ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗΣ ΓΙΑ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΜΕΑΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ, ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΟΥΣΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΒΙΟΛΟΓΟΣ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗΣ ΓΙΑ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

2 ARISTOTLE UNIVERSITY OF THESSALONIKI SCHOOL OF BIOLOGY DEPARTMENT OF GENETICS, DEVELOPMENT AND MOLECULAR BIOLOGY ROUSKAS KONSTANTINOS SCREENING FOR THE GENETIC PREDISPOSITION TO OBESITY IN THE GREEK POPULATION DOCTORATE THESIS THESSSALONIKI 2011

3 Επιβλέπουσα Κουβάτση Αναστασία Τριμελής Συμβουλευτική Επιτροπή Κουβάτση Αναστασία Τριανταφυλλίδης Κωνσταντίνος Παλέτας Κωνσταντίνος Επταμελής Συμβουλευτική Επιτροπή Γιάγκου Μηνάς Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Κουβάτση Αναστασία Αναπλ. Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Παλέτας Κωνσταντίνος Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Παπάζογλου Δημήτριος Αναπλ. Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Σκούρας Ζαχαρίας Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τριανταφυλλίδης Κωνσταντίνος Ομότιμος Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Χατζοπούλου-Κλαδαρά Μαργαρίτα Καθηγήτρια, Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

4 Στην οικογένεια μου

5 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Παχύσαρκα άτομα, δείγματα λίπους, κλινικές νοσοκομείων, ταξίδια ανά την Ελλάδα για αναζήτηση δειγμάτων, εμπειρίες και αναμνήσεις με συνόδευσαν σε μια πολυετή επίπονη μα συνάμα δημιουργική προσπάθεια. Η δυσκολία εύρεσης δειγμάτων και η επιμονή μου να πείσω ένα παχύσαρκο άτομο για τη σημασία της γενετικής μελέτης αποτέλουσαν συνεχή εμπόδια από τη μια, ωστόσο από την άλλη αντιπροσωπεύουν το δύσκολο και απρόβλεπτο χαρακτήρα εκπόνησης μιας διδακτορικής διατριβής. Στα πλαίσια αυτής της διαδρομής, θα ήθελα καταρχήν να ευχαριστήσω θερμά την επιβλέπουσα Καθηγήτρια Αναστασία Κουβάτση για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση της παρούσης διδακτορικής διατριβής, την επιστημονική καθοδήγηση και την αμέριστη συμπαράσταση της όλα αυτά τα χρόνια. Την ευχαριστώ θερμά για τη δυνατότητα που μου προσέφερε να εκπαιδευτώ σε εργαστήριο Γενετικής και για τις γνώσεις που μου παρείχε με απλόχερο τρόπο. Ειλικρινείς και θερμές ευχαριστίες οφείλω να δώσω στον Ομότιμο Καθηγητή Κωνσταντίνο Τριανταφυλλίδη για το εγκάρδιο ενδιαφέρον, την ουσιαστική στήριξη και τις συμβουλές του καθώς και για το ότι μου δίδαξε τη σημασία των λέξεων μεθοδικότητα και συνέπεια. Τον Καθηγητή Κωνσταντίνο Παλέτα θερμά τον ευχαριστώ για την υγιή και αποτελεσματική συνεργασία, τις πολύτιμες συμβουλές του σε ιατρικά θέματα και τον καθημερινό του αγώνα για τη συγκέντρωση δειγμάτων παχύσαρκων ατόμων. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τα υπόλοιπα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, Καθηγήτρια Μαργαρίτα Χατζοπούλου-Κλαδαρά, Καθηγητή Ζαχαρία Σκούρα, Καθηγητή Μηνά Γιάγκου και Αναπληρωτή Καθηγητή Δημήτριο Παπάζογλου για τις εύστοχες διορθώσεις και παρατηρήσεις τους στο κείμενο της διατριβής. Ιδιαίτερα, τον κ. Παπάζογλου τον ευχαριστώ για τη συγκέντρωση ικανοποιητικού αριθμού δειγμάτων DNA. Μέρος της διατριβής διεξήχθη στην πόλη Λιλ της Γαλλίας, οπότε παράλειψη μου θα ήταν αν δεν ευχαριστούσα τους καθηγητές Philippe Froguel και David Meyre

6 για τη φιλοξενία στο εργαστήριο Pasteur, τις παρεχόμενες γνώσεις και τη συμβολή τους στο να εντρυφήσω σε βαθύτερα μονοπάτια της γενετικής. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους καθηγητές Βασίλειο Καραγιάννη, Δαυίδ Ρούσσο και όλα τα μέλη της Γ Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης για τη βοήθεια τους στη λήψη δείγματος λιπώδη ιστού. Ακόμα, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Αλέξανδρο Τριανταφυλλίδη για τη στήριξη και την προθυμία του να μου δώσει απαντήσεις σε ερωτήματα και απορίες μου. Επίσης, ευχαριστώ τη διδάκτορα και φίλη Νικολέττα Καραΐσκου για τη βοήθεια και το κουράγιο που μου έδινε σε δύσκολες στιγμές, καθώς και για τις επιστημονικές γνώσεις που μου παρείχε. Ευχαριστώ επίσης όλα τα μέλη του εργαστηρίου για την αρμονική και όμορφη συμβίωση όλα αυτά τα χρόνια. Μεγάλο ευχαριστώ οφείλω στη διδάκτορα της Ιατρικής Σχολής Σαρηγιάννη Μαρία για τον αδιάλλειπτο αγώνα της για τη λήψη δειγμάτων παχύσαρκων ατόμων στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης. Πάνω από όλα όμως θα ήθελα να ευχαριστήσω τη μητέρα μου Άννα, τον πατέρα μου Δημήτρη, τον αδερφό μου Παύλο και την αρραβωνιαστικιά μου Σοφία για τη συμπαράσταση και την αμέριστη στήριξη τους. Τους είμαι ευγνώμων και οφείλω ένα μεγάλο ευχαριστώ. Με εκτίμηση Ρούσκας Κωνσταντίνος

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 1. Παχυσαρκία (γενικά στοιχεία) Ορισμός, ιστορικά στοιχεία Συχνότητα της παχυσαρκίας Επιπλοκές της παχυσαρκίας Αιτιολογία της παχυσαρκίας Πρόληψη και θεραπεία της παχυσαρκίας Ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης και του σωματικού βάρους α. Κεντρική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης β. Περιφερική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης Γενετική της παχυσαρκίας Η παχυσαρκία ως κληρονομική νόσος Συνδρομικές και μονογονιδιακές μορφές παχυσαρκίας α. Συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας β. Μονογονιδιακές μη-συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας γ. MC4R Πολυγονιδιακές μορφές παχυσαρκίας α. Μελέτες υποψηφίων γονιδίων β. Μελέτες σύνδεσης γονιδίων γ. Μελέτες σάρωσης ολόκληρου γονιδιώματος Φαρμακογενετική της παχυσαρκίας Στόχοι της εργασίας 43 Β. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Βιολογικό υλικό Απομόνωση, ποιοτικός και ποσοτικός προσδιορισμός νουκλεϊκών οξέων 46 2.α. Απομόνωση DNA από ολικό περιφερικό αίμα 46 2.β. Απομόνωση ολικού RNA από λιπώδη ιστό 46 2.γ. Ποσοτικός και ποιοτικός προσδιορισμός DNA και RNA Γενοτύπηση δειγμάτων DNA 48 3.α. Πολυμορφισμοί rs5443, rs , rs και rs β. Πολυμορφισμοί rs , rs6265, rs925946, rs , rs , 52 rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs6232, rs6234, rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs και rs β.1. Μεθοδολογία TaqMan 54 3.β.1.α. Σύστημα γενοτύπησης TaqMan OpenArray 56 3.β.1.β. Μεμονωμένες δοκιμασίες TaqMan (TaqMan assays) 58 3.β.2. Ανάλυση πρωτοδιάταξης του DNA Μεταλλάξεις του γονιδίου MC4R 64 4.α. Μελέτη οικογένειας ατόμου που φέρει τη νέα μετάλλαξη Μελέτη έκφρασης γονιδίων 75 5.α. Αντίστροφη μεταγραφή RNA σε cdna 75 5.β. Real-Time PCR (Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο) Φαρμακογενετική μελέτη 80 6.α. Γονίδια σχετικά με το φάρμακο σιμπουτραμίνη (Reductil) 80

