ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I. Οδός χορήγησης. Από στόµατος χρήση. χρήση. Ορθική χρήση. χρήση. χρήση. χρήση. χρήση

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1

2 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ιεύθυνση ΚΑΚ (Υπεύθυνος επικοινωνίας) ΑΥΣΤΡΙΑ Janssen-Cilag Pharma GmbH, Pfarrgasse 75, A-1232 Wien Εµπορική ονοµασία Ονοµασία Περιεκτι κότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο Πόσιµο εναιώρηµα Οδός χορήγησης Περιγραφή Φιάλη Περιεχόµενο Συγκέντρωση ισκίο των Συσκευασία 10, 50 δισκία 200 ml Ορθική των 30 mg Ορθική των 30 mg 60 mg Ορθική των 60 mg ΒΕΛΓΙΟ Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem Βέλγιο, 30 mg. 60 mg ισκία, ισκία στιγµιαίας τήξης, Αναβράζοντα κοκκία Πόσιµο εναιώρηµα Ορθική Ορθική Φακελλίσκοι Φιάλη ισκίο των ισκίο των Φακελλίσκος των των των 30 mg των 60 mg 30, 100 δισκία 10, 20, 30 δισκία 20 φακελλίσκοι 100 ml, 200 ml Ορθική 2

3 ΑΝΙΑ Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 Dk-3460 Birkerød ΓΑΛΛΙΑ Janssen-Cilag 1, Rue Camille Desmoulins TSA Issy Les Moulineaux Cedex 9 30 mg 60 mg 10mg 1mg/ml ισκία ισκίο Αναβράζοντα κοκκία Πόσιµο εναιώρηµα Ορθική Ορθική Ορθική Φακελλίσκος Φιάλη ισκίο των των 30 mg των 60 mg ισκίο των ανά φακελλίσκο των 3 g 1 mg / ml των 30 δισκία 40 δισκία 30 φακελλίσκοι 200 ml 5 υπόθετα 30 mg Ορθική των 30 mg 5 υπόθετα 60 mg Ορθική των 60 mg 5 υπόθετα ισκία στιγµιαίας τήξης, ισκίο των 10, 30, 40 δισκία Pierre Fabre Medicament 45, Place Abel-Gance Boulogne Peridys ισκίο Πόσιµο εναιώρηµα Φιάλη ισκίο των 1 mg / ml 40 δισκία 200 ml 3

4 ΓΕΡΜΑΝΙΑ Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Byk-Gulden- Str Konstanz ΕΛΛΑ Α Janssen-Cilag Pharmaceutical S.A.C.I. Λεωφόρος Ειρήνης Πεύκη, Αθήνα ΕΛΛΑ Α K Granulat Cilroton /ml /ml 10mg 5mg/5ml 10mg 60mg ισκία Εναιώρηµα Εναιώρηµα Αναβράζοντα κοκκία Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Πόσιµο διάλυµα Αναβράζοντα κοκκία Σταγονοµετρική φιάλη Σταγονοµετρική φιάλη Φακελλίσκοι Κυψέλες Φιάλη Φακελλίσκοι Λεπτό φύλλο ισκίο των /ml /ml Φακελλίσκος των ισκίο των 1mg /ml Φακελλίσκος των 10mg των 60mg 20, 50, 100, 400 δισκία 30 και 100 ml HP 1 x 10 x 30 ml 10 ml 20, 50, 100 φακελλίσκοι Κυτίο των 30 (κυψέλη 3 x10) 200ml 30 φακελλίσκοι ΙΡΛΑΝ ΙΑ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ ΗΒ 30 mg 60 mg ισκίο Πόσιµο εναιώρηµα Ορθική Ορθική Ορθική Ορθική µε κυψέλες Φιάλη ισκίο των των 30 mg ισκίο των των 60 mg. 10, 20 και 100 δισκία 200 ml 4

5 ΙΤΑΛΙΑ Italchimici SPA v.pontina Km 29, Civ Pomezia (Roma) Peridon 60 mg 30 mg ισκία Πόσιµο διάλυµα Ορθική Φιάλη Ταινία Ταινία ισκίο των των 60 mg των 30 mg 30 δισκία 200 ml Αναβράζοντα κοκκία Ορθική Φακελλίσκοι Φακελλίσκος των 30 φακελλίσκοι Janssen-Cilag SpA v.m.buonarroti Cologno Monzese (MI) Gastronorm Gastronorm * 5 mg 5 mg Αναβράζοντα κοκκία Μασώµενα δισκία ισκία Πόσιµο διάλυµα Αναβράζοντα κοκκία Φακελλίσκος Γυάλινη φιάλη Φακελλίσκοι Φακελλίσκος των 5 mg ισκίο των 5 mg ισκίο των Φακελλίσκος των 20 φακελλίσκοι 10 δισκία 30 δισκία 200 ml 30 φακελλίσκοι ΛΟΥΞΕΜΒΟΥΡΓΟ Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem Βέλγιο ισκία, ισκία στιγµιαίας τήξης, Αναβράζοντα κοκκία Πόσιµο εναιώρηµα Φακελλίσκοι Φιάλη ισκίο των ισκίο των Φακελλίσκος των 30, 100 δισκία 20, 30 δισκία 20, φακελλίσκοι 100 ml, 200 ml * το Υπουργείο Υγείας ανέστειλε την καταχώρηση καθώς το προϊόν δεν κυκλοφόρησε στην αγορά εντός 12 µηνών από τη χορήγηση αδείας 5

6 , Ορθική των 30 mg. Ορθική των 30 mg 60 mg Ορθική των 60 mg ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ Janssen-Cilag B.V. Postbus LT Tilburg Κάτω Χώρες Taxandria Pharmaceutica B.V. Postbus LV Tilburg Κάτω Χώρες 30 mg 60 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Επιγλώσσια δισκία Πόσιµο εναιώρηµα Gastrocure Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Ορθική Ορθική Ορθική Φιάλη ισκίο των Επιγλώσσιο δισκίο των των των 30 mg των 60 mg 60 δισκία, 50 δισκία (συσκευασία νοσοκοµείου) 10 και 30 δισκία 200 ml ισκίο των 10 δισκία 6

7 ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. 30 mg ισκία Ορθική ισκίο των των των 30 mg 20 και 60 δισκία 60 mg των 60 mg Rapid Πόσιµο διάλυµα Αναβράζοντα κοκκία Επιγλώσσιο δισκίο Φιάλες Φακελλίσκοι Φακελλίσκος των Φακελλίσκος των 100, 200 ml 10, 20 φακελλίσκοι 10, 30, 40 δισκία ΙΣΠΑΝΙΑ Janssen-Cilag, S.A. Paseo de Las Doce Estrellas, Madrid (Spain) Nauzelin ισκίο των Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Πόσιµο εναιώρηµα ισκίο των 30 δισκία Φιάλη 200 ml Dr. Esteve, S.A. Av. Mare de Deu de Montserrat, Barcelona (Ισπανία) ισκίο των 30 mg 60 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Πόσιµο εναιώρηµα Ορθική Ορθική Φιάλη ισκίο των 1mg/ml των 30 mg των 60 mg 30 δισκία 200 ml 12 υπόθετα 12 υπόθετα 7

