έκθεσης στον ιό και αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη CIN και ΚΤΜ. Κοινή συνιστώσα όλων των προαναφερόμενων παραγόντων είναι η παρουσία του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων, με τις άλλες αιτίες να ενισχύουν τη διαδικασία 19

32 καρκινογένεσης. Σε αυτό το πνεύμα, η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία κατάρτισε κατάλογο συμπαραγόντων κινδύνου για τον καρκίνο τραχήλου στον οποίο συμπεριλαμβάνονται το κάπνισμα, η λοίμωξη από τον ιό HIV, η μόλυνση από χλαμύδια, οι σχετιζόμενες με το άγχος διαταραχές, η παχυσαρκία, η ορμονική αντισύλληψη, οι πολλαπλές κυήσεις, η έκθεση στο ορμονικό φάρμακο diethylstilbestrol (DES) καθώς και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. [15, 16, 17] Ο ιός Human Papilloma Virus (HPV) Οι ιοί των θηλωμάτων είναι ευρέως διαδεδομένοι και έχουν εντοπισθεί σε μια μεγάλη κατηγορία ζώων, όπως επίσης και στον άνθρωπο, παρουσιάζοντας ειδικότητα στον αντίστοιχο ξενιστή. Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (Human Papilloma Virus, HPV) ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των Papillomaviruses, τα κυριότερα χαρακτηριστικά των οποίων είναι το μικρό και χωρίς εξωτερικό περίβλημα μέγεθος, η κοινή γενετική τους δομή, το κυκλικό διπλής έλικας DNA που περιέχει κατά κύριο λόγο οκτώ περιοχές κωδικοποίησης και η ιδιότητά τους να προσβάλλουν τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων προκαλώντας πολλαπλασιασμό των κυττάρων. [18] Κάθε τύπος ιού έχει μια περιορισμένη περιοχή που προσβάλλει και ιοί οι οποίοι καταλαμβάνουν παρόμοιες περιοχές συσχετίζονται γενετικά. Περισσότερα από 150 στελέχη του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPVs) έχουν ταυτοποιηθεί. Από τους 150 γνωστούς τύπους του ιού HPV περίπου 3 στους 4 (75%) προσβάλλουν το δέρμα. Τα σημεία που αναπτύσσονται τα κονδυλώματα είναι τα χέρια, το στήθος, και τα πόδια. Το υπόλοιπο 25% των τύπων του HPV προσβάλλουν το επιθήλιο του βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας, του λάρυγγα, της αναπνευστικής οδού αλλά και του κόλπου και του πρωκτού. Για το λόγο αυτό, οι τύποι αυτοί του HPV ονομάζονται και γεννητικοί. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, για το σύνολο των περιπτώσεων καρκίνου τραχήλου της μήτρας ευθύνονται οι καρκινογόνοι HPV. Οι ίδιοι HPV ευθύνονται για ένα σημαντικό ποσοστό (95%) καρκίνων του πρωκτού και για ένα σημαντικό ποσοστό (70%) των καρκίνων στην περιοχή του στόματος, του φάρυγγα και του λάρυγγα. 21, 22] [19, 20, 20

33 Ο ιός αποτελεί έναν από τους συνηθέστερα σεξουαλικώς μεταδιδόμενους ιούς, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. [23, 24] Η δομή του ιού Η δομή του ιού είναι εικοσαεδρική, με διάμετρο μεταξύ 52nm και 55nm. Στο εσωτερικό του περιέχει ένα διπλής έλικας κυκλικό DNA, με περίπου ζεύγη νουκλεοτιδίων (base pairs, bp). Το καψίδιο του συνίσταται από δύο δομικές πρωτεΐνες, L1 και L2, που κωδικοποιούνται από το DNA. Το γενετικό υλικό αντιπροσωπεύεται από τα γονίδια του ιού, των οποίων η λειτουργική περιοχή χωρίζεται σε τρία μέρη: Την πρώιμη περιοχή (E, early) που καταλαμβάνει το 50% περίπου του DNA και κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες E1 έως E7 οι οποίες είναι απαραίτητες για την αναπαραγωγή του ιού και εμπλέκονται στην ογκογένεση. Την όψιμη περιοχή (L, late) που καταλαμβάνει περίπου το 40% του DNA και κωδικοποιεί την κύρια πρωτεΐνη καψιδίου L1 (major capsid protein) και τη δευτερεύουσα πρωτεΐνη καψιδίου L2 (minor capsid protein), δομικές πρωτεΐνες από τις οποίες αποτελείται το ιικό καψίδιο. Μια μη κωδική ανοδική ρυθμιστική περιοχή 400 έως 1000 ζευγών βάσεων που αναφέρεται ως μεγάλη ρυθμιστική περιοχή (long control region, LCR) ή μη κωδική περιοχή (non-coding region, NCR) ή άνω ρυθμιστική περιοχή (upstream regulatory region, URR) και σχετίζεται με την αναπαραγωγή του ιού. Αυτή η περιοχή επίσης εμπερικλείει το μεγαλύτερο βαθμό ποικιλομορφίας στο ιικό γονιδίωμα. [18] 21

34 Κυκλικό DNA Καψίδια HPV με διάμετρο ~ 55 nm L1 πρωτεΐνη L2 πρωτεΐνη Εικόνα 11: Η δομή του ιού HPV [25] Εικόνα 12: Σχηματική αναπαράσταση του κυκλικού DNA του HPV (HPV16 από το γένος α των papillomaviruses) [26] 22

35 Οι γονότυποι του ιού Με τον όρο «γονότυποι» γίνεται αναφορά στα διάφορα στελέχη του ιού, που είναι δυνατό να απομονωθούν. Στην περίπτωση των ανθρώπων, ο αριθμός τους υπερβαίνει τους 100, μέγεθος το οποίο μεγαλώνει κατά πολύ αν συνυπολογιστούν απομονώσεις μερών της γενετικής ακολουθίας. Για να θεωρηθεί ένας γονότυπος διαφορετικός από τους ήδη υπάρχοντες θα πρέπει να καταγραφεί το σύνολο του γενετικού του κώδικα και ταυτόχρονα η ακολουθία του γονιδίου L1 (που δείχνει και τη μεγαλύτερη σταθερότητα στη διατήρησή της) να διαφέρει περισσότερο από 10% από τον πιο κοντινό γνωστό τύπο. Στην περίπτωση που η διαφορά είναι μεταξύ 2% και 10% ορίζεται ένας υποτύπος (subtype), ενώ για διαφορές μικρότερες του 2% ορίζεται μια παραλλαγή (variant). Η ομαδοποίηση των τύπων γίνεται με βάση την ομοιότητα στο γενετικό τους κώδικα και συνεπάγεται ανάλογη ομοιότητα στις ιδιότητες που παρουσιάζουν. Οι πιο υψηλόβαθμες ομάδες τύπων του ιού ονομάζονται «γένη» (genus), με τύπους από διαφορετικά γένη να παρουσιάζουν συνολική ομοιότητα από 23% έως 43%, ενώ ο διαχωρισμός κάθε γένους γίνεται σε «είδη» (species), με τα διαφορετικά είδη ενός γένους να παρουσιάζουν ομοιότητα από 60% έως 70% στην ταύτιση του DNA. Μέχρι σήμερα έχουν σχηματιστεί 16 γένη που αναγνωρίζονται με βάση τα ελληνικά γράμματα. Εκείνο το γένος το οποίο σχετίζεται με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, είναι το πρώτο (Alphapapillomaviruses) [ 24, 26, 27]. Ιδιαίτερη σημασία έχει η αντιστοιχία τύπων του ιού και επιπτώσεών του στον ανθρώπινο οργανισμό, όπως καταγράφεται στον παρακάτω πίνακα (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Αντιστοιχία τύπων ιού HPV και επιπτώσεών τους στον ανθρώπινο οργανισμό [23,25] Τύπος ιού HPV HPV 1-4, 7, 10, 26-29, 41, 48, 49, 57, 60, 63, 85 HPV 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19-25, 36, 38, 47, 90 HPV 2, 6, 11, 16, 18, 30, 40-42, 44, 45, 54,55, 61 Επίπτωση στον ανθρώπινο οργανισμό Δερματικές Μυρμηγκιές Ακροχορδονόμορφη επιδερμοδυπλασία (Lewandowsky-Lutz) Κονδυλώματα Πρωκτογεννητικής Χώρας 23

