Ανακεφαλαιώνοντας, οι διάφορες ρυθµίσεις ώστε να µη γίνεται ταυτόχρονα και βιοσύνθεση και β-οξείδωση είναι οι ακόλουθες: Ηγλυκαγόνηκαιηεπινεφρίνη

Transcript

1 Ανακεφαλαιώνοντας, οι διάφορες ρυθµίσεις ώστε να µη γίνεται ταυτόχρονα και βιοσύνθεση και β-οξείδωση είναι οι ακόλουθες: Ηγλυκαγόνηκαιηεπινεφρίνη (αδρεναλίνη) ευνοούν τη β-οξείδωση και την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από τις αποθήκεςτους, αλλά αναστέλλουν την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa. Το µηλονυλο-coa (που σηµαίνει βιοσύνθεση λιπαρών οξέων), αναστέλλει την ακυλοτρανσφεράση Ι της καρνιτίνης και συνεπώς και τη β-οξείδωση. Το παλµιτοϋλο-coa στο κυτόπλασµα (που σηµαίνει ότι υπάρχει περίσσεια αυτού), αναστέλλει τησυνθετάσηκαι τις αντιδράσεις παραγωγής NADPH.

2 Τοκιτρικόοξύ (πουσηµαίνειότιτοκύτταροέχειενέργεια), βοηθά στη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων µε προσφορά ακετυλο-coa και µε ενεργοποίηση της καρβοξυλάσης του ακετυλο- CoA.

3 Η ινσουλίνη ευνοείτηβιοσύνθεσητωνλιπαρώνοξέων, µέσω της ενεργοποίησης της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa, αναστέλλοντας όµως συγχρόνως την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από τις αποθήκες τους µέσω µείωσης των επιπέδων του camp που οδηγεί σε αποφωσφορυλίωση της ευαίσθητης σε ορµόνες λιπάσης (δηλαδή τη µετατροπή της στη µη δραστική µορφή).

4 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Το β-υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaαποτελεί ένα σηµαντικό ενδιάµεσο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Τοένζυµοπουτοµετατρέπει σε µεβαλδικό οξύ, η αναγωγάση του β-υδροξυβ-µεθυλο-γλουταρυλο-coa, φαίνεται να παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη ρύθµιση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

5 Το ένζυµο αναγωγάση του β-υδροξυ-β-µεθυλο-γλουταρυλο- CoA αποτελείται από µια πεπτιδική αλυσίδα, παρουσιάζειδύοδοµικέςπεριοχές (domain). Ηµια (κατάλυτική) βρίσκεται στο κυτόπλασµα και ηάλληείναι εντοπισµένη στο ενδοπλασµατικόδίκτυο.

6 Η δραστικότητά της αναγωγάσης του β-υδροξυ-β- µεθυλο-γλουταρυλο-coa, ρυθµίζεται µε τρεις τρόπους: Mετηνέκφρασητουγονιδίουτουενζύµου. Υψηλά επίπεδα χοληστερόλης µειώνουν την έκφραση του γονιδίου της και αντίστροφα. Μετηνταχύτητααποικοδόµησηςτουενζύµου. Οχρόνοςηµιζωήςτουείναι 10 φορέςµικρότερος από τις περισσότερες πρωτεΐνες στο ενδοπλασµατικό δίκτυο και η παρουσία χοληστερόλης σε υψηλά επίπεδα διπλασιάζει την ταχύτητααποικοδόµησήςτου. Αλλά και αντίστροφα, επιδρώντας στη δοµική περιοχή που είναι εντοπισµένη στο ενδοπλασµατικό δίκτυο. Με τροποποίηση της δραστικότητας του ενζύµου Με µεταβολή της πρωτοταγούς δοµής του ενζύµου (µεφωσφορυλίωσηκαιαποφωσφορυλίωση).

