ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΛΙΠΟΕΙ ΩΝ

Transcript

1 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΛΙΠΟΕΙ ΩΝ Η επιβίωση των ζώντων οργανισµών οφείλεται εκτός των άλλων και στην ικανότητά τους να ρυθµίζουν την αποθήκευση και την κινητοποίηση της ενέργειας για το µεταβολισµότους. Tα ζώα αποθηκεύουν ενέργεια µε µορφή λίπους (9 Kcal/g). Tα φυτά - που δεν έχουν πρόβληµα µετακίνησης - µε µορφή υδατανθράκων (4 Kcal/g). όθηκε µεγάλη προτεραιότητα στη ρύθµιση του µεταβολισµούτωνλιπαρώνοξέωνεπειδήταλιπαράοξέα, σα συστατικά των τριγλυκεριδίων, χρησιµεύουν γιατηναποθήκευσηενέργειας, πηγές παροχής ενέργειας, µέσω της β-οξείδωσης αλλά και αποτελούν πρόδροµες ενώσεις των λιποειδών των µεµβρανών, στο σχηµατισµό των µεµβρανών.

2 Ηβασικήαρχή, όπωςκαιστηρύθµισησεκάθεάλληπερίπτωση στο µεταβολισµό, είναι ότι συγχρόνως δε γίνεται και βιοσύνθεσηαλλάκαιαποικοδόµησητωνλιπαρώνοξέων, δηλαδή δε γίvεται σπατάλη εvέργειας µε σύγχρovη λειτoυργία και της βιoσυvθετικής και τηςαπoικoδoµητικήςπoρείαςτωvλιπαρώv oξέωv.

3 Άλλη γενική παρατήρηση είναι ότι η ρύθµιση είναι δύο ειδών: Μια που πραγµατοποιείται σε µικρό χρονικό διάστηµα (της τάξης των min) και περιλαµβάνει την επίδραση της συγκέντρωσης του υποστρώµατος ή τηνεπίδρασητηςσυγκέντρωσηςτωναναστολέων, τοναλλοστερισµό, την οµοιοπολική µεταβολή στην πρωτοταγή δοµή του ενζύµου (µε ή χωρίς την επίδραση ορµονών) και Μια που πραγµατοποιείται σε µεγαλύτερο διάστηµα (της τάξης των ωρών ή και ηµερών) και περιλαµβάνει επίδραση στη βιοσύνθεση των καθοριστικών ενζύµων στις διάφορες επιµέρους πορείες ή των ενζύµων που σχετίζονται µε την αποθήκευση και κινητοποίηση της ενέργειας και προκαλείται από τις διατροφικές συνθήκες (λήψη τροφής πείνα), από ορµόνες κ.λπ.

4 Κεντρικό ρόλο στη ρύθµιση της βιοσυνθετικής και αποικοδοµητικής πορείας των λιπαρών οξέων κατέχουνδύοένζυµακλειδιά. Ησυνθετάση και η καρβοξυλάση του ακετυλο- CoA.

5 Συνθετάση του ακετυλο-coa: 1. Υφίσταται ρύθµιση µε δύο τρόπους: Α) Η αναστολή της συνθετάσης επιτυγχάνεται µε µειωµένη συγκέντρωση του συνενζύµου NADPH (συνυποστρώ- µατος στην αντίδραση αυτή) Tο NADPH παράγεται από τις ακόλουθες αντιδράσεις: Κύκλος των φωσφοπεντοζών (παρέχει το 60-90% του NADPH στην αντίδραση της συνθετάσης) µε τις αντιδράσεις: 6-φωσφογλυκόζη 6-φωσφογλυκονολακτόνη, (µε ένζυµο την αφυδρογονάση της 6-φωσφογλυκόζης) και 6-φωσφογλυκονικό 6-φωσφοριβουλόζη (µε την αφυδρογονάση του 6-φωσφογλυκονικού οξέος).

6 (Tο NADPH παράγεται) Μια από τις αναπληρωµατικές αντιδράσεις του κύκλου του Krebs (παρέχει το 10-40% του NADPH στην αντίδραση της συνθετάσης) Μηλικό οξύ πυροσταφυλικό οξύ (µετοµηλικόένζυµο ) καιτέλος. Απότονκύκλοτου Krebs Ισοκιτρικό οξύ οξαλο-ηλεκτρικό οξύ(µε ένζυµο την ισοκιτρική αφυδρογονάση).