8 ΗΒ Sanofi Winthrop Ltd One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ ΗΒ Domperidone Domperidone (Maleate) Tablets Domperidone Domperidone Domperidone Domperidone 30mg 5mg 10mg 60mg 50mg 20mg 60 mg 20 mg 30 mg Εναιώρηµα ισκία Εναιώρηµα ισκία ισκίο Πόσιµο εναιώρηµα ισκίο Ορθική Ορθική Ορθική Ορθική Ορθική Φιάλες Κυψέλες, Περιέκτες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) Φιάλες Κυψέλες Φιάλες Κυψέλες των 30mg 1mg/ml 12,72 mg που ισοδυναµούν µε 10mg δοµπεριδόνης των 60mg 10mg/ml 25,45mg µηλεϊνικής δοµπεριδόνης που ισοδυναµούν µε 20mg δοµπεριδόνης των 60 mg 25,45 mg µηλεϊνικής δοµπεριδόνης που ισοδυναµούν µε 20 mg βάσης δοµπεριδόνης 1 mg /1ml των 30 mg των ισκίο των 3 και 10 υπόθετα 100 και 200ml 4, 10, 28, 30 και 100 δισκία 500 δισκία 10 υπόθετα Φιάλες των 30 και 100ml 30 και 100 δισκία 10 και 21 υπόθετα 28, 30, 100 και 250 δισκία 30 και 200 ml 3 ή 10 υπόθετα 10 υπόθετα 28, 30, 100 και 250 δισκία 8

9 Johnson & Johnson MSD High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ, ΗΒ 10 Domperidone Maleate Tablets 10mg 10mg 10mg Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο Κυψέλες Κυψέλες Κυλινδρικά κυτία Μηλεϊνική δοµπεριδόνη που ισοδυναµεί µε 10mg βάσης δοµπεριδόνης 10 δισκία 10, 28 και 30 δισκία 84, 100 και 250 δισκία 9

10 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 10

11 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ Σκεπτικό για την παραποµπή σύµφωνα µε το άρθρο 30 Επειδή το πρωτότυπο προϊόν και οι συναφείς µε αυτό ονοµασίες δεν είναι έχουν την ίδια περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) στα διάφορα κράτη µέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, λόγω διαφορετικών εθνικών αποφάσεων, ήταν απαραίτητη η εναρµόνιση της ΠΧΠ του και των συναφών µε αυτό ονοµασιών σε ολόκληρη την Ευρώπη. Ιστορικό Η δοµπεριδόνη είναι περιφερειακός ανταγωνιστής του ντοπαµινεργικού υποδοχέα D 2 µε γαστροκινητικές και αντιεµετικές ιδιότητες. Χρησιµοποιείται στη θεραπευτική αγωγή των συµπτωµάτων δυσπεψίας, καθώς και της ναυτίας και του εµέτου ποικίλης αιτιολογίας. Ασκεί τη δράση της µέσω αναστολής των υποδοχέων ντοπαµίνης στο ανθρώπινο έντερο και στη ζώνη ενεργοποίησης του χηµειοϋποδοχέα (CTZ), που βρίσκεται εκτός αιµατοεγκεφαλικού φραγµού στην οπίσθια περιοχή. Αντίθετα µε άλλους ντοπαµινεργικούς ανταγωνιστές που έχουν τις ίδιες ιδιότητες, η δοµπεριδόνη δεν διαπερνά αµέσως τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό, µειώνοντας έτσι σηµαντικά τον κίνδυνο για κεντρικές και ιδιαίτερα εξωπυραµιδικές ανεπιθύµητες ενέργειες. Η δραστική ουσία διατίθεται µε τη µορφή δοµπεριδόνης και µαλεϊνικής δοµπεριδόνης. Η δοµπεριδόνη εγκρίθηκε για πρώτη φορά στο Βέλγιο το 1978 και σήµερα είναι εγκεκριµένη σε 80 χώρες παγκοσµίως. Έχει εγκριθεί και κυκλοφορεί στα 13 από τα 15 κράτη µέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης και διατίθεται σε µία σειρά από µορφές που λαµβάνονται από το στόµα (δισκία, εναιώρηµα, αναβράζοντα κοκκία) και από το ορθό (υπόθετα). Ωστόσο, δεν έχει υποβληθεί αίτηση για άδεια κυκλοφορίας της δοµπεριδόνης στη Φινλανδία, Σουηδία, Ισλανδία ή Νορβηγία. Άδεια για πώληση χωρίς ιατρική συνταγή έχει χορηγηθεί σε διάφορες χώρες, όπως Βέλγιο, Ιρλανδία, Ιταλία, Κάτω Χώρες, Ηνωµένο Βασίλειο, Ελβετία και Νότια Αφρική. Γενική περίληψη της επιστηµονικής αξιολόγησης του και των συναφών µε αυτό ονοµασιών - Θέµατα που αφορούν την ποιότητα εν εντοπίστηκαν σηµαντικά θέµατα αναφορικά µε την ποιότητα. Τα φαρµακευτικά χαρακτηριστικά της ΠΧΠ εναρµονίστηκαν, εκτός από τις παραγράφους που χρειάζεται να εισαχθούν σε εθνικό επίπεδο από τα κράτη µέλη κατά την καθιέρωση της εναρµονισµένης ΠΧΠ (παράγραφος 6). - Θέµατα που αφορούν την αποτελεσµατικότητα Οι αποκλίσεις που υπήρχαν προηγουµένως στις ΠΧΠ µεταξύ των κρατών µελών της ΕΕ περιελάµβαναν τα ακόλουθα: Σηµείο 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Στην πλειοψηφία των κρατών µελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, οι εγκεκριµένες ενδείξεις για το είναι θεραπευτική αγωγή της ναυτίας και του εµέτου, καθώς και των συµπτωµάτων δυσπεψίας. Υπήρχε, ωστόσο,ανοµοιογένεια στην επισήµανση αναφορικά µε τα παρακάτω: Η ένδειξη «για αγωγή, έως 12 εβδοµάδες, της ναυτίας και του εµέτου που προκαλούνται από την L-dopa και την βρωµοκριπτίνη» υπάρχει στο Ηνωµένο Βασίλειο, αλλά δεν έχει εγκριθεί στη Γαλλία. Η ένδειξη «γαστρο-οισοφαγική παλινδρόµηση» είναι εγκεκριµένη στη Γαλλία αλλά δεν υπάρχει στο Ηνωµένο Βασίλειο. 11