8 6.β. Γονίδια σχετικά με το φάρμακο ριμοναμπάντη (Acomplia) Στατιστική επεξεργασία 82 7.α. Ανάλυση ανθρωπομετρικών και βιοχημικών χαρακτηριστικών 82 7.β. Ανάλυση γενετικών πολυμορφισμών 83 7.γ. Ανάλυση μεταλλάξεων του γονιδίου MC4R 86 7.δ. Ανάλυση έκφρασης γονιδίων 86 7.ε. Ανάλυση αποτελεσμάτων φαρμακογενετικής μελέτης 87 Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αποτελέσματα γενοτύπησης 88 1.α. Αποτελέσματα ανάλυσης PCR-RFLPs 88 1.β. Αποτελέσματα ανάλυσης TaqMan 95 1.β.1. Ανάλυση TaqMan OpenArray 96 1.β.2. Ανάλυση μεμονωμένης δοκιμασίας TaqMan και ανάλυση πρωτοδιάταξης γ. Αλληλεπίδραση γονιδίων για τους 30 πολυμορφισμούς δ. Συσχέτιση πολυμορφισμών με το μεταβολικό σύνδρομο Αποτελέσματα ανάλυσης για την εύρεση μεταλλάξεων στο γονίδιο MC4R α. Ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου MC4R β. Λειτουργικότητα της νέας μετάλλαξης L207V και μελέτη οικογένειας γ. Συχνότητα μεταλλάξεων του γονιδίου MC4R Αποτελέσματα μελέτης έκφρασης των γονιδίων FTO και PRL α. Γενοτύπηση πολυμορφισμών rs rs (FTO) και rs (PRL) β. Έκφραση του γονιδίου FTO στον λιπώδη ιστό β.1. Έκφραση του γονιδίου FTO στον υποδόριο λιπώδη ιστό β.2. Έκφραση του γονιδίου FTO στο σπλαγχνικό λιπώδη ιστό γ. Έκφραση του γονιδίου PRL στον λιπώδη ιστό γ.1. Έκφραση του γονιδίου PRL στον υποδόριο λιπώδη ιστό γ.2. Έκφραση του γονιδίου PRL στο σπλαγχνικό λιπώδη ιστό δ. Έκφραση mrna γονιδίων FTO και PRL και πολυμορφισμοί γονιδίων FTO και PRL Αποτελέσματα φαρμακογενετικής μελέτης α. Σιμπουτραμίνη (Reductil) β. Ριμοναμπάντη (Acomplia) 143 Δ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Υποψήφια γονίδια GNB3 και AgRP Υπεύθυνα γονίδια που προέκυψαν από μελέτες ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος Μεταλλάξεις γονιδίου MC4R Φαρμακογενετική Μελλοντικές προοπτικές 162 Ε. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 164 ΣΤ.1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 165 ΣΤ.2. SUMMARY 167 Ζ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 169 Η. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 184

9 Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. Παχυσαρκία (γενικά στοιχεία) 1.1 Ορισμός, ιστορικά στοιχεία Η παχυσαρκία αποτελεί μία από τις σημαντικότερες μάστιγες της εποχής μας και την πιο συχνή μη-μολυσματική μορφή επιδημίας παγκοσμίως. Ο ορισμός της είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αποδοθεί με ακρίβεια, εξαιτίας αδυναμίας διαχωρισμού της παθολογικής από τη φυσιολογική κατάσταση. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.) (World Health Organisation, WHO), η παχυσαρκία ορίζεται ως η μη φυσιολογική ή υπερβολική συσσώρευση λίπους, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης προβλημάτων υγείας στον άνθρωπο. Χαρακτηρίζεται από διατάραξη του ενεργειακού ισοζυγίου με την προσλαμβανόμενη ενέργεια να είναι μεγαλύτερη από την καταναλισκόμενη και το αποτέλεσμα είναι η παρουσία πλεονάσματος ενεργειακών αποθεμάτων και η αύξηση του λίπους. Η παχυσαρκία είναι γνωστή ως νόσος από αρχαιοτάτων χρόνων. Μεγάλος αριθμός ειδωλίων της παλαιολιθικής εποχής (23,000 με 25,000 χρόνια πριν), που έχουν βρεθεί σε όλη την Ευρώπη και απεικονίζουν γυναικείες θεότητες (όπως η "Αφροδίτη του Willendorf"), έχουν στεατοπυγική μορφή, δηλαδή παρουσιάζουν σπλαχνική παχυσαρκία, υπερβολικά μεγάλο στήθος και φαρδείς γλουτούς. Οι μορφές αυτές, που σήμερα θα τις κατατάσσαμε στις σοβαρά παχύσαρκες, αποτελούσαν θεότητες της γονιμότητας και της αφθονίας της γης. Αλλά και στη νεολιθική εποχή και αργότερα μέχρι την εποχή του Χαλκού (μέχρι το 3000 π.χ.), βρίσκουμε πολλές Μητέρες-Θεές με την ίδια στεατοπυγική μορφή (μεγάλο, χαλαρό στήθος και μεγάλη περιφέρεια). Φτάνοντας στα 3000 χρόνια πριν, ο πατέρας της Ιατρικής, Ιπποκράτης, στα γραπτά του υποστηρίζει ότι "ο αιφνίδιος θάνατος είναι πιο συνηθισμένος στα παχύσαρκα άτομα απ' ότι στα αδύνατα". Ο Γαληνός, σημαντικός ιατρός των ρωμαϊκών χρόνων, είχε κατατάξει την παχυσαρκία σε δύο κατηγορίες: μέτρια (moderate) και υπερβολική (immoderate), όπου η πρώτη εθεωρείτο φυσιολογική και η δεύτερη νοσογόνος. Επίσης από τους ρωμαϊκούς χρόνους, υπάρχουν περιγραφές που συνδέουν την παχυσαρκία με την υπνηλία και 1

10 την άπνοια ύπνου και αναφέρονται περιπτώσεις ανθρώπων που πέθαναν από υπερβολικό βάρος (πηγή Σήμερα, η παχυσαρκία στους ενήλικες ανιχνεύεται και κατηγοριοποιείται με βάση το Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) (Body Mass Index, ΒΜΙ). Το 1995, ο Π.Ο.Υ καθιέρωσε το δείκτη ΔΜΣ (διαίρεση του βάρους ενός ατόμου σε χιλιόγραμμα με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα, Kg/m 2 ) ως κατάλληλο μέτρο για το διαχωρισμό των ατόμων φυσιολογικού βάρους από τους παχύσαρκους (Πίνακας 1). Στους ενήλικες, τιμές ΔΜΣ<18,5Kg/m 2 υποδηλώνουν λιπόσαρκα ή ισχνά άτομα, όπως επιβεβαιώνουν διεθνείς μελέτες σχετικές με την ικανότητα εργασίας και τον κίνδυνο μολύνσεων (1). Οι φυσιολογικές τιμές του δείκτη ΔΜΣ κυμαίνονται μεταξύ 18,5 και 24,9Kg/m 2, ενώ τα υπέρβαρα άτομα έχουν δείκτη ΔΜΣ 25Kg/m 2 και <30Kg/m 2. Η μέτρια παχυσαρκία ή κλάσης Ι οριοθετείται από τιμές ΔΜΣ 30Kg/m 2 και <35Kg/m 2, η σοβαρή παχυσαρκία ή κλάσης ΙΙ οριοθετείται από τιμές ΔΜΣ 35Kg/m 2 και <40Kg/m 2 και η νοσογόνος παχυσαρκία ή κλάσης ΙΙΙ παρατηρείται σε τιμές ΔΜΣ 40Kg/m 2 (2). Οι παραπάνω τιμές προέρχονται από στατιστικές μελέτες θνησιμότητας στον αμερικάνικο πληθυσμό (3) και βασίζονται στον κίνδυνο εμφάνισης συνοδών προβλημάτων (co-morbidities), από αυξημένο στην κατηγορία των υπέρβαρων, σε μέτρια αυξημένο, σοβαρά αυξημένο και πολύ σοβαρά αυξημένο στις τρεις κατηγορίες παχύσαρκων ατόμων (4, 5). Στα παιδιά, και συγκεκριμένα στην Ευρώπη (ECOG: European Children Obesity Group), ο υπέρβαρος φαινότυπος χαρακτηρίζεται από το 90 o -97 o εκατοστημόριο του εξειδικευμένου ανά φύλο ΔΜΣ για την ηλικία και ο παχύσαρκος από το 97 ο εκατοστημόριο (6). Πίνακας 1: Κατάταξη ενήλικων ατόμων με βάση το Δείκτη Μάζας Σώματος (7) Table 1: Classification of adult obesity based on Body Mass Index (7) Κατάταξη ΔΜΣ (Kg/m 2 ) Κίνδυνος για συνοδές νόσους Ελλιποβαρής <18,5 Σύμφωνος με τον μέσο όρο Φυσιολογικό βάρος 18,5-24,9 Κανένας Υπέρβαρος 25-29,9 Ελαφρά αυξημένος Παχύσαρκος κλάσης Ι 30-34,9 Μέτριος Παχύσαρκος κλάσης ΙΙ 35-39,9 Σοβαρός Παχύσαρκος κλάσης ΙΙΙ 40 Πολύ σοβαρός 2