7 Β) τρόπος ρύθµισης της συνθετάση του ακετυλο-coa: Μέσω αvαστoλής τελικoύ πρoϊόvτoς: Για παράδειγµα, τo παλµιτοϋλo-coa αvαστέλλει τηv καρβo ξυλάση τoυ ακετυλo-coa και έτσι, µέσω της µείωσης του υποστρώµατοςτηςσυνθετάσης (µηλονυλο-coa) αναστέλλεται και η βιoσύvθεση τωv λιπαρώv oξέωv. Επίσης το παλµιτοϋλo-coa αναστέλλει την αφυδρογονάση της 6-φωσφογλυκόζης και κατά συνέπεια την παραγωγή NADPH από τον κύκλο των φωσφοπεντοζών. Η αναστολή της συνθετάσης από το παλµιτοϋλo-coa µέσω της αναστολής του NADPH είναι µικρότερη από την αναστολή της συνθετάσης µέσω της αναστολής της καρβοξυλάσης τουακετυλο-coaαπό το παλµιτοϋλo-coa.

8 2. Η συνθετάση ενεργοποιείται από φωσφορυλιωµένα σάκχαρα.

9 Καρβοξυλάση του ακετυλο-coa : Eίναι ένζυµο που όταν βρίσκεται στην πολυµερισµένη του µορφή είναι δραστικό, ενώ όταν δεν είναι πολυµερισµένο δεν είναι δραστικό. Τηµηπολυµερισµένηµορφήτουενζύµου (τηµηενεργή), την ευνοούν τα παλµιτοϋλο-coa και µηλονυλο-coa, που αποτελούν και αρνητικούς αλλοστερικούς τροποποιητές. Ο πολυµερισµός του ευνοείται από τον αλλοστερικό του τροποποιητή το κιτρικό οξύ, αλλά και από κάθε ένωση της γλυκολυτικής πορείας που αυξάνει τα επίπεδα του κιτρικού οξέος

10 Η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων αυξάνεται: Με αύξηση της ταχύτητας της ενζυµικής αντίδρασης της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa. Όταν αυξάνεται η συγκέντρωση του υποστρώµατος της παραπάνω ενζυµικής αντίδρασης (ακετυλο-coa), το οποίο προέρχεται από το µιτοχονδριακό ακετυλο-coa που µεταφέρεται στο κυτόπλασµα µε τη βοήθεια του κιτρικού οξέος. Όταν αυξάνεται η συγκέντρωση του υποστρώµατος της παραπάνω ενζυµικής αντίδρασης (ακετυλο-coa), το οποίο προέρχεται από το µιτοχονδριακό ακετυλο-coa που µεταφέρεται στο κυτόπλασµα µε τη βοήθεια του κιτρικού οξέος.

11 Το κιτρικό οξύ αποτελεί ένδειξη ότι το κύτταρο έχει ικανοποιητικά ποσά ενέργειας, άρα και υψηλά επίπεδα ΑΤΡ και NADH, τα οποία όµως αναστέλλουν την ισοκιτρική αφυδρο-γονάση, στον κύκλο του Krebs και η περίσσεια του ακετυλο-coa µέσω του κιτρικού οξέος µεταφέρεται στο κυτόπλασµα.

12 Η καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, όταν φωσφορυλιωθεί µετατοπίζει την ισορροπία της προς τη δραστική της µορφή (πολυµερισµένη) ήτηµηδραστικήτηςµορφή (µονοµερές), ανάλογαµετηθέσητηςφωσφορυλίωσης.

13 Έτσι όταν φωσφορυλιωθεί: Σεµιαθέσηµετηδράσητηςγλυκαγόνηςκαιτης επινεφρίνης (αδρεναλίνης) καθίσταται µη δραστική και απαιτεί κιτρικό για να αποκτήσει δραστικότητα, ενώ όταν η καρβοξυλάση του ακετυλο-coa φωσφορυλιωθεί Σε µια διαφορετική από την προηγούµενη θέση του µορίου της, µε τη βοήθεια της ινσουλίνης καθίσταται δραστική.

14 Στα προκαρυωτικά: εν υπάρχει τέτοια ρύθµιση για την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, γιατί δεν αποθηκεύουν την ενέργεια µε µορφή τριγλυκεριδίων. Τα λιπαρά οξέα τα χρησιµοποιούν για βιοσύνθεση φωσφολιποειδών που απαιτούνται σε µεγαλύτερα ποσά καθώς αναπτύσσονται τα κύτταρα.

15 Γενικάηρύθµισηµετηβοήθειατωνορµονών, γίνεταιµέσα από την εξισορρόπηση των ορµονών που βοηθούν στην αποθήκευση και τηνκινητοποίησητηςενέργειας. ηλαδή, όταν λόγω δίαιτας ή/και άσκησης, µειωθούνταεπίπεδαγλυκόζηςστοαίµα, αλλάζει η σχέση ορµονών µε αποτέλεσµα να µειωθούν τα επίπεδα των βιοσυνθετικών ενζύµωνγιαταλιπαράοξέακαι συγχρόνως να αυξηθούν τα επίπεδα των ενζύµων τηςβ-οξείδωσης.

