ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ MabThera 100 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Φιαλίδιο μίας χρήσης που περιέχει rituximab 100 mg/10 ml Κάθε ml του διαλύματος περιέχει 10 mg rituximab. Το rituximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα μυός/ανθρώπου που παράγεται με την τεχνολογία της γενετικής μηχανικής και αντιπροσωπεύει μία γλυκοζυλιωμένη ανοσοσφαιρίνη με σταθερές περιοχές ανθρώπινης IgG1 και αλληλουχίες μεταβλητής περιοχής ελαφρών και βαρέων αλύσων μυϊκής προέλευσης. Το αντίσωμα παράγεται από εναιώρημα καλλιέργειας κυττάρων θηλαστικού (Chinese hamster ovary) και καθαρίζεται με χρωματογραφία συγγενείας και ανταλλαγής ιόντων, συμπεριλαμβανομένων διαδικασιών αδρανοποίησης και απομάκρυνσης των ειδικών ιών. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Διαυγές, άχρωμο υγρό. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις μη-hodgkin Λέμφωμα Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με οζώδη λεμφώματα σταδίου III-IV που είναι ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή μετά τη χημειοθεραπεία. Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ασθενών με οζώδες λέμφωμα σταδίου III-IV σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CVP. Η θεραπεία συντήρησης με MabThera ενδείκνυται σε ασθενείς με ανθεκτικό ή σε υποτροπή οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν σε αρχική θεραπεία με χημειοθεραπεία με ή χωρίς MabThera. Το MabThera ενδείκνυται, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP, για τη θεραπεία ασθενών με διάχυτο μη-hodgkin Λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα με θετικό CD20. Βλέπε παράγραφο 5.1 για περαιτέρω πληροφορίες. Ρευματοειδής αρθρίτιδα Το MabThera σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένης μίας ή περισσοτέρων θεραπειών αναστολής του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 2

3 Τρόπος Χορήγησης Το παρασκευασθέν διάλυμα MabThera θα πρέπει να χορηγείται ως IV έγχυση μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για το σκοπό αυτό. Μη χορηγείτε τα παρασκευασθέντα διαλύματα προς έγχυση με ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια έγχυση. Οι εγχύσεις MabThera θα πρέπει να χορηγούνται σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμος πλήρης εξοπλισμός ανάνηψης και υπό τη στενή επίβλεψη ενός έμπειρου ιατρού. Πριν από κάθε έγχυση MabThera, θα πρέπει πάντα να χορηγείται προληπτική φαρμακευτική αγωγή με ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό π.χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη. Θα πρέπει επίσης, να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής χορήγησης γλυκοκορτικοειδών (βλ. δοσολογία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλέπε παράγραφο 4.4). Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων και, ιδιαίτερα σοβαρή δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή υποξία. Ασθενείς με μη-hodgkin Λέμφωμα θα πρέπει κατόπιν να αξιολογούνται για ενδείξεις συνδρόμου λύσεως όγκου συμπεριλαμβανομένων κατάλληλων εργαστηριακών δοκιμασιών και ακτινογραφίας θώρακα για πνευμονική διήθηση. Σε όλους τους ασθενείς η έγχυση δε θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου έως ότου υπάρξει πλήρης αποδρομή όλων των συμπτωμάτων και αποκατάσταση των εργαστηριακών τιμών και των ευρημάτων της ακτινογραφίας θώρακα. Σε αυτό το σημείο, η έγχυση μπορεί αρχικώς να ξεκινήσει και πάλι, αλλά με ρυθμό έγχυσης όχι μεγαλύτερη από το μισό της προηγούμενης. Εάν παρουσιαστούν οι ίδιες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις για δεύτερη φορά, η απόφαση για τον τερματισμό της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί σοβαρά κατά περίπτωση. Οι ήπιες ή μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (παράγραφος 4.8) ανταποκρίνονται συνήθως στη μείωση του ρυθμού έγχυσης. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί με τη βελτίωση των συμπτωμάτων. Δοσολογία μη Hodgkin Λέμφωμα Εάν το MabThera δε χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή (CHOP ή CVP) για τη θεραπεία μη-hodgkin Λεμφώματος, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή. Oζώδες μη-hodgkin Λέμφωμα Η συνιστώμενη δοσολογία MabThera χρησιμοποιούμενου ως μονοθεραπεία για ενήλικες ασθενείς είναι 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως IV έγχυση μία φορά την εβδομάδα επί τέσσερις εβδομάδες. Η συνιστώμενη δοσολογία MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CVP είναι 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος, για 8 κύκλους (21 ημέρες/κύκλο), χορηγούμενη την ημέρα 1 κάθε χημειοθεραπευτικού κύκλου, μετά την IV χορήγηση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της CVP. Επαναληπτική θεραπεία μετά από υποτροπή μη-hodgkin Λεμφώματος Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στο MabThera, έχουν αντιμετωπισθεί εκ νέου με MabThera σε δόση 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενης ως IV έγχυση μία φορά την εβδομάδα επί τέσσερις εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 5.1). Θεραπεία συντήρησης Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία μπορούν να λάβουν θεραπεία συντήρησης με MabThera χορηγούμενο σε 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 3 μήνες, έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών. 3

4 Μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα Το MabThera πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη την ημέρα 1 κάθε χημειοθεραπευτικού κύκλου, για 8 κύκλους, μετά την IV χορήγηση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της CHOP. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MabThera σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Πρώτη έγχυση Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 50 mg/ώρα. Μετά τα πρώτα 30 λεπτά, μπορεί να αυξηθεί βαθμιαίως κατά 50 mg/ώρα ανά 30 λεπτά, έως ένα μέγιστο 400 mg/ώρα. Επόμενες εγχύσεις Οι επόμενες δόσεις του MabThera μπορούν να εγχυθούν με έναν αρχικό ρυθμό 100 mg/ώρα και να αυξηθούν κατά 100 mg/ώρα ανά 30 λεπτά, έως ένα μέγιστο 400 mg/ώρα. Ρυθμίσεις της δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας Δε συνιστώνται μειώσεις της δόσης του MabThera. Επί χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP ή CVP, πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης των χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Ένας κύκλος θεραπείας με MabThera περιλαμβάνει δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1000 mg. Η συνιστώμενη δοσολογία του MabThera είναι 1000 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση ακολουθούμενα από μια δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 1000 mg δύο εβδομάδες αργότερα. Η δραστηριότητα της νόσου θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας με το MabThera. Σε μία μικρή ομάδα παρατήρησης, περίπου 600 ασθενείς με τεκμηριωμένη συνεχιζόμενη δραστηριότητα της νόσου έλαβαν 2-5 επανειλημμένους κύκλους θεραπείας. Η πλειοψηφία των ασθενών έλαβαν επανάληψη της θεραπείας 6-12 μήνες μετά τον προηγούμενο κύκλο (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Aνθρώπινα αντιχιμαιρικά αντισώματα (HACA) αναπτύσσονται σε μερικούς ασθενείς μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας του MabThera (βλ.παράγραφο 5.1). Η παρουσία των HACA μπορεί να συσχετισθεί με την επιδείνωση των αλλεργικών αντιδράσεων έγχυσης μετά την δεύτερη έγχυση των επακόλουθων κύκλων θεραπείας. Επιπροσθέτως, σε ένα περιστατικό με HACA, διαπιστώθηκε αποτυχία ελάττωσης των Β-κυττάρων μετά τη λήψη περαιτέρω κύκλων θεραπείας. Ως εκ τούτου, ο λόγος οφέλους κινδύνου της θεραπείας με MabThera θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από τη χορήγηση επακόλουθων κύκλων του MabThera. Εάν θεωρηθεί απαραίτητος ένας επανειλημμένος κύκλος αγωγής δεν θα πρέπει να χορηγηθεί σε διάστημα μικρότερο των 16 εβδομάδων. Η υποστηρικτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή, σαλικυλικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ή αναλγητικά μπορεί να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από το MabThera για τη μείωση της έκτασης και σοβαρότητας των οξέων αντιδράσεων έγχυσης (βλ. τρόπο χορήγησης). Πρώτη έγχυση κάθε κύκλου Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 50 mg/ώρα: μετά τα πρώτα 30 λεπτά, μπορεί να κλιμακωθεί με αυξήσεις 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, μέχρις μεγίστου 400 mg/ώρα. Δεύτερη έγχυση κάθε κύκλου Επακόλουθες δόσεις MabThera μπορούν να εγχυθούν με αρχικό ρυθμό 100 mg/ώρα και με αυξήσεις 100 mg/ώρα σε διαστήματα 30 λεπτών, μέχρις μεγίστου 400 mg/ώρα. 4