36 HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56,58, 59, 66, 68, 73, 82 HPV 26, 53, 66 HPV 2, 6, 11, 13, 16, 32 Καρκινώματα Πρωκτογεννητικής Χώρας (Υψηλή επικινδυνότητα) Καρκινώματα Πρωκτογεννητικής Χώρας (Πιθανώς υψηλή επικινδυνότητα) Θηλώματα Ανώτερου Αναπνευστικού και Οφθαλμού Μηχανισμός δράσης του ιού Τα βασικά κύτταρα του πολύστιβου πλακώδους επιθηλίου είναι δυνατόν να προσβληθούν από τον HPV μέσω ενός ήπιου τραύματος της επιδερμίδας. Από τη στιγμή που ο ιός θα εισέλθει στο κύτταρο ξενιστή, το DNA του ιού HPV μεταφέρεται στον πυρήνα του ξενιστή και αντιγράφεται μαζί με το υπόλοιπο γονιδίωμα του κυττάρου-ξενιστή, καθώς τα βασικά κύτταρα διαφοροποιούνται, προωθούνται στην επιφάνεια του επιθηλίου. [25] Στα διαφοροποιημένα κερατινοκύτταρα και τις υπερκείμενες στιβάδες των βασικών κυττάρων του επιθηλίου, ο ιός περνά σε μια κατάσταση έντονης αντιγραφής του γονιδιώματος του, πολλαπλασιάζοντας το σε ένα μεγάλο αριθμό αντιγράφων και τα γονίδια L1 και L2 συνθέτουν τις καψιδιακές πρωτεΐνες που ενθυλακώνουν το γονιδίωμα του ιού σε ένα καψίδιο και ξεκινά η ιική συγκρότηση. [18] Με την προσβολή αυξάνονται πρώτα οι συγκεντρώσεις των πρωτεϊνών Ε1 και Ε2, μέχρι να γίνει η ενσωμάτωση στον ξενιστή, οπότε και αυξάνονται οι συγκεντρώσεις των Ε6 και Ε7 πρωτεϊνών, αύξηση η οποία συνεπάγεται και την ανάλογη αδρανοποίηση δύο άλλων βασικών πρωτεϊνών καταστολής όγκων, της p53 από την Ε6 και της prb από την Ε7 αντίστοιχα. Η αδρανοποίησης της p53 και της prb επιτρέπει στα κύτταρα να προσπερνούν τα G1 και G2 σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την περαιτέρω μόλυνσή τους. [28] 24

37 Πλακώδες επιθήλιο Διάμεση/ παραβασική στιβάδα Βασική στιβάδα Είσοδος ιού HPV μέσω λύσης του επιθηλίου Εικόνα 13: Η είσοδος του HPV μέσω λύσης του τραχηλικού επιθηλίου και ο μολυσματικός του κύκλος. [29] Πορεία της HPV λοίμωξης Ο HPV εισβάλλει μέσα στη βασική στιβάδα του επιθηλίου, όπου ο ιός αναπαράγεται καθώς τα βασικά κύτταρα διαιρούνται. Οι λοιμώξεις από τους HPV οδηγούν δυνητικά σε διαφορετικά πιθανά αποτελέσματα: Ο ιός μπορεί να παραμείνει στη βασική στιβάδα σε λανθάνουσα (αδρανή) κατάσταση. Ο ιός μπορεί να συνεχίσει να πολλαπλασιάζεται καθώς τα κύτταρα της βασικής στιβάδας διαφοροποιούνται και ανέρχονται στο επιθήλιο, οπότε: o η οξεία λοίμωξη μπορεί να υποχωρήσει σταδιακά (ασυμπτωματική) o μπορεί να παραμείνει ως εμμένουσα λοίμωξη και να οδηγήσει σε καρκινογένεση 25

38 Μόλυνση από ΗΡV O HPV μολύνει τα επιθηλιακά κύτταρα του τραχηλικού βλεννογόνου. Όταν το DNA του HPV ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή προκαλείται καρκίνος Μόλυνση με HPV Πολλαπλασιασμός του ιού εβδομάδες ~90% αυτοϊάται μέσα σε 2 χρόνια 2-4 μήνες Μολυσμένο βασικό κύτταρο HPV στα επιθηλιακά κύτταρα 2-4 μήνες χρόνια Το 0,8% αναπτύσσει καρκίνο Λανθάνουσα κατάσταση Το HPV-DNA ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή Διηθητικός καρκίνος Εικόνα 14: Πορεία της HPV λοίμωξης [29] Αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε HPV λοίμωξη Η πλειονότητα των λοιμώξεων είναι παροδικές και μη ανιχνεύσιμες κλινικά. Το 70-90% των λοιμώξεων υποχωρούν μέσα σε μήνες. Αυτό υποδεικνύει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς είναι ικανό να αντιμετωπίσει τη λοίμωξη. Παρόλαυτα, ο ιός HPV αποτελεί δύσκολο στόχο για το ανοσοποιητικό σύστημα καθώς υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στην ανοσολογική διαφυγή: Προκαλεί κυτταρικό πολλαπλασιασμό παρά κυτταρική καταστροφή και για αυτό και δεν προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση. 26

39 Εντοπίζεται στην περιοχή των επιθηλιακών κυττάρων, μακριά από τα λεμφοκυτταρικά βλαστικά κέντρα που θα ενίσχυαν μια ανοσολογική αντίδραση. Μέσω της παρεμπόδισης της παραγωγής ιντερφερόνης από τις πρωτεΐνες του Ε6 και Ε7, μπορεί να «ξεγελάσει» το αμυντικό σύστημα όσον αφορά στην αναγνώρισή του Συσχέτιση του ιού HPV με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Το 1977, δύο αναφορές δημοσιεύτηκαν που υπέθεταν για πρώτη φορά ότι ο ιός του ανθρώπινου θηλώματος μπορεί να υπάρχει στο καρκινικό επιθήλιο (Meisels & Fortin 1977, Purola & Savia 1977). Περαιτέρω έρευνα επιβεβαίωσε την παρουσία των αντιγόνων και το DNA του ιού στον πυρήνα των επιθηλιακών τραχηλικών κυττάρων και εδραίωσε ότι η παρουσία του DNA του HPV συσχετιζόταν πολύ συχνά με ύπαρξη εστίας τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας. Δύο ομάδες HPV ανιχνεύονται στο γυναικείο γεννητικό σύστημα. Μία ομάδα HPV σχεδόν πάντα σχετίζεται με CIN αλλοιώσεις χαμηλού βαθμού και εξωφυτικά κονδυλώματα, οι οποίες έχουν χαμηλό ποσοστό κινδύνου εξέλιξης σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η δεύτερη ομάδα HPV βρίσκεται πιο συχνά σε CIN2 και CIN3 αλλοιώσεις, οι οποίες έχουν υψηλό ποσοστό κινδύνου εξέλιξης σε διηθητικό ΚΤΜ. [7] Ειδικότερα, οι HPV16 (στα καρκινώματα πλακώδους επιθηλίου) και HPV18 (στα πλακώδη αλλά και στα αδενοκαρκινώματα τραχήλου) ευθύνονται για το 70% περίπου των διαγνώσεων ΚΤΜ, σε ποσοστά 50% και 20% αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, οι δύο παραπάνω τύποι σε συνδυασμό με τους HPV31 και HPV45 καλύπτουν περισσότερο απ' το 80% των διαγνώσεων καρκίνου της μήτρας. [30, 31] Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι το ιατρικώς αποδεκτό πρότυπο, που έχει εγκριθεί από την Αμερικανική Εταιρία Καρκίνου (American Cancer Society), είναι ότι η ασθενής πρέπει να έχει μολυνθεί από τον HPV για να αναπτύξει καρκίνο τραχήλου. [22] Είναι, όμως, ευρέως παραδεκτό ότι μόνο η λοίμωξη με HPV υψηλού κινδύνου δεν είναι επαρκής για πλήρη κακοήθη εξαλλαγή του τραχηλικού επιθηλίου. Λοίμωξη του γυναικείου γεννητικού σωλήνα με HPV είναι συχνή ενώ ο διηθητικός καρκίνος είναι σπάνιος. Ένας αριθμός συνεργικών παραγόντων έχουν προταθεί, όπως η εξασθένηση της ανοσολογικής αντίδρασης, η επιμονή του ιού, το κάπνισμα, και η έκθεση σε στεροειδείς ορμόνες. 27