16 Για παράδειγµα, η ινσουλίνη προκαλεί αύξηση της βιοσύνθεσης των ενζύµων καρβοξυλάση του ακετυλο-coa (ένζυµο κλειδί στη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων) και της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (για την είσοδο των λιπαρώνοξέωνστολιπώδηιστό). Ενώηπείναµειώνει τη βιοσύνθεση των ενζύµων καρβοξυλάση του ακετυλο- CoAκαι τηλιποπρωτεϊνικήλιπάση. Τα πολυακόρεστα της τροφής µειώνουν τηβιοσύνθεσητηςκαρβοξυλάσηςτουακετυλο-coa.

17 Στην καρδιά όµως Η ινσουλίνη µειώνει τη βιοσύνθεση της καρδιακής λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (δηλαδή παρεµποδίζει την είσοδο των λιπαρών οξέων στην καρδιά και την καύση αυτών προς παραγωγή ενέργειας). Ενώηπείνα αυξάνει τη βιοσύνθεση της καρδιακής λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (δηλαδή βοηθά την είσοδο των λιπαρών οξέων στην καρδιά και την καύση αυτών προς παραγωγή ενέργειας).

18 Όπωςθααναφερθείστησυνέχεια, ητιµήτουλόγου γλυκαγόνη/ινσουλίνηέχειµεγάλησηµασία, γιατίαυτήείναιπουκαθορίζειτηνταχύτητακαιτην κατεύθυνση του µεταβολισµού των λιπαρών οξέων.

19 Γενικάηρύθµισηµετηβοήθειατωνορµονών, γίνεται µέσα από την εξισορρόπηση των ορµονών που βοηθούν στην αποθήκευση και τηνκινητοποίησητηςενέργειας. ηλαδή, ότανλόγωδίαιταςή/καιάσκησης, µειωθούνταεπίπεδαγλυκόζηςστοαίµα, αλλάζει η σχέση ορµονών µε αποτέλεσµα να µειωθούν τα επίπεδα των βιοσυνθετικών ενζύµων για τα λιπαρά οξέα και συγχρόνως νααυξηθούνταεπίπεδατωνενζύµωντηςβοξείδωσης.

20 Σηµαντικό επίσης ρόλο στη ρύθµιση του µεταβολισµού των λιπαρών οξέων παίζει και η διαµερισµατοποίηση του κυττάρου, δηλαδή αλλούναγίνεταιηβιοσύνθεσηκαι αλλούηοξείδωση και µάλιστα η κάθε µια ρυθµίζεται ξεχωριστά.

21 Κύριαπηγήτωνλιπαρώνοξέωνείναιολιπώδηςιστός,αν και λιπαρά οξέα υπάρχουν και σε άλλους ιστούς (π.χ. στο ήπαρ). Ότανδενεπαρκείηενέργειααπότηντροφήτότεαυξάνουν τα επίπεδα της γλυκαγόνης και της αδρεναλίνης νοραδρεναλίνης (επινεφρίνης νορεπινεφρίνης). Οι ορµόνες αυτές συνδέονται στους κατάλληλους υποδοχείς της περικυτταρικής µεµβράνης στο λιπώδη ιστό καιµεσειράαντιδράσεωνπουξεκινούναπότονυποδοχέα, µεταφέρουν το σήµα στην αδενυλική κυκλάση την οποία ενεργοποιούν και έτσι αυξάνονται τα επίπεδα του camp.

22 Το camp αλλοστερικά ενεργοποιεί (κάνει δραστική) µια πρωτεϊνική κινάση (εξαρτόµενη από το camp, camp-dependent protein kinase), πουφωσφορυλιώνει (κάνειδραστική) τη λιπάση (της τριακυλογλυκερόλης), ή ευαίσθητη σε ορµόνες λιπάση, (hormon sensitive triacylglycerol lipase).

23 Το ένζυµο αυτό υδρολύει τα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού, µε τελικά προϊόντα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη. Ηγλυκερόληκαιταλιπαράοξέααποδίδονταιστοαίµαµε παθητική διάχυση. Η µεν γλυκερόλη παραλαµβάνεται από το ήπαρ όπου µεταβολίζεται προς γλυκόζη, ενώ Ταλιπαράοξέασυνδέονταιµετιςαλβουµίνες (κυρίως) τουαίµατοςκαιδιανέµονταιστουςιστούς.

24 Η πρόσληψη από τους διαφόρους ιστούς ρυθµίζεται απότολόγολιπαράοξέαστοαίµα / λιπαράοξέαστα κύτταρατουενλόγωιστού. Για παράδειγµα η καρδιά, η οποία καταναλώνει µε έντονους ρυθµούς τα λιπαρά οξέα για παραγωγή ενέργειας µε τη β-οξείδωση, προσλαµβάνει πολλά λιπαρά οξέα. Αντίθετα ο εγκέφαλος, ο οποίος δεν καταναλώνει λιπαρά οξέα αλλά οξειδώνει µε έντονους ρυθµούς τη γλυκόζη για παραγωγή ενέργειας, προσλαµβάνει λίγα λιπαρά οξέα.