5 Ειδικοί Πληθυσμοί Παιδιατρική χρήση Το MabThera δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά, λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας >65 ετών). 4.3 Αντενδείξεις Αντενδείξεις χρήσης σε μη Hodgkin Λέμφωμα MabTheraΥπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του προϊόντος ή σε πρωτεΐνες μυός. Αντενδείξεις χρήσης στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του προϊόντος ή σε πρωτεΐνες μυός. Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου IV κατά NYHA), ή σοβαρή μη ελεγχόμενη καρδιακή νόσος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση μη-hodgkin Λέμφωμα Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή μεγάλο αριθμό ( 25 x 10 9 /l) κυκλοφορούντων κακόηθων κυττάρων, οι οποίοι μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, πρέπει να αντιμετωπίζονται μόνο με εξαιρετικά μεγάλη προσοχή και όταν οι εναλλακτικές μορφές θεραπείας έχουν εξαντληθεί. Οι ασθενείς αυτοί, πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής μειωμένου ρυθμού έγχυσης κατά την πρώτη έγχυση. Το σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Αυτό το σύνδρομο μπορεί να σχετίζεται με μερικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσεως όγκου όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη τιμή LDH, καθώς και με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από συμβάματα, όπως διάμεση πνευμονική διήθηση ή οίδημα, εμφανή στην ακτινογραφία θώρακα. Το σύνδρομο συχνά εκδηλώνεται μέσα σε μία ή δύο ώρες από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με διήθηση του πνεύμονα από όγκο πιθανόν να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ανεπαρκούς αποτελέσματος και πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλέπε παράγραφο 4.2) και πρέπει να χορηγείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων μπορεί να ακολουθηθεί από επιδείνωση, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά, μέχρι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η πνευμονική διήθηση να έχουν αποδράμει ή αποκλεισθεί. Μετά την πλήρη ύφεση των σημείων και συμπτωμάτων, η περαιτέρω θεραπεία των ασθενών σπάνια έχει σαν αποτέλεσμα την επανεμφάνιση σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών. Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλέπε παράγραφο 4.8), με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο σε ποσοστό 10 % των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με MabThera. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης MabThera και τη χορήγηση ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και ενίοτε, οξυγόνου, 5

6 ενδοφλεβίου φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Παρακαλούμε διαβάστε ανωτέρω για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών για σοβαρές αντιδράσεις. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών οι αληθείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονται χαρακτηριστικά μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης. Φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση σε περίπτωση εμφάνισης αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του MabThera. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναφυλαξίας μπορεί να είναι παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (περιγράφεται πιο πάνω). Οι αντιδράσεις που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά σε σχέση με τις αντιδράσεις που αποδίδονται στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Επειδή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης του MabThera, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφυγής χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση του ΜabThera. Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με MabThera έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη ή καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιοπάθειας και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Παρόλο που το MabThera ως μονοθεραπεία δεν είναι μυελοκατασταλτικό, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν αντιμετωπίζεται περίπτωση αγωγής ασθενών με ουδετερόφιλα < 1,5 x 10 9 /l και/ή με αριθμό αιμοπεταλίων < 75 x 10 9 /l καθώς η κλινική εμπειρία σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένη. Το MabThera χρησιμοποιήθηκε, απουσία πρόκλησης μυελοτοξικότητας, σε 21 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, καθώς και σε άλλες ομάδες κινδύνου με ενδεχομένως περιορισμένη λειτουργία του μυελού των οστών. Κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας με MabThera, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναγκαιότητας για τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων. Επί συνδυασμένης χορήγησης MabThera και χημειοθεραπείας CHOP ή CVP, οι τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να διενεργούνται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε άτομα που ελάμβαναν rituximab, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας B, συμπεριλαμβανομένων αναφορών κεραυνοβόλου ηπατίτιδας, παρόλο που η πλειονότητα αυτών των ατόμων εκτίθετο επίσης σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Οι αναφορές περιπλέκονται από αμφότερες την κατάσταση της υποκείμενης νόσου και την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Όταν το rituximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, οι ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης από ηπατίτιδα B πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ενεργής λοίμωξης από ηπατίτιδα B. Η ασφάλεια του εμβολιασμού με οποιοδήποτε εμβόλιο, ιδιαίτερα εμβολίων ζώντων ιών, μετά από θεραπεία με MabThera δεν έχει μελετηθεί. Η δυνατότητα πρόκλησης πρωτογενούς ή αναμνηστικής χυμικής απόκρισης σε οποιοδήποτε εμβόλιο επίσης δεν έχει μελετηθεί. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Αντιδράσεις κατά την Έγχυση Το MabThera συσχετίζεται με αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με την απελευθέρωση των κυττοκινών και/ή άλλους χημικούς διαμεσολαβητές. Η χορήγηση προληπτικής αγωγής με ενδοφλέβια κορτικοειδή, μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης και τη βαρύτητα αυτών των συμβαμάτων (βλ. παράγραφο 4.8). 6