11 Παρόλη τη χρησιμότητα του, ο ΔΜΣ παρουσιάζει αρκετά μειονεκτήματα, όπως ότι ποικίλλει ανάμεσα σε θηλυκά και αρσενικά άτομα, εξαρτάται από την ηλικία, δεν μπορεί να αξιολογήσει την κατανομή λίπους στο σώμα και να διακρίνει την λιπώδη από την μη λιπώδη μάζα σώματος και σχετίζεται άμεσα με το ύψος (8). Για το λόγο αυτό συχνά χρησιμοποιούνται πρόσθετοι ανθρωπομετρικοί δείκτες, όπως η περιφέρεια μέσης, ο λόγος της περιφέρειας μέσης προς την περιφέρεια γοφών, ο λόγος της περιφέρειας μέσης προς το ύψος (9) και το πάχος της δερματικής πτυχής. Η περιφέρεια μέσης αποτελεί έναν αντιπροσωπευτικό δείκτη και υπολογίζεται με τη μέτρηση της μέσης στο μέσον μεταξύ θωρακικού κλωβού και λεκάνης. Η μέτρησή της ταυτόχρονα με τη μέτρηση του ΔΜΣ αποτελεί τον καλύτερο προγνωστικό δείκτη για την παχυσαρκία. Σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ, αρσενικά άτομα με περιφέρεια μέσης μεγαλύτερη από 102 εκατοστά και γυναίκες με περιφέρεια μέσης μεγαλύτερη από 88 εκατοστά βρίσκονται σε πολύ αυξημένο κίνδυνο για σχετικές με την παχυσαρκία διαταραχές λόγω του αυξημένου ενδοκοιλιακού λίπους (10). Παρόλη την ύπαρξη αρκετών δεικτών και μεθόδων για την πρόγνωση της παχυσαρκίας και τη μέτρηση του λίπους (8), η μέτρηση του δείκτη ΔΜΣ αποτελεί την πιο γρήγορη, εύκολη και αξιόπιστη μέθοδο πρόγνωσης της παχυσαρκίας. 1.2 Συχνότητα της παχυσαρκίας Η παχυσαρκία θεωρήθηκε ως παγκόσμιο πρόβλημα υγείας το 1997 από τον Π.Ο.Υ. Από το 1980 ως το 2008, ο ΔΜΣ των ενηλίκων αυξήθηκε κατά 0,4-0,5Kg/m 2 ανά δεκαετία, ενώ υπολογίζεται ότι 1,5 δισεκατομμύρια άνθρωποι είναι υπέρβαροι (21% του πληθυσμού της Γης) και 500 εκατομμύρια είναι παχύσαρκοι (11). Στα παιδιά, η συχνότητα της παχυσαρκίας αυξήθηκε από το 4,2% το 1990 στο 6,7% το 2010 και η τάση αυτή αναμένεται να φτάσει στο 9,1% το 2020 (12). Επιπλέον, οι εκτιμήσεις για το 2030 προβλέπουν ότι το 39% των ανθρώπων (3,5 δισεκατομμύρια) θα είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι (13). Στην Εικόνα 1 φαίνεται η αλλαγή, παγκοσμίως, στη συχνότητα της παχυσαρκίας από το 1980 ως το

12 Εικόνα 1: Αλλαγή στη συχνότητα της παχυσαρκίας στους άντρες (Α) και στις γυναίκες (Β) μεταξύ 1980 και 2008 (14). Figure 1: Worldwide change in prevalence of obesity in men (A) and women (B) between 1980 and 2008 (14). Στις ΗΠΑ, το 1/3 του ενήλικου πληθυσμού είναι παχύσαρκο, ενώ σε καμία πολιτεία τα ποσοστά της παχυσαρκίας δεν είναι κάτω του 20% (στοιχεία από: Τhe National Health and Examination Survey, NHANES) (15). Στην Ευρώπη, η παχυσαρκία έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας. Το 2002 ανακοινώθηκε ότι παρατηρούνται πολύ μεγαλύτερες τιμές μέσου ΔΜΣ σε σχέση με άλλες χώρες του κόσμου (κοντά στο 26,5Kg/m 2 ) (16). H συχνότητα της ανέρχεται στο 28,3% στους άντρες και στο 36,5% στις γυναίκες. Τα ποσοστά των παχύσαρκων ατόμων είναι υψηλότερα σε πληθυσμούς της Νοτιοανατολικής Ευρώπης και Μεσογείου από ότι στους πληθυσμούς της Δυτικής και Βόρειας Ευρώπης (Εικόνα 2). Τα υψηλότερα ποσοστά εμφανίζονται σε Ιταλία και Ισπανία και στα δύο φύλα, ενώ σε Πορτογαλία, Πολωνία, Τσεχία, Ρουμανία και Αλβανία υψηλά ποσοστά παρατηρούνται στις γυναίκες (17). 4

13 Εικόνα 2: Επιπολασμός της παχυσαρκίας σε ενήλικους άντρες (Α) και ενήλικες γυναίκες (Β) στην Ευρώπη. Figure 2: Obesity prevalence in adult males (A) and females (B) across Europe (17). Στην Ελλάδα, το πρόβλημα της παχυσαρκίας έχει λάβει ανησυχητικές διαστάσεις καθώς η συχνότητά της είναι ιδιαίτερα αυξημένη. Πανευρωπαϊκή μελέτη, το 1997, έδειξε ότι στην Ελλάδα 11% των ενηλίκων είναι παχύσαρκοι και 35% υπέρβαροι, με τα υψηλότερα ποσοστά να παρατηρούνται στις γυναίκες (18). Το 2002, ο οργανισμός IOTF (International Obesity Task Force) κατέταξε στην πρώτη θέση τις ελληνίδες γυναίκες και τους άντρες στη δεύτερη (19). Σύμφωνα με δεδομένα της μελέτης ATTICA, που πραγματοποιήθηκε σε δείγμα ενηλίκων του νομού Αττικής, τα ποσοστά των παχύσαρκων και υπέρβαρων ήταν 53% και 20% στους άντρες και 31% και 15% στις γυναίκες, αντίστοιχα (20). Σύμφωνα με πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη (21), τα ποσοστά των παχύσαρκων ατόμων είναι 22,5% (26% στους άντρες και 18,2% στις γυναίκες) και των υπέρβαρων 35,2% (41,1% στους άντρες και 29,9% στις γυναίκες), ενώ σε μελέτη ανασκόπησης του 2009 περιγράφονται τα ποσοστά παχυσαρκίας στην Ελλάδα από τον δεύτερο παγκόσμιο πόλεμο ως σήμερα (22). 5

14 1.3 Επιπλοκές της παχυσαρκίας Η αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας τα τελευταία χρόνια συνοδεύεται από μια ραγδαία επιδείνωση των συνοδών με αυτή ανωμαλιών. Σύμφωνα με τον οργανισμό IOTF, ο αριθμός των θανάτων εξαιτίας αυξημένου ΔΜΣ ανέρχεται στα 2,5 εκατομμύρια/έτος και αναμένεται να διπλασιαστεί το Το αυξημένο βάρος στους ενήλικες αυξάνει τη θνησιμότητα κατά 20-40%, ενώ στα παχύσαρκα άτομα ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 2 ή 3 φορές (Εικόνα 3). Εικόνα 3: Σχετικός κίνδυνος θνησιμότητας σε συνάρτηση με το ΔΜΣ, σε άντρες (α) και γυναίκες (β) ηλικίας 50 ετών (23). Figure 3: Relative risk of death in relation to BMI, in men (a) and women (b) of 50 years old (23). Τα παχύσαρκα άτομα εμφανίζουν μειωμένο προσδόκιμο ζωής κατά 5 ως 20 χρόνια, ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και την εθνότητα (24). Η παχυσαρκία συνδέεται άμεσα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2, αρτηριακής υπέρτασης, καρδιαγγειακών νοσημάτων, διαφόρων μορφών καρκίνου (εντέρου, προστάτη, ήπατος, μαστού, οισοφάγου). Σε σχέση με ένα άτομο φυσιολογικού βάρους, ένα παχύσαρκο άτομο κλάσης ΙΙΙ εμφανίζει 7πλάσιο κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2, 6πλάσιο κίνδυνο για υπέρταση, 4πλάσιο κίνδυνο για οστεοπάθειες, 3πλάσιο κίνδυνο για καρκίνο και 3πλάσιο κίνδυνο για άσθμα (25). Η παχυσαρκία συνδέεται άμεσα και με άλλες επιπλοκές όπως οστεοαρθρίτιδα, άπνοια ύπνου, μη αλκοολική ηπατική στένωση, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, επιπλοκές εγκυμοσύνης, θρόμβωση αγγείων, κατάθλιψη, ακράτεια ούρων και χρόνιες νεφροπάθειες (26, 27). Πέρα από τις επιπτώσεις της παχυσαρκίας στην υγεία, υπάρχουν και οικονομικές προεκτάσεις. Τα έξοδα για τα παχύσαρκα άτομα είναι κατά 36-39% αυξημένα σε σχέση με άτομα φυσιολογικού βάρους, ενώ για τα 6