7 Με τροποποίηση της δραστικότητας της αναγωγάσης του β- υδροξυ-β-µεθυλο-γλουταρυλο-coa. Το µη φωσφορυλιωµένο ένζυµο είναι δραστικό. Ηφωσφορυλιωµένητουµορφήείναιλιγότεροδραστική. Ηόληπορεία εξαρτάταιαπόµίακινάσητηςκινάσηςτης αναγωγάσης εξαρτώµενη από camp και απόµιαάλληµηεξαρτόµενηαπό camp. Ενεργοποιείται µε φωσφορυλίωση η κινάση της αναγωγάσης του β- υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaπου µετησειράτηςφωσφορυλιώνει την αναγωγάση του β-υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaκαικάνει το ένζυµο λιγότερο δραστικό.

8 Η αντίθετη πορεία καταλύεται µε ανάλογο τρόπο από φωσφατάσεςτωνφωσφοπρωτεϊνών. Σύµφωνα µε το µηχανισµό αυτό της ρύθµισης της χοληστερόλης, ηινσουλίνη (πουµειώνειταεπίπεδατου camp) ευνοεί τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, ενώ ηγλυκαγόνηέχειαντίθετααποτελέσµατα. Τοόλοσύστηµα επηρεάζεται επίσης από την LDL-χοληστερόλη και τηλακτόνητουµεβαλονικού που ευνοούν τη φωσφορυλίωση και συνεπώς τη µείωση της δραστικότητας του ενζύµου, µε άγνωστο µηχανισµό.

9 Τα επίπεδα όµως της χοληστερόλης στο αίµα ρυθµίζονται καιαπότουςυποδοχείςτης LDL. Σε φυσιολογικές συνθήκες ηµισήποσότητατης IDL πουσχηµατίσθηκεαπότην VLDL, απορροφάται από το ήπαρ ενώ ηάλληµισήµετατρέπεταισε LDL. Και οι δύο αυτοί τύποι λιποπρωτεϊνών απορροφώνταιαπόκοινούςυποδοχείςστοήπαρ.

10 Τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίµα αυξάνονται όταν υπάρχει γενετική ανωµαλία στους υποδοχείς της LDL ή

11 Τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίµα αυξάνονται όταν η πρόσληψη χοληστερόλης από την τροφή είναι πολύ µεγάλη, (µε αποτέλεσµα η µεγάλη συσσωρευµένη ποσότητα της χοληστερόλης στο ήπαρ να καταστέλλει τη σύνθεση των υποδοχέων της LDL στο ήπαρ).

12 ΡΥΘΜΙΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΦΩΣΦΟΛΙΠΟΕΙ ΩΝ Στα προκαρυωτικά η ρύθµιση που γίνεται στα διάφορα στάδια της βιοσύνθεσης των φωσφολιποειδών είναι η εξής: Η ρύθµιση της ταχύτητας βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων (στάδιο 1) ρυθµίζει και την ταχύτητα βιοσύνθεσης των φωσφολιποειδών. Η βιοσύνθεση ακόρεστων λιπαρώνοξέων (στάδιο 3) γίνεταιαπότηθερµοκρασία, µε αντιστρόφως ανάλογο τρόπο. Ηταχύτηταστοστάδιοαυτό (στάδιο 3) επιδρά και στην ταχύτηταστοστάδιο 2.

13 Η προσθήκη κορεσµένων λιπαρών οξέων στα φωσφολιποειδή (στάδιο 4) γίνεται από εξειδικευµένα ένζυµα. Η προσθήκη ακόρεστων λιπαρών οξέων στα φωσφολιποειδή (στάδιο 5) γίνεται από εξειδικευµένα ένζυµα. Ηρύθµισητηςεπιλογής της βάσεως στα φωσφολιποειδή (στάδιο 6) δεν είναι γνωστή.

14 Για τη ρύθµιση της σύνθεσης των φωσφολιποειδών στους ευκαρυωτικούς οργανισµούς, υπάρχουν πολύ λίγες γνώσεις (οιοποίεςαναφέρονταικυρίωςστοήπαρτουεπίµυος). Η ρύθµιση της σύνθεσης των φωσφολιποειδών συντελείται κυρίως µέσα από τη ρύθµιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων.

