Τιοτρόπιο Respimat: Εξελίξεις στη θεραπεία του άσθματος

Transcript

1 Τιοτρόπιο Respimat: Εξελίξεις στη θεραπεία του άσθματος Γεώργιος Χειλάς Πνευμονολόγος Επικουρικός Επιμελητής Πνευμονολογικής Μονάδας Α ΚΕΘ - ΕΚΠΑ Συντονιστής Ομάδας ΧΑΠ Ε.Π.Ε. Ταμίας Ε.Π.Ε.

2 GINA 2014 Stepwise management - pharmacotherapy *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5 (upper part) Global Initiative for Asthma

3 ΤΙΟΤΡΟΠΙΟ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ;

4 Πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του Tiotropium Respimat στο άσθμα ΕΝΗΛΙΚΕΣ Kerstjens et al. JACI Phase II PoC Add-on to ICS/LABA Bateman et al. JACI Phase II PoC Add-on to ICS Kerstjens et al. N Engl J Med Twin phase III add-on to at least ICS/LABA Japan local registration trial Add-on to at least ICS +/- LABA Phase II posology add on to ICS ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΕΣ Phase II safety / df y Add-on to at least ICS Phase II safety / df 6 11 y Add-on to at least ICS Phase II/III safety / df 1 5 y Kerstjens et al. ERS 2013 Twin phase III add-on to at least ICS Phase III in y Add-on to at least ICS Paggiaro et al. AAAAI 2014 Phase III add-on to low-dose ICS Beeh et al. Respir Res Phase II dose-finding Add-on to ICS Buhl et al. ATS 2014 Phase II posology bid versus qd Add-on to ICS Ηλικιακές ομάδες (y): ABSTRACT presented Phase III in y Add on to ICS + 1 controller Phase III in 6 11 y Add-on to at least ICS Phase III in 6 11 y Add-on to ICS/LABA bid, twice daily; df, dose finding; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, longacting β 2 -agonist; PoC, proof of concept; qd, once daily *In the full clinical development programme

5 Λογική χορήγησης Τιοτροπίου στο άσθμα

6 ιπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη διασταυρούμενων ομάδων Υλικό: 26 ασθενείς με σοβαρό άσθμα (FEV 1 65% pred, FVC < 80% pred στην επίσκεψη 1 με θετική ανταπόκριση 15% στο ιπρατρόπιο/σαλβουταμόλη) Σκοπός: το αποτέλεσμα στην αναπνευστική λειτουργία και στην ποιότητα της ζωής της μείωσης κατά το ήμισυ της δόσης των ICS συν σαλμετερόλη, ή σαλμετερόλη και τιοτρόπιο

7 Πρωτόκολλο μελέτης οκιμασία απόκρισης στη βρογχοδιαστολή

8 Στους ασθματικούς που λαμβάνουν ICS: Υπάρχει επιπλέον ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή Αναστρεψιμότητα με τη χρήση του μετά αντιχολινεργικού από βρογχοδιαστολή παρά την προηγούμενη χρήση του β2 διεγέρτη

9 Τιοτρόπιο: κέρδη στην αναπνευστική λειτουργία

10 Τιοτρόπιο και άσθμα: η ιστορία αρχίζει

11 Step 2 low-dose controller + as-needed inhaled SABA Step 3 one or two controllers + as-needed inhaled reliever *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 2 Global Initiative for Asthma

12 1η Υπόθεση: Σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο άσθμα υπό ICS, η προσθήκη Τιοτροπίου μπορεί να υπερέχει από το διπλασιασμό της δόσης του ICS 2η Υπόθεση: Σε αυτούς τους ασθενείς η προσθήκη Τιοτροπίου μπορεί να μην υπολείπεται από την προσθήκη LABA Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

13 Ένταξη ασθενών στη μελέτη Θεραπεία για 4 εβδομάδες (run-in) με Beclomethasone 80 μg x 2 FEV 1 70% PRED ή Κατά τη διάρκεια των 2 τελευταίων εβδομάδων της περιόδου run-in: -είχαν συμπτώματα 6 ημέρες της εβδομάδας -χρησιμοποιούσαν θεραπεία ανακούφισης 6 ημέρες της εβδομάδας -Έγερση 2 νύχτες την εβδομάδα λόγω συμπτωμάτων του άσθματος Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