15 νοσογόνα παχύσαρκα άτομα ανέρχονται στο 81% (28-30). Στον Πίνακα 2 φαίνονται ποια όργανα-συστήματα επηρεάζονται από την παχυσαρκία. Πίνακας 2: Επιπλοκές της παχυσαρκίας στην υγεία (31) Table 2: Health consequences of obesity (31) Καρδιαγγειακά νοσήματα Υπέρταση Καρδιακή ανεπάρκεια Πνευμονικό έμφραγμα Φλεβικοί κιρσοί Πνευμονική εμβολή Στεφανιαία νόσος Ενδοκρινή νοσήματα Μεταβολικό σύνδρομο Διαβήτης τύπου 2 Δυσλιπιδαιμία Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Αμηνόρροια, στειρότητα Μυοσκελετικά νοσήματα Υπερουρικαιμία, ουρική αρθρίτιδα Ακινησία Οστεοαρθρίτιδα Πόνος στη μέση Καρπιαίο σύνδρομο Δερματικά νοσήματα Ραβδώσεις Αποχρωματισμός ποδιών Λυμφήδημα Κυτταρίτιδα Φλεγμονή, ψευδάνθρακες Μελανίζουσα ακάνθωση, Κηλίδες Ψυχολογικά νοσήματα Κατάθλιψη, χαμηλή αυτοεκτίμηση Κοινωνικός στιγματισμός Χαμηλή αισθητική Αναπνευστικά προβλήματα Δύσπνοια Αποφρακτική άπνοια ύπνου Υποαερισμός Σύνδρομο Pickwick Άσθμα Γαστρεντερικά νοσήματα Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Μη αλκοολική ηπατική στένωση Χολολιθίαση Κήλη Καρκίνος εντέρου Ουρογεννητικά νοσήματα Ακράτεια ούρων Νεφροπάθεια Υπογοναδισμός (άντρες) Καρκίνος μαστού και μήτρας Επιπλοκές εγκυμοσύνης Νευρολογικά νοσήματα Εγκεφαλικό επεισόδιο Ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση Σύνδρομο Bernhardt-Roth 1.4 Αιτιολογία της παχυσαρκίας Η κλασική θεώρηση που επικρατεί σήμερα για την αιτιολογία της παχυσαρκίας βασίζεται στους νόμους της θερμοδυναμικής: η παχυσαρκία οφείλεται σε διαταραχή του ενεργειακού ισοζυγίου πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας. Σε αυτό το μοντέλο, ακόμα και μία μικρή περίσσεια ενέργειας, της τάξης του 1%, είναι αρκετή για να εξηγήσει την εμφάνιση παχυσαρκίας (32). Ωστόσο, η αιτιολογία του προβλήματος της παχυσαρκίας είναι αρκετά πολύπλοκη. Η εμφάνιση παχυσαρκίας δεν αρκεί να εξηγηθεί ως αποτέλεσμα ενός απλού θερμοδυναμικού 7

16 μοντέλου, καθώς: α) η πλειονότητα των ανθρώπων διατηρούν ένα σταθερό βάρος στο πέρασμα του χρόνου, παρά τις καθημερινές εναλλαγές στην πρόσληψη και κατανάλωση ενέργειας, β) η πλειοψηφία των ανθρώπων, η οποία έχει χάσει βάρος ύστερα από μια υποθερμιδική δίαιτα, επανακτά το αρχικό βάρος μετά από μήνες ή χρόνια (33), γ) νεαρά άτομα επανήλθαν στο αρχικό τους βάρος ύστερα από πειράματα με υπερθερμιδική δίαιτα (34), ενώ μεγαλύτερης ηλικίας άτομα διατήρησαν την αύξηση του βάρους (35) και δ) σε παχύσαρκο περιβάλλον ένα αξιοσημείωτο ποσοστό του πληθυσμού παραμένει αδύνατο. Μια εναλλακτική υπόθεση βασίζεται σε μια βιολογικά ενεργή ρύθμιση της αποθήκευσης λιπώδους ιστού. Ο παχύσαρκος φαινότυπος προκαλείται από ταυτόχρονες και συνδεόμενες αλλαγές της αποθήκευσης λίπους και του σωματικού βάρους. Η παχυσαρκία σχετίζεται με διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι αλληλεπιδρούν και συντελούν καθοριστικά στην εμφάνιση της. Μία από τις σημαντικότερες αιτίες της παχυσαρκίας είναι η αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες των ανθρώπων. Η πρόσληψη τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, σάκχαρα και αλάτι έχει ως αποτέλεσμα τη διατάραξη της ενεργειακής ομοιόστασης και την αύξηση του σωματικού βάρους των ανθρώπων. Στις ΗΠΑ, υπολογίζεται ότι από το 1970 ως το 2000 η καθημερινή κατανάλωση θερμίδων αυξήθηκε κατά 168Kcal στους άντρες και κατά 335Kcal στις γυναίκες (36). Ένας άλλος παράγοντας που οδηγεί στην εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι η έλλειψη καθημερινής σωματικής δραστηριότητας. Η αυξανόμενη εξάρτηση από τα αυτοκίνητα, η αυτοματοποίηση της τεχνολογίας και η καθιστική ζωή (υπολογιστές, τηλεόραση, ηλεκτρονικά παιχνίδια) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της καθημερινής ενεργειακής δαπάνης και την ταυτόχρονη αύξηση του αριθμού των προσλαμβανόμενων θερμίδων (37). Συγκεκριμένη μελέτη έδειξε ότι η καθιστική ζωή είναι αυξημένη κατά 2,5 ώρες περίπου στους παχύσαρκους σε σχέση με τα άτομα φυσιολογικού βάρους, γεγονός που αντιστοιχεί σε κατανάλωση ενέργειας μικρότερη από 350Kcal (38). Άλλη μελέτη έδειξε ότι κάθε ώρα χρήσης του αυτοκινήτου αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας κατά 6% (39), ενώ έρευνες υποστηρίζουν γραμμική συσχέτιση μεταξύ των ωρών παρακολούθησης τηλεόρασης και του ρίσκου εμφάνισης παχυσαρκίας (40, 41). Πλήθος μελετών υποστηρίζουν μια ισχυρή θετική συσχέτιση ανάμεσα στο βάρος κατά τη γέννηση ενός εμβρύου και την ανάπτυξη παχυσαρκίας στην παιδική 8

17 ή εφηβική ηλικία (42). Αύξηση του βάρους του εμβρύου κατά 1Kg συνεπάγεται αύξηση του κατά 50% στην ηλικία των 9-14 ετών (43), ενώ ο μητρικός θηλασμός προστατεύει από την εμφάνιση παχυσαρκίας (44). Άλλος παράγοντας που μπορεί να εμπλέκεται στην εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι η διάρκεια ύπνου. Η μείωση της διάρκειας του ύπνου κατά την παιδική ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας (45), ενώ έχει και μακροπρόθεσμες συνέπειες στις τιμές του ΔΜΣ στην ενήλικη ζωή (46). Η έλλειψη ύπνου συνδέεται άμεσα με μείωση των επιπέδων της λεπτίνης και αύξηση των επιπέδων της γκρελίνης, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της πρόσληψης τροφής (47). Στην εμφάνιση της παχυσαρκίας συμβάλλουν διαφόρων ειδών παράγοντες όπως η διακοπή του καπνίσματος (48), η εγκυμοσύνη (49), ψυχολογικά προβλήματα κατά την παιδική ηλικία (50) και οι μικροοργανισμοί του εντέρου (51). Επίσης, έχει αποδειχτεί ότι το κοινωνικόοικονομικό επίπεδο είναι αντιστρόφως ανάλογο με τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας στις ανεπτυγμένες χώρες (52). 1.5 Πρόληψη και θεραπεία της παχυσαρκίας Η φυσική εξέλιξη του βάρους ενός ατόμου που καταλήγει να γίνει παχύσαρκο με το πέρασμα των χρόνων εύστοχα αποδόθηκε από τους Eckel et al (53). Εικόνα 4: Σχηματική αναπαράσταση της φυσικής ιστορίας της παχυσαρκίας. Η αρχική (υπερβολική) αύξηση βάρους παρατηρείται συχνά σε ένα περιβάλλον όπου το βάρος του γενικού πληθυσμού αυξάνει με την ηλικία. Μια αρχική μικρή απώλεια βάρους συνήθως είναι μερικώς επιτυχημένη, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις συνοδεύεται από επαύξηση του βάρους. Η απώλεια βάρους και η διατήρηση του είναι ο θεραπευτικός στόχος; Η πρόληψη της αρχικής αύξησης βάρους αποτελεί κοινωνική απαίτηση. Figure 4: Schematic representation of the natural history of obesity. Primary (excess) weight gain occurs usually over years against the typical background of mild age-related increase in weight in the general population. Intentional weight loss frequently is at least partially successful, but in the vast majority of cases, is followed by weight regain. Weight loss and its maintenance is the therapeutic goal; prevention of primary weight gain is a societal endeavour (53). 9