40 Πίνακας 2: Τύποι HPV που έχουν ανιχνευτεί στο γυναικείο γεννητικό σύστημα και επικινδυνότητα πρόκλησης τραχηλικού καρκίνου [8, 14, 18] Επικινδυνότητα πρόκλησης καρκίνου Τύπος ιού HPV Υψηλού κινδύνου Μπορούν να οδηγήσουν σε διηθητικό καρκίνο 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69,73,82 Χαμηλού κινδύνου Μπορούν να οδηγήσουν σε εμφάνιση κονδυλωμάτων αλλά και να ανιχνευθούν σε τραχηλικό προκαρκίνο (δυσπλασίες). Σε μονήρη λοίμωξη δεν μπορούν να προκαλέσουν ΚΤΜ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας Με τον όρο ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες τραχήλου (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) ή πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές βλάβες (Squamous Intraepithelial Lesions, SIL) περιγράφεται ολόκληρο το φάσμα των αλλοιώσεων που περιορίζονται στις στιβάδες του επιθηλίου. Ανάλογα με τη βαρύτητα και την έκταση των δυσπλαστικών αλλοιώσεων διακρίνονται σε CIN-1 (ήπια δυσπλασία) εάν τα άτυπα κύτταρα καταλαμβάνουν το κατώτερο ένα τρίτο του επιθηλίου, ενώ εάν καταλαμβάνουν τα δύο ή και τα τρία τρίτα έχουμε αλλοιώσεις CIN-2 (μέτρια δυσπλασία) και CIN-3 (σοβαρή δυσπλασία και καρκίνωμα in situ) αντίστοιχα. Τα ποσοστά υποστροφής των διαφόρων βαθμών CIN είναι αντιστρόφως ανάλογα της βαρύτητας των αλλοιώσεων, για παράδειγμα η πιθανότητα υποστροφής της CIN I είναι 50-60%, επιμονής της βλάβης 30% και εξέλιξης της σε CIN III 20%. Κατά την εξέλιξη μόνο το 1% έως 5% θα μεταπέσει σε διηθητικό καρκίνωμα. Αντίθετα στη CIN III η πιθανότητα υποστροφής είναι μόνο 33% και εξέλιξης της 60-74%. Όπως γίνεται 28

41 αντιληπτό από τα ανωτέρω, όσο υψηλότερου βαθμού είναι η CIN, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα της εξέλιξης. Παρόλα αυτά σε πολλές περιπτώσεις ακόμα και οι υψηλού βαθμού βλάβες δεν εξελίσσονται σε καρκίνο. [32, 33] Στην Κυτταρολογία, ακολουθείται το λεγόμενο σύστημα Bethesda. Σύμφωνα με το οποίο οι ενδοεπιθηλιακές βλάβες διακρίνονται σε: Xαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση πλακώδους επιθηλίου (Low grade Squamous Intraepithelial Lesion LSIL), που περιλαμβάνει όλες τις αλλοιώσεις CIN-1, ανεξάρτητα από τον τύπο του ιού από τον οποίο προκλήθηκαν και τα οξυτενή κονδυλώματα, επειδή κατά κανόνα δεν εξελίσσονται σε καρκίνο. Υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση πλακώδους επιθηλίου (High grade Squamous Intraepithelial Lesion HSIL), που περιλαμβάνονται οι αλλοιώσεις CIN-2 και CIN-3 αφού έχουν σαφώς υψηλότερη πιθανότητα καρκινογένεσης (ιδίως οι αλλοιώσεις CIN-3). Υποστροφή Εικόνα 15 : Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας. [33] Η δεύτερη κατηγορία των επιθηλιακών νεοπλασιών είναι αυτή του αδενικού επιθηλίου του τραχήλου. Η πλειοψηφία των αδενοκαρκινωμάτων στον τράχηλο οφείλονται, επίσης, στους HPV υψηλού κινδύνου (συνήθως HPV-16 και 18). Με το διεθνή όρο AIS περιγράφεται το μη διηθητικό αδενοκαρκίνωμα (Adenocarcinoma In Situ). 29

42 Επιθηλιακές νεοπλασίες Πλακώδους επιθηλίου Αδενικού επιθηλίου LSIL ΗSIL In situ αδενοκαρκίνωμα (ΑΙS) CIN 1 Ελαφρά δυσπλασία CIN 2 Μέτρια δυσπλασία CIN 3 Καρκίνωμα in situ (CAS) Διάγραμμα 1: Ταξινόμηση προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας. Οι βασικοί ιστολογικοί τύποι του διηθητικού καρκίνου τραχήλου της μήτρας είναι τα καρκινώματα από πλακώδες επιθήλιο και τα αδενοκαρκινώματα. Τα καρκινώματα από πλακώδες επιθήλιο είναι τα συχνότερα εμφανιζόμενα, σε ποσοστό 85-90%. Τα αδενοκαρκινώματα εμφανίζονται σπανιότερα, σε ποσοστό 10-15% με τον πιο συχνό τύπο να είναι το βλεννώδες ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα. 2.4 Συμπτώματα του τραχηλικού καρκίνου Τα συμπτώματα του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχουν άμεση σχέση με το στάδιο της νόσου. Οι τραχηλικές δυσπλασίες (προκαρκίνος) αλλά και τα αρχικά στάδια της νόσου (ΚΤΜ) είναι ασυμπτωματικά [33], γεγονός που μπορεί να έχει ως συνέπεια η νόσος να προχωρήσει χωρίς να γίνει αντιληπτή για σημαντικό χρονικό διάστημα. Αργότερα όμως μπορεί να εμφανιστεί ανεξήγητη κολπική αιμορραγία ανάμεσα στις περιόδους ή και μετά την εμμηνόπαυση, αιμορραγία μετά την επαφή, αυξημένη εκκροή κολπικών υγρών, πόνοι στην οσφύ και το υπογάστριο, δυσχερής διούρηση (με ή χωρίς ίχνη αίματος). [34] 30

43 Σε προχωρημένο στάδιο της ασθένειας, μπορεί να παρατηρηθούν μεταστάσεις στην ουροδόχο κύστη, στο έντερο, στους πνεύμονες ή σε άλλα όργανα του σώματος. Τα συμπτώματα του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου μπορεί να περιλαμβάνουν απώλεια όρεξης και βάρους, κόπωση, πυελικό άλγος, πόνο στα κάτω άκρα, βαριά αιμορραγία από τον κόλπο και απώλεια ούρων. [35] 2.5 Σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας Σύμφωνα με την Παγκόσμια Ομοσπονδία Μαιευτικής και Γυναικολογίας (International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO), έχει καταρτιστεί μια ταξινόμηση πέντε σταδίων του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, η οποία βασίζεται στην έκταση της νόσου και έχει ιδιαίτερη σημασία γιατί μπορεί να βοηθήσει στο σχεδιασμό της εκάστοτε θεραπείας: Πίνακας 3: Σταδιοποίηση καρκίνου τραχήλου της μήτρας κατά FIGO. [36 37] Στάδιο Περιγραφή Εικονική Αναπαράσταση 0 Καρκίνωμα in situ Ι Καρκίνωμα εντοπισμένο στο τράχηλο (ανεξάρτητα επέκτασης στο σώμα της μήτρας) ΙΙ Διήθηση παραμητρίων χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα ή διήθηση κόλπου χωρίς συμμετοχή κάτω τριτημορίου 31

44 ΙΙΙ Διήθηση κάτω τριτημορίου κόλπου ή επέκταση στο πλάγιο πυελικό τοίχωμα ΙV Επέκταση νόσου εκτός γεννητικής οδού (IVΑ: ουροδόχος κύστη, ορθό) (IVΒ: απομακρυσμένα όργανα εκτός πυέλου) 2.6 Πρόληψη Η επιτυχία της πρόληψης του ΚΤΜ μπορεί να διαιρεθεί σε δύο βασικές κατηγορίες, αυτή της (αποτελεσματικότερης) πρωτογενούς πρόληψης που περιλαμβάνει όλες τις δυνατές δράσεις για την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας εκδήλωσης της νόσου και αυτή της δευτερογενούς πρόληψης η οποία αφορά στο συστηματικό προληπτικό πληθυσμιακό έλεγχο (screening). Ως τριτογενής πρόληψη χαρακτηρίζονται οι μέθοδοι αντιμετώπισης των τραχηλικών δυσπλασιών (τραχηλικού προκαρκίνου) προτού οι βλάβες αυτές εξελιχθούν σε κλινικό καρκίνο. Στην κατηγορία της πρωτογενούς πρόληψης ανήκουν: Εμβολιασμός Πρόκειται για την πιο σημαντική μέθοδο πρωτογενούς πρόληψης. Τα εμβόλια που έως σήμερα έχουν λάβει έγκριση στην Ελλάδα και έχουν ενταχθεί στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών και χορηγούνται δωρεάν από τα Ασφαλιστικά Ταμεία στις ομάδες που το δικαιούνται είναι το διδύναμο εμβόλιο Cervarix της GlaxoSmithKline [HPV2], που 32