14 Υλικό μελέτης Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

15

16 Α three-way, double-blind, triple-dummy crossover trial At the onset of the 4- week run-in period, all patients were treated with a inhaler of beclomethasone (Qvar) at a dose of 80 μg (2 puffs of 40 μg) twice daily. All other asthma medications were stopped. 2-week washout period during which patients received only the run-in dose of beclomethasone Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

17 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: πρωινή PEF Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

18 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Υπεροχή προσθήκης Τιοτρόπιου έναντι 2σμού δόσης ICS ευτερεύουσα σύγκριση μη κατωτερότητας: η προσθήκη Τιοτροπίου δεν υπολείπεται από την προσθήκη LABA Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

19 Απογευματινή PEF: Υπεροχή Τιοτροπίου Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

20 FEV 1 : Υπεροχή Τιοτροπίου Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

21 ACD: Υπεροχή Τιοτροπίου έναντι 2σμού δόσης ICS Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

22 Συμπεράσματα της μελέτης Η προσθήκη Tιοτροπίου στη θεραπεία ασθενών με μη ελεγχόμενο άσθμα που λαμβάνουν ICS, βελτιώνει τα συμπτώματα και την αναπνευστική λειτουργία (Υπεροχή Τιοτροπίου έναντι διπλασιασμού δόσης ICS) Τα αποτελέσματα της προσθήκης του Tιοτροπίου φαίνεται να είναι ισοδύναμα με αυτά της προσθήκης Σαλμετερόλης Peters S, et al. NEJM 2010; 363:

23 Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

24 Step 3 Medium doses ICS *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 2 Global Initiative for Asthma

25 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων Ασθενείς με: -FEV 1 = 60-90% PRED -Συμπτωματικό άσθμα (seven-question Asthma Control Questionnaire [ACQ-7] mean score of 1,5) -Παρά τη χρήση μετρίων δόσεων ICS ( μg βουδεσονίδης ή ισοδύναμο) Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: peak FEV 1 στις 3 πρώτες ώρες από την απογευματινή δόση, trough FEV 1,ACQ-7την 24 η εβδομάδα Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

26 Υλικό μελέτης 1:1:1:1 Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

27 Peak FEV 1 : Τιοτρόπιο = Σαλμετερόλη μg βουδεσονίδης ή ισοδύναμο Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med η εβδομάδα

28 Trough FEV 1 : Τιοτρόπιο = Σαλμετερόλη μg βουδεσονίδης ή ισοδύναμο Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

29 ACQ-7: Τιοτρόπιο = Σαλμετερόλη Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

30 Συμπέρασμα μελέτης H προσθήκη Tιοτροπίου Respimat σε μέτριες δόσεις ICS βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία και τον έλεγχο του άσθματος σε ασθενείς με μέτριο συμπτωματικό άσθμα Και οι δύο δόσεις του Tιοτροπίου Respimat είχαν την ίδια αποτελεσματικότητα με την προσθήκη της σαλμετερόλης Kerstjens H, et al. Lancet Respir Med 2015

31 Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

32 Step 3 Medium doses ICS *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 2 Global Initiative for Asthma

33 Υπόβαθρο μελέτης Μονήρης νουκλεοτιδικός πολυμορφισμός στο αμινοξύ 16 (B16-Arg/Arg) στην κωδικοποίηση του γονιδίου του β2 αδρενεργικού υποδοχέα (ADRB2; B16-Arg/Arg ασθενείς) Πόσοι έχουν αυτό τον πολυμορφισμό; 10% -12% λευκοί και 20% -25% Αφρο-Αμερικανοί ασθματικοί Πρόβλημα: β2-αγωνιστές λιγότερο αποτελεσματικοί Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

34 Tiotropium Respimat σε ασθενείς με μέτριο άσθμα 388 ασθενείς με μέτριο άσθμα και γονότυπο B16-Arg/Arg (ομόζυγοι) Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία συντήρησης με μέτρια-υψηλή δόση ICS ( μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο) Salbutamol-MDI: επιτρεπόταν ως θεραπεία διάσωσης σε όλη τη διάρκεια της μελέτης Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

35 Ασθενείς που ελάμβαναν μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο

36 Σχεδιασμός μελέτης Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Πρωινή PEF Ασθενείς που ελάμβαναν μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο Salmeterol (2 x 25mg bid) Placebo Tiotropium Respimat (2 x 2.5µg qd βράδυ) Salmeterol pmdi (2 x 25µg bid) Salmeterol (2 x 25mg bid) I Visit 0 (genotype screening) I Visit 1 (screening) -4 I 4-εβδομάδα, open-label run-in I Visit 2 (randomization) 0 I I Visit 3 (εβδομάδα 6) I Visit 4 (εβδομάδα 12) 16-week, double-blind, double-dummy treatment period (μελέτη μη κατωτερότητας) I Visit 5 (end of treatment) 16 I I Visit 6 (follow-up) 20 I 4- εβδομάδα, openlabel follow-up Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