18 Η συνεχής αύξηση του βάρους διακόπτεται από μικρής διάρκειας μείωση του. Στόχος της επιστημονικής κοινότητας σήμερα είναι να προλάβει την αρχική αύξηση του βάρους και να διατηρήσει την απώλεια του (Εικόνα 4). Η συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα της παχυσαρκίας παγκοσμίως σε συνδυασμό με τις συνοδές της επιπλοκές στην υγεία έχουν καταστήσει την ανάγκη για απώλεια βάρους επιτακτική. Η απώλεια βάρους μπορεί να επιτευχθεί με αλλαγές στον τρόπο ζωής (lifestyle interventions), με φαρμακευτική αγωγή και με χειρουργικές παρεμβάσεις. Στις αλλαγές του τρόπου ζωής συμπεριλαμβάνονται η δίαιτα (μείωση προσλαμβανόμενης ενέργειας), η σωματική άσκηση (αύξηση ενεργειακών δαπανών) και αλλαγές στη ψυχολογία ενός ατόμου. Η εφαρμογή δίαιτας έχει μικρή αλλά σημαντική επίδραση στο σωματικό βάρος (54, 55) και τα άτομα που εμφανίζουν έντονα επίπεδα άσκησης έχουν την τάση να μην γίνονται παχύσαρκα (56). Ωστόσο, η διαιτητική αγωγή και η άσκηση από μόνες τους έχουν μέτριο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Αντιθέτως, ο συνδυασμός των δύο μεθόδων, μαζί με αλλαγές στη συμπεριφορά, έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση του βάρους και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης, διαβήτη τύπου 2 και μεταβολικού συνδρόμου (57, 58). Πρόσφατη ανασκόπηση υποστηρίζει την άποψη ότι η δίαιτα, η άσκηση και η ψυχική υγεία έχουν αθροιστικό αποτέλεσμα στην προσπάθεια πρόληψης και θεραπείας της παχυσαρκίας (59). Η θεραπεία της παχυσαρκίας με συνδυασμό δίαιτας και άσκησης έχει βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα. Μικρό μόνο ποσοστό παχύσαρκων ατόμων καταφέρνουν να διατηρήσουν την απώλεια βάρους ύστερα από 1 ή 2 χρόνια, καθώς η πλειοψηφία των ατόμων διακόπτει τη δίαιτα και την καθημερινή άσκηση. Για το λόγο αυτό αναζητούνται φαρμακευτικές και άλλες παρεμβάσεις. Δύο από τα πιο διαδεδομένα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν κατά της παχυσαρκίας είναι η σιμπουτραμίνη (Reductil ή Meridia; Abbott) και η ριμοναμπάντη (Rimonabant ή Acomplia; Sanofi Aventis). Η σιμπουτραμίνη δρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (Εικόνα 5) μέσω της αναστολής της επαναπρόσληψης των νευροδιαβιβαστών, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη (60). Η αναστολή αυτή δεν επιτυγχάνεται ευθέως από τη σιμπουτραμίνη, αλλά από τους μεταβολίτες της M1 και M2, απομεθυλιωμένες πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες (61). Το τελικό 10

19 αποτέλεσμα της δράσης της σιμπουτραμίνης είναι η αύξηση της αίσθησης του κορεσμού, η μείωση της προσλαμβανόμενης τροφής και τελικά η ελάττωση του σωματικού βάρους (62). Η αγωγή παχύσαρκων ατόμων με τη σιμπουτραμίνη έχει θετικά αποτελέσματα στο λιπιδικό (τριγλυκερίδια και HDL-χοληστερόλη) και γλυκαιμικό προφίλ (63), ωστόσο παρατηρούνται συχνά παρενέργειες όπως η δημιουργία άγχους, νευρικότητας, αϋπνίας, ταχυκαρδίας, υπέρτασης, πνευμονικής υπέρτασης, πονοκεφάλων και ξηροστομίας (64). Η ριμοναμπάντη είναι ένας αντίστροφος ανταγωνιστής των καναβιννοειδικών υποδοχέων τύπου 1 (CB1, cannabinoid receptor 1), που βρίσκονται στον εγκέφαλο και σε περιφερικά όργανα σημαντικά για το μεταβολισμό λιπιδίων και σακχάρων όπως ο λιπώδης ιστός, το ήπαρ, ο γαστρεντερικός σωλήνας και οι μύες (65). Η δέσμευση των υποδοχέων CB1 με τη ριμοναμπάντη (Εικόνα 6) στοχεύει στη μείωση της υπερκινητικότητας του συστήματος των ενδοκανναβινοειδών. Το σύστημα των ενδοκανναβινοειδών είναι ένα σύστημα που περιλαμβάνει υποδοχείς όπως ο CB1 και παίζει Εικόνα 5: Μηχανισμός δράσης φαρμάκου σιμπουτραμίνης κατά της παχυσαρκίας. Figure 5: Mechanism of action of antiobesity drug Sibutramine (60). σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και του ενεργειακού ισοζυγίου, καθώς και στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων (66). Η αγωγή με ριμοναμπάντη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του βάρους κατά 4,7Kg σε ένα χρόνο και σε σχέση με ομάδα ατόμων που έλαβε ψευδοφάρμακο (placebo). Ωστόσο, η αγωγή συνοδεύεται από παράλληλες ψυχιατρικές παρενέργειες όπως κατάθλιψη και νευρικότητα, ενώ έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις αυτοκτονίας (67). 11

20 Εικόνα 6: Θέσεις δράσης φαρμάκου Acomplia κατά της παχυσαρκίας και αποτελέσματα της δράσης του (68). Figure 6: Sites and results of action of anti-obesity drug Acomplia (68). Πέρα από τις δύο παραπάνω φαρμακευτικές ουσίες, που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, σήμερα χρησιμοποιείται και το φάρμακο ορλιστάτη (Xenical ή Orlistat; Roche). Η ορλιστάτη είναι ένας παράγοντας με περιφερική, επιλεκτικά ανασταλτική δράση των γαστρικών και παγκρεατικών λιπασών, που οδηγεί στη μειωμένη απορρόφηση των λιπών, ως και 30% (69). Η χορήγηση της ελαττώνει το ΔΜΣ, την περιφέρεια μέσης και τα λιπίδια στο αίμα (70), ωστόσο έχει αρκετές γαστρεντερικές παρενέργειες. Η χειρουργική παρέμβαση συστήνεται σε παχύσαρκα άτομα με ΔΜΣ>40Kg/m 2 (νοσογόνος παχυσαρκία), τα οποία έχουν αποτύχει να χάσουν βάρος με άλλους τρόπους (αλλαγή τρόπου ζωής, φαρμακευτική αγωγή) ή σε άτομα με ΔΜΣ 35Kg/m 2, τα οποία αντιμετωπίζουν συνοδά με την παχυσαρκία προβλήματα υγείας. Υπάρχουν αρκετές κατηγορίες χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας, α) η περιοριστική, η οποία μειώνει την ποσότητα της τροφής που χωρά το στομάχι, αλλά δεν παρεμβαίνει στην διαδικασία της χώνευσης της τροφής και των θρεπτικών συστατικών, β) η δυσαπορροφητική, στην οποία γίνεται βράχυνση του πεπτικού σωλήνα για να περιορίσει τον αριθμό των θερμίδων και θρεπτικών συστατικών που μπορούν να απορροφηθούν και γ) ο συνδυασμός τους, ο οποίος περιορίζει την ποσότητα της τροφής που χωρά το στομάχι, και μειώνει τον αριθμό των θερμίδων που απορροφώνται αλλάζοντας το πεπτικό. Οι χειρουργικές επεμβάσεις δρουν ως εξής: ελαττώνουν την όρεξη και αυξάνουν το αίσθημα του κορεσμού, αλλάζουν τη γεύση των τροφίμων, περιορίζουν την πρόσληψη ενέργειας 12

21 και αυξάνουν τις ενεργειακές δαπάνες και συμβάλλουν στη μη απορρόφηση θερμίδων από το έντερο (71). Μερικές από τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι το γαστρικό μπαλόνι, η γαστρική παράκαμψη (Roux en Y), η τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου, η γαστρεκτομή και η χολοπαγκρεατική εκτροπή (Εικόνα 7). Από τις παραπάνω μεθόδους, η πιο ασφαλής είναι η τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου, αφού σπάνια προκαλεί θνησιμότητα και συνάμα είναι μη επεμβατική και αναστρέψιμη. α β γ δ ε Εικόνα 7: Χειρουργικές παρεμβάσεις κατά της παχυσαρκίας: α) γαστρικός δακτύλιος, β) γαστρική παράκαμψη, γ) γαστρεκτομή, δ) γαστρικό μπαλόνι και ε) χολοπαγκρεατική εκτροπή ( Figure 7: Bariatric procedures against obesity: a) gastric banding, b) gastric by-pass, c) sleeve gastrectomy, d)intragastric balloon and e) biliopancreatic diversion ( 1.6 Ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης και του σωματικού βάρους Η πρόσληψη τροφής και η κατανάλωση ενέργειας αποτελούν αυστηρά ρυθμιζόμενες διαδικασίες, που αποσκοπούν στη διατήρηση της ενεργειακής ομοιόστασης και του σωματικού βάρους. Κεντρικά και περιφερικά σήματα στέλνουν 13