12 Μετά από αξιολόγηση των δικαιολογητικών που προσκόµισε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και εκτίµηση της ισχύουσας κλινικής πρακτικής σε επίπεδο ΕΕ αναφορικά µε τη του, το ακόλουθο κείµενο κρίθηκε ως το καταλληλότερο εναρµονισµένο κείµενο για το σηµείο 4.1 Ενδείξεις: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ενήλικες Η ανακούφιση από τα συµπτώµατα της ναυτίας και του εµέτου, του επιγαστρικού αισθήµατος πληρότητας, της δυσφορίας στην άνω κοιλιακή χώρα και της παλινδρόµησης του γαστρικού περιεχοµένου. Παιδιά Η ανακούφιση από τα συµπτώµατα της ναυτίας και του εµέτου. Σηµείο 4.2. οσολογία και τρόπος χορήγησης Ζητήθηκε από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας να τεκµηριώσει επιστηµονικά τις αποκλίνουσες πληροφορίες που παρουσιάζονται στα κράτη µέλη και να αιτιολογήσει µία προτεινόµενη κοινή διατύπωση, ιδιαίτερα αναφορικά µε τις συστάσεις για τη θεραπευτική αγωγή της ναυτίας και του εµέτου, όπου η µέγιστη δοσολογία ποικίλει µεταξύ των κρατών της ΕΕ. Μετά από αξιολόγηση των δικαιολογητικών που προσκόµισε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και εκτίµηση της ισχύουσας κλινικής πρακτικής σε επίπεδο ΕΕ αναφορικά µε τη του, το ακόλουθο κείµενο κρίθηκε ως το καταλληλότερο εναρµονισµένο κείµενο για το σηµείο 4.2 οσολογία: 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Συνιστάται να λαµβάνεται το από του στόµατος χορηγούµενο πριν τα γεύµατα. Εάν λαµβάνεται µετά τα γεύµατα, καθυστερεί κατά κάποιο τρόπο η απορρόφηση του φαρµάκου. Η αρχική διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής είναι τέσσερις εβδοµάδες. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται εκ νέου µετά από τέσσερις εβδοµάδες και να επανεκτιµάται η ανάγκη για εξακολούθηση της αγωγής. Ενήλικες και έφηβοι (άνω των 12 ετών, µε βάρος από 35 κιλά και άνω) ισκία 1 έως 2 δισκία των τρεις έως τέσσερις φορές ηµερησίως µε µέγιστη ηµερήσια δόση τα 80 mg. Πόσιµο εναιώρηµα 10 ml έως 20 ml (πόσιµου εναιωρήµατος που περιέχει 1mg δοµπεριδόνη ανά ml) τρεις έως τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση τα 80 ml. Αναβράζοντα κοκκία 1 έως 2 φακελλίσκους (που περιέχουν δοµπεριδόνη ανά φακελλίσκο) τρεις έως τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση τους 8 φακελλίσκους. των 60-mg δύο φορές την ηµέρα. 12

13 Βρέφη και παιδιά ισκία, πόσιµο εναιώρηµα 0,25 0,5 mg/kg τρεις έως τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση τα 2,4 mg/kg (χωρίς όµως να υπερβαίνονται τα 80 mg την ηµέρα). Τα δισκία είναι ακατάλληλα για παιδιά µε σωµατικό βάρος κάτω των 35 κιλών. Η συνολική ηµερήσια δόση εξαρτάται από το σωµατικό βάρος του παιδιού: Για ένα παιδί που ζυγίζει 5-15 κιλά: υπόθετα των 10-mg δύο φορές ηµερησίως. Για ένα παιδί άνω των 15 κιλών: υπόθετα των 30-mg δύο φορές ηµερησίως.. Τα υπόθετα είναι ακατάλληλα για παιδιά µε σωµατικό βάρος κάτω των 5 κιλών. - Θέµατα που αφορούν την ασφάλεια Σηµείο 4.3. Αντενδείξεις Ζητήθηκε από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας να προτείνει και να αιτιολογήσει επιστηµονικά µία κοινή προσέγγιση σε επίπεδο ΕΕ, καθώς θεωρήθηκε ότι το κείµενο των αντενδείξεων διέφερε σε µεγάλο βαθµό µεταξύ των κρατών µελών ιδιαίτερα αναφορικά µε τα παρακάτω: Ιστορικό ιατρογενούς δυσκινησίας Προλακτιναιµία Ασθενείς που κινδυνεύουν από γαστρεντερικές αιµορραγίες, µηχανική απόφραξη, διάτρηση στοµάχου λόγω υπερδιέγερσης της γαστρεντερικής κινητικότητας.. Μετά από αξιολόγηση των δικαιολογητικών που προσκόµισε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και εκτίµηση της ισχύουσας κλινικής πρακτικής σε επίπεδο ΕΕ αναφορικά µε τη του, εγκρίθηκε το καταλληλότερο εναρµονισµένο κείµενο για το σηµείο 4.3 Αντενδείξεις (βλ. Παράρτηµα ΙΙΙ). Το εγκεκριµένο κείµενο στην εναρµονισµένη ΠΧΠ δεν διαφέρει τόσο πολύ από τις ισχύουσες εγκεκριµένες ΠΧΠ ώστε να αλλάξει σηµαντικά την κλινική πρακτική. Σηµείο 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη Μετά από αξιολόγηση των δικαιολογητικών που προσκόµισε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και εκτίµηση της ισχύουσας κλινικής πρακτικής σε επίπεδο ΕΕ αναφορικά µε τη του, εγκρίθηκε το καταλληλότερο εναρµονισµένο κείµενο για το σηµείο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη (βλ. Παράρτηµα ΙΙΙ).Το κείµενο στην εναρµονισµένη ΠΧΠ δεν διαφέρει τόσο πολύ από τις ισχύουσες εγκεκριµένες ΠΧΠ ώστε να αλλάξει σηµαντικά την κλινική πρακτική. Όλες οι υπόλοιπες παράγραφοι της ΠΧΠ εναρµονίστηκαν ως αποτέλεσµα της διαδικασίας παραποµπής (εκτός, βλ. παρακάτω: ιοικητικά θέµατα). - ιοικητικά θέµατα Άλλες παράγραφοι της ΠΧΠ που δεν εναρµονίστηκαν και πρέπει να εισαχθούν σε εθνικό επίπεδο από τα κράτη µέλη κατά την καθιέρωση της εναρµονισµένης ΠΧΠ είναι οι ακόλουθες: κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, αριθµός άδειας κυκλοφορίας, ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης/ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας, ηµεροµηνία αναθεώρησης του κειµένου. Αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου Με βάση τα αποδεικτικά στοιχεία που υποβλήθηκαν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας και την επιστηµονική συζήτηση στην επιτροπή, η CPMP θεώρησε ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου του είναι ευνοϊκή για τη του ως προς την ανακούφιση από τα συµπτώµατα της ναυτίας 13