45 παρέχει προφύλαξη από τα στελέχη HPV:16, 18 και το τετραδύναμο Gardasil της Merck [HPV4], που προφυλάσσει από μόλυνση με τα στελέχη HPV: 6, 11, 16, 18. Τα εμβόλια χορηγούνται ενδομυϊκά σε τρεις δόσεις 0, 1 και 6 μήνες και 0, 2 και 6 μήνες αντίστοιχα. Προτεινόμενη ηλικία εμβολιασμού είναι τα έτη, λόγω καλύτερης ανοσιακής απάντησης και χαμηλής πιθανότητας ήδη εγκατεστημένης λοίμωξης από τους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο, ενώ για γυναίκες ηλικίας άνω των 15 ετών προτείνεται ο εμβολιασμός τους τουλάχιστον μέχρι την ηλικία των 26 ετών. [38] Σεξουαλική Προφύλαξη Η χρήση προφυλακτικού περιορίζει μεν (θεωρητικά μέχρι και 70%), αλλά δεν αποκλείει εντελώς τον κίνδυνο μετάδοσης των HPV. Οι αιτίες είναι, ότι αφενός το προφυλακτικό δεν καλύπτει όλη την επιφάνεια του πέους και αφετέρου η μόλυνση από τους HPV είναι περιοχική και υπάρχουν συχνά μη ορατές αλλοιώσεις σε όλο το κατώτερο γεννητικό σύστημα, στο περίνεο και στην περιπρωκτική χώρα. Η χρήση του όμως συνιστάται, έστω και για τη μερική προστασία που προσφέρει. Σε πρόσφατες μελέτες αποδεικνύεται ότι η χρήση προφυλακτικού εκτός από τη μείωση του κινδύνου πρωτομόλυνσης από HPV, μειώνει και τα ποσοστά υποτροπών των αλλοιώσεων μετά τη θεραπεία (λόγω μείωσης του σεξουαλικώς μεταδιδομένου ιικού φορτίου). Επίσης, η σεξουαλική προφύλαξη συνίσταται έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η προστασία έναντι άλλων σεξουαλικά μεταδιδόμενων νοσημάτων, όπως τα χλαμύδια που επιτείνουν τη μόλυνση με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων και κατ επέκταση την πρόκληση προκαρκινικών αλλοιώσεων στον τράχηλο. [39] Άλλα μέτρα Άλλα προληπτικά μέτρα σχετικά με την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας εκδήλωσης ΚΤΜ προκύπτουν μέσω περιορισμού της έκθεσης στους συμπαράγοντες της νόσου. Έτσι, συνιστάται η αποφυγή του καπνίσματος, η αποφυγή λήψης αντισυλληπτικών φαρμάκων, η επαρκής ανάπαυση και η απόδοση ιδιαίτερης προσοχής στην εξασφάλιση της διατροφικής και ψυχολογικής ισορροπίας του ατόμου. Όταν γίνεται αναφορά σε δευτερογενή πρόληψη, εννοείται η ανεύρεση προκαρκινικών αλλοιώσεων και η θεραπεία τους. Η ανίχνευση των προκαρκινικών 33

46 αλλοιώσεων γίνεται με διάφορες μεθόδους όπως: τεστ Παπανικολάου, κολποσκόπηση, μοριακές τεχνικές αναζήτησης DNA του HPV κ.ά. 2.7 Διάγνωση Το τεστ Παπανικολάου, δηλαδή η κυτταρολογική εξέταση επιχρισμάτων από τον τράχηλο της μήτρας, είναι η κατεξοχήν εφαρμοζόμενη σε ευρεία κλίμακα μέθοδος με στόχο την πρόληψη και έγκαιρη αναγνώριση προκαρκινικών και καρκινικών αλλοιώσεων του τραχηλικού επιθηλίου. Το τεστ Παπ εμπεριέχει ουσιαστικά ελαφρά «απόξεση» επιθηλιακών κυττάρων από το επιθήλιο του τραχήλου χρησιμοποιώντας μία σπάτουλα, βουρτσάκι ή άλλη συσκευή δειγματοληψίας. Στη συμβατική κυτταρολογία, τα κύτταρα λαμβάνονται από την επιφάνεια του τραχήλου με μια σπάτουλα και από τον ενδοτραχηλικό σωλήνα με ένα βουρτσάκι. Συλλέγονται με αυτόν τον τρόπο πλακώδη κύτταρα από το εξωτερικό μέρος του τραχήλου, αδενικά κύτταρα από τον ενδοτραχηλικό σωλήνα και μεταπλαστικά κύτταρα από τη ζώνη μετάπλασης. Στη συνέχεια, το υλικό επιστρώνεται σε γυάλινα πλακίδια και μονιμοποιείται με χρήση σπρέι ή με εμβάπτιση των πλακιδίων σε διάλυμα αλκοόλης. Μετά τη μονιμοποίηση, τα πλακίδια αποστέλλονται στο εργαστήριο, όπου γίνονται ειδικές χρώσεις των κυττάρων και στη συνέχεια εξετάζονται στο μικροσκόπιο. [40] Σήμερα, χρησιμοποιείται συχνότερα η Κυτταρολογία Υγρής Φάσης (Liquid Based Cytology, LBC) σαν προτιμώμενη μέθοδος συλλογής του δείγματος. Με την τεχνική αυτή, συλλέγονται, συγχρόνως κύτταρα από το εξωτερικό μέρος του τραχήλου και τον ενδοτραχηλικό σωλήνα με ένα ειδικό βουρτσάκι. Στη συνέχεια, το τελικό τμήμα της βούρτσας αποσπάται και τοποθετείται σε ένα φιαλίδιο με ειδικό υγρό. Όλο το υλικό αποστέλλεται στο εργαστήριο. Ακολουθεί φυγοκέντριση με την οποία απομονώνονται τα κύτταρα από το υγρό και τις άλλες προσμίξεις (βλέννη, αίμα κ.λπ.). Έπειτα, τα κύτταρα στρώνονται πάνω σε πλακίδιο σε μονή στιβάδα, οπότε και αποφεύγεται η αλληλοεπικάλυψη των κυττάρων και κατόπιν εξετάζονται. [41] Τα αποτελέσματα του τεστ Παπανικολάου παρατίθενται κατά το επικαιροποιημένο σύστημα ταξινόμησης Bethesda. Εάν κατά την προληπτική εξέταση με το τεστ Παπανικολάου μιας - κατά κανόνα ασυμπτωματικής - γυναίκας τα ευρήματα είναι εντός των φυσιολογικών ορίων, τότε απλώς συστήνεται στη γυναίκα επανάληψη του τεστ σε διάστημα που ποικίλλει ανάλογα με την εκάστοτε οδηγίες Σε αντίθετη 34