37 Πρωτεύον καταληκτικό τελικό σημείο Η μεταβολή στη μέση εβδομαδιαία πρωινή (pre-dose) PEF Mean PEF response morning (L/min)* All on top of ICS Placebo Tiotropium Salmeterol *Weekly means Weeks of double-blind treatment Weeks of follow-up Numbers of patients with salmeterol Double-blind treatment period Placebo, n=125 Tiotropium, n=128 Salmeterol, n=134 Follow-up period Placebo, n=118 Tiotropium, n=121 Salmeterol, n=127 Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

38 Αποτελέσματα Adjusted mean (SE), FAS Placebotiotropium (Respimat ) 5µg Placebosalmeterol Tiotropium (Respimat ) 5µg salmeterol Adjusted mean of treatment differences (6.4) (6.3) -0.8 (6.3) (SEM) 95% CI -33.2, , , 11.5 P-value Μέση πρωινή PEF (L/min) στο τέλος της μελέτης Placebo Tiotropium 5µg Salmeterol 50μg Απόλυτη τιμή (4.8) (4.9) (4.6) Response (4.8) -3.9 (4.9) -3.2 (4.6) (superiority) (superiority) (noninferiority) Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

39 Συμπέρασμα μελέτης Το Τιοτρόπιο Respimat δεν είναι κατώτερο της σαλεμετερόλης και είναι ανώτερο του εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία των ασθενών με μέτριο άσθμα και γονότυπο B16-Arg/Arg μονοθεραπεία με ICS που δεν ελέγχονται επαρκώς με Bateman ED, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

40 Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

41 Step 4 High dose ICS/LABA *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 4 Global Initiative for Asthma

42 Κριτήρια εισαγωγής Ιστορικό άσθματος 5 χρόνια και σύγχρονη διάγνωση σοβαρού επίμονου άσθματος Κάπνισμα <10 pack-years and 1 έτος διακοπή καπνίσματος FEV 1 80% PRED και FVC 70% PRED (μετά βρογχοδιαστολής) Συμπτωματικοί (ACQ score 1.5) Σταθερή θεραπεία με τουλάχιστον υψηλή δόση ΙCS+LABA (GINA Step 4) Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

43 Ασθενείς που ελάμβαναν >800 μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο+laba ιάρκεια: 3x8 εβδομάδες

44 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη Tiotropium Respimat διασταυρούμενων ομάδων με περιόδους θεραπείας 8 εβδομάδων σε ασθενείς με σοβαρό Πρωταρχικό καταληκτικό άσθμα: σημείο: Σχεδιασμός peak FEV 1 της (0-3h) μελέτης στο τέλος κάθε περιόδου θεραπείας Usual ICS/LABA+ other controller * Usual ICS/LABA Placebo Tiotropium 10µg qd πρωί Tiotropium 5µg qd πρωί + other controller * Tiotropium 5µg qd πρωί Placebo Tiotropium 10µg qd πρωί I Visit 0 (consent) I I Visit 1 Visit 2 (screening) (randomization) -2 0 I I 2-εβδομάδες Tiotropium 10µg qd πρωί I Visit 3 (εβδομάδα 8) Tiotropium 5µg qd πρωί I Visit 4 (εβδομάδα 16) 3 x 8-εβδομάδες, double-blind treatment periods in random sequence Placebo ΠΡΩΤΕΥΟΝ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ: peak FEV 1 (0-3h) I Visit 5 (end of treatment) 24 I I 3-εβδομάδες follow-up I Visit 6 (follow-up by phone) 27 *107 ασθενείς με σοβαρό άσθμα σε θεραπεία με τουλάχιστον υψηλή δόση ICS σαν θεραπεία συντήρησης ( 800μg budesonide or equivalent/day)+laba+other usual controllers. 100 ολοκλήρωσαν όλες τις περιόδους θεραπείας. Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

45 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο υψηλή δόση ICS ( 800μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο)+labα Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

46 24-ωρη σπιρομέτρηση (64 ασθενείς) Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

47 Μέση εβδομαδιαία πρωινή PEF: μετρημένη πριν από την δόση τις τελευταίες 5 εβδομάδες της περιόδου θεραπείας 8 εβδομάδων Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