7 Τα περισσότερα συμβάματα έγχυσης που αναφέρθηκαν ήταν ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα. Η αναλογία των ασθενών στους οποίους εμφανίστηκαν μειώνεται καθώς χορηγούνται οι επακόλουθες εγχύσεις. Οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν συνήθως αναστρέψιμες με μία μείωση του ρυθμού, ή διακοπή της έγχυσης του MabThera και χορήγησης ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και περιστασιακά οξυγόνου, ενδοφλέβιου ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Στις περισσότερες περιπτώσεις η έγχυση μπορεί να ξαναρχίσει σε κατά 50 % μειωμένο ρυθμό (π.χ. από 100 mg/ώρα σε 50 mg/ώρα) όταν τα συμπτώματα έχουν ολοκληρωτικά υποχωρήσει. Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένου του MabThera, σε ασθενείς. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα για τη θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας φάρμακα, πχ. επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, για άμεση χρήση στην περίπτωση μιας αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του MabThera. Η παρουσία των HACA μπορεί να συσχετισθεί με επιδείνωση των αντιδράσεων έγχυσης ή των αλλεργικών αντιδράσεων μετά τη δεύτερη έγχυση των επακόλουθων κύκλων (βλ. παράγραφο 5.1). Σε κλινικές μελέτες 10/990 (1 %) ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι έλαβαν την πρώτη έγχυση του MabThera σε οποιαδήποτε δόση, εμφάνισαν σοβαρή αντίδραση κατά τη διάρκεια της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια του MabThera σε ασθενείς με μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA) ή σοβαρή, μη ελεγχόμεη καρδιοπάθεια. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera, έχει παρατηρηθεί η μετατροπή προϋπαρχουσών ισχαιμικών καρδιακών καταστάσεων σε συμπτωματικές, όπως η στηθάγχη και το έμφραγμα μυοκαρδίου, καθώς επίσης και κολπική μαρμαρυγή και πτερυγισμός. Έτσι, σε ασθενείς με γνωστό καρδιολογικό ιστορικό, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών που ενέχουν οι αντιδράσεις έγχυσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν τη θεραπεία με MabThera και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της χορήγησης. Καθώς μπορεί να εμφανιστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης MabThera, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθυστέρηση της χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση MabThera. Λοιμώξεις Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορούν να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera (βλ. παράγραφο 4.8). Το MabThera δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό και/η σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.3) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (πχ. σε υπογαμμασφαιριναιμία ή όταν τα επίπεδα των CD4 ή CD8 είναι πολύ χαμηλά). Οι γιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του MabThera σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε βαριά λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.8). MabTheraMabThera Ασθενείς οι οποίοι αναφέρουν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης μετά τη θεραπεία με MabThera θα πρέπει να αξιολογούνται εγκαίρως και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή. Πριν δοθεί ένας επακόλουθος κύκλος θεραπείας με MabThera, οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται για κάθε πιθανό κίνδυνο λοιμώξεων. Σε ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα οι οποίοι λαμβάνουν rituximab σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά επανεργοποίησης ηπατίτιδας Β (βλ. μη Ηοdgkin Λέμφωμα). Ανοσοποίηση Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση εμβολίων ενώ οι ασθενείς έχουν ελάττωση των Β- κυττάρων μετά τη θεραπεία με MabThera (βλ. παράγραφο 5.1). Οι γιατροί θα πρέπει να ελέγχουν την κατάσταση εμβολιασμού των ασθενών που αξιολογούνται για να λάβουν θεραπεία με MabThera και ακολουθούν τοπικές/εθνικές οδηγίες για τον εμβολιασμό ενηλίκων έναντι λοιμωδών νοσημάτων. Ο εμβολιασμός θα πρέπει να ολοκληρώνεται τουλάχιστον τέσσερεις εβδομάδες πριν από την πρώτη χορήγηση του MabThera. Δεν συνιστώνται ζώντα εμβόλια σε ασθενείς όσο εκείνοι έχουν ελαττωμένο αριθμό Β-κυττάρων. 7

8 Συνυπάρχουσα /Επακόλουθη χρήση άλλων τροποποιητικών της νόσου αντιρευματικών φαρμάκων (DMARDs) Η ταυτόχρονη χρήση του MabThera με αντιρευματικές θεραπείες, διαφορετικές από αυτές που καθορίζονται από την ένδειξη και τη δοσολογία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας δεν συνίσταται. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα από κλινικές δοκιμές ώστε να εκτιμηθεί πλήρως η ασφάλεια της επακόλουθης χρήσης άλλων τροποποιητικών της νόσου αντιρευματικών φαρμάκων (DMARDs) (συμπεριλαμβανομένων και των αναστολέων TNF) μετά τη θεραπεία με Mabthera (βλ.παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης εάν βιολογικοί παράγοντες και/ή τα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) χρησιμοποιούνται μετά τη θεραπεία με MabThera. Κακοήθεια Τα ανοσορρυθμιστικά φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. MabTheraΜε βάση τη περιορισμένη εμπειρία με το MabThera σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ.παράγραφο 4.8) ένας πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη συμπαγών όγκων δε μπορεί να αποκλεισθεί αυτή τη στιγμή, αν και τα παρόντα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Προς το παρόν υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το MabThera. Η συγχορήγηση με μεθοτρεξάτη δεν είχε καμμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του MabThera σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ ή έναντι των ανθρώπινων αντιχιμαιρικών αντισωμάτων (HAMA/HACA) μπορεί να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς. Η ανεκτικότητα του ταυτόχρονου ή επακόλουθου συνδυασμού του MabThera με χημειοθεραπεία διαφορετική των CHOP ή CVP ή παράγοντες που τείνουν να προκαλέσουν μείωση των φυσιολογικών Β κυττάρων δεν έχει προσδιοριστεί καλώς. Σε μια μικρή κοορτή ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 110 ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με με άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα DMARDs (συμπ. βιολογικών). Οι ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα DMARDs 4-6 μήνες μετά τη θεραπεία με MabThera και γενικώς ενώ ελαττώθηκαν τα περιφερικά B κύτταρα. Ο ρυθμός των κλινικά σχετιζόμενων λοιμώξεων ήταν 7,8 ανά 100 έτη ασθενών. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του MabThera σε έγκυες γυναίκες. Δεδομένου ότι ηmabthera IgG διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό, το rituximab μπορεί να προκαλέσει μείωση των Β κυττάρων στο έμβρυο. Για τους λόγους αυτούς, το MabThera πρέπει να χορηγείται σε έγκυο γυναίκα μόνον αν το δυνητικό όφελος υπερβαίνει το δυνητικό κίνδυνο. Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής του rituximab σε ασθενείς με ελαττωμένα Β κύτταρα, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 12 μήνες μετά τη θεραπεία με MabThera. Μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη οι οποίες διενεργήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus δεν αποκάλυψαν καμμία ένδειξη εμβρυοτοξικότητας κατά τη διάρκεια της κύησης. Νεογέννητοι γόνοι 8