47 περίπτωση, ανάλογα με τη βαρύτητα των εκάστοτε μη φυσιολογικών ευρημάτων του τεστ Παπανικολάου, πραγματοποιείται εξατομικευμένη αντιμετώπιση της καθεμίας ασθενούς, λαμβάνοντας ταυτόχρονα υπόψη τόσο τα αποτελέσματα των εξετάσεων όσο και το ιστορικό της ασθενούς (ηλικία, οικογενειακή κατάσταση, ιατρικό ιστορικό, ψυχολογικούς παράγοντες κτλ.). Με συναξιολόγηση αυτών των στοιχείων και με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές, αποφασίζεται η περαιτέρω αντιμετώπιση του κάθε περιστατικού. Οι επιλογές είναι πραγματοποίηση επαναληπτικού τεστ Παπανικολάου εντός ορισμένου χρονικού διαστήματος, πραγματοποίηση κολποσκόπησης, λήψη βιοψίας κατά την κολποσκόπηση και/ή διενέργεια HPV-test (ανίχνευση και τυποποίηση του HPV-DNA ή mrna σε κυτταρικό υλικό επίχρισμα του τραχήλου). Πάντοτε, στο τελικό στάδιο της διάγνωσης συμπεριλαμβάνεται η βιοψία, η οποία έρχεται να επιβεβαιώσει ύποπτα αποτελέσματα των υπολοίπων εξετάσεων. Εάν πιστοποιηθεί ιστολογικά η παρουσία ΚΤΜ, πραγματοποιούνται περεταίρω εξετάσεις προκειμένου να γίνει σταδιοποίηση της νόσου. Οι εξετάσεις αυτές περιλαμβάνουν: αιματολογικές εξετάσεις, καρκινικούς δείκτες, ακτινογραφία θώρακος, αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία, υπερηχογράφημα, εξέταση του τραχήλου, του κόλπου, του παχέος εντέρου και της ουροδόχου κύστης υπό γενική αναισθησία. 2.8 Θεραπεία Το θεραπευτικό σχήμα που επιλέγεται ανά περίπτωση εξαρτάται από το στάδιο που βρίσκεται η νόσος, από την ηλικία και την επιθυμία τεκνοποίησης, καθώς και από το αν η ασθενής είναι έγκυος κατά την περίοδο της διάγνωσης. Οι θεραπευτικές μέθοδοι που ακολουθούνται ανά στάδιο έχουν ως εξής: Πίνακας 4: Σταδιοποίηση, θεραπευτικές μέθοδοι και προσδόκιμο επιβίωσης μετά από θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [37, 42] Σταδιοποίηση Θεραπευτική προσέγγιση FIGO 0 1) Εκτομή με ηλεκτροδιαθερμία με την αγκύλη Loop (LEEP) Προσδόκιμο επιβίωσης στην 5ετία 35

48 2) Κωνοειδής εκτομή 3) Laser excision (εκτομή με Λέιζερ) 4) Ολική υστερεκτομή (σε ασθενείς που έχουν ήδη τεκνοποιήσει ή δεν επιθυμούν να τεκνοποιήσουν) 93% 5) Εσωτερική (ενδοκοιλοτική) ακτινοθεραπεία-«βραχυθεραπεία» (σε συννοσηρότητες ή μη εγχειρήσιμες ασθενείς) I 1) Κωνοειδής εκτομή 80 με 90% 2) Ολική υστερεκτομή (σε ασθενείς που έχουν ήδη τεκνοποιήσει ή δεν επιθυμούν να τεκνοποιήσουν) 3) Ριζική τραχηλεκτομή 4) Ολική εξεντέρωση 5) Ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία ΙΙ 1) Ολική υστερεκτομή 60 με 75% 2) Ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία ΙΙΙ Ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία 30 με 40% ΙV Ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία 0 με 15% 36

49 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗ 3.1 Ορισμός Κολποσκόπηση ονομάζεται η προσεκτική διόφθαλμη αξιολόγηση του κατώτερου γεννητικού συστήματος της γυναίκας (τράχηλος, κόλπος, αιδοίο) μέσω ενός στερεοσκοπικού μικροσκοπίου και με χρήση ειδικών χρωστικών (οξεικού οξέος, διαλύματος Lugol και σπανιότατα διαλύματος κυανού της τολουϊδίνης) που εκλεκτικά προσλαμβάνονται από περιοχές φυσιολογικές ή παθολογικές. Αναλυτικότερα, η Κολποσκόπηση αποτελεί μια απλή, μη επεμβατική και σύντομη στη διενέργειά της εξέταση, με την οποία επισκοπείται δια γυμνού οφθαλμού ο τράχηλος υπό μεγέθυνση με τη χρήση ειδικού μικροσκοπίου και φωτεινής πηγής. Η εμβροχή του τραχηλικού επιθηλίου με διάλυμα οξεικού οξέως 3-5%, προκαλεί παροδική πήξη των πρωτεϊνών του πυρήνα των κυττάρων, των οποίων η συγκέντρωση είναι αυξημένη στην περίπτωση προκαρκίνικών και καρκινικών αλλοιώσεων και στις περιοχές όπου υπάρχει δυσπλαστικό επιθήλιο εμφανίζεται λευκάζoυσα απόχρωση (Εικόνα 16 (β)). Η ύπαρξη υπερπλαστικών αγγείων του στρώματος δίνει επιφανειακά την εικόνα διάστιξης ή μωσαϊκού ενώ το φυσιολογικό επιθήλιο διατηρεί την ερυθρά ομαλή εμφάνιση του και μετά τη δράση του οξεικού οξέος (Εικόνα 16 (α)). Εικόνα 16 (α) Εικόνα 16 (β) Εικόνα 16: Η εμφάνιση του τραχήλου της μήτρας υπό την επίδραση διαλύματος οξικού οξέος 3-5% : (α)φυσιολογικό επιθήλιο, (β)δυσπλαστικό επιθήλιο [33] Η εμβροχή της εξεταζόμενης τραχηλικής περιοχής με διάλυμα Lugol (Οπτική επισκόπηση με χρήση διαλύματος Lugol ή δοκιμασία κατά Schiller) χρωματίζει έντονα καφέ το φυσιολογικό επιθήλιο (Εικόνα 17 (α)), λόγω πρόσληψης του ιωδιούχου 37

50 καλίου του διαλύματος από το γλυκογόνο του κυτταροπλάσματος των κυττάρων. Αντίθετα, το δυσπλαστικό ή οιστρογονοπενικό επιθήλιο που τα κύτταρα του στερούνται γλυκογόνου, παρουσιάζει ένα πρασινοκίτρινο χρώμα (Εικόνα 17 (β)). Εικόνα 17 (α) Εικόνα 17 (β) Εικόνα 17: Η εμφάνιση του τραχήλου της μήτρας υπό την επίδραση διαλύματος Lugol: (α)φυσιολογικό επιθήλιο, (β)δυσπλαστικό επιθήλιο [33] 3.2 Ανακάλυψη της Κολποσκόπησης Η κολποσκόπηση εισήχθη από τον Hinselmann στη Γερμανία το 1925 ως διαγνωστική μέθοδος των προκαρκινικών και καρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας καθώς και ως μέθοδος μαζικού προσυμπτωματικού ελέγχου (screening). Μετά την εισαγωγή από τους Papanicοlaou & Traut της κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου ως προληπτικής εξεταστικής μεθόδου, οι δύο μέθοδοι, κολποσκόπηση και κυτταρολογική εξέταση, θεωρήθηκαν αλληλοσυμπληρούμενες και ως δυαδικό σύστημα διαγνωστικής προσέγγισης του τραχήλου προσέφεραν κατά πολλούς τα καλύτερα αποτελέσματα ως προς την ευαισθησία και εξειδίκευση ανίχνευσης των τραχηλικών ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων (De Palo 1990, Burghardt 1991). Σήμερα σε χώρες όπως οι ΗΠΑ, Καναδάς και Μ. Βρετανία η κολποσκόπηση χρησιμοποιείται κυρίως ως «τοπογραφική» μεθόδος, για τον εντοπισμό στον τράχηλο της περιοχή της αλλοίωσης, που ανιχνεύτηκε προηγουμένως με τεστ Παπανικολάου, από την οποία θα ληφθεί βιοψία για την τελική διάγνωση. Αντίθετα, σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες αλλά και στις χώρες της Λατινικής Αμερικής γίνεται ως επί το 38

51 πλείστον στο αρχικό πλαίσιό της, στη διαγνωστική αξιολόγηση των τραχηλικών αλλοιώσεων, σε συνδυασμό όμως με την κυτταρολογική εξέταση. [44] Εικόνα 18 : Hans Hinselmann,ο πατέρας της Κολποσκόπησης [43 ] 3.3 Ενδείξεις Κολποσκόπησης Υπάρχει μια ουσιαστική διαφορά μεταξύ αγγλόφωνων κρατών και των περισσότερων ευρωπαϊκών και λατινοαμερικανικών κρατών ως προς τον εξ αρχής κολποσκοπικό έλεγχο ρουτίνας της κάθε γυναίκας ή την αντιμετώπιση μόνο των ελεγχόμενων ως μη φυσιολογικών καταστάσεων του τραχήλου. O συνδυασμός κυτταρoλoγικής εξέτασης και κολποσκόπησης, τόσο εν είδει εξετάσεων ρουτίνας, όσο και για τη διαγνωστική πρoσέγγιση πιθανoλoγoύμενων τραχηλικών αλλoιώσεων, είναι σε θέση να πρoσφέρει τα καλύτερα απoτελέσματα ως πρoς τη συνoλική ευαισθησία και ειδικότητα για την αναγνώριση και αξιολόγηση μιας ενδoεπιθηλιακής ή και διηθητικής νεοπλασίας. [45] Στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες οι γυναικολογικές ασθενείς παραπέμπονται σε εξέταση Κολποσκόπησης εφόσον συντρέχει ένας ή περισσότεροι από τους παρακάτω λόγους: i. Διαταραχές τραχηλικής κυτταρολογίας (κερατινοποιημένα κύτταρα, LSIL, HSIL, ASCUS, αδενικών ενδεικτικών διηθητικού καρκίνου, επίμονα μηαντιπροσωπευτικά test Pap) 39