14 και του εµέτου, του επιγαστρικού αισθήµατος πληρότητας, της δυσφορίας στην άνω κοιλιακή χώρα και της παλινδρόµησης του γαστρικού περιεχοµένου. ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εκτιµώντας ότι, το αντικείµενο της παραποµπής ήταν η εναρµόνιση των περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος, η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας αξιολογήθηκε βάσει των υποβληθέντων δικαιολογητικών και της επιστηµονικής συζήτησης στην επιτροπή, η CPMP συνέστησε την τροποποίηση των αδειών κυκλοφορίας για τις οποίες η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος παρατίθεται στο παράρτηµα ΙΙΙ της γνωµοδότησης. Οι µείζονες αποκλίσεις που εντοπίστηκαν κατά την έναρξη της διαδικασίας παραποµπής έχουν διευθετηθεί. 14

15 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙI ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 15

16 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ < και αντίστοιχες εµπορικές ονοµασίες-βλέπε Παράρτηµα Ι > <περιεκτικότητα> <φαρµακοτεχνική µορφή> 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο επικαλυµµένο µε υµένιο περιέχει δοµπεριδόνης. Κάθε επιγλώσσιο δισκίο περιέχει δοµπεριδόνης. Τα αναβράζοντα κοκκία περιέχουν δοµπεριδόνης ανά φακελίσκο. Το πόσιµο διάλυµα περιέχει 1 mg δοµπεριδόνης ανά ml. Κάθε υπόθετο περιέχει, 30 mg ή 60 mg δοµπεριδόνης. Για έκδοχα βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο. Λευκά έως υπόλευκα, κυκλικά, αµφίκυρτα δισκία Αναβράζοντα κοκκία. Λευκή κοκκώδης σκόνη µε χαρακτηριστική οσµή και γεύση Πόσιµο διάλυµα. Λευκό οµογενές διάλυµα Επιγλώσσια δισκία Λευκά ως υπόλευκα, κυκλικά, ξηρής ψύξης τεµάχια.. Λευκά έως ελαφρώς κίτρινα υπόθετα 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ενήλικοι Ανακούφιση των συµπτωµάτων της ναυτίας και του εµέτου, της επιγαστρικής αίσθησης πληρότητας, των ενοχλήσεων του ανώτερου πεπτικού και της αναγωγής των γαστρικών περιεχοµένων. 16

17 Παιδιά Ανακούφιση των συµπτωµάτων της ναυτίας και του εµέτου. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Συνιστάται η λήψη του από του στόµατος χορηγούµενου Cilroton πριν από τα γεύµατα. Αν ληφθεί µετά τα γεύµατα, η απορρόφηση του καθυστερεί ελαφρά. Ενήλικοι και έφηβοι (άνω των 12 ετών και βάρους 35 κιλών και άνω) Η αρχική διάρκεια της αγωγής είναι τέσσερις εβδοµάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογηθούν µετά τις τέσσερις βδοµάδες και να εξετασθεί η ανάγκη για τη συνέχιση της θεραπείας. ισκία 1 ή 2 δισκία των τρεις µε τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση 80 mg. Πόσιµο διάλυµα 10 ml έως 20 ml (πόσιµου διαλύµατος το οποίο περιέχει δοµπεριδόνη 1mg ανά ml) τρεις µε τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση 80 ml. Αναβράζοντα κοκκία 1 έως 2 φακελίσκους (που περιέχουν δοµπεριδόνη ανά φακελίσκο) τρεις µε τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση τους 8 φακελίσκους. των 60mg δύο φορές την ηµέρα. Βρέφη και παιδιά ισκία, Πόσιµο διάλυµα 0,25 0,5 mg/kg τρεις µε τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση 2,4 mg/kg (να µην υπερβαίνει τα 80 mg ανά ηµέρα). Τα δισκία είναι ακατάλληλα για σε παιδιά βάρους κάτω από 35 kg. η συνολική ηµερήσια δόση εξαρτάται από το βάρος του παιδιού: Για ένα παιδί βάρους 5-15 kg: υπόθετα των δύο φορές την ηµέρα. Για ένα παιδί βάρους πάνω από 15 kg: υπόθετα των 30 mg δύο φορές την ηµέρα. Τα υπόθετα είναι ακατάλληλα για χορήγηση σε παιδιά βάρους µικρότερου των 5 kg. 4.3 Αντενδείξεις Το Cilroton αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις: Γνωστή υπερευαισθησία στη δοµπεριδόνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Υποφυσιακός, προλακτινεκλυτικός καρκίνος (προλακτίνωµα). 17