9 των ζώων που εκτέθηκαν στο MabThera παρατηρήθηκε ότι είχαν μειωμένους πληθυσμούς Β- κυττάρων κατά τη διάρκεια της μεταγεννητικής φάσης. Δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές τα επίπεδα των Β-κυττάρων σε ανθρώπινα νεογνά μετά τη μητρική έκθεση σε MabThera. Γαλουχία Δεν είναι γνωστό αν το rituximab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η μητρική IgG εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, και η ριτουξιμάμπη ήταν ανιχνεύσιμη στο γάλα πιθήκων που θήλαζαν, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera και για 12 μήνες μετά τη θεραπεία με MabThera. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του MabThera στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, παρόλο που η φαρμακολογική δράση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, δεν υποδεικνύουν την πιθανότητα μίας τέτοιας επίδρασης. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες μη-hodgkin Λέμφωμα Οζώδες μη-hodgkin Λέμφωμα Μονοθεραπεία Τα ακόλουθα δεδομένα προκύπτουν από 356 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν σε μελέτες ενός σκέλους, όπου το MabThera χορηγείτο ως μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν MabThera 375 mg/m 2 εβδομαδιαίως επί 4 δόσεις. Σ αυτούς περιλαμβάνονταν 39 ασθενείς με ογκώδη νόσο (αλλοιώσεις 10 cm) και 58 ασθενείς που έλαβαν περισσότερους από έναν κύκλους MabThera (60 επαναληπτικές θεραπείες). Τριάντα επτά ασθενείς έλαβαν 375 mg/m 2 για οκτώ δόσεις και 25 ασθενείς έλαβαν δόσεις διάφορες των 375 mg/m 2 για τέσσερις δόσεις και έως 500 mg/m 2 ως εφάπαξ δόση σε περιβάλλον Φάσης I. Στον ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν ως τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με το MabThera κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή έως και 12 μήνες μετά από αυτήν. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα τεσσάρων βαθμίδων των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του National Cancer Institute (NCI). Πίνακας 1 Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε 1 % των 356 με μη Hodgkin Λέμφωμα ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία MabThera σε κλινικές δοκιμές Όλοι οι βαθμοί Βαθμοί 3 και 4 Κατηγορία Οργανικού Συστήματος % % Ανεπιθύμητη ενέργεια Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια 91,0 17,7 Οργανισμός ως σύνολο Πυρετός 48,3 0,6 Φρίκια 31,7 2,2 Εξασθένιση 18,0 0,3 Κεφαλαλγία 12,6 0,6 Ερεθισμός του λαιμού 7,6 - Κοιλιακό άλγος 7,0 0,6 Οσφυαλγία 4,5 0,3 Άλγος 4,2 - Έξαψη 4,2-9

10 Όλοι οι βαθμοί Βαθμοί 3 και 4 Κατηγορία Οργανικού Συστήματος % % Ανεπιθύμητη ενέργεια Θωρακικό άλγος 2,2 - Αίσθημα κακουχίας 2,0 - Πόνος στον όγκο 1,7 - Σύνδρομο κοινού κρυολογήματος 1,4 - Αυχεναλγία 1,1 - Καρδιαγγειακό σύστημα Υπόταση 9,8 0,8 Υπέρταση 4,5 0,3 Ταχυκαρδία 1,4 - Αρρυθμία 1,4 0,6 Ορθοστατική υπόταση 1,1 - Πεπτικό σύστημα Ναυτία 17,1 0,3 Έμετος 6,7 0,3 Διάρροια 4,2 - Δυσπεψία 2,8 - Ανορεξία 2,8 - Δυσφαγία 1,4 0,3 Στοματίτιδα 1,4 - Δυσκοιλιότητα 1,1 - Αίμα και λεμφικό σύστημα Λευκοπενία 12,4 2,8 Ουδετεροπενία 11,2 4,2 Θρομβοπενία 9,6 1,7 Αναιμία 3,7 1,1 Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής Αγγειοοίδημα 10,7 0,3 Υπεργλυκαιμία 5,3 0,3 Περιφερικό οίδημα 4,8 - Αύξηση LDH 2,2 - Υπασβεστιαιμία 2,2 - Οίδημα προσώπου 1,1 - Μείωση βάρους 1,1 - Μυοσκελετικό σύστημα Μυαλγία 8,1 0,3 Αρθραλγία 5,9 0,6 Υπερτονία 1,4 - Άλγος 1,1 0,3 Νευρικό σύστημα Ζάλη 7,3 - Παραισθησία 2,5 - Άγχος 2,2 - Αϋπνία 2,2 - Αγγειοδιαστολή 1,7 - Υπαισθησία 1,4 - Διέγερση 1,4 - Αναπνευστικό σύστημα Βρογχόσπασμος 7,9 1,4 Ρινίτιδα 7,3 0,3 Αυξημένος βήχας 5,1 0,3 Δύσπνοια 2,2 0,8 10

11 Όλοι οι βαθμοί Βαθμοί 3 και 4 Κατηγορία Οργανικού Συστήματος % % Ανεπιθύμητη ενέργεια Θωρακικό άλγος 1,1 - Νόσος αναπνευστικού 1,1 - Δέρμα και εξαρτήματα Κνησμός 12,4 0,3 Εξάνθημα 11,2 0,3 Κνίδωση 7,3 0,8 Νυκτερινοί ιδρώτες 2,8 - Εφίδρωση 2,8 - Ειδικές αισθήσεις Διαταραχές δακρύρροιας 3,1 - Επιπεφυκίτιδα 1,4 - Ωταλγία 1,1 - Εμβοές 1,1 - Έχουν επίσης αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες (< 1 %): διαταραχές πηκτικότητας, άσθμα, διαταραχή πνεύμονα, αποφρακτική βρογχιολίτιδα, υποξία, διόγκωση κοιλίας, άλγος στο σημείο της έγχυσης, βραδυκαρδία, λεμφαδενοπάθεια, νευρικότητα, κατάθλιψη, δυσγευσία. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση εμφανίστηκαν σε περισσότερο από το 50 % των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις παρουσιάστηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, συνήθως μέσα στις πρώτες μία με δύο ώρες. Αυτά τα συμβάματα συνίσταντο κυρίως σε πυρετό, φρίκια και ρίγη. Άλλα συμπτώματα περιελάμβαναν έξαψη, αγγειοοίδημα, ναυτία, κνίδωση/εξάνθημα, κόπωση, κεφαλαλγία, ερεθισμό του λαιμού, ρινίτιδα, έμετο και πόνο από όγκο. Αυτά τα συμπτώματα συνοδεύονταν από υπόταση και βρογχόσπασμο σε περίπου 10 % των περιπτώσεων. Λιγότερο συχνά, οι ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών παθήσεων όπως η στηθάγχη ή η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση αυτών των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώνεται σημαντικά με τις επόμενες εγχύσεις (βλέπε παράγραφο 4.4). Λοιμώξεις Το MabThera προκάλεσε μείωση των Β κυττάρων στο 70 % έως 80 % των ασθενών, συσχετίστηκε όμως με ελάττωση των ανοσοσφαιρινών ορού μόνο σε μειοψηφία των ασθενών. Λοιμώδη συμβάματα, ασχέτως αιτιολογικής αξιολόγησης, παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 30,3 % εκ των 356 ασθενών: 18,8 % των ασθενών εμφάνισαν βακτηριδιακές λοιμώξεις, 10,4 % ιογενείς λοιμώξεις, 1,4 % μυκητιάσεις και 5,9 % λοιμώξεις αγνώστου αιτιολογίας. Σοβαρά λοιμώδη συμβάματα (3ου ή 4ου βαθμού), συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας, παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 3,9 % των ασθενών 1,4 % κατά τη διάρκεια της αγωγής και 2,5 % κατά την περίοδο παρακολούθησης. Επειδή επρόκειτο για δοκιμές ενός σκέλους, η συνεισφορά του MabThera ή του υποκείμενου NHL και της προηγούμενης αγωγής αυτού, όσον αφορά στην ανάπτυξη των λοιμωδών αυτών συμβαμάτων δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί. Αιματολογικές Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις Αιματολογικές διαταραχές εμφανίστηκαν στη μειοψηφία των ασθενών και είναι συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες. Σοβαρή (3ου και 4ου βαθμού) θρομβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία αναφέρθηκαν στο 1,7 % και 4,2 % των ασθενών αντίστοιχα, ενώ βαριά αναιμία αναφέρθηκε στο 1,1 % των ασθενών. Μετά την αγωγή με MabThera αναφέρθηκε ένα μόνο περιστατικό παροδικής απλαστικής αναιμίας (αμιγής απλασία των ερυθροκυττάρων) και μη συχνά περιστατικά αιμολυτικής αναιμίας. Καρδιαγγειακά συμβάματα Κατά τη διάρκεια της αγωγής αναφέρθηκαν καρδιαγγειακά συμβάματα σε ποσοστό 18,8 % των ασθενών. Τα συχνότερα αναφερθέντα συμβάματα ήταν υπόταση και υπέρταση. Δύο ασθενείς (0,6 %) εμφάνισαν αρρυθμία 3ου ή 4ου βαθμού (συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής και υπερκοιλιακής 11