52 ii. Εμμένουσες τραχηλίτιδες σε test Pap iii. Μακροσκοπικά ύποπτος στην όψη (suspicious) ή αιμάσσων τράχηλος iv. HR HPV(+)ve, με θετική ή αρνητική κυτταρολογία v. Υπερτροφική Ζώνη Μετάπτωσης (ΤΖ) vi. Κολπική αιμορραγία μετά από επαφή, μεσοκυκλική ή άλλη ανώμαλη αιμορραγία ή αιματηρή κολπική έκκριση vii. Μετεγχειρητική παρακολούθηση των CIN viii. Αξιολόγηση γυναικών με πιθανό VaIN ή VIN (ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες κόλπου ή αιδοίου αντίστοιχα) 3.4 Διαδικασία Κολποσκόπησης Στην πρώτη επίσκεψη της ασθενούς λαμβάνεται ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό, το οποίο περιλαμβάνει ερωτήσεις για τον αριθμό κυήσεων, τον αριθμό τοκετών, την τελευταία έμμηνο ρύση, τη χρήση αντισύλληψης, τα τελευταία μη φυσιολογικά αποτελέσματα του τεστ Παπανικολάου, τη λήψη φαρμάκων, τυχόν προηγούμενες επεμβάσεις στον τράχηλο της μήτρας και το ιστορικό καπνίσματος. Στη συνέχεια, περιγράφεται λεπτομερώς η διαδικασία που θα ακολουθήσει και απαντώνται τυχόν ερωτήσεις που μπορεί να προκύψουν στην ασθενή. Η εξέταση πραγματοποιείται με την ασθενή καθισμένη στην γυναικολογική κλίνη με κλίση προς τα πίσω, τα πόδια της ακουμπισμένα πάνω σε αναβολείς και με τους γλουτούς της να προέχουν ελαφρά από την έδρα επιτρέποντας τις κινήσεις του κολποδιαστολέα. Το ύψος των αναβολέων ρυθμίζεται ανάλογα με τη σωματοδομή της γυναίκας, ώστε να μην ενοχλούν τις ιγνυακές χώρες επιτρέποντας παράλληλα τη μέγιστη απαγωγή των σκελών. Τα χέρια ακουμπούν στο υπογάστριο, ή ακόμη καλύτερα στο θώρακα. Πριν την έναρξη της εξέτασης, η γυναίκα ερωτάται αν νοιώθει άνετα. 40

53 Εικόνα 19 : Θέση ασθενούς που πρόκειται να υποβληθεί σε Κολποσκόπηση Για την πραγματοποίηση της από το γυναικολόγο ιατρό χρησιμοποιείται το κολποσκόπιο, το οποίο μέσω ενός ειδικού μικροσκοπίου και μιας κατάλληλα προσαρτημένης ψηφιακής κάμερας, μεγεθύνει έως και 40 φορές το οπτικό πεδίο επιτρέποντας έτσι τον προσδιορισμό τυχόν ανώμαλων περιοχών, οι οποίες δεν είναι δυνατό να γίνουν αντιληπτές με γυμνό μάτι. Αφού προηγηθεί ευγενική απομάκρυνση της βλέννας με χρήση φυσιολογικού ορού και η παρατήρηση του αγγειακού μοτίβου χρησιμοποιώντας το ενσωματωμένο πράσινο φίλτρο, αραιό διάλυμα οξεικού οξέος (3-5%) εφαρμόζεται στην περιοχή με βαμβακοφόρο στυλεό προκειμένου να ξεχωρίσουν τυχόν ανώμαλες περιοχές, οι οποίες μετά από την επαφή με το οξεικό οξύ παρουσιάζουν λευκή χρώση. Αν δεν προκύψουν ορατές αλλοιώσεις ένα διάλυμα ιωδίου (Lugol) μπορεί να εφαρμοστεί στον τράχηλο, όπως προαναφέρθηκε, προκειμένου να ανιχνευθούν οι αλλοιώσεις, αν υπάρχουν, λαμβάνοντας συνήθως ένα κιτρινοπράσινο χρώμα σε αντίθεση με το καφέ του φυσιολογικού επιθηλίου. 41

54 Εικόνα 20: Κολποσκόπιο [46] Μετά από μια πλήρη εξέταση, ο ιατρός καθορίζει τις περιοχές με τον υψηλότερο βαθμό ορατής αλλοίωσης και μπορεί να λάβει βιοψίες από αυτές χρησιμοποιώντας ειδική λαβίδα βιοψίας, συχνότερα αφού προηγηθεί διήθηση με τοπικό αναισθητικό ή και αγγειοσυσπαστικό. Όταν πραγματοποιούνται βιοψίες, το διάλυμα Monsel εφαρμόζεται με μεγάλες βαμβακοφόρους στυλεούς στην επιφάνεια του τραχήλου της μήτρας για τον έλεγχο της αιμορραγίας. Το οξειδωμένο διάλυμα Monsel αποβάλλεται τις επόμενες μέρες δια της κολπικής οδού και οι ασθενείς είναι φυσικό να έχουν μια μικρή απώλεια καφέ-σκοριόχρωου υγρού για λίγες μέρες μετά την εξέταση. Εναλλακτικά ή συμπληρωματικά, μπορεί να επιτευχθεί αιμόσταση με χρήση νιτρικού αργύρου είτε ηλεκτροδιαθερμίας. 3.5 Άγχος, δυσφορία και πόνος κατά την Κολποσκόπηση Η σημερινή θέση της κολποσκόπησης είναι σημαντική στην καθημερινή γυναικολογική πράξη. Στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, η κολποσκόπηση θεωρείται απαραίτητη στον εντοπισμό αλλοιώσεων συνήθως μετά από ύποπτο τεστ Παπανικολάου, είτε ανεύρεση ιικού φορτίου από στελέχη HPV υψηλού 42

55 κινδύνου. Επίσης χρησιμεύει για την εντόπιση αλλοιώσεων σε ολόκληρο το κατώτερο γεννητικό σύστημα της γυναίκας και στη μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπές. Οι περισσότερες γυναίκες φαίνεται να βιώνουν υψηλά επίπεδα ανησυχίας και αρνητικές συναισθηματικές απαντήσεις σε όλα τα στάδια της γυναικολογικής εξέτασης του τραχήλου. Αυτό ισχύει και εάν η διερεύνηση επιβάλλει τη διενέργεια κολποσκόπησης. Αρκετές γυναίκες εμφανίζουν άγνοια της ανατομίας τους, του τρόπου με τον οποίο λαμβάνεται το επίχρισμα, καθώς και της σημασίας τυχόν παθολογικών ευρημάτων. Συχνά θεωρούν ότι σκοπός του κυτταρολογικού ελέγχου είναι η διαπίστευση-ανίχνευση, παρά η πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου. [47] Από τις πρώτες μελέτες που διερεύνησαν τα αισθήματα και τις συναισθηματικές αντιδράσεις των γυναικών στην κολποσκοπική διαδικασία, υπήρξε εκείνη των Marteau et al., [48] που διερεύνησαν μικρή ομάδα γυναικών (30 άτομα) σε Κολποσκοπική Κλινική του Λονδίνου που λειτουργούσε στα πλαίσια του Βρετανικού NHS. Η μελέτη αυτή ανέδειξε ως κυρίαρχα συναισθήματα τη «διάχυτη» (μη ειδική) ανησυχία και την «ειδική» ανησυχία που συγκεκριμενοποιείται ως: i) ανησυχία για την κολποσκόπηση, ii) ανησυχία για οτιδήποτε παθολογικό θα μπορούσε να διαπιστώσει ο ιατρός με την εξέταση, iii) πως αντιλαμβάνεται την σοβαρότητα του προβλήματος. Στις ανησυχίες που σχετίζονται με την κολποσκόπηση περιλαμβάνονται η προσδοκία του πόνου, η προσδοκία ταλαιπωρίας, της έκθεσης στην γύμνια, η προσδοκία της ντροπής, της αβεβαιότητας για το τι θα συμβεί, της απουσίας παροχής εξηγήσεων από την πλευρά του γιατρού η αδυναμίας κατανόησης των όσων ο ιατρός λέει. Αρκετές γυναίκες εξηγούν ότι ο αιφνιδιασμός στο άκουσμα ότι έχουν ένα παθολογικό Τεστ Παπανικολάου συνδυάζεται με μια τριπλή απειλή: Αντιλαμβάνονται έναν κίνδυνο για την ζωή τους, με φόβο επικείμενου θανάτου καθώς χρησιμοποιείται ο όρος καρκίνος, έναν κίνδυνο για τη γονιμότητά τους, καθώς υποθέτουν ότι η θεραπεία θα επηρεάσει αρνητικά το αναπαραγωγικό τους δυναμικό, καθώς και μια πρόκληση για τη σεξουαλικότητά τους, επειδή ο τραχηλικός καρκίνος αναφέρεται συχνά ως σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα. [49] Οποιοσδήποτε αντιμετωπίζει γυναίκες με τραχηλική παθολογία, πρέπει να αναπτύξει στρατηγικές να καθησυχάσει αυτούς τους φόβους. Αν και είναι προφανές ότι η μείωση του άγχους θα έχει θετικό ψυχολογικό αντίκτυπο για τις γυναίκες αυτές, δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό το άγχος μπορεί να επηρεάσει τον πόνο και τη δυσφορία κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας. 43