48 Συμπεράσματα μελέτης Η προσθήκη Τιοτροπίου Repimat στη σταθερή θεραπεία με τουλάχιστον υψηλή δόση ICS+LABA προσφέρει κέρδος στην αναπνευστική λειτουργία ασθενών με σοβαρό επίμονο άσθμα οι οποίοι παραμένουν συμπτωματικοί και αποφρακτικοί παρά τη μέγιστη θεραπεία Kerstjens H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:

49 ΤΙΟΤΡΟΠΙΟ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ: ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ; ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ;

50 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

51 Step 4 High dose ICS/LABA *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3-5, Step 4 Global Initiative for Asthma

52 Κύρια κριτήρια εισαγωγής ιάγνωση άσθματος - ιάγνωση άσθματος σε ηλικία <40 ετών, Ιστορικό άσθματος από 5-ετίας - Mη καπνιστές ή πρώην με 1 έτος διακοπής και <10 pack-years Συμπτωματικό άσθμα - Μη ελεγχόμενο παρά τη λήψη ICS+LABA & άλλων controllers Υποχρεωτικό: υψηλή δόση ICS ( 800 µg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο)+laba -ACQ 1.5 στο screening & στην επίσκεψη έναρξης Αναπνευστική λειτουργία - Εμμένουσα απόφραξη: Post FEV 1 80% predicted; FVC 70% (screening) Παροξύνσεις άσθματος Τουλάχιστον 1 σοβαρή παρόξυνση τον τελευταίο χρόνο που χρειάστηκε συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

53 912 ασθενείς Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

54 ιπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη παράλληλων ομάδων (δίδυμες μελέτες) ιάρκεια: 48 εβδομάδες Add-on to at least ICS+LABA Tiotropium Respimat 5 µg qd, πρωί Placebo Respimat qd, πρωί Visit 0 Visit 1 (screening) Visit 2 (τυχαιοποίηση) Visit 9 (τέλος θεραπείας) Visit εβδομάδες screening 4-εβδομάδες Παρακολούθηση 1. FEV 1 peak (0-3 h) στις 24 εβδομάδες 3 συνπρωτεύοντα τελικά σημεία: hierarchical testing 2. FEV 1 trough στις 24 εβδομάδες 3. Χρόνος έως την πρώτη σοβαρή παρόξυνση άσθματος σε συγκεντρωτική* ανάλυση στις 48 εβδομάδες 148 centres, 5 continents Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία συντήρησης με τουλάχιστον υψηλή δόση ICS ( 800 μg βουδεσονίδη ή ισοδύναμο)+laba Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

55 ημογραφικά χαρακτηριστικά στην έναρξη Total treated a Gender, n (%) Tiotropium Respimat (n=456) Placebo Respimat (n=456) Total (n=912) Female 273 (59.9) 278 (61.0) 551 (60.4) Race, n (%) White 376 (82.5) 383 (84.0) 759 (83.2) Black 22 (4.8) 25 (5.5) 47 (5.2) Asian 56 (12.3) 47 (10.3) 103 (11.3) Other 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.3) Mean age, years (SD) 52.2 (12.5) 53.8 (12.2) 53.0 (12.4) Mean BMI (SD) b 28.2 (5.9) 28.2 (6.1) 28.2 (6.0) Never smoked, n (%) 340 (74.6) 352 (77.2) 692 (75.9) Median duration of asthma, years (range) 28.0 ( ) 28.0 ( ) 28.0 ( ) Median age of onset, years (range) 26 (0-44) 26 (0-39) 26 (0-44) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

56 Λειτουργικός έλεγχος στην έναρξη Total treated Tiotropium Respimat (n=456) Placebo Respimat (n=456) Total (n=912) FEV 1, L mean (pre-bronchodilator) FEV 1, % predicted mean (pre-bronchodilator) FEV 1, % predicted mean (post-bronchodilator) FEV 1 bronchodilator rev mean, L (%)*, ** 0.21 (14.7) 0.22 (15.6) 0.22 (15.2) FVC, % predicted mean (post-bronchodilator) FEV 1 /FVC % mean (post-bronchodilator) FEV 1 % predicted classes (post-bronchodilator), n (%) <60% 179 (39.3) 183 (40.1) 362 (39.7) 60% to <80% 274 (60.1) 264 (57.9) 538 (59.0) 80% to <90% 3 (0.7) 9 (2.0) 12 (1.3) *Performed 30 minutes after four puffs of 100 µg salbutamol. **Mean absolute (L) and mean percentage(%) change in FEV 1 pre-/post-bronchodilator Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