12 ταχυκαρδίας) κατά τη διάρκεια της έγχυσης MabThera, ενώ ένας ασθενής με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου εμφάνισε στηθάγχη, η οποία εξελίχθηκε σε έμφραγμα μυοκαρδίου μετά από 4 ημέρες. Υποπληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς ( 65 ετών): Η συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας και ανεπιθύμητων ενεργειών 3ου και 4ου βαθμού ήταν παρόμοια σε ηλικιωμένους (N=94) και σε νεώτερους (N=237) ασθενείς (88,3 % έναντι 92,0 % για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια και 16,0 % έναντι 18,1 % για ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου και 4ου βαθμού). Ογκώδης νόσος Οι ασθενείς με ογκώδη νόσο (N=39) παρουσίασαν υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών 3ου και 4ου βαθμού απ ότι οι ασθενείς που δεν έπασχαν από ογκώδη νόσο (N=195) (25,6 % έναντι 15,4 %). Η συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν παρόμοια στις δύο αυτές ομάδες (92,3 % στην ογκώδη νόσο έναντι 89,2 % στη μη ογκώδη νόσο). Επαναληπτική χορήγηση Κατά την επαναληπτική χορήγηση (N=60) με περαιτέρω κύκλους MabThera, το ποσοστό ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια και ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου και 4ου βαθμού ήταν παρόμοιο με το ποσοστό ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια και ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου και 4ου βαθμού κατά την αρχική τους έκθεση (N=203) (95,0 % έναντι 89,7 % για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια και 13,3 % έναντι 14,8 % για ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου και 4ου βαθμού). Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε άλλες κλινικές δοκιμές με μονοθεραπεία Σε μία κλινική δοκιμή με χρήση MabThera ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση διάχυτου λεμφώματος από μεγάλα Β κύτταρα αναφέρθηκε μία περίπτωση ορονοσίας. Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CVP Τα ακόλουθα δεδομένα βασίζονται σε 321 ασθενείς από μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης III σύγκρισης του MabThera συν CVP (R-CVP) έναντι του CVP μόνου (162 R-CVP, 159 CVP). Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας όσον αφορά στο είδος και τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας αποδόθηκαν κυρίως στις χαρακτηριστικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μονοθεραπεία με MabThera. Οι ακόλουθες κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου έως 4ου βαθμού αναφέρθηκαν με διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης 2 % στους ασθενείς που ελάμβαναν R-CVP συγκριτικά με την ομάδα που ελάμβανε αγωγή CVP και συνεπώς μπορούν να αποδοθούν στο R-CVP. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα τεσσάρων βαθμίδων των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας (CTC) του National Cancer Institute (NCI). - Κόπωση: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP) - Ουδετεροπενία: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP) Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή (3ου και 4ου βαθμού NCI CTC) αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (ορίζονται ως αρχόμενες κατά τη διάρκεια ή εντός μίας ημέρας από την έγχυση MabThera) παρατηρήθηκαν σε 9 % του συνόλου των ασθενών που ελάμβαναν R-CVP. Τα αποτελέσματα αυτά ευρίσκονται σε συμφωνία με εκείνα που παρατηρήθηκαν κατά τη μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8, Ανεπιθύμητες ενέργειες, μονοθεραπεία) και περιελάμβαναν ρίγη, κόπωση, δύσπνοια, δυσπεψία, ναυτία, εξάνθημα ΜΑΚ, έξαψη. 12

13 Λοιμώξεις Η γενική αναλογία ασθενών με λοιμώξεις ή παρασιτώσεις κατά τη διάρκεια της αγωγής και επί 28 ημέρες μετά το τέλος της αγωγής στα πλαίσια της δοκιμής, ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων θεραπείας (33 % R-CVP, 32 % CVP). Οι συχνότερες λοιμώξεις ήταν οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, οι οποίες αναφέρθηκαν σε 12,3 % ασθενών υπό R-CVP και σε 16,4 % ασθενών που ελάμβαναν CVP: οι περισσότερες από τις λοιμώξεις αυτές ήταν ρινοφαρυγγίτιδες. Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 4,3 % των ασθενών που ελάμβαναν R-CVP και σε 4,4 % των ασθενών που λάμβαναν CVP. Δεν αναφέρθηκαν απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις σε αυτή τη μελέτη. Αιματολογικές εργαστηριακές ανωμαλίες 24 % των ασθενών υπό R-CVP και 14 % των ασθενών υπό CVP εμφάνισαν ουδετεροπενία 3ου ή 4ου βαθμού κατά τη διάρκεια της αγωγής. Η αναλογία ασθενών με ουδετεροπενία 4ου βαθμού ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Αυτά τα εργαστηριακά ευρήματα αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητα συμβάματα και οδήγησαν σε ιατρική παρέμβαση στο 3,1 % των ασθενών υπό R-CVP και στο 0,6 % των ασθενών υπό CVP. Όλες οι άλλες εργαστηριακές ανωμαλίες δεν αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά και απέδραμαν χωρίς καμία παρέμβαση. Επιπρόσθετα, η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας στην ομάδα του R-CVP δεν συσχετίσθηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων και παρασιτώσεων. Δεν παρατηρήθηκε σχετική διαφορά μεταξύ των δύο σκελών αγωγής όσον αφορά στην αναιμία 3ου και 4ου βαθμού (0,6 % R-CVP και 1,9 % CVP) και στη θρομβοπενία (1,2 % στην ομάδα R-CVP και κανένα αναφερθέν σύμβαμα στην ομάδα CVP). Καρδιολογικά συμβάματα Η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρδιακών διαταραχών στον πληθυσμό προς αξιολόγηση της ασφάλειας ήταν χαμηλή (4 % R-CVP, 5 % CVP), χωρίς σχετικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Θεραπεία συντήρησης Τα ακόλουθα δεδομένα προκύπτουν από κλινική μελέτη φάσης III, όπου οι ασθενείς με ανθεκτικό ή σε υποτροπή οζώδες μη-hodgkin Λέμφωμα τυχαιοποιήθηκαν σε μία πρώτη φάση σε αρχική θεραπεία με CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη) ή MabThera συν CHOP (R- CHOP). Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία με CHOP ή R-CHOP τυχαιοποιήθηκαν σε μία δεύτερη φάση είτε να μη λάβουν περαιτέρω θεραπεία (παρατήρηση) είτε να λάβουν θεραπεία συντήρησης με MabThera. Η θεραπεία συντήρησης με MabThera συνίστατο σε εφάπαξ έγχυση MabThera σε δόση 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη κάθε 3 μήνες για μέγιστο διάστημα 2 ετών ή έως την εξέλιξη της νόσου. Στην αρχική φάση της δοκιμής, συνολικά 462 ασθενείς (228 υπό CHOP, 234 υπό R-CHOP) συμμετείχαν στην αξιολόγηση της ασφάλειας των δύο αρχικών δοσολογικών σχημάτων. Πίνακας 2 Αρχική φάση: περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 και 4 που αναφέρθηκαν σε 2 % των 462 με μη Hodgkin Λέμφωμα ασθενών ανεξαρτήτως ομάδας (CHOP ή R-CHOP) MedDRA Συχνότητα εμφάνισης N (%) Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια CHOP R-CHOP Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια 152 (67) 185 (79) Γαστρεντερικές διαταραχές Ναυτία* 9 (4) 13 (6) Έμετος 8 (4) 7 (3) Κοιλιακό άλγος 6 (3) 4 (2) Διάρροια 5 (2) 6 (3) 13