56 Λαμβάνοντας, όμως, υπόψη ότι ο πόνος και η δυσφορία συνδέονται στενά μεταξύ τους (Baser et al, 2013), μείωση του πόνου μέσω ιατρικών ή εναλλακτικών μεθόδων αναμένεται να ανακουφίσει παράλληλα την αίσθηση δυσφορίας και τελικά να αποτρέψει τη βίωση της κολποσκόπησης ως μιας δυσάρεστης εμπειρίας. [50] 44

57 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗ Η παρακεταμόλη ή ακεταμινοφαίνη (Ν-ακετυλο-p-αμινοφαινόλη) αποτελεί ένα από τα πλέον δημοφιλή και πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα παγκοσμίως. Η παρακεταμόλη είναι ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της φαινακετίνης αλλά στερείται των παρενέργειών της. Έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες παρόμοιες με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ασθενείς αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Εικόνα 21: Χημική δομή της παρακεταμόλης. 4.1 Φαρμακοκινητική Μηχανισμός δράσης Η παρακεταμόλη δρα σε όλα τα επίπεδα αντίληψης του πόνου από τους υποδοχείς των ιστών μέσω του νωτιαίου μυελού έως τον θάλαμο στον εγκεφαλικό φλοιό όπου προκαλείται η αίσθηση του πόνου. Ο μηχανισμός δράσης της είναι πολύπλοκός και ακόμα δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Θεωρείται αναστολέας των προσταγλανδινών στο ΚΝΣ με μικρότερη δράση στις κυκλοξυγενάσες (COX-1, COX- 2) των περιφερικών ιστών. Επίσης, έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει το σεροτονινεργικο μονοπάτι [51, 52], το μονοπάτι L-αργινίνης/ΝΟ [53, 54] και το ενδογενές σύστημα κανναβινοειδών. Απορρόφηση [55, 56] Η απορρόφηση της παρακεταμόλης όταν χορηγείται από το στόμα είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε λεπτά μετά τη κατάποση. [57] 45

58 Κατανομή Η παρακεταμόλη κατανέμεται ταχέως σε όλους τους ιστούς Οι συγκεντρώσεις είναι συγκρίσιμες στο αίμα, στο πλάσμα και τη σίελο. Οι συνηθισμένες αναλγητικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι 5-20 mcg/ml. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει καλή συγγένεια μεταξύ της συγκέντρωσης της στο πλάσμα και στο αναλγητικό αποτέλεσμα της. Η σύνδεση της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 20% και 50% σε τοξικές συγκεντρώσεις. Διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι μικρή. [57, 58, 59] Μεταβολισμός Η παρακεταμόλη συνδέεται ελαφρώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και εν μέρει μεταβολίζεται μέσω των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων και μετατρέπεται σε φαρμακολογικά αδρανή μόρια, τη θειϊκή ακεταμινοφαίνη και το γλυκουρονίδιο. Ένας δευτερεύων (4%) μεταβολίτης, η Ν-ακετυλ-π-βενζοκινόνη (NABQI), είναι σημαντικός σε μεγάλες δόσεις, λόγω της τοξικότητάς του, τόσο στο ήπαρ, όσο και στους νεφρούς. Ο NABQI αποτοξινώνεται με εκλεκτική σύνδεση με την ηπατική γλουταθειόνη και αποβάλλεται στα ούρα συνδεδεμένος με κυστεΐνη και μερκαπτουρικό οξύ. Αυτός ο τρόπος, όμως, κορένυται ταχέως αν χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές. [59, 57, 58] Απέκκριση Το 90% της καταποθείσης δόσης αποβάλλεται σε 24 ώρες από τα ούρα, μέσω των νεφρών κυρίως ως γλυκουρονίδια (60-80%) ή όξινος θειικός εστέρας (20-30%). Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο. Ο χρόνος ημιζωής της παρακεταμόλης είναι 2-3 ώρες και μένει σχετικά ανεπηρέαστος από τη νεφρική λειτουργία. Σε τοξικές δόσεις ή ηπατοπάθεια, ο χρόνος ημιζωής μπορεί να αυξηθεί κατά δύο και πλέον φορές. [57, 58] 4.2 Ενδείξεις Αντιμετώπιση ήπιας έως μέτριας εντάσεως άλγους, δυσμηνόρροια και ως αντιπυρετικό. 46

59 Η παρακεταμόλη είναι ένα αποτελεσματικό από του στόματος αναλγητικό που αποτελεί φάρμακο πρώτης γραμμής για μακροχρόνια χρήση σε περιπτώσεις όπως: η συμπτωματική αντιμετώπιση του ήπιου έως μέτριου πόνου της οστεοαρθρίτιδας, μυϊκών πόνων ή πόνων που σχετίζονται με τους τένοντες. Επίσης, αποτελεί φάρμακο εκλογής για ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται η χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονοδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και ιδιαιτέρως του ακετυλοσαλικυλικού οξέος: ιστορικό πεπτικού έλκους, υπερευαισθησία στα σαλικυλικά, διαταραχές πηκτικότητας του αίματος, βρογχικό άσθμα, έγκυες, θηλάζουσες και παιδιά (κίνδυνος ανάπτυξης συνδρόμου Reye). [57, 58, 59, 60] Δοσολογία: 0,5-1 g κάθε 4-6 ώρες για ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών. Η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 4 g για χορήγηση βραχείας διάρκειας και τα 2,5 g για χρόνια χορήγηση. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην παρακεταμόλη και βαριά ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. [58] 4.4 Ανεπιθύμητες ενέργειες Στις θεραπευτικές δόσεις στερείται σχεδόν ανεπιθύμητων ενεργειών. Σπάνια παρουσιάζονται αντιδράσεις υπερυαισθησίας που εκδηλώνονται με δερματικό εξάνθημα ή ερύθημα και απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Κατά τη χρόνια λήψη ή τη λήψη μεγάλων δόσεων αναφέρονται ελαφρά γαστρικά ενοχλήματα, αιμολυτική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία, κνίδωση, μεθαιμοσφαιριναιμία, δερματικά εξανθήματα, πυρετός, υπογλυκαιμία, διέγερση του ΚΝΣ ή υπνηλία, θρομβοκυττοπενική πορφύρα. Παρατεταμένη λήψη υψηλών δόσεων μπορεί να προκαλέσει τοξική οξεία ηπατική ανεπάρκεια, νεφροπάθεια και σπανίως παγκρεατίτιδα. [58, 59] 47