15 Κάποια στοιχεία (για τα ευκαρυωτικά) είναι γνωστά για τη ρύθµιση µέσω της δραστικότητας της κυτιδυλοτρανσφεράσης της φωσφοχολίνης. Η δραστικότητα του ενζύµου αυτού ρυθµίζεται: Από µια, µη εξαρτώµενη από το c-amp, πρωτεϊνική κινάση, (η οποία το φωσφορυλιώνει και απευθερώνεται από τη µεµβράνη). Απόµιαφωσφατάση, πουδραµεακριβώςαντίθετοτρόπο από ότι η πρωτεϊνική κινάση. Από τα λιπαρά οξέα, τα οποία διευκολύνουν τη δέσµευση του ενζύµου στη µεµβράνη. Από το ποσό της φωσφατιδυλοχολίνης στο ενδοπλασµατικόδίκτυο. Χαµηλή συγκέντρωση φωσφατιδυλοχολίνης οδηγεί σε δέσµευση του ενζύµου στη µεµβράνη. Απόταποσάτηςδιακυλο-γλυκερόλης. Αυξηµένα ποσά οδηγούν σε δραστικό ένζυµο.

16 Η ρύθµιση της µετατροπής του φωσφατιδικού σε διγλυκερίδιο ρυθµίζεται από τη δραστικότητα της φωσφατιδικής φωσφατάσης. Η δραστικότητα στο ένζυµο αυτό ρυθµίζεται απότηνταχύτητασύνθεσηςτωντριγλυκεριδίων, απότηθέσητουενζύµουεντόςήεκτόςτηςµεµβράνης µε ρύθµιση της ταχύτητας σύνθεσης του ενζύµου από στεροειδείςορµόνες. Η ρύθµιση της βιοσύνθεσης από διγλυκερίδιο προς φωσφολιποειδή γίνεται µε άγνωστους µηχανισµούς που σχετίζονται µε το σχηµατισµό και τις δράσεις των µεµβρανών του κυττάρου.

17 OΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΥΛΩΝ H κινητοποίηση (υδρόλυση) των λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό ή η αποταµίευση (εστεροποίηση) αυτών στο λιπώδη ιστό, ρυθµίζεται και στην περίπτωση αυτή µε διάφορες ορµόνες. H δραστικότητα του ενζύµου που κινητοποιεί τα λιπαρά οξέα, η ενδοκυτταρική λιπάση, επηρεάζεται από τις ορµόνες και γι αυτό λέγεται λιπάση ευαίσθητη στις ορµόνες (Hormone Sensitive Lipase, HSL). H ρύθµιση της δραστικότητας του ενζύµου αυτού γίνεται µέσω του camp. Πολλές ορµόνες επιδρούν στη δραστικότητα της αδενυλικήςκυκλάσηςκαιτηςφωσφοδιεστεράσης (όπωςπ.χ. η ινσουλίνη) µεταβάλλοντας τα επίπεδα του camp καί κατά συνέπεια τη δραστικότητα των ενζύµων που επηρεάζονται κατ αυτόν τον τρόπο.

18 H ινσουλίνη µειώνει τη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης και αυξάνει τη δραστικότητα της φωσφοδιεστεράσης µετελικόαποτέλεσµαµείωσητωνεπιπέδων camp. Tα χαµηλά επίπεδα camp έχουν σαν αποτέλεσµα να βρίσκεται η λιπάση στη µη δραστική της µορφή. ηλαδή να µη γίνεται υδρόλυση τριγλυκεριδίων και έτσι να ευνοείται η αποταµίευση ενέργειας (σχηµατισµός τριγλυκεριδίων), όπως συµβαίνει και κατά τη δράση της ινσουλίνης στο µεταβολισµό των σακχάρων. Eντελώςαντίθετηδράσηέχειηορµόνηγλυκαγόνη, η οποία αυξάνει τη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης και µειώνειτηνδραστικότητατηςφωσφοδιεστεράσης, µε τελικό αποτέλεσµα την υδρόλυση των λιπαρών οξέων και την κινητοποίηση ενέργειας.

19 ράση ανάλογη της ινσουλίνης έχουν τονικοτινικόοξύκαι οιπροσταγλανδίνες. ράση ανάλογη της γλυκαγόνης έχουν ηαδρεναλίνη, οι ορµόνες του θυρεοειδούς και ηκαφεΐνη.