18 Το Cilroton δεν θα πρέπει να χορηγείται όταν η διέγερση της γαστρικής κινητικότητας µπορεί να είναι επιβλαβής: γαστρεντερική αιµορραγία, µηχανική απόφραξη ή διάτρηση. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη Προφυλάξεις κατά τη Τα επικαλυµµένα µε υµένιο δισκία περιέχουν λακτόζη και µπορεί να είναι ακατάλληλα για ασθενείς µε δυσανεξία λακτόζης, γαλακτοζαιµία ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης. Το πόσιµο διάλυµα περιέχει σορβιτόλη και µπορεί να είναι ακατάλληλο για ασθενείς µε δυσανεξία σορβιτόλης. Τα αναβράζοντα κοκκία περιέχουν φρουκτόζη και µπορεί να είναι ακατάλληλα για ασθενείς µε δυσανεξία φρουκτόζης. Χορήγηση σε ασθενείς µε κίνδυνο υπερφαινυλαλανιναιµίας Τα αναβράζοντα κοκκία περιέχουν ασπαρτάµη. Να µην χορηγείται σε ασθενείς µε κίνδυνο υπερφαινυλαλανιναιµίας. Χορήγηση κατά τη γαλουχία Η συνολική ποσότητα δοµπεριδόνης που εκκρίνεται στο µητρικό γάλα αναµένεται να είναι µικρότερη από 7 µg την ηµέρα στο υψηλότερο συνιστώµενο δοσολογικό σχήµα. εν είναι γνωστό αν αυτό είναι επιζήµιο για το νεογνό. Για το λόγο αυτό δεν συνιστάται ο θηλασµός σε γυναίκες που λαµβάνουν Cilroton. Χορήγηση σε βρέφη: Οι νευρολογικές παρενέργειες είναι σπάνιες (βλέπε ενότητα "Ανεπιθύµητες ενέργειες"). Επειδή οι µεταβολικές λειτουργίες και ο αιµατεγκεφαλικός φραγµός δεν έχουν αναπτυχθεί πλήρως στους πρώτους µήνες της ζωής ο κίνδυνος για νευρολογικές παρενέργειες είναι υψηλότερος σε νεαρά παιδιά. Για το λόγο αυτό συνιστάται η δόση να προσδιορίζεται µε ακρίβεια και να ακολουθείται αυστηρώς σε νεογνά, βρέφη, νήπια και µικρά παιδιά. Η υπερδοσολογία µπορεί να προκαλέσει εξωπυραµιδικά συµπτώµατα σε παιδιά, αλλά και άλλες αιτίες πρέπει να λαµβάνονται υπόψη. Χορήγηση σε ηπατικές διαταραχές: Εφόσον η δοµπεριδόνη µεταβολίζεται σε µεγάλο ποσοστό από το ήπαρ, το Cilroton δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού > 6 mg/100 ml, δηλαδή > 0,6 m mol/l) ο χρόνος ηµιζωής της δοµπεριδόνης κατά την απέκκριση αυξήθηκε από 7,4 σε 20,8 ώρες, αλλά τα επίπεδα του φαρµάκου στο πλάσµα ήταν χαµηλότερα από αυτά σε υγιείς εθελοντές. Εφόσον ένα πολύ µικρό ποσοστό αµετάβλητου φαρµάκου απεκκρίνεται µέσω των νεφρών, είναι απίθανο ότι µία εφάπαξ χορηγούµενη δόση θα πρέπει να αναπροσαρµόζεται σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Παρόλα αυτά, σε επαναλαµβανόµενη χορήγηση η συχνότητα της δόσης θα πρέπει να µειωθεί σε µία ή δύο φορές ηµερησίως ανάλογα µε τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας και µπορεί να χρειαστεί µείωση της δόσης. Τέτοιοι ασθενείς σε µακρόχρονη θεραπεία θα πρέπει να βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η κύρια µεταβολική οδός της δοµπεριδόνης είναι µέσω του CYP3A4. εδοµένα in vitro δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση φαρµάκων που αναστέλλουν σηµαντικά το ένζυµο αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένα επίπεδα πλάσµατος της δοµπεριδόνης. In vivo µελέτες αλληλεπιδράσεων µε 18

19 κετοκοναζόλη αποκάλυψαν αξιοσηµείωτη αναστολή του µεταβολισµού πρώτης διόδου της δοµπεριδόνης, µε διαµεσολάβηση του CYP3A4 από την κετοκοναζόλη. 4.6 Κύηση και γαλουχία Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα µετά την ευρεία κυκλοφορία του φαρµάκου για τη δοµπεριδόνης σε έγκυες γυναίκες. Μία µελέτη σε αρουραίους έδειξε τοξικότητα στην αναπαραγωγή, σε µία υψηλή, τοξική και για τον αρουραίο σε κύηση, δόση. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Για το λόγο αυτό το Cilroton θα πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση µόνο όταν η του δικαιολογείται από τα αναµενόµενα θεραπευτικά οφέλη. Το φάρµακο εκκρίνεται στο µητρικό γάλα αρουραίων που θηλάζουν (κυρίως µε τη µορφή µεταβολιτών: µέγιστη συγκέντρωση 40 και 800 ng/ml µετά από του στόµατος χορήγηση και ενδοφλέβια χορήγηση 2,5mg/kg αντίστοιχα). Η συγκέντρωση δοµπεριδόνης στο γάλα γυναικών που θηλάζουν είναι από 10 έως 50% των αντίστοιχων συγκεντρώσεων στο πλάσµα και αναµένεται να µην υπερβαίνει τα 10ng/ml. Η συνολική ποσότητα δοµπεριδόνης που εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα αναµένεται να είναι µικρότερη από 7g ηµερησίως στο υψηλότερο συνιστώµενο δοσολογικό σχήµα. εν είναι γνωστό κατά πόσο αυτό είναι επιζήµιο για το νεογνό. Για το λόγο αυτό δεν συνίσταται ο θηλασµός σε µητέρες που λαµβάνουν Cilroton. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων Το Cilroton δεν έχει καµία ή έχει αµελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: Πολύ σπάνια: Αλλεργική αντίδραση Ενδοκρινικές διαταραχές: Σπάνια: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης ιαταραχές νευρικού συστήµατος: Πολύ σπάνια: Εξωπυραµιδικές παρενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές: Σπάνια: Γαστρεντερικές ανωµαλίες, συµπεριλαµβανοµένων πολύ σπάνια παροδικών εντερικών συσπάσεων ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Πολύ σπάνια: Κνίδωση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: Σπάνια: Γαλακτόρροια, γυναικοµαστία, αµηνόρροια. Καθώς η υπόφυση βρίσκεται εκτός του αιµατεγκεφαλικού φραγµού, η δοµπεριδόνη µπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα προλακτίνης. Σε σπάνιες περιπτώσεις η υπερπρολακτιναιµία αυτή µπορεί να οδηγήσει σε νευροενδοκρινολογικές παρενέργειες όπως η γαλακτόρροια, η γυναικοµαστία και η αµηνόρροια. Οι εξωπυραµιδικές παρενέργειες είναι πολύ σπάνιες σε νεογνά και βρέφη και ασυνήθεις σε ενήλικες. Οι παρενέργειες αυτές είναι αυτόµατα και πλήρως αναστρέψιµες µόλις διακοπεί η αγωγή. 4.9 Υπερδοσολογία Συµπτώµατα Τα συµπτώµατα της υπερδοσολογίας µπορεί να περιλαµβάνουν υπνηλία, αποπροσανατολισµό και εξωπυραµιδικές αντιδράσεις, ιδιαίτερα σε παιδιά. Θεραπεία εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δοµπεριδόνη, αλλά σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η πλύση στοµάχου καθώς και η χορήγηση ενεργού άνθρακα µπορεί να είναι χρήσιµη. Συνιστάται στενή ιατρική παρακολούθηση και υποστηρικτική θεραπεία. Αντιχολινεργικά, αντιπαρκινσονικά φάρµακα µπορεί να είναι ωφέλιµα για τον έλεγχο των εξωπυραµιδικών συµπτωµάτων. 19