57 ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ

58 Σημαντική βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας peak & trough FEV 1 : Μελέτη 1 Baseline, ml Adjusted mean change (SE), ml Difference from placebo Adjusted mean (SE), ml 95% CI, ml P-value FEV 1 peak (0-3h) Tiotropium Respimat (n=217) Placebo Respimat (n=211) (25) 315 (26) 86 (34) 20, 152 <0.05 FEV 1 trough Tiotropium Respimat (n=217) Placebo Respimat (n=211) (24) 56 (25) 88 (31) 27, 149 <0.01 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

59 Ανταπόκριση του FEV 1 στις 0 3 ώρες την εβδομάδα 24: Μελέτη FEV 1 (ml) change from baseline ** * * ** Add-on to ICS+LABA ** *P<0.05; **P<0.01 Error bars represent standard errors Time post-dosing (h) Tiotropium Respimat (n=217) Placebo Respimat (n=211) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

60 Σημαντική βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας peak & trough FEV 1 : Μελέτη 2 Baseline, ml Adjusted mean change (SE), ml Difference from placebo Adjusted mean (SE), ml 95% CI, ml P-value FEV 1 peak (0-3h) Tiotropium Respimat (n=205) Placebo Respimat (n=218) (25) 248 (24) 154 (32) 91, 217 < FEV 1 trough Tiotropium Respimat (n=204) Placebo Respimat (n=218) (23) 44 (22) 111 (30) 53, 169 <0.001 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

61 Ανταπόκριση του FEV 1 στις 0 3 ώρες την εβδομάδα 24: Μελέτη FEV 1 (ml) change from baseline * * * * Add-on to ICS+LABA * *P< Error bars represent standard errors. Time post-dosing (h) Tiotropium Respimat (n=204) Placebo Respimat (n=218) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

62 Ορισμός παρόξυνσης άσθματος Συμπτώματα Επεισόδιο προοδευτικής επιδείνωσης ενός ή περισσοτέρων συμπτωμάτων του άσθματος: δύσπνοια, βήχας, συριγμός ή θωρακική δυσφορία Εκτός των «ορίων» του καθημερινής διακύμανσης των συμπτωμάτων του άσθματος ιάρκειας τουλάχιστον 2 συνεχόμενων ημερών και/ή PEF Μείωση της μέγιστης πρωινής PEF του ασθενούς κατά 30% ή περισσότερο από τη μέση πρωινή PEF (κατά το screening) για τουλάχιστον 2 συνεχόμενες ημέρες Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

63 Ορισμός της σοβαρής παρόξυνσης άσθματος Όλες οι παροξύνσεις (όπως ορίστηκαν προηγουμένως) που απαίτησαν: Θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 3 ημέρες ή Τουλάχιστον διπλασιασμό της προηγούμενης ημερήσιας δόσης συστηματικών κορτικοστεροειδών για 3 ημέρες (σε περίπτωση τρέχουσας και προϋπάρχουσας θεραπείας με συστηματικά κορτικοστεροειδή) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

64 Σημαντική μείωση στο χρόνο έως την πρώτη σοβαρή παρόξυνση άσθματος (48 εβδομάδες) Patients with at least one severe asthma exacerbation (%) HR=0.79; Risk reduction of 21% (P=0.03) Tiotropium Respimat n=122 (26.9%), Placebo Respimat n=149 (32.8%) Tiotropium Respimat : 282 days; Placebo Respimat : 226 days (25th percentile) Number needed to treat: 15 Placebo Respimat Add-on to ICS+LABA Tiotropium Respimat Patients at risk Placebo Respimat Tiotropium Respimat Time (days) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

65 ΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ

66 Υποανάλυση απόκρισης FEV 1 24 ωρών την εβδομάδα 24: Μελέτη FEV 1 (ml) change from baseline ** * * * * * * * * * Add-on to ICS+LABA * -100 Dosing 07:00 10:00 AM * P<0.05; **P<0.01 Error bars represent standard errors. Time post-dosing (h) Tiotropium Respimat (n=86) Placebo Respimat (n=90) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

67 Υποανάλυση απόκρισης FEV 1 24 ωρών την εβδομάδα 24: Μελέτη FEV 1 (ml) change from baseline *** *** *** *** *** ** ** ** ** ** ** Add-on to ICS+LABA ** ** ** -100 Dosing 07:00 10:00 AM * P<0.05; **P<0.01; ***P< Error bars represent standard errors. Time post-dosing (h) Tiotropium Respimat (n=91) Placebo Respimat (n=82) Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