22 μηνύματα σχετικά με το ενεργειακό ισοζύγιο σε θέσεις κλειδιά του εγκεφάλου, όπως ο υποθάλαμος και το στέλεχος. Το αποτέλεσμα αυτών των μηνυμάτων είναι η εμφάνιση του αισθήματος της πείνας, του κορεσμού και του χρονικού διαστήματος ανάμεσα στην πείνα και τον κορεσμό. 1.6.α. Κεντρική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης Η ενεργειακή ισορροπία είναι κατά κύριο λόγο ρυθμιζόμενη από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ), με τον πρωτεύοντα ρόλο να αποδίδεται στον υποθάλαμο. Ο υποθάλαμος βρίσκεται στο κέντρο του εγκεφάλου, στο διάμεσο εγκέφαλο, και αποτελείται από πολλούς πυρήνες με διαφορετική λειτουργία (Εικόνα 8). Η μέση υποθαλαμική περιοχή συνιστά το κέντρο της πείνας, ενώ ο έσω κοιλιακός πυρήνας θεωρείται το κέντρο του κορεσμού. Ο τοξοειδής πυρήνας κατέχει σημαντική θέση, διότι βρίσκεται σε άμεση επικοινωνία με τη συστηματική κυκλοφορία και το εγκεφαλονωτιαίο Εικόνα 8: Πυρήνες ανθρώπινου υποθαλάμου ( Figure 8: Nuclei of the human hypothalamus ( υγρό λόγω απουσίας του αιμαοτεγκεφαλικού φραγμού. Αποτελείται από δύο σειρές νευρώνων με αντίθετη επίδραση στην πρόσληψη τροφής και τη διατήρηση της ενεργειακής ισορροπίας. Από τη μια πλευρά υπάρχουν νευρώνες, οι οποίοι εκφράζουν ορεξιογόνα πεπτίδια όπως το νευροπεπτίδιο Υ (NPY; Neuropeptide Y) και το σχετικό με την πρωτεΐνη Agouti (AgRP; Agouti-related protein). Η κεντρική έγχυση AgRP ή NPY προάγει τη λήψη τροφής και την παχυσαρκία (72, 73), ενώ knock-out πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι αφαίρεση του γονιδίου NPY μειώνει την πρόσληψη τροφής και εμποδίζει την εμφάνιση παχυσαρκίας, αναδεικνύοντας έτσι το ρόλο του πεπτιδίου NPY στην αύξηση του βάρους (74). Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν νευρώνες, που εκφράζουν ανορεξιογόνα μόρια όπως η προ- 14

23 οπιομελανοκορτίνη (POMC; pro-opiomelanocortin) και το ρυθμιζόμενο από κοκαΐνη και αμφεταμίνη μετάγραφο (CART; cocaine- and amphetamine-regulated transcript). Στους νευρώνες αυτούς απελευθερώνεται η α-διεγερτική των μελανοκυττάρων ορμόνη (α-msh; a-melanocyte stimulating hormone), η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα της μελανοκορτίνης 4 (MC4R; melanocortin receptor 4), για να καταστείλει την πρόσληψη τροφής. MC4R knock-out ποντίκια εκδηλώνουν υπερφαγία και παχυσαρκία, ενώ μεταλλάξεις στο γονίδιο MC4R έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση νοσογόνου παχυσαρκίας (75). 1.6.β. Περιφερική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης Ο λιπώδης ιστός, το πάγκρεας, το στομάχι και το άνω τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα εκπέμπουν περιφερικά σήματα προς τον υποθάλαμο και μακροπρόθεσμα ρυθμίζουν την ενεργειακή ομοιόσταση. Ο λιπώδης ιστός είναι ένας χαλαρός ιστός, ο οποίος αποτελείται από λιποκύτταρα, που περιβάλλονται από δίκτυο ινών κολλαγόνου, αιμοφόρα αγγεία, ινοβλάστες και ανοσοκύτταρα. Τα λιποκύτταρα του λιπώδη ιστού αποτελούν χώρο αποθήκευσης των τριγλυκεριδίων και παρέχουν ενέργεια, μέσω της λιπόλυσης. Ο λιπώδης ιστός μπορεί να διακριθεί σε δύο τύπους, το σπλαγχνικό ή κοιλιακό ( ανδροειδής κατανομή λίπους) και τον υποδόριο ( γυναικοειδής κατανομή λίπους) (Εικόνα 9). Το υποδόριο λίπος εντοπίζεται σε μια ευρεία επιφάνεια κάτω από το δέρμα και εκφράζει τη φυσική αποθήκη των ελεύθερων λιπαρών οξέων και της γλυκερόλης με τη μορφή των τριγλυκεριδίων. Σε περιπτώσεις εξάντλησης του φυσικού αυτού αποθηκευτικού χώρου, το λίπος αρχίζει να συγκεντρώνεται και σε άλλες περιοχές (γύρω από την καρδιά και Εικόνα 9: Σπλαγχνικός (ανδροειδής) και υποδόριος (γυναικοειδής) τύπος κατανομής λίπους ( Figure 9: Visceral (android) and subcutaneous (gynoid) fat distribution ( 15

24 άλλα όργανα) δημιουργώντας το κοιλιακό ή σπλαγχνικό λιπώδη ιστό. Το κοιλιακό λίπος συνιστά το 10-20% του συνολικού λίπους στους άντρες και το 5-8% στις γυναίκες. Τα δύο είδη λιπώδους ιστού παρουσιάζουν ανατομικές, κυτταρικές, μοριακές, φυσιολογικές και κλινικές διαφορές. Επίσης, το αυξημένο σπλαγχνικό λίπος αποτελεί καλύτερο προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακών νοσημάτων σε σχέση με το υποδόριο. Ανατομικά, το σπλαγχνικό λίπος εντοπίζεται στο μεσεντέριο και στο επίπλουν, περιέχει περισσότερα αγγεία και νεύρα και μεγαλύτερο αριθμό μεγάλων λιποκυττάρων, τα οποία είναι περισσότερο ευαίσθητα στη λιπόλυση από τα αντίστοιχα του υποδόριου ιστού. Επιπλέον, το σπλαγχνικό λίπος συνδέεται με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας, διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακών νοσημάτων (76). Πέρα από τις διαφορές ως προς την τοποθεσία εναπόθεσης λίπους, ο λιπώδης ιστός μπορεί να διακριθεί στο λευκό και στον καφέ (Εικόνα 10). Εικόνα 10: Πότε το λίπος είναι ευεργετικό; Τα ενήλικα άτομα έχουν καφέ λιπώδη ιστό στους μύες της ωμοπλάτης, στην κλείδα, στη σπονδυλική στήλη και γύρω από τα σπλάγχνα. Ύστερα από κατανάλωση τροφής, τα εισερχόμενα λιπίδια και σάκχαρα χρησιμοποιούνται για ενεργειακές ανάγκες. Οι περίσσιες θερμίδες αποθηκεύονται ως λευκός λιπώδης ιστός, ο οποίος κατανέμεται γύρω από τους γλουτούς και μηρούς στις γυναίκες και γύρω από τα σπλάγχνα στους άντρες. Ο καφέ λιπώδης ιστός ενεργοποιείται ως απάντηση σε εξωτερικά ερεθίσματα, όπως το κρύο, για την καύση λίπους και υδατανθράκων. Η διαδικασία αυτή παρατηρείται εντονότερα: α) στους νέους και φυσιολογικού βάρους παρά στους ηλικιωμένους και παχύσαρκους και β) στις γυναίκες παρά στους άντρες (77). Figure 10: When fat is good. Adult humans seem to contain brown adipose tissue primarily behind the muscles of the lower neck and collarbone, as well as along the spine of the chest and abdomen. After food consumption, the absorbed fats and sugars are used to provide energy for daily functions, with excess calories being stored as fat in the white adipose tissue, which is mainly located under the skin of the buttocks and legs in women and around the internal organs in men. BAT can be activated in response to various stimuli, including exposure to cold, to burn fat and sugars. This process seems to be more prominent: a) in the young and lean than in the old and obese, and b) in women rather than in men (77). 16