20 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία : Προωθητικά, Κωδικός ATC : A03F A 03 Η δοµπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαµίνης µε αντιεµετικές ιδιότητες. Η δοµπεριδόνη δεν διέρχεται τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό. Σε ασθενείς που λαµβάνουν δοµπεριδόνη, ειδικά σε ενήλικες, οι εξωπυραµιδικές παρενέργειες είναι πολύ σπάνιες, όµως η δοµπεριδόνη προάγει την απελευθέρωση προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντιεµετική της επίδραση µπορεί να οφείλεται σε συνδυασµό περιφερικών (γαστροκινητικών) επιδράσεων και στον ανταγωνισµό των υποδοχέων ντοπαµίνης στην περιοχή έκλυσης των χηµειοϋποδοχέων, η οποία βρίσκεται έξω από τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό στην περιοχή postrema. Μελέτες σε πειραµατόζωα σε συνδυασµό µε τις χαµηλές συγκεντρώσεις που βρέθηκαν στον εγκέφαλο, υποδεικνύουν υπερισχύουσα περιφερική επίδραση της δοµπεριδόνης στους υποδοχείς ντοπαµίνης. Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η από του στόµατος χορηγούµενη δοµπεριδόνη αυξάνει την κατώτερη οισοφαγική πίεση, βελτιώνει την κινητικότητα του αντροδωδεκαδάκτυλου και επιταχύνει την κένωση του στοµάχου. εν υπάρχει καµία επίδραση στην γαστρική έκκριση. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Σε άτοµα µε κενό στοµάχι, η δοµπεριδόνη απορροφάται ταχέως µετά την από του στόµατος χορήγηση, µε µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε 30 έως 60 λεπτά. Η χαµηλή απόλυτη βιοδιαθεσιµότητά της από του στόµατος χορηγούµενης δοµπεριδόνης (περίπου 15%) οφείλεται στον εκτεταµένο µεταβολισµό πρώτης διόδου στο εντερικό τοίχωµα και στο ήπαρ. Παρόλο που η βιοδιαθεσιµότητα της δοµπεριδόνης αυξάνεται σε υγιή άτοµα όταν λαµβάνεται µετά το γεύµα, οι ασθενείς µε γαστρεντερικές ενοχλήσεις θα πρέπει να λαµβάνουν δοµπεριδόνη λεπτά πριν το γεύµα. Η µειωµένη γαστρική οξύτητα εξασθενεί την απορρόφηση της δοµπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης δοµπεριδόνης ελαττώνεται όταν έχει προηγηθεί χορήγηση σιµετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου. Ο χρόνος της µέγιστης απορρόφησης καθυστερεί ελαφρά και η επιφάνεια κάτω από τη καµπύλη (AUC) αυξάνεται ελαφρά όταν το από του στόµατος χορηγούµενο φάρµακο ληφθεί µετά το γεύµα. Μετά την από το ορθό χορήγηση υπόθετων δοµπεριδόνης 60mg επιτυγχάνονται σταθερές συγκεντρώσεις δοµπεριδόνης στο πλάσµα περίπου 20ng/ml που διαρκούν από 1 έως 5 ώρες µετά τη χορήγηση. Παρόλο που τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα είναι µόνο το ένα τρίτο περίπου σε σχέση µε αυτά µίας από του στόµατος χορηγούµενης δόσης, η µέση βιοδιαθεσιµότητα µετά την χορήγηση από το ορθό (12,4%) είναι αρκετά όµοια µε τη βιοδιαθεσιµότητα της από το στόµατος χορήγησης. Κατανοµή Η από του στόµατος χορηγούµενη δοµπεριδόνη δεν φαίνεται να συσσωρεύεται ή να επάγει τον µεταβολισµό της. Το µέγιστο επίπεδο στο πλάσµα, µετά από 90 λεπτά, των 21ng/ml κατόπιν δύο εβδοµάδων χορήγησης από του στόµατος 30mg ηµερησίως ήταν σχεδόν η ίδια µε αυτή των 18 ng/ml µετά την πρώτη δόση. Η δοµπεριδόνη συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος σε ποσοστό 91-93%. Μελέτες κατανοµής µε ραδιοσηµασµένο φάρµακο σε πειραµατόζωα έδειξαν ευρεία κατανοµή στους ιστούς, αλλά χαµηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες του φαρµάκου διαπερνούν τον πλακούντα στους αρουραίους. Μεταβολισµός Η δοµπεριδόνη υφίσταται γρήγορο και ευρύ ηπατικό µεταβολισµό µε υδροξυλίωση και Ν- απαλκυλίωση. In vitro πειράµατα µεταβολισµού µε διαγνωστικούς αναστολείς αποκάλυψαν ότι το CYP3A4 αποτελεί µείζονα µορφή του κυτοχρώµατος P-450 η οποία εµπλέκεται στην Ν-απαλκυλίωση της δοµπεριδόνης, ενώ οι CYP3A4, CYP1A2 και η CYP2E1 εµπλέκονται στην αρωµατική υδροξυλίωση της δοµπεριδόνης. 20

21 Απέκκριση Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα ανέρχονται στο 31 και 66 % της από του στόµατος χορηγούµενης δόσης, αντίστοιχα. Το ποσοστό του φαρµάκου που απεκκρίνεται αναλλοίωτο είναι µικρό (10% της απέκκρισης από τα κόπρανα και περίπου 1% της ουρικής απέκκρισης). Ο χρόνος ηµιζωής στο πλάσµα µετά από µία εφάπαξ από του στόµατος δόση είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτοµα αλλά επιµηκύνεται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα ασφάλειας Σε µία υψηλή, τοξική για την έγκυο δόση (περισσότερο από 40 φορές υψηλότερη από την συνιστώµενη δόση για άνθρωπο), εµφανίστηκαν τερατογενετικές επιδράσεις σε αρουραίους. εν παρατηρήθηκε καµία τερατογένεση σε ποντίκια και κουνέλια. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Έκδοχα 6.2 Ασυµβατότητες 6.3 ιάρκεια ζωής 6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη (Βλέπε Παράρτηµα Ι - Συµπληρώνεται από την κάθε χώρα ) 6.6 Οδηγίες ς και χειρισµού 7. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ (Βλέπε Παράρτηµα Ι - Συµπληρώνεται από την κάθε χώρα ) 8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ Α ΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 21

22 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ < M και αντίστοιχες εµπορικές ονοµασίες-βλέπε Παράρτηµα Ι > <περιεκτικότητα> <φαρµακοτεχνική µορφή> 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει µηλεϊνική δοµπεριδόνη 12,72 mg ισοδύναµη µε δοµπεριδόνης. Για έκδοχα βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο Υπόλευκο, αµφίκυρτο, κυκλικό δισκίο 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ενήλικοι Ανακούφιση των συµπτωµάτων της ναυτίας και του εµέτου, της επιγαστρικής αίσθησης πληρότητας, των ενοχλήσεων του ανώτερου πεπτικού και της αναγωγής των γαστρικών περιεχοµένων. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Συνιστάται η λήψη του από του στόµατος χορηγούµενου Μ πριν από τα γεύµατα. Αν ληφθεί µετά τα γεύµατα, η απορρόφηση του καθυστερεί ελαφρά. Η αρχική διάρκεια της αγωγής είναι τέσσερις εβδοµάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογηθούν µετά τις τέσσερις βδοµάδες και να εξετασθεί η ανάγκη για τη συνέχιση της θεραπείας. Ενήλικοι και έφηβοι (άνω των 12 ετών και βάρους 35 κιλών και άνω) 1 ή 2 δισκία των τρεις µε τέσσερις φορές την ηµέρα µε µέγιστη ηµερήσια δόση 80 mg. Βρεφη και παιδια Τα δισκία είναι ακατάλληλα για σε παιδιά βάρους κάτω από 35 kg. 4.3 Αντενδείξεις Το M αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις: Γνωστή υπερευαισθησία στη δοµπεριδόνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Υποφυσιακός, προλακτινεκλυτικός καρκίνος (προλακτίνωµα). Το M δεν θα πρέπει να χορηγείται όταν η διέγερση της γαστρικής κινητικότητας µπορεί να είναι επιβλαβής: γαστρεντερική αιµορραγία, µηχανική απόφραξη ή διάτρηση. 22