68 Σημαντική βελτίωση της FVC (peak και trough) την εβδομάδα 24: Μελέτη 1 Baseline, ml Adjusted mean change (SE), ml Difference from placebo Adjusted mean (SE), ml 95% CI, ml P-value FVC peak (0-3h) Tiotropium Respimat (n=217) Placebo Respimat (n=211) (32) 355 (33) 89 (43) 6, 173 <0.05 FVC trough Tiotropium Respimat (n=217) Placebo Respimat (n=211) (31) 22 (31) 136 (40) 58, 214 <0.001 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

69 Σημαντική βελτίωση της FVC (peak και trough) την εβδομάδα 24: Μελέτη 2 Baseline, ml Adjusted mean change (SE), ml Difference from placebo Adjusted mean (SE), ml 95% CI, ml P- value FVC peak (0-3h) Tiotropium Respimat (n=205) Placebo Respimat (n=218) (33) 323 (32) 94 (42) 10, 177 <0.05 FVC trough Tiotropium Respimat (n=204) Placebo Respimat (n=218) (32) 44 (30) 106 (41) 25, 186 <0.01 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

70 Σημαντική βελτίωση της PEF: Πρωί Tiotropium Respimat Placebo Respimat *** *** ** Add-on to ICS+LABA Trial 1 Trial 2 Mean morning PEF Response (L/min) Week *** * * ** ** ** *** ** ** -10 *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

71 Σημαντική βελτίωση της PEF: Απόγευμα Tiotropium Respimat Placebo Respimat Add-on to ICS+LABA Trial 1 Trial 2 Mean evening PEF response (L/min) Week All points P<0.001 Error bars represent standard errors. Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

72 Asthma Control Questionnaire (ACQ): Μέση βαθμολογία στις 48 εβδομάδες 2.7 Trial 1 Add-on to ICS+LABA Trial ACQ mean score * ** * ** *** Week Adjusted for treatment, centre, visit, baseline, treatment x visit and baseline x visit. Error bars represent standard errors. *P<0.05; **P<0.01; ***P< Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367: Week 68% των ασθενών Tiotropium της Respimat ομάδας του Placebo Tiotropium Respimat Respimat παρουσίασαν βελτίωση του ελέγχου του άσθματος στις 48 εβδομάδες

73 Σημαντική βελτίωση στο χρόνο έως την εμφάνιση της πρώτης επιδείνωσης του άσθματος HR=0.69; Ελάττωση κινδύνου κατά 31% (P<0.0001) Patients with at least one episode of asthma worsening (%) Tiotropium Respimat, n=226 (49.9%); Placebo Respimat, n=287 (63.2%) Tiotropium Respimat 315 days; Placebo Respimat 181 days (median) Placebo Respimat Add-on to ICS+LABA Tiotropium Respimat Patients at risk Placebo Respimat Tiotropium Respimat Ημέρες Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

74 ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΕ: Περίληψη Tiotropium Respimat n (%) Placebo Respimat n (%) Αριθμός ασθενών 456 (100.0) 456 (100.0) Συνολικός αριθμός με ΑΕ 335 (73.5) 366 (80.3) ΑΕ οριζόμενη από τον ερευνητή ως 26 (5.7) 21 (4.6) Drug-related Σοβαρή ΑΕ 37 (8.1) 40 (8.8) εν καταγράφηκε θάνατος Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

75 Ανεπιθύμητα Συμβάντα που αναφέρθηκαν από >2% των τυχαιοποιημένων ασθενών Tiotropium Respimat n (%) Placebo Respimat n (%) Patients with any AE, n (%) 335 (73.5) 366 (80.3) Asthma 182 (39.9) 232 (50.9)* Nasopharyngitis 51 (11.2) 56 (12.3) Peak expiratory flow rate decreased 93 (20.4) 122 (26.8) Headache 29 (6.4) 33 (7.2) Bronchitis 25 (5.5) 20 (4.4) Sinusitis 16 (3.5) 22 (4.8) Upper respiratory tract infection 21 (4.6) 16 (3.5) Influenza 20 (4.4) 14 (3.1) Cough 13 (2.9) 13 (2.9) Rhinitis allergic 13 (2.9)* 3 (0.7) Pneumonia 12 (2.6) 7 (1.5) Back pain 11 (2.4) 12 (2.6) Arthralgia 10 (2.2) 9 (2.0) Dysphonia 10 (2.2) 8 (1.8) Oropharyngeal pain 9 (2.0) 11 (2.4) Diarrhoea 8 (1.8) 10 (2.2) Respiratory tract infection 7 (1.5) 11 (2.4) Hypertension 6 (1.3) 10 (2.2) Insomnia 2 (0.4) 10 (2.2)* Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