25 Μέσα στον ιστό τα λιπαρά οξέα µετακινούνται δεσµευµένα σε ειδικές πρωτεΐνες (fatty acid binding proteins, acyl-coa binding proteins) και µεταφέρονται στα διάφορα υποκυτταρικά σωµατίδια. Έτσι φθάνουν στα µιτοχόνδρια, όπου παρέχουν πρώτη ύλη στηβ-οξείδωσηγιακαύση. Τότε στο ήπαρ παράγονται κετονοσώµατα που εκκρίνονται στο αίµα για παροχή ενέργειας στους περιφερειακούς ιστούς (αντί για παροχή ενέργειας µε τη µορφή γλυκόζης).

26 Άλλος παράγοντας που συµµετέχει στη ρύθµιση της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων είναι η αναστολή της ακυλοτρανσφεράσης Ι της καρνιτίνης απότοµηλονυλο-coa.

27 Αυτόγίνεταιµετηλογικήότι, ανταεπίπεδατου µηλονυλο-coaείναιυψηλά, τότε σηµαίνει βιοσύνθεση λιπαρών οξέων καισυνεπώςδενθαπρέπειναγίνεταισυγχρόνωςκαιη β-οξείδωση. Αυτό επιτυγχάνεται µε αποκλεισµό της εισόδου του ακετυλο-coa στο µιτοχόνδριο ήµεάλλαλόγιαµετηναναστολήτουενζύµουπου βοηθά στην είσοδο των λιπαρών οξέων στο µιτοχόνδριο (της ακυλοτρανσφεράσης Ι της καρνιτίνης).

28 Επίσης στη ρύθµιση συµµετέχει το µηλικό οξύ, µετηθετικήτουεπίδρασηστοφορέατων τρικαρβοξυλικών οξέων (µέσα από τον οποίο περνάει το κιτρικόοξύαπότοµιτοχόνδριοστοκυτόπλασµα). Για τη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων απαιτούνται παράλληλα µε τα υψηλά επίπεδα µηλικού οξέος στο κυτόπλασµα (γιαπαραγωγήτουαναγκαίου NADPH) και υψηλά επίπεδα κιτρικού οξέος στο κυτόπλασµα (για µετατροπήτουστουπόστρωµα ακετυλο-coa).

29 ΤαυψηλάεπίπεδαΑΤΡ, NADH και ακετυλο-coa, (δείγµα ότι το κύτταροδιαθέτειενέργεια), αναστέλλουν την αφυδρογονάση του πυροσταφυλικού, µεαποτέλεσµανα σταµατά η περαιτέρω παραγωγήακετυλο-coa. Το ένζυµο κιτρική συνθάση (πρώτο ένζυµο στον κύκλο του Krebs) αναστέλλεται από το ακυλο-coa (δηλαδή ανακόπτει την περαιτέρω µεταφορά του µιτοχονδριακού ακετυλο-coa προς το κυτόπλασµα), µε αποτέλεσµα την αναστολή της βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων.

30 Το ακυλο-coa επίσης αναστέλλει και τον πρωτεϊνικό φορέα της ακυλο-καρνιτίνης στην εσωτερική µεµβράνη των µιτοχονδρίων (που βοηθάει στη µεταφοράτουακυλο-coaµέσαστοµιτοχόνδριο), ώστεναµηγίνεταικαιβ-οξείδωση.

31 Τέλος υπάρχει και ρύθµιση στα τελικά στάδια των αντιδράσεων µεταβολισµού των λιπαρών οξέων, που θα δοθούνµεέναπαράδειγµαστονκαρδιακόµυ. Η καρδιά χρησιµοποιεί κυρίως τη β-οξείδωση για παραγωγήενέργειας. Ανµειωθούνοιανάγκεςσεενέργειαστονκαρδικόµυ, τότε αυξάνονται τα επίπεδα του ακετυλο-coa και του NADH.

32 Το µεν ακετυλο-coa αναστέλλει το ένζυµο (της τελευταίας αντίδρασης της β- οξείδωσης) β-κετοθειολάση (ακυλο-τρανσφεράση του ακετυλοcoa). Τα υψηλά επίπεδα NADH (σηµαίνουν χαµηλά επίπεδα NAD+), τοοποίο αναστέλλειτοένζυµο (πουµετατρέπειστηβοξείδωσητουδροξυ-παράγωγοσεκετο-παράγωγο) αφυδρογονάση του L-β-υδροξυ-ακυλο-CoA.