23 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη Προφυλάξεις κατά τη Τα επικαλυµµένα µε υµένιο δισκία περιέχουν λακτόζη και µπορεί να είναι ακατάλληλα για ασθενείς µε δυσανεξία λακτόζης, γαλακτοζαιµία ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης. Χορήγηση κατά τη γαλουχία Η συνολική ποσότητα δοµπεριδόνης που εκκρίνεται στο µητρικό γάλα αναµένεται να είναι µικρότερη από 7 µg την ηµέρα στο υψηλότερο συνιστώµενο δοσολογικό σχήµα. εν είναι γνωστό αν αυτό είναι επιζήµιο για το νεογνό. Για το λόγο αυτό δεν συνιστάται ο θηλασµός σε γυναίκες που λαµβάνουν M. Χορήγηση σε βρέφη: Τα δισκία είναι ακατάλληλα για σε παιδιά βάρους κάτω από 35 kg. Οι νευρολογικές παρενέργειες είναι σπάνιες (βλέπε ενότητα "Ανεπιθύµητες ενέργειες"). Επειδή οι µεταβολικές λειτουργίες και ο αιµατεγκεφαλικός φραγµός δεν έχουν αναπτυχθεί πλήρως στους πρώτους µήνες της ζωής ο κίνδυνος για νευρολογικές παρενέργειες είναι υψηλότερος σε νεαρά παιδιά. Για το λόγο αυτό συνιστάται η δόση να προσδιορίζεται µε ακρίβεια και να ακολουθείται αυστηρώς σε νεογνά, βρέφη, νήπια και µικρά παιδιά. Η υπερδοσολογία µπορεί να προκαλέσει εξωπυραµιδικά συµπτώµατα σε παιδιά, αλλά και άλλες αιτίες πρέπει να λαµβάνονται υπόψη. Χορήγηση σε ηπατικές διαταραχές: Εφόσον η δοµπεριδόνη µεταβολίζεται σε µεγάλο ποσοστό από το ήπαρ, το Μ δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού > 6 mg/100 ml, δηλαδή > 0,6 m mol/l) ο χρόνος ηµιζωής της δοµπεριδόνης κατά την απέκκριση αυξήθηκε από 7,4 σε 20,8 ώρες, αλλά τα επίπεδα του φαρµάκου στο πλάσµα ήταν χαµηλότερα από αυτά σε υγιείς εθελοντές. Εφόσον ένα πολύ µικρό ποσοστό αµετάβλητου φαρµάκου απεκκρίνεται µέσω των νεφρών, είναι απίθανο ότι µία εφάπαξ χορηγούµενη δόση θα πρέπει να αναπροσαρµόζεται σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Παρόλα αυτά, σε επαναλαµβανόµενη χορήγηση η συχνότητα της δόσης θα πρέπει να µειωθεί σε µία ή δύο φορές ηµερησίως ανάλογα µε τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας και µπορεί να χρειαστεί µείωση της δόσης. Τέτοιοι ασθενείς σε µακρόχρονη θεραπεία θα πρέπει να βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η κύρια µεταβολική οδός της δοµπεριδόνης είναι µέσω του CYP3A4. εδοµένα in vitro δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση φαρµάκων που αναστέλλουν σηµαντικά το ένζυµο αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένα επίπεδα πλάσµατος της δοµπεριδόνης. In vivo µελέτες αλληλεπιδράσεων µε κετοκοναζόλη αποκάλυψαν αξιοσηµείωτη αναστολή του µεταβολισµού πρώτης διόδου της δοµπεριδόνης, µε διαµεσολάβηση του CYP3A4 από την κετοκοναζόλη. 4.6 Κύηση και γαλουχία Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα µετά την ευρεία κυκλοφορία του φαρµάκου για τη δοµπεριδόνης σε έγκυες γυναίκες. Μία µελέτη σε αρουραίους έδειξε τοξικότητα στην αναπαραγωγή, σε µία υψηλή, τοξική και για τον αρουραίο σε κύηση, δόση. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Για το λόγο αυτό το Μ θα πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση µόνο όταν η του δικαιολογείται από τα αναµενόµενα θεραπευτικά οφέλη. 23