76 Συμπεράσματα Το Τιοτρόπιο Respimat προστιθέμενο σε σταθερή θεραπεία με τουλάχιστον ICS+LABA οδήγησε σε: Έως 154 ml βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας 21% ελάττωση κινδύνου για σοβαρή παρόξυνση άσθματος 68% πιθανότητα βελτίωσης του ελέγχου του άσθματος 31% ελάττωση κινδύνου επιδείνωσης του άσθματος Προφίλ ασφάλειας συγκρίσιμο με το placebo Kerstjens H, et al. NEJM 2012; 367:

77 Συγκεντρωτική ανάλυση υποομάδων ΧΡΟΝΟΣ ΕΩΣ ΤΗΝ ΠΡΩΤΗ ΕΠΙ ΕΙΝΩΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΕΝΑΡΞΗΣ

78 Το Tiotropium Respimat είναι αποτελεσματικό ανεξάρτητα από τα δημογραφικά έναρξης Baseline characteristics Age class, years (P=0.711) <40 (n=136) 46/ (0.46, 1.09) (n=494) 148/ (0.57, 0.92) >60 (n=277) 93/ (0.45, 0.86) Smoking status (P=0.132) Events a : placebo Respimat / tiotropium Respimat Hazard ratio b (95% CI) Ex-smoker >2-10 pack-years (n=179) Never smoked and ex-smoker 2 pack-years (n=728) 56/ (0.34, 0.76) 231/ (0.61, 0.90) Sex (P=0.395) Female (n=549) 174/ (0.59, 0.92) Male (n=358) 113/ (0.47, 0.83) 0,25 2,5 Favours tiotropium Respimat Favours placebo Respimat Kerstjens Η, et al. AJRCCM 2013; 187: A4217.

79 Το Tiotropium Respimat είναι αποτελεσματικό ανεξάρτητα από τον BMI Baseline characteristics BMI class (P=0.542) Events a : placebo Respimat / tiotropium Respimat Hazard ratio b (95% CI) <20 (n=35) 9/ (0.36, 2.58) 20 <25 (n=260) 79/ (0.50, 0.98) 25 <30 (n=332) 112/ (0.45, 0.80) 30 (n=280) 87/ (0.56, 1.03) 0,25 2,5 Favours tiotropium Respimat Favours placebo Respimat Kerstjens Η, et al. AJRCCM 2013; 187: A4217.

80 Το Tiotropium Respimat είναι αποτελεσματικό ανεξάρτητα από τα χαρακτηριστικά της νόσου Baseline characteristics Events a : placebo Respimat / tiotropium Respimat Hazard ratio b (95% CI) Overall Population Overall(N=907) 287/ (0.58, 0.82) Number of hospital admissions in past year (P=0.211) 1 (n=162) 44/ (0.59, 1.33) 0 (n=745) 243/ (0.53, 0.79) FEV 1 reversibility ( 12% and 200 ml) at screening (P=0.5) No (n=473) 133/ (0.57, 0.94) Yes (n=434) 154/ (0.52, 0.85) FEV 1 (% predicted) post-bronchodilation at screening (P=0.676) <60% (n=360) 120/ (0.56, 0.95) 60% (n=547) 167/ (0.53, 0.84) ACQ at randomisation relative to mean (P=0.352) <mean (n=477) 149/ (0.49, 0.81) mean (n=430) 138/ (0.59, 0.97) Disease duration, years (P=0.563) 5-20 (n=214) 56/ (0.53, 1.14) 20 (n=693) 231/ (0.55, 0.82) 0,25 2,5 Kerstjens Η, et al. AJRCCM 2013; 187: A4217. Favours tiotropium Respimat Favours placebo Respimat

81 Το Tiotropium Respimat είναι αποτελεσματικό ανεξάρτητα από τη θεραπεία με omalizumab και κορτικοστεροειδή Baseline characteristics Events a : placebo Respimat / tiotropium Respimat Omalizumab at baseline (P=0.104) Hazard ratio b (95% CI) No (n=870) 263/ (0.60, 0.86) Yes (n=37) 24/ (0.12, 0.65) Number of systemic steroid courses in past year (P=0.961) <3 (n=734) 211/ (0.58, 0.87) 3-5 (n=128) 52/ (0.44, 1.05) >5 (n=45) 24/ (0.39, 1.53) Oral steroid at baseline (P=0.637) No (n=862) 267/ (0.58, 0.83) Yes (n=45) 20/ (0.32, 1.27) 0,25 2,5 Favours tiotropium Respimat Favours placebo Respimat Kerstjens Η, et al. AJRCCM 2013; 187: A4217.