14 MedDRA Συχνότητα εμφάνισης N (%) Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια CHOP R-CHOP Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια 152 (67) 185 (79) Δυσκοιλιότητα* 1 (<1) 7 (3) Στοματίτιδα 1 (<1) 4 (2) Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Ουδετεροπενία* 108 (47) 129 (55) Λευκοπενία 106 (46) 111 (47) Θρομβοπενία 18 (8) 17 (7) Εμπύρετη ουδετεροπενία* 8 (4) 14 (6) Αιματοτοξικότητα 12 (5) 9 (4) Αναιμία 5 (2) 6 (3) Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Εξασθένιση 10 (4) 5 (2) Πυρεξία 6 (3) 7 (3) Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχή αισθητικότητας 4 (2) 7 (3) Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία* 15 (7) 30 (13) Διαταραχή δέρματος 2 (<1) 4 (2) Μολύνσεις και λοιμώξεις Ουδετεροπενική λοίμωξη 18 (8) 15 (6) Σηψαιμία 5 (2) 3 (1) Ουρολοίμωξη 4 (2) 3 (1) Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές Δύσπνοια 6 (3) 3 (1) Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών Οσφυαλγία 1 (<1) 4 (2) Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής Υπεργλυκαιμία 5 (2) 4 (2) Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία* - 10 (4) Καρδιακές διαταραχές Καρδιακή διαταραχή 6 (3) 2 (<1) *Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης (διαφορά 2 %) στην ομάδα του R-CHOP συγκριτικά με την ομάδα του CHOP και συνεπώς μπορούν να αποδοθούν στο MabThera. Στην αξιολόγηση της ασφάλειας της φάσης συντήρησης της μελέτης συμπεριελήφθησαν συνολικά 332 ασθενείς (166 παρατήρησης, 166 rituximab). Το MabThera χορηγείτο σε δόση 375 mg/m 2 επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 3 μήνες, έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών. 14

15 Πίνακας 3 Φάση συντήρησης: περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 και 4 που αναφέρθηκαν σε 2 % των 332 ασθενών με μη-hodgkin Λέμφωμα ανεξαρτήτως ομάδας θεραπείας (παρατήρηση ή συντήρηση με MabThera) MedDRA Συχνότητα εμφάνισης N (%) Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Ανεπιθύμητη Ενέργεια Παρατήρηση MabThera Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια 38 (23) 61 (37) Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Εξασθένιση 4 (2) 1 (<1) Μολύνσεις και λοιμώξεις Πνευμονία 1 (<1) 3 (2) Λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος* - 3 (2) Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Ουδετεροπενία* 7 (4) 17 (10) Λευκοπενία* 4 (2) 8 (5) Αιματοτοξικότητα 3 (2) 2 (1) Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχή αισθητικότητας 2 (1) 3 (2) Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία* - 3 (2) Αγγειακές διαταραχές Υπέρταση 2 (1) 3 (2) Καρδιακές διαταραχές Καρδιακή διαταραχή* 4 (2) 6 (4) *Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης (διαφορά 2 %) στην ομάδα συντήρησης με MabThera συγκριτικά με της παρατήρησης και συνεπώς μπορούν να αποδοθούν στο MabThera. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Κατά τη θεραπεία συντήρησης, μη σοβαρά σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση αναφέρθηκαν στο 41 % των ασθενών για γενικές διαταραχές (κυρίως εξασθένιση, πυρεξία, γριππώδης συνδρομή, άλγος) και στο 7 % των ασθενών για διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος (υπερευαισθησία). Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (οριζόμενες ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αρχόμενες κατά τη διάρκεια ή εντός μίας ημέρας από την έγχυση rituximab) παρατηρήθηκαν σε < 1 % των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία συντήρησης με MabThera. Λοιμώξεις Το ποσοστό ασθενών με λοιμώξεις βαθμού 1 έως 4 ήταν 25 % στην ομάδα παρατήρησης και 45 % στην ομάδα του MabThera, με λοιμώξεις βαθμού 3-4 σε 3 % των ασθενών υπό παρατήρηση και σε 11 % όσων ελάμβαναν θεραπεία συντήρησης με MabThera. Οι λοιμώξεις 3ου έως 4ου βαθμού που αναφέρθηκαν σε 1 % των ασθενών στο σκέλος του MabThera ήταν πνευμονία (2 %), λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (2 %), εμπύρετη λοίμωξη (1 %) και έρπης ζωστήρας (1 %). Σε ένα μεγάλο ποσοστό των λοιμώξεων (όλων των βαθμών), ο λοιμώδης παράγοντας δεν προσδιορίστηκε ούτε απομονώθηκε, ωστόσο, στις περιπτώσεις όπου προσδιορίστηκε κάποιος λοιμώδης παράγοντας, οι συχνότερα αναφερόμενοι υποκείμενοι παράγοντες ήταν βακτηριδιακοί (παρατήρηση 2 %, MabThera 10 %), ιοί (παρατήρηση 7 %, MabThera 11 %) και μύκητες (παρατήρηση 2 %, MabThera 4 %). Δεν παρατηρήθηκε αθροιστική τοξικότητα όσον αφορά στις λοιμώξεις που αναφέρθηκαν εντός της 2-ετούς περιόδου συντήρησης. 15