25 Ο λευκός λιπώδης ιστός αποτελείται από τα λιποκύτταρα και στοχεύει στην αποθήκευση λίπους, ενώ ο καφέ λιπώδης ιστός στοχεύει στην καύση του λίπους, στην παραγωγή θερμότητας και στη ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος. Ο καφέ λιπώδης ιστός βρίσκεται σε μικρές ποσότητες στην ωμοπλάτη και την κλείδα, στην σπονδυλική στήλη και γύρω από τα σπλάγχνα. Η ενεργοποίηση του προκαλείται από εξωτερικά ερεθίσματα όπως η έκθεση στο κρύο, η οποία αυξάνει τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων και προωθεί τη μετατροπή σακχάρων και λιπιδίων σε ATP. Για το λόγο αυτό, σήμερα γίνονται προσπάθειες εύρεσης φαρμακευτικών παραγόντων, οι οποίοι θα μιμούνται το κρύο, θα ενεργοποιούν την παραγωγή καφέ λιπώδους ιστού και θα μπορούν να συμβάλλουν στην ελάττωση του βάρους των παχύσαρκων ατόμων (77, 78). Ο λιπώδης ιστός είναι ένας ενδοκρινής ιστός, που παράγει πολυάριθμες ορμόνες με σημαντικές λειτουργίες (Εικόνα 11). Ανάμεσα σε αυτές, η λεπτίνη έχει σημαντικό ρόλο στην περιφερική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης. Η λεπτίνη παράγεται κυρίως από τον υποδόριο λευκό λιπώδη ιστό και λειτουργεί ως λιποστάτης καταστέλλοντας την πρόσληψη τροφής και προάγοντας τη δαπάνη ενέργειας. Διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συνδέεται στον υποδοχέα της, στην περιοχή του υποθαλάμου. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα της λεπτίνης καταστέλλει την έκφραση των ορεξιογόνων NPY/AgRP υποθαλαμικών νευρώνων, ενώ διεγείρει τους ανορεξιογόνους POMC/CART νευρώνες του τοξοειδή πυρήνα (79). Εικόνα 11: Φυσιολογικές λειτουργίες λιπώδη ιστού (80). Figure 11: Natural functions of adipose tissue (80). 17

26 Εκτός από το λιπώδη ιστό, άλλα όργανα του ανθρώπινου σώματος συμβάλλουν στη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας με την παραγωγή διαφόρων μορίων. Τα β-κύτταρα του παγκρέατος παράγουν την ινσουλίνη, η οποία δρα παράλληλα με τη λεπτίνη και μέσω της σύνδεσης της στον αντίστοιχο υποδοχέα του τοξοειδή πυρήνα αναστέλλει την έκφραση των ορεξιογόνων NPY/AgRP μορίων. Έγχυση ινσουλίνης καταστέλλει την έκφραση του ορεξιγόνου NPY και αυξάνει τα επίπεδα έκφρασης mrna του ανορεξιγόνου POMC, ενώ βλάβη στον υποθαλαμικό υποδοχέα προκαλεί υπερφαγία και αντίσταση στην ινσουλίνη (81). Το ανώτερο τμήμα της γαστρεντερικής κοιλότητας και το στομάχι έχουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του ενεργειακού ισοζυγίου, με την παραγωγή σημαντικών ορμονών. Μόρια όπως το πεπτίδιο ΥΥ και το glucagon-like πεπτίδιο-1 (GLP-1) καταστέλλουν την όρεξη, ενώ η γκρελίνη δρα στους νευρώνες του τοξοειδή πυρήνα και ενεργοποιεί την έκφραση των ορεξιογόνων μορίων NPY/AgRP (75). Συνοψίζοντας γίνεται αντιληπτό ότι η ενεργειακή ομοιόσταση και το σωματικό βάρος ελέγχονται από τον άξονα εγκέφαλος-γαστρεντερικό σύστημα μέσα από ένα δίκτυο νευρώνων και μορίων (82). Μόρια όπως η λεπτίνη και η ινσουλίνη κυκλοφορούν στο αίμα σε επίπεδα ανάλογα του περιεχόμενου σωματικού λίπους και συνιστούν μηνύματα παχυσαρκίας. Τα μόρια αυτά αναστέλλουν την όρεξη, ενώ άλλα μόρια όπως η γκρελίνη συμβάλλουν στην αύξηση της και τη μείωση της κατανάλωσης ενέργειας. Στην Εικόνα 12 φαίνεται σχηματικά η αλληλεπίδραση κεντρικών και περιφερικών σημάτων για τον έλεγχο του ενεργειακού ισοζυγίου και του σωματικού βάρους. 18

27 Εικόνα 12: Σχηματική αναπαράσταση της επίδρασης των περιφερικών ορμονικών σημάτων στους νευρώνες του ΚΝΣ. Η λεπτίνη και η ινσουλίνη κυκλοφορούν στο αίμα σε ευθεία αναλογία με τη μάζα του σωματικού λίπους. Μειώνουν την όρεξη, αναστέλλοντας νευρώνες που παράγουν τo νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και την σχετιζόμενη με το agouti πρωτεΐνη (Agouti-related protein) και διεγείροντας νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάμου που παράγουν μελανοκορτίνη. Το NPY και η AgRP διεγείρουν την όρεξη, ενώ η μελανοκορτίνη την αναστέλλει, μέσω άλλων νευρώνων. Η γαστρική ορμόνη γκρελίνη ασκεί την ορεξιογόνο δράση της διεγείροντας τους νευρώνες που εκφράζουν NPY/AgRP. Το PYY3-36 απελευθερώνεται από το παχύ έντερο και αναστέλλει αυτούς τους νευρώνες και με τον τρόπο αυτό μειώνει την όρεξη έως και 12 ώρες. Το PYY3-36 ασκεί εν μέρει τη δράση του και μέσω του αυτοανασταλτικού υποδοχέα του NPY, Y2R (83). Figure 12: Schematic representation of interaction between peripheral hormone signals and central nervous system neurons. Leptin and insulin circulate in blood in full dependence of body fat. They reduce appetite by suppressing orexigenic neurons NPY and AgRP and by stimulating neurons of arcuate nucleus of hypothalamus that produce melanocortin. NPY and AgRP increase appetite, while melanocortin hormone reduces appetite interacting with other neurons. Gastric hormone, ghrelin, has an orexigenic effect by stimulating NPY/AgRP neurons. PYY-36 peptide, released in gut, reduces appetite within 12 hours by blocking NPY/AgRP neurons. PYY-36 acts also via auto-repressor NPY receptor, Y2R. LEPR: Leptin receptor; GHSR: growth hormone secretatogue receptor; AgRP: agoutirelated protein; POMC: pro-opiomelanocortin; CART: cocaine- and amphetamine-regulated transcript; GABA: γ-aminoboutyric acid (83). 19

28 2. Γενετική της παχυσαρκίας Η παχυσαρκία αποτελεί τη πιο συχνή πολυπαραγοντική ασθένεια του μεταβολισμού παγκοσμίως. Ένα μεγάλο ποσοστό των ανθρώπων είναι παχύσαρκο, λόγω αλλαγών στον τρόπο ζωής, έλλειψης σωματικής άσκησης και κακής διατροφής. Ωστόσο, παρατηρείται το γεγονός ότι η ύπαρξη ενός τέτοιου παχύσαρκου περιβάλλοντος δεν συνεπάγεται πάντα την εμφάνιση παχυσαρκίας. Γενετικοί παράγοντες φαίνεται ότι αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της παχυσαρκίας. Στο άρθρο που δημοσίευσε ο George Bray το 2004 (84), πολύ εύστοχα διαπιστώνει ότι το γενετικό υπόβαθρο οπλίζει το όπλο, αλλά το περιβάλλον τραβάει τη σκανδάλη. Με άλλα λόγια, η προδιάθεση για παχυσαρκία είναι μερικώς προκαθορισμένη από το γενετικό υπόβαθρο, ωστόσο η ύπαρξη παχύσαρκου περιβάλλοντος είναι απαραίτητη για τη φαινοτυπική της έκφραση. Η σχέση ανάμεσα σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες είναι σχέση συνέργειας: όταν υπάρχει γενετική προδιάθεση για παχυσαρκία, η σοβαρότητα της ασθένειας καθορίζεται κυρίως από περιβαλλοντικές συνθήκες και από τον τρόπο ζωής. Όταν άτομα που ζουν σε ένα περιοριστικό περιβάλλον μετακινηθούν σε ένα παχύσαρκο περιβάλλον, όπως αυτό του δυτικού κόσμου, η πλειονότητα των ατόμων θα αυξήσει το σωματικό της βάρος. Ωστόσο, τα άτομα που θα αυξήσουν περισσότερο το βάρος τους είναι αυτά με την πιο ισχυρή γενετική προδιάθεση. Οι έρευνες σχετικά με την επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας είναι πολλές. Δεκατρείς ανεξάρτητες μελέτες και μια πολύ πρόσφατη μετά-ανάλυση (85) έδειξαν ισχυρή αλληλεπίδραση της φυσικής δραστηριότητας και του πολυμορφισμών του γονιδίου FTO (fat and mass associated gene) στον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας. Η υψηλή φυσική δραστηριότητα μειώνει κατά 40% τη γενετική προδιάθεση για παχυσαρκία. Επιπλέον, οι διατροφικές συνήθειες αλληλεπιδρούν με τα γονίδια και επηρεάζουν το βαθμό της γενετικής προδιάθεσης για παχυσαρκία. Δίαιτα με υψηλά λιπαρά ενδυναμώνει την επίδραση των γονιδίων FTO και APOA2 στον κίνδυνο πρόκλησης παχυσαρκίας. Το υψηλό μορφωτικό επίπεδο έχει βρεθεί ότι ασκεί προστατευτικό ρόλο ενάντια στο ρόλο του γονιδίου FTO στην παθογένεια της παχυσαρκίας. Τέλος, διάφοροι παράγοντες όπως η ηλικία (γονίδιο MC4R), το φύλο (γονίδια MC4R, 20