82 To Tiotropium Respimat είναι αποτελεσματικό ανεξάρτητα από το αλλεργικό status Baseline characteristics Events a : placebo Respimat / tiotropium Respimat IgE class (Harrison reference) (P=0.913 c ) Hazard ratio b (95% CI) Missing (n=161) 59/ (0.32, 0.80) 430 μg/l (n=352) 103/ (0.54, 0.97) >430 μg/l (n=394) 125/ (0.56, 0.93) Blood eosinophilia (Harrison reference) (P=0.250 c ) Missing (n=25) 8/ (0.20, 1.89) /L (n=696) 221/ (0.53, 0.79) > /L (n=186) 58/ (0.59, 1.21) Clinician judgement of allergic status (P=0.905 c ) No (n=352) 96/ (0.51, 0.92) Yes (n=555) 191/ (0.56, 0.86) 0,25 2,5 Favours tiotropium Respimat Favours placebo Respimat Kerstjens Η, et al. AJRCCM 2013; 187: A4217.

83 Tiotropium Respimat: Ποια η αποτελεσματικότερη δόση ως προς τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας; Beeh Κ, et al. Respiratory Research 2014, 15:61.

84 Τιοτρόπιο ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μέτρια δόση ICS ( μg βουδεσονίδης ή ισοδύναμο) σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα Beeh Κ, et al. Respiratory Research 2014, 15:61.

85 Tiotropium Respimat 5 μg Placebo Respimat (N=144) Tiotropium Respimat 1.25 µg (N=146) Tiotropium Respimat 2.5 µg (N=147) Tiotropium Respimat 5 µg (N=146) Added on to ICS 250 FEV 1 response (ml) P< Tiotropium versus placebo (all doses) Actual Time: 19:00 Hours Beeh Κ, et al. Respiratory Research 2014, 15:61.

86 Νέες οδηγίες GINA Σοβαρό άσθμα Εκτίμηση της βαρύτητας του άσθματος Πώς; - Η βαρύτητα του άσθματος αξιολογείται αναδρομικά από το επίπεδο της θεραπείας που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων Πότε; - Εκτιμήστε τη βαρύτητα του άσθματος αφού o ασθενής είναι σε θεραπεία για αρκετούς μήνες - Η βαρύτητα του άσθματος δεν είναι στατική - μπορεί να αλλάξει με την πάροδο μηνών ή ετών, ή με διαφορετικές θεραπείες Κατηγορίες βαρύτητας άσθματος: - ΗΠΙΟ: καλά ελεγχόμενο με το βήμα 1 ή 2 της θεραπείας (SABA ή χαμηλή δόση ICS) - ΜΕΤΡΙΟ: καλά ελεγχόμενο με το βήμα 3 της θεραπείας (χαμηλή δόση ICS / LABA) - ΣΟΒΑΡΟ: ελεγχόμενο με το βήμα 4 ή 5 της θεραπείας (ICS μέτριας ή υψηλής δόσης/laba ± πρόσθετη θεραπεία), ή παραμένει μη ελεγχόμενο παρά αυτή τη θεραπεία

87 Global Initiative for Asthma (GINA) What s new in GINA 2015? GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention Global Initiative for Asthma

88 GINA 2015 changes to Steps 4 and 5 Tiotropium Respimat 5 μg στο βήμα 4, 5 STEP 5 STEP 4 PREFERRED CONTROLLER CHOICE STEP 1 STEP 2 Low dose ICS STEP 3 Low dose ICS/LABA* Med/high ICS/LABA Refer for add-on treatment e.g. anti-ige Other controller options RELIEVER Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* As-needed short-acting beta 2 -agonist (SABA) Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) Add tiotropium# High dose ICS + LTRA (or + theoph*) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol** Add tiotropium# Add low dose OCS *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy # Tiotropium by soft-mist inhaler is indicated as add-on treatment for patients with a history of exacerbations; it is not indicated in children <18 years. GINA 2015, Box 3-5, Steps 4 and 5 Global Initiative for Asthma