16 Αιματολογικά συμβάματα Λευκοπενία (όλων των βαθμών) παρατηρήθηκε σε 21 % των ασθενών υπό παρατήρηση έναντι 29 % των ασθενών στο σκέλος του MabThera και η ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε 12 % των ασθενών υπό παρατήρηση και σε 23 % των ασθενών υπό MabThera. Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3-4 (παρατήρηση 4 %, MabThera 10 %) και λευκοπενίας (παρατήρηση 2 %, MabThera 5 %) στο σκέλος του MabThera συγκριτικά με το σκέλος παρατήρησης. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας 3ου έως 4ου βαθμού (παρατήρηση 1 %, MabThera < 1 %) ήταν χαμηλή. Καρδιακές διαταραχές Η συχνότητα εμφάνισης καρδιακών διαταραχών 3ου έως 4ου βαθμού ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (4 % στην παρατήρηση, 5 % στο MabThera). Καρδιακά συμβάματα αναφέρθηκαν ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε < 1 % των ασθενών υπό παρατήρηση και σε 3 % των ασθενών υπό MabThera: κολπική μαρμαρυγή (1 %), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1 %), ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας (< 1 %), ισχαιμία του μυοκαρδίου (< 1 %). Επίπεδα IgG Μετά την αρχική θεραπεία, τα διάμεσα επίπεδα IgG βρίσκονταν κάτω του κατώτερου ορίου του φυσιολογικού (LLN) (< 7 g/l) σε αμφότερες τις ομάδες, παρατήρησης και MabThera. Ακολούθως, το διάμεσο επίπεδο IgG αυξήθηκε πάνω από το LLN στην ομάδα παρατήρησης, παρέμεινε όμως σταθερό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera. Η αναλογία των ασθενών με επίπεδα IgG κάτω του LLN ήταν περίπου 60 % στην ομάδα του MabThera καθόλο το διάστημα θεραπείας των 2 ετών, ενώ μειώθηκε στην ομάδα παρατήρησης (36 % μετά από 2 έτη). μη-hodgkin διάχυτο Λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP Στον ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται οι κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου έως 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων 2ου βαθμού, από μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, φάσης III, σύγκρισης του MabThera συν CHOP (R-CHOP) έναντι του CHOP μόνου, σε ένα πληθυσμό προς αξιολόγηση της ασφάλειας 398 ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται, αναφέρθηκαν με διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη από 2 % στην ομάδα R-CHOP συγκριτικά με την ομάδα CHOP μόνου και συνεπώς μπορούν να αποδοθούν στο R-CHOP (απόλυτο όριο διαφοράς συχνότητας εμφάνισης 2 %). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα τεσσάρων βαθμίδων των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του National Cancer Institute of Canada (NCIC). Πίνακας 4 Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ( 2 %) ανεπιθύμητων ενεργειών 3ου και 4ου βαθμού (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων 2ου βαθμού) με R-CHOP συγκριτικά με το CHOP (γενική διαφορά συχνότητας εμφάνισης 2 %) σε ασθενείς με μη- Ηodgkin Λέμφωμα R-CHOP CHOP N=202 N=196 % % Μολύνσεις και λοιμώξεις Βρογχίτιδα 11,9 8,2 Έρπης ζωστήρας 4,0 1,5 Οξεία βρογχίτιδα 2,5 0,5 Παραρρινοκολπίτιδα 2,5 - Αναπνευστικές διαταραχές Δύσπνοια 8,9 3,6 Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Ρίγη 3,5 1,0 Αγγειακές διαταραχές 16

17 R-CHOP CHOP N=202 N=196 % % Υπέρταση 2,5 0,5 Καρδιακή διαταραχή Κολπική μαρμαρυγή 2,5 0,5 Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Κατά τον πρώτο κύκλο R-CHOP, παρατηρήθηκαν σε περίπου 9 % των ασθενών, 3ου και 4ου βαθμού αντιδράσεις που σχετίζονταν με την έγχυση (ορίζονται ως αρχόμενες κατά τη διάρκεια ή εντός μίας ημέρας από την έγχυση MabThera). Η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων βαθμού 3ου και 4ου σχετιζόμενων με την έγχυση ελαττώθηκε σε λιγότερο από 1 % κατά τον όγδοο κύκλο R-CHOP. Τα σημεία και συμπτώματα ευρίσκονταν σε συμφωνία με αυτά που παρατηρούνται κατά τη μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες, μονοθεραπεία) και συμπεριλάμβαναν πυρετό, φρίκια, υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, δύσπνοια, βρογχόσπασμο, ναυτία, έμετο, άλγος και στοιχεία συνδρόμου λύσεως όγκου. Οι επιπρόσθετες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε μεμονωμένες περιπτώσεις κατά την αγωγή με R-CHOP ήταν το έμφραγμα μυοκαρδίου, η κολπική μαρμαρυγή και το πνευμονικό οίδημα. Λοιμώξεις Η αναλογία ασθενών με λοιμώξεις 2ου έως 4ου βαθμού και/ή εμπύρετη ουδετεροπενία ήταν 55,4 % στην ομάδα R-CHOP και 51,5 % στην ομάδα CHOP. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (δηλ. απουσία αναφοράς ταυτόχρονης τεκμηριωμένης λοίμωξης) αναφέρθηκε μόνο κατά τη διάρκεια της αγωγής σε ποσοστά 20,8 % στην ομάδα R-CHOP και 15,3 % στην ομάδα CHOP. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων 2ου έως 4ου βαθμού ήταν 45,5 % στην ομάδα R-CHOP και 42,3 % στην ομάδα CHOP, απουσία διαφοράς στη συχνότητα εμφάνισης συστηματικών βακτηριδιακών λοιμώξεων και μυκητιάσεων. Οι μυκητιάσεις 2ου έως 4ου βαθμού ήταν συχνότερες στην ομάδα R-CHOP (4,5 % έναντι 2,6 % στην ομάδα CHOP). Η διαφορά αυτή οφείλετο σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εντοπισμένων λοιμώξεων από Candida κατά τη διάρκεια της αγωγής. Η συχνότητα εμφάνισης 2ου έως 4ου βαθμού έρπητα ζωστήρα, συμπεριλαμβανομένου του οφθαλμικού έρπητα ζωστήρα, ήταν υψηλότερη στην ομάδα R-CHOP (4,5 %) συγκριτικά με την ομάδα CHOP (1,5 %), ενώ οι 7 εκ του συνόλου των 9 περιπτώσεων στην ομάδα R-CHOP παρατηρήθηκαν κατά τη φάση της θεραπείας. Αιματολογικά συμβάματα Μετά από κάθε κύκλο θεραπείας, στην ομάδα R-CHOP παρατηρήθηκε συχνότερα λευκοπενία 3ου και 4ου βαθμού (88 % έναντι 79 %) και ουδετεροπενία (97 % έναντι 88 %), απ ότι στην ομάδα CHOP. Δεν υπήρξαν ενδείξεις μεγαλύτερης παράτασης της ουδετεροπενίας στην ομάδα R-CHOP. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο σκελών αγωγής όσον αφορά στην αναιμία 3ου και 4ου βαθμού (19 % στην ομάδα CHOP έναντι 14 % στην ομάδα R-CHOP) και στη θρομβοκυτταροπενία (16 % στην ομάδα CHOP έναντι 15 % στην ομάδα R-CHOP). Ο χρόνος για την αποκατάσταση του συνόλου των αιματολογικών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμος στις δύο ομάδες θεραπείας. Καρδιολογικά συμβάματα Η συχνότητα εμφάνισης καρδιακών αρρυθμιών 3ου και 4ου βαθμού, κατά κύριο λόγο υπερκοιλιακών αρρυθμιών όπως ταχυκαρδία και κολπικός πτερυγισμός/μαρμαρυγή, ήταν υψηλότερη στην ομάδα R-CHOP (14 ασθενείς, 6,9 %) συγκριτικά με την ομάδα CHOP (3 ασθενείς, 1,5 %). Όλες αυτές οι αρρυθμίες παρατηρήθηκαν είτε στα πλαίσια μίας έγχυσης MabThera ή συνδέονταν με προδιαθεσικούς παράγοντες όπως πυρετό, λοίμωξη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή προϋπάρχουσα αναπνευστική και καρδιαγγειακή νόσο. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά, μεταξύ των ομάδων R-CHOP και CHOP, στη συχνότητα εμφάνισης άλλων καρδιακών συμβαμάτων, 3ου και 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της μυοκαρδιακής νόσου και των εκδηλώσεων στεφανιαίας νόσου. Νευρολογικά συμβάματα Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τέσσερις ασθενείς (2 %) στην ομάδα R-CHOP, παρουσιάζοντες στο σύνολό τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, εμφάνισαν θρομβοεμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης άλλων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων μεταξύ των ομάδων θεραπείας. 17