60 ΣΚΟΠΟΣ Όπως προαναφέρθηκε, η κολποσκόπηση αποτελεί μία απλή, μη επεμβατική και σύντομη στη διενέργειά της εξέταση, που στα χέρια ενός γυναικολόγου αποτελεί ένα χρήσιμο διαγνωστικό μέσο για τη διάγνωση οποιασδήποτε βλάβης του τραχήλου, του κόλπου και του αιδοίου. Έχει αποδειχθεί, όμως, από πολλές επιστημονικές μελέτες ότι η κολποσκόπηση αποτελεί μια ιατρική πράξη που προκαλεί σε σημαντικό βαθμό άγχος, δυσφορία και μέτριας έντασης πόνο στις ασθενείς κατά τη διεξαγωγή της. 51] [47, 48, 49, 50, Το μεγαλύτερο μέρος της τρέχουσας επιστημονικής βιβλιογραφίας έχει επικεντρωθεί στην προσπάθεια μείωσης του άγχους και του πόνου μέσω εναλλακτικών μεθόδων όπως για παράδειγμα η απόσπαση της προσοχής της ασθενούς ή το άκουσμα μουσικής κατά την εξέταση. Εντούτοις, σε αρκετά φυλλάδια οδηγιών προς τις ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε κολποσκόπηση προτείνεται η λήψη ενός παυσίπονου, συνήθως Παρακεταμόλης ή Ιβουπροφένης. [61] Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να διερευνήσει την πιθανή αποτελεσματικότητα της προληπτικής αναλγητικής και αγχολυτικής δράσης της παρακεταμόλης, εάν αυτή ληφθεί μισή με μία ώρα πριν την εξέταση σε γυναικολογικούς ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε διαγνωστική κολποσκόπηση. 48

61 ΜΕΘΟΔΟΙ Δείγμα Μελέτης Η μελέτη πραγματοποιήθηκε μεταξύ Ιανουαρίου και Ιουλίου 2015 στα Εξωτερικά Ιατρεία Κολποσκόπησης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, τα οποία εξυπηρετούν πληθυσμό από την Πάτρα και την ευρύτερη περιοχή της Νοτιοδυτικής Ελλάδας. Στη μελέτη συμμετείχαν γυναίκες ηλικίας 19 έως 65 ετών που επρόκειτο να υποβληθούν για πρώτη φορά ή επαναληπτικώς σε διαγνωστική κολποσκόπηση λόγω ενός ή περισσοτέρων παθολογικών τεστ Παπανικολάου, ενώ σπανιότερες αιτίες αποτελούσαν περιπτώσεις με εμμένουσες τραχηλίτιδες, αιμορραγικό τράχηλο, κονδυλώματα, κλπ. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με υπερευαισθησία στην παρακεταμόλη, με βαριά ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, με νεφρικές λιθιάσεις, ασθενείς που λάμβαναν ψυχιατρικά ή αντιεπιληπτικά φάρμακα και έγκυες γυναίκες. Καθώς δεν πραγματοποιήθηκε ξεχωριστή ιατρική παρέμβαση, δεν κρίθηκε αναγκαία η ειδική γνωμοδότηση είτε άδεια από την επιτροπή δεοντολογίας του Νοσοκομείου. Μετά την αρχική γνωριμία και σύντομη συνομιλία με την ασθενή όπου ο ιατρός ενημερωνόταν για το Τεστ Παπ αναφοράς, εκτελείτο στο εξεταστήριο η διαγνωστική κολποσκόπηση με την κλασσική μεθοδολογία. Από πλευράς εξοπλισμού, χρησιμοποιείτο γυναικολογική κλίνη, κολποσκόπιο Zeiss, διάλυμα οξεικού οξέος 3-5% και διάλυμα Lugol. Κατά την εξέταση πάντοτε ήταν παρόν και τρίτο άτομο (μαία ή ιατρός), ενώ επιδιωκόταν η διατήρηση συνομιλίας με την εξεταζόμενη ώστε να βελτιστοποιηθεί η συνεργασία. Βιοψίες είτε άλλη αιματηρή μικροεπέμβαση ουδέποτε πραγματοποιήθηκαν κατά τον χρόνο της πρώτης επίσκεψης. Ακολούθως, συχνά με παρουσία συνοδευτικού προσώπου της, ανακοινώνονταν στην εξεταζόμενη τα ευρήματα της εξέτασης, δινόταν επαρκής χρόνος να απαντηθούν τυχόν ερωτήματα της και αναλυόταν το πλάνο την αντιμετώπισης και των επόμενων ενεργειών. Στο πέρας της εξέτασης η εξεταζόμενη ερωτάτο αν είχε τη διάθεση και το χρόνο να συμπληρώσει το μονοσέλιδο ερωτηματολόγιο της μελέτης. Σε περίπτωση θετικής απάντησης, το 49

62 συμπληρωμένο ανώνυμο ερωτηματολόγιο παραδιδόταν στην υπεύθυνη μαία του ιατρείου κατά την αναχώρηση της εξεταζόμενης. Ερωτηματολόγια Εργαλείο της έρευνας αποτέλεσε ερωτηματολόγιο για τη συλλογή ποσοτικών και ποιοτικών δεδομένων, που δημιουργήθηκε αποκλειστικά για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης και αποτελεί συνδυαστικό προϊόν του STAI-AD (State Trait Anxiety Inventory for Adults, για τη μέτρηση του άγχους) [62] και μιας αριθμητικής κλίμακας βαθμολόγησης πόνου (0-10 Numeric Pain Rating Scale, για τη μέτρηση του πόνου). [63] Το ερωτηματολόγιο ήταν ανώνυμο και απαιτούσε μόνο την καταγραφή της ηλικίας καθώς και της πληροφορίας του αν η κολποσκόπηση ήταν επαναληπτική ή η πρώτη της ασθενούς. Το ερωτηματολόγιο παρατίθεται στο Παράρτημα στο τέλος της εργασίας. Στατιστική Ανάλυση Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων και των απαντήσεων στις ερωτήσεις κλειστού τύπου πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα SPSS για Windows, 20.0 έκδοση. Οι αναπάντητες ερωτήσεις αναφέρονται στο λογισμικό πρόγραμμα ως «missing values» και δεν λαμβάνονται υπόψη στον υπολογισμό των συχνοτήτων. 50

63 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Εκατόν δώδεκα ερωτηματολόγια απαντήθηκαν ανώνυμα από γυναικολογικούς ασθενείς των Εξωτερικών Ιατρείων Κολποσκόπησης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική κολποσκόπηση, ηλικίας 19 έως 65 ετών. Από τις 112 γυναίκες οι 34 (30,36%) ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα 19 ως 28 ετών, οι 44 (39,29%) στην ομάδα 29 ως 38 ετών, οι 22 (19,64%) στην ομάδα 39 ως 48 ετών και οι υπόλοιπες 12 (10,71%) είχαν ηλικία από 49 μέχρι 65 ετών. Στον Πίνακα 5 που ακολουθεί αναφέρονται αναλυτικά οι ηλικιακές ομάδες των γυναικολογικών ασθενών που συμμετείχαν στην παρούσα κλινική μελέτη. Πίνακας 5: Αριθμός και ποσοστό των ηλικιακών ομάδων του δείγματος. Ηλικίες Αριθμός γυναικών Ποσοστό (%) , , , ,71 ΠΟΣΟΣΤΑ ΗΛΙΚΙΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ 30,36% 39,29% 19,64% 10,71% Διάγραμμα 2: Ηλικιακές ομάδες του δείγματος υπό μορφή ραβδογράμματος. 51

64 Το 49,1% των ασθενών υποβαλλόταν για πρώτη φορά σε κολποσκόπηση ενώ το 50,9% υποβαλλόταν σε επαναληπτική κολποσκόπηση (δεύτερη, τρίτη ή και παραπάνω). Ο μέσος όρος ηλικίας των γυναικών που υποβάλλονταν για πρώτη φορά σε κολποσκόπηση ήταν 33 ετών ενώ εκείνος των γυναικών που υποβάλλονταν σε επαναληπτική κολποσκόπηση ήταν 36 ετών. Πίνακας 6: Ποσοστό και μέσος όρος ηλικίας δείγματος που πραγματοποίησε διαγνωστική κολποσκόπηση για πρώτη φορά ή επαναληπτική αντίστοιχα. Πρώτη ή Επαναληπτική Ποσοστό (%) Μέσος Όρος Ηλικίας κολποσκοπική εξέταση Πρώτη 49,01 33 Επαναληπτική 50,09 36 ΠΟΣΟΣΤΟ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΕ ΠΡΩΤΗ ΚΑΙ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΗ ΚΟΛΠΟΣΚΟΠΗΣΗ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ 50,09% ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΗ 49,01% ΠΡΩΤΗ Διάγραμμα 3: Ποσοστό δείγματος που υποβλήθηκε σε πρώτη και επαναληπτική διαγνωστική κολποσκόπηση αντίστοιχα, υπό μορφή πίτας. 52