29 TBC1D1) και η εθνικότητα (γονίδια SIM1, ADRB3, C12orf51) μπορεί να θεωρηθούν ως περιβαλλοντικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη γενετική προδιάθεση για παχυσαρκία. 2.1 Η παχυσαρκία ως κληρονομική νόσος Η ύπαρξη παχύσαρκου φαινοτύπου σε μια οικογένεια αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη για την εμφάνιση παχυσαρκίας στα παιδιά. Ο κίνδυνος εμφάνισης παχυσαρκίας σε ένα παιδί που έχει ένα ή δύο γονείς παχύσαρκους είναι 2,5-4 ή 10 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερος σε σχέση με παιδιά, οι γονείς των οποίων έχουν φυσιολογικό βάρος (86). Ο κίνδυνος αυτός είναι αυξημένος και λόγω του επιλεκτικού ζευγαρώματος (assortative mating) των γονέων, δηλαδή της προτίμησης ενός παχύσαρκου άντρα να ζευγαρώσει με μια παχύσαρκη γυναίκα. Με τον τρόπο αυτό τα παιδιά κληρονομούν τον κίνδυνο να γίνουν παχύσαρκα και από τους δύο γονείς. Έχει ήδη αποδειχτεί ότι οι γονείς παιδιών με σοβαρή παχυσαρκία εμφανίζουν υψηλά επίπεδα επιλεκτικού ζευγαρώματος (87). Ωστόσο, η ύπαρξη παχύσαρκου φαινοτύπου σε μια οικογένεια μπορεί να αποδοθεί τόσο σε περιβαλλοντικούς όσο και σε γενετικούς παράγοντες. Η σαφής επίδραση των γενετικών παραγόντων στην εμφάνιση της παχυσαρκίας αναδείχτηκε μέσα από μελέτες σε μονοζυγωτικά-διζυγωτικά δίδυμα και σε υιοθετημένα παιδιά. Το 1977 οι Feinleib et al (88) μελέτησαν 250 μονοζυγωτικά και 264 διζυγωτικά δίδυμα και διαπίστωσε ότι το οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας οφείλεται κυρίως στη γενετική επιρροή. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν το 1986, όταν οι τιμές κληρονομησιμότητας για το δείκτη ΔΜΣ εκτιμήθηκαν κοντά στο 80% (89). Η κληρονομησιμότητα αναπαριστά τη γενετική συνεισφορά (genetic contribution) στην εμφάνιση ενός φαινοτυπικού χαρακτηριστικού, όπως ο ΔΜΣ. Μελέτες σε υιοθετημένα παιδιά ισχυροποίησαν τις ενδείξεις για συμμετοχή του γενετικού παράγοντα στην εμφάνιση της παχυσαρκίας. Το αυξημένο βάρος υιοθετημένων παιδιών σχετίζεται σθεναρά με το ΔΜΣ των βιολογικών τους γονέων παρά με το ΔΜΣ των θετών τους γονιών (90). Στα επόμενα χρόνια πραγματοποιήθηκαν πολλές έρευνες, που έδειξαν τιμές κληρονομησιμότητας για το ΔΜΣ από 20 ως 86% (91, 92), για την περιφέρεια μέσης από 37 ως 81%, για το λόγο της περιφέρειας μέσης προς την περιφέρεια γοφών από 21

30 6 ως 30% και για το ποσοστό λίπους από 35 ως 63% (93). Οι τιμές κληρονομησιμότητας για την παχυσαρκία/δμσ επηρεάζονται άμεσα από περιβαλλοντικές επιρροές όπως η υψηλή σωματική δραστηριότητα (94). 2.2 Συνδρομικές και μονογονιδιακές μορφές παχυσαρκίας 2.2.α. Συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας Οι συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη παχύσαρκου φαινοτύπου και κλινικών συνοδών ανωμαλιών. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί πάνω από 50 μορφές συνδρόμων, με την πνευματική καθυστέρηση να είναι το κυριότερο και πιο σύνηθες γνώρισμα τους. Τα περισσότερα σύνδρομα επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής μέσα από νευροανατομικά και λειτουργικά προβλήματα, κυρίως στην περιοχή του υποθαλάμου. Η γενετική βάση αυτών των συνδρόμων διερευνάται συνεχώς και μπορεί να συμβάλλει στη διερεύνηση των αιτιών για την εμφάνιση παχυσαρκίας. Αιτίες όπως ελλείμματα σε χρωμοσωμικές περιοχές (σύνδρομο Prader-Willi, σύνδρομο Angelman) και γονιδιακές μεταλλάξεις (σύνδρομο Bardet-Biedl, σύνδρομο Alstrom) έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση αυτών των συνδρόμων (95). Ο Πίνακας 3 δείχνει τις πιο συνήθεις συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας, η γενετική βάση των οποίων έχει μερικώς ή πλήρως διευκρινιστεί. Πίνακας 3: Συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας στον άνθρωπο (96) Table 3: Syndromic forms of human obesity (96) Σύνδρομο Γονίδιο Τρόπος κληρονόμησης Φαινότυπος Prader-Willi Σύνδρομο αλληλοδιαδοχικών γονιδίων Άπώλεια έκφρασης πατρικών γονιδίων στη θέση 15q11-13 Νεογνική υποτονία, κακή πέψη, υπερφαγία, κεντρική παχυσαρκία, κοντό ανάστημα, υποθαλαμικός υπογοναδισμός, μέτρια πνευματική καθυστέρηση, προβλήματα συμπεριφοράς Bardet-Biedl 12 γονίδια (BBS1-12) Αυτοσωμικός υπολειπόμενος ή ύπαρξη 3 ή 4 αλληλομόρφων Δυσπλασία, πολυδακτυλία, νεφρικές κύστεις, νεφρική ανεπάρκεια, δυσλεξία, μαθησιακά προβλήματα, υπογοναδισμός, καρδιακή ανεπάρκεια, παιδική παχυσαρκία Alstrom ALMS1 Αυτοσωμικός υπολειπόμενος Σπλαγχνική παχυσαρκία, κοντό ανάστημα, διαβήτης τύπου 2, αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, απώλεια ακοής, καρδιομυοπάθεια WAGR BDNF Αυτοσωμικός επικρατής Παχυσαρκία, όγκος Wilms, ιριδοπάθεια, ουρογεννητικές ανωμαλίες, πνευματική καθυστέρηση 16p11.2 έλλειμμα Αυτοσωμικός επικρατής Παχυσαρκία, αυτισμός, πνευματική καθυστέρηση 22

31 2.2.β. Μονογονιδιακές μη-συνδρομικές μορφές παχυσαρκίας Οι μονογονιδιακές ή μεντελικές μορφές παχυσαρκίας συνιστούν το 5-10% των περιπτώσεων παχυσαρκίας και αποδίδονται στην παρουσία μεταλλάξεων σε οκτώ μεμονωμένα γονίδια, τα οποία σχετίζονται αποκλειστικά με μόρια, που συμμετέχουν στο μονοπάτι λεπτίνης-μελανοκορτίνης του υποθαλάμου (Εικόνα 13). Εικόνα 13: Μονοπάτι λεπτίνης-μελανοκορτίνης. Οι νευρώνες POMC του τοξοειδή πυρήνα ενεργοποιούνται από τη λεπτίνη και την ινσουλίνη και παράγουν a-msh, η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί τον υποδοχέα MC4R στον παρακοιλιακό πυρήνα, προκαλώντας κορεσμό. Ο ρόλος των μορίων SIM1, BDNF και TRKB τελεί υπό διερεύνηση. Σε αντίθεση, οι νευρώνες που εκφράζουν NPY και AgRP παράγουν μόρια, τα οποία δρουν ως αναστολείς της σηματοδότησης της MC4R. Δυσλειτουργία σε αυτά τα μονοπάτια θα διαταράξει την ενεργειακή ομοιόσταση (97). Figure 13: Leptin-melanocortin pathway. POMC neurons in the arcuate nucleus are activated by leptin and insulin and produce a-msh, which then activates the MC4R receptor in the paraventricular nucleus, resulting in a satiety signal. The roles of SIM1, BDNF, and TKRB are currently being explored. In contrast, a separate group of neurons expressing NPY and AGRP produce molecules that act as potent inhibitors of MC4R signaling. A dysfunction in these pathways will disrupt energy homeostasis. AGRP, agouti-related protein; a-msh, alpha melanocyte stimulating hormone receptor; BDNF, brainderived neurotropic factor; GHR, ghrelin receptor; ISR, insulin receptor; LepR, leptin receptor; NPY, neuropeptide Y; PC1 and 2, proconvertase 1 and 2; POMC, proopiomelanocortin; SIM1, single-minded homolog 1 (Drosophila); TRKB, tyrosine kinase receptor (97). 23