24 Το φάρµακο εκκρίνεται στο µητρικό γάλα αρουραίων που θηλάζουν (κυρίως µε τη µορφή µεταβολιτών: µέγιστη συγκέντρωση 40 και 800 ng/ml µετά από του στόµατος χορήγηση και ενδοφλέβια χορήγηση 2,5mg/kg αντίστοιχα). Η συγκέντρωση δοµπεριδόνης στο γάλα γυναικών που θηλάζουν είναι από 10 έως 50% των αντίστοιχων συγκεντρώσεων στο πλάσµα και αναµένεται να µην υπερβαίνει τα 10ng/ml. Η συνολική ποσότητα δοµπεριδόνης που εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα αναµένεται να είναι µικρότερη από 7g ηµερησίως στο υψηλότερο συνιστώµενο δοσολογικό σχήµα. εν είναι γνωστό κατά πόσο αυτό είναι επιζήµιο για το νεογνό. Για το λόγο αυτό δεν συνίσταται ο θηλασµός σε µητέρες που λαµβάνουν Μ. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων Το M δεν έχει καµία ή έχει αµελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος: Πολύ σπάνια: Αλλεργική αντίδραση Ενδοκρινικές διαταραχές: Σπάνια: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης ιαταραχές νευρικού συστήµατος: Πολύ σπάνια: Εξωπυραµιδικές παρενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές: Σπάνια: Γαστρεντερικές ανωµαλίες, συµπεριλαµβανοµένων πολύ σπάνια παροδικών εντερικών συσπάσεων ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Πολύ σπάνια: Κνίδωση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: Σπάνια: Γαλακτόρροια, γυναικοµαστία, αµηνόρροια. Καθώς η υπόφυση βρίσκεται εκτός του αιµατεγκεφαλικού φραγµού, η δοµπεριδόνη µπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα προλακτίνης. Σε σπάνιες περιπτώσεις η υπερπρολακτιναιµία αυτή µπορεί να οδηγήσει σε νευροενδοκρινολογικές παρενέργειες όπως η γαλακτόρροια, η γυναικοµαστία και η αµηνόρροια. 4.9 Υπερδοσολογία Συµπτώµατα Τα συµπτώµατα της υπερδοσολογίας µπορεί να περιλαµβάνουν υπνηλία, αποπροσανατολισµό και εξωπυραµιδικές αντιδράσεις, ιδιαίτερα σε παιδιά. Θεραπεία εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δοµπεριδόνη, αλλά σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η πλύση στοµάχου καθώς και η χορήγηση ενεργού άνθρακα µπορεί να είναι χρήσιµη. Συνιστάται στενή ιατρική παρακολούθηση και υποστηρικτική θεραπεία. Αντιχολινεργικά, αντιπαρκινσονικά φάρµακα µπορεί να είναι ωφέλιµα για τον έλεγχο των εξωπυραµιδικών συµπτωµάτων. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία : Προωθητικά, Κωδικός ATC : A03F A 03 Η δοµπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαµίνης µε αντιεµετικές ιδιότητες. Η δοµπεριδόνη δεν διέρχεται τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό. Σε ασθενείς που λαµβάνουν δοµπεριδόνη, ειδικά σε ενήλικες, οι εξωπυραµιδικές παρενέργειες είναι πολύ σπάνιες, όµως η δοµπεριδόνη προάγει την απελευθέρωση προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντιεµετική της επίδραση µπορεί να οφείλεται σε συνδυασµό περιφερικών (γαστροκινητικών) επιδράσεων και στον ανταγωνισµό των υποδοχέων ντοπαµίνης στην περιοχή έκλυσης των χηµειοϋποδοχέων, η οποία βρίσκεται έξω από τον 24

25 αιµατεγκεφαλικό φραγµό στην περιοχή postrema. Μελέτες σε πειραµατόζωα σε συνδυασµό µε τις χαµηλές συγκεντρώσεις που βρέθηκαν στον εγκέφαλο, υποδεικνύουν υπερισχύουσα περιφερική επίδραση της δοµπεριδόνης στους υποδοχείς ντοπαµίνης. Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η από του στόµατος χορηγούµενη δοµπεριδόνη αυξάνει την κατώτερη οισοφαγική πίεση, βελτιώνει την κινητικότητα του αντροδωδεκαδάκτυλου και επιταχύνει την κένωση του στοµάχου. εν υπάρχει καµία επίδραση στην γαστρική έκκριση. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Σε άτοµα µε κενό στοµάχι, η δοµπεριδόνη απορροφάται ταχέως µετά την από του στόµατος χορήγηση, µε µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε 30 έως 60 λεπτά. Η χαµηλή απόλυτη βιοδιαθεσιµότητά της από του στόµατος χορηγούµενης δοµπεριδόνης (περίπου 15%) οφείλεται στον εκτεταµένο µεταβολισµό πρώτης διόδου στο εντερικό τοίχωµα και στο ήπαρ. Παρόλο που η βιοδιαθεσιµότητα της δοµπεριδόνης αυξάνεται σε υγιή άτοµα όταν λαµβάνεται µετά το γεύµα, οι ασθενείς µε γαστρεντερικές ενοχλήσεις θα πρέπει να λαµβάνουν δοµπεριδόνη λεπτά πριν το γεύµα. Η µειωµένη γαστρική οξύτητα δεν εξασθενεί την απορρόφηση της δοµπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης δοµπεριδόνης δεν ελαττώνεται όταν έχει προηγηθεί χορήγηση σιµετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου. Ο χρόνος της µέγιστης απορρόφησης καθυστερεί ελαφρά και η επιφάνεια κάτω από τη καµπύλη (AUC) αυξάνεται ελαφρά όταν το από του στόµατος χορηγούµενο φάρµακο ληφθεί µετά το γεύµα.. Κατανοµή Η από του στόµατος χορηγούµενη δοµπεριδόνη δεν φαίνεται να συσσωρεύεται ή να επάγει τον µεταβολισµό της. Το µέγιστο επίπεδο στο πλάσµα, µετά από 90 λεπτά, των 21ng/ml κατόπιν δύο εβδοµάδων χορήγησης από του στόµατος 30mg ηµερησίως ήταν σχεδόν η ίδια µε αυτή των 18 ng/ml µετά την πρώτη δόση. Η δοµπεριδόνη συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος σε ποσοστό 91-93%. Μελέτες κατανοµής µε ραδιοσηµασµένο φάρµακο σε πειραµατόζωα έδειξαν ευρεία κατανοµή στους ιστούς, αλλά χαµηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες του φαρµάκου διαπερνούν τον πλακούντα στους αρουραίους. Μεταβολισµός Η δοµπεριδόνη υφίσταται γρήγορο και ευρύ ηπατικό µεταβολισµό µε υδροξυλίωση και Ν- απαλκυλίωση. In vitro πειράµατα µεταβολισµού µε διαγνωστικούς αναστολείς αποκάλυψαν ότι το CYP3A4 είναι µία µείζονα µορφή του κυτοχρώµατος P-450 η οποία εµπλέκεται στην Ν-απαλκυλίωση της οµπεριδόνης, ενώ οι CYP3A4, CYP1A2 και η CYP2E1 εµπλέκονται στην αρωµατική υδροξυλίωση της οµπεριδόνης. Απέκκριση Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα ανέρχονται στο 31 και 66 % της από του στόµατος χορηγούµενης δόσης, αντίστοιχα. Το ποσοστό του φαρµάκου που απεκκρίνεται αναλλοίωτο είναι µικρό (10% της απέκκρισης από τα κόπρανα και περίπου 1% της ουρικής απέκκρισης). Ο χρόνος ηµιζωής στο πλάσµα µετά από µία εφάπαξ από του στόµατος δόση είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτοµα αλλά επιµηκύνεται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα ασφάλειας Σε µία υψηλή, τοξική για την έγκυο δόση (περισσότερο από 40 φορές υψηλότερη από την συνιστώµενη δόση για άνθρωπο), εµφανίστηκαν τερατογενετικές επιδράσεις σε αρουραίους. εν παρατηρήθηκε καµία τερατογένεση σε ποντίκια και κουνέλια. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Έκδοχα 25

26 6.2 Ασυµβατότητες 6.3 ιάρκεια ζωής 6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη (Βλέπε Παράρτηµα Ι - Συµπληρώνεται από την κάθε χώρα ) 6.6 Οδηγίες ς και χειρισµού 7. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ (Βλέπε Παράρτηµα Ι - Συµπληρώνεται από την κάθε χώρα ) 8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ Α ΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 26