18 Αντίθετα, τρεις ασθενείς (1,5 %) εμφάνισαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα στην ομάδα CHOP, τα οποία συνέβησαν όλα κατά την περίοδο παρακολούθησης. Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η κλινική αποτελεσματικότητα του MabThera χορηγούμενου μαζί με τη μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) μελετήθηκε σε τρεις διπλά τυφλές ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (μια δοκιμή φάσης ΙΙΙ δύο δοκιμές φάσης ΙΙ) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Περισσότεροι από 100 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο αγωγής και παρακολουθήθηκαν για περιόδους που κυμάνθηκαν από 6 μήνες μέχρι και για περισσότερο από 3 χρόνια; σχεδόν 600 ασθενείς έλαβαν δύο ή περισσότερους κύκλους αγωγής κατά την περίοδο παρακολούθησης. Ασθενείς έλαβαν 2x1000 mg MabThera με ενδιάμεση διακοπή δύο εβδομάδων, επιπροσθέτως της μεθοτρεξάτης (10-25 mg/εβδομάδα). Οι εγχύσεις του MabThera χορηγήθηκαν μετά την ενδοφλέβια έγχυση 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης, ενώ οι ασθενείς επίσης έλαβαν από στόματος αγωγή πρεδνιζολόνης για 15 ημέρες. Οι αντιδράσεις, οι οποίες αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 1 % των ασθενών και συχνότερα από ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον μια έγχυση MabThera συγκριτικά με αυτούς που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο στη δοκιμή φάσης ΙΙΙ και στο μικτό πληθυσμό που συμπεριελήφθη της μελέτες φάσης ΙΙ, παρατίθεται στον Πίνακα 5. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη λήψη 2 x 1000 mg MabThera στις μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ ήταν οι οξείες αντιδράσεις έγχυσης. Αντιδράσεις έγχυσης εμφανίστηκαν στο 15 % των ασθενών μετά την πρώτη έγχυση της ριτουξιμάμπης και σε 5 % των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Οι αντιδράσεις έγχυσης μειώθηκαν σε 2 % μετά τη δεύτερη έγχυση τόσο στην ομάδα της ριτουξιμάμπης όσο και σ αυτή τυο εικονικού φαρμάκου. Πινακας 5 Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις που Εμφανίστηκαν Συχνότερα σε Τουλάχιστον 1 % των Ασθενών με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα που έλαβαν MabThera κατά τη διάρκεια τυφλών Κλινικών Μελετών Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ Συνολικός Πληθυσμός Μελέτης Φάσης ΙΙ MTX + Rituximab + εικονικό MTX φάρμακο N = 232 N = 189 n (%) n (%) Πληθυσμός Μελέτης Φάσης ΙΙΙ MTX + Rituximab + εικονικό MTX φάρμακο N = 308 N =209 n (%) n (%) Οξείες Αντιδράσεις Έγχυσης* Υπέρταση 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%) Ναυτία 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%) Εξάνθημα 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%) Πυρεξία 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%) Κνησμός 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%) Κνίδωση 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%) Ρινίτιδα 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%) Ερεθισμός του Λαιμού 0 5 (2%) 0 6 (2%) Εξάψεις 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%) Υπόταση 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%) Ρίγη 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%) Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Οποιαδήποτε Λοίμωξη 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%) Ουρολοιμώξεις 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%) Ανώτερου Αναπνευστικού 28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%) 18

19 Λοίμωξη Κατώτερου Αναπνευστικού/Πνευμονία Συνολικός Πληθυσμός Μελέτης Φάσης ΙΙ Πληθυσμός Μελέτης Φάσης ΙΙΙ 10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%) Γενικές Διαταραχές Εξασθένηση 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%) Διαταραχές του Γαστρεντερικού Συστήματος Δυσπεψία 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%) Άλγος Άνω Κοιλίας 3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%) Διαταραχές του Μεταβολισμού και της Θρέψης Υπερχοληστερολαιμία 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%) Διαταραχές του Μυοσκελετικού Συστήματος Αρθραλγία / μυοσκελετικό 8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%) άλγος Μυϊκοί Σπασμοί 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%) Οστεοαρθρίτιδα 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%) Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος Παραισθησία 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%) Ημικρανία 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%) * Αντιδράσεις που εμφανίστηκαν μέσα σε 24 ώρες από την έγχυση Επιπροσθέτως των συμβαμάτων του παραπάνω πίνακα, ιατρικώς σημαντικά συμβάματα που αναφέρθηκαν όχι συχνά στον πληθυσμό που έλαβε ριτουξιμάμπη και οι οποίες θεωρούνται δυνητικές αντιδράσεις στη θεραπεία περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: Γενικές Διαταραχές: Αναπνευστικές Διαταραχές: Διαταραχές Δέρματος & Υποδόριου: Διαταραχές Ανοσοποιητικού: Γενικευμένο οίδημα Βρογχόσπασμος, συριγμός, λαρυγγικό οίδημα Αγγειονευρωτικό οίδημα, γενικευμένος κνησμός Αναφυλαξία, αναφυλακτοειδής αντίδραση. Πολλαπλοί κύκλοι αγωγής Τα περιορισμένα δεδομένα κλινικών μελετών πολλαπλών κύκλων θεραπείας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα φαίνεται να σχετίζονται με μία παρόμοια εικόνα ανεπιθύμητων ενεργειών με αυτό που παρατηρήθηκε, μετά τη πρώτη έκθεση. Εν τούτοις, επιδείνωση των αντιδράσεων έγχυσης ή των αλλεργικών αντιδράσεων και αποτυχία ελάττωσης των κυττάρων Β μετά τη ριτουξιμάμπη, δε μπορεί να αποκλεισθεί σε ΗΑCA θετικούς ασθενείς μετά την επαναλαμβανόμενη έκθεση σε ριτουξιμάμπη με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. Η επίπτωση οξέων αντιδράσεων έγχυσης μετά από επακόλουθους κύκλους αγωγής ήταν γενικά χαμηλότερη από την επίπτωση μετά την πρώτη έγχυση του MabThera. Οξείες αντιδράσεις έγχυσης Συμπτώματα υποδηλωτικά οξείας αντίδρασης έγχυσης (κνησμός, πυρετός, κνίδωση / εξάνθημα, ρίγη, πυρεξία, φρίκια, πταρμός, αγγειονευρωτικό οίδημα, ερεθισμός του λαιμού, βήχας και βρογχόσπασμος με ή χωρίς συσχετιζόμενη υπόταση ή υπέρταση) παρατηρήθηκαν σε 79/540 (15 %) των ασθενών μετά την πρώτη έκθεση στο MabThera. Σε μια μελέτη σύγκρισης του αποτελέσματος του γλυκοκορτοκοειδούς σχήματος, αυτές οι ενέργειες παρατηρήθηκαν σε 5/149 (3 %) των ασθενών μετά την πρώτη τους έγχυση εικονικού φαρμάκου ριτουξιμάμπης και σε 42/192 (22 %) των ασθενών που 19