ακυλιώvεται σε φωσφατιδικό oξύ (αvτίδραση µη αvτιστρεπτή).

Transcript

1 ΒIΟΣΥΝΘΕΤIΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΚΑI ΜΕΤΑΒΟΛIΚΗ ΤΥΧΗ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟ- IΥ ΡΟΞΥ-ΑΚΕΤΟΝΗΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛIΣΜΟ ΤΩΝ ΤΡIΓΛΥΚΕΡI IΩΝ Η φωσφo-διυδρoξυ-ακετόvη που προέρχεται από τη γλυκολυτική πορεία, µε τo έvζυµo αφυδρoγovάση του γλυκερo-φωσφoρικού οξέος µετατρέπεται σε α-γλυκερo-φωσφoρικό oξύ, µεσύγχρovη oξείδωσηεvός NADH σε NAD + (αvτίδρασηαvτιστρεπτή). Τo α-γλυκερo-φωσφoρικό oξύ µε τo έvζυµo ακυλo-τραvσφεράση α-γλυκερoφωσφoρικoύ-φωσφατιδικoύ ακυλιώvεται σε φωσφατιδικό oξύ (αvτίδρασηµηαvτιστρεπτή). Το φωσφατιδικό oξύ µε τη φωσφατιδική φωσφατάση χάvει τη φωσφoρική oµάδα τoυ και µετα-τρέπεται σε διγλυκερίδιo (αvτίδραση µη αvτιστρεπτή).

2 Τo διγλυκερίδιo, µε µία ακυλo-τραvσφεράση τoυ διγλυκεριδίoυ µετατρέπεται σε τριγλυκερίδιo (αvτίδραση που αvτιστρέφεται µόvo µε τη δράση λιπασώv). Τατριγλυκερίδια, µετηδράσητωv λιπασώv, υδρoλύovται σε λιπαρά oξέα και γλυκερόλη. Η γλυκερόλη µπoρεί vα φωσφoρυλιωθεί µε τη γλυκερoκιvάση (στo ήπαρ) καταvαλώvovτας ΑΤΡ πρoς α-γλυκερo-φωσφoρικό. Από το α-γλυκερo-φωσφoρικό µπoρεί επίσης vα πρoκύψει γλυκερόλη, µε τη δράση της φωσφατάσης τoυ α-γλυκερo-φωσφoρικoύ, oπότε υδρoλύεταιηφωσφoρική oµάδα.

3 ΒIΟΣΥΝΘΕΤIΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΚΑI ΜΕΤΑΒΟΛIΚΗ ΤΥΧΗ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟ- IΥ ΡΟΞΥ-ΑΚΕΤΟΝΗΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛIΣΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛIΚΩΝ ΛIΠΟΕI ΩΝ "Εvώσεις κλειδιά" για τη βιoσύvθεση τωv φωσφoλιπoειδώv είvαι: Τo φωσφατιδικό, από τo oπoίo ξεκιvά η βιoσύvθεση τηςκαρδιoλιπίvης, τωvφωσφoϊvoσιτίδιωvκαι τηςφωσφατιδυλoσερίvης, Τo διγλυκερίδιo, από τo oπoίo βιoσυvτίθεvται η φωσφατιδυλoχoλίvη και ηφωσφατιδυλoαιθαvoλαµίvη. Υπάρχει η δυvατότητα αλληλoµετατρoπώv της φωσφατιδυλoχoλίvης σε φωσφατιδυλo-αιθαvoλαµίvη και αυτήςσεφωσφατιδυλoσερίvη.

4 Η πρώτη «ένωση κλειδί», τo φωσφατιδικό oξύ µε τηv κυτιδινoτραvσφεράση τoυ φωσφατιδικoύ εvεργoπoιείται πρoς κυτιδιvo- µovoφωσφo-φωσφατιδικό oξύ (ή κυτιδιvo-διφωσφo-διγλυκερίδιo) καταvαλώvovτας CTP και εκλύovτας PPi (αvτίδρασηαvτιστρεπτή). Το κυτιδιvo-µovoφωσφoφωσφατιδικό oξύ έχει τις εξής 3 µεταβoλικές τύχες: 1. Με τηv τραvσφεράση τoυ κυτιδιvo-α-γλυκερo-φωσφoρικoύ oξέoς εvώvεται µε έvα α-γλυκερoφωσφoρικό, προς CMP και φωσφατιδυλo-γλυκερo-φωσφoρικό oξύ (αvτίδραση µη αvτιστρεπτή). Τo φωσφατιδυλo-γλυκερo-φωσφoρικό oξύ, µε τη φωσφατάσης µετατρέπεται σε φωσφατιδυλo-γλυκερόλη. Η φωσφατιδυλo-γλυκερόλη µε έvα κυτιδιvo-µovoφωσφoφωσφατιδικό oξύ και τη φωσφατιδυλo-τραvσφεράσης δίvει CMP καικαρδιoλιπίvη.

5 2. Το κυτιδιvo-µovoφωσφoφωσφατιδικό αvτιδρά µε µυoιvoσίτη και τη φωσφατιδυλo-τραvσφεράση τoυ κυτιδιvo-διφωσφo-διγλυκεριδίoυ/ιvoσίτη και δίνει φωσφατιδυλoϊvoσίτη. Ο φωσφατιδυλo-ϊvoσίτης µε φωσφoρυλίωση δίνει δι(τρι)φωσφoϊvoσιτίδια (αvτιστρεπτήαvτίδραση). 3. Το κυτιδιvo-µovoφωσφoφωσφατιδικό oξύ παρoυσία τoυ εvζύµoυ φωσφατιδυλo-τραvσφεράση τoυκυτιδιvo-διφωσφo-διγλυκεριδίoυ/ σερίvης αvτιδρά µε µία φωσφoσερίvη εκλύovτας CDP και συvθέτει φωσφατιδυλo-σερίvη.

6 Η άλλη "έvωση κλειδί", τo διγλυκερίδιo, για vα αvτιδράσει µε τηv εκάστoτε βάση (χoλίvη ή αιθαvoλαµίvη) πρέπει vα εvεργoπoιηθεί ως εξής: Ηβάσηµεµίακιvάση (τηςχoλίvηςή αιθαvoλαµίvης) φωσφoρυλιώvεταικατάvαλώvovτας ΑΤΡ (µη αvτιστρεπτή αvτίδραση). Η φωσφoρυλιωµέvη βάση (φωσφoχoλίvη ή φωσφo-αιθαvoλαµίvη) εvεργoπoιείται περαιτέρω µε CTP πρoς κυτιδιvo-διφωσφo-βάση µε τo έvζυµo κυτιδιvo-τραvσφεράση της φωσφoρυλιω- µέvης βάσης (φωσφo-χoλίvης ή φωσφo-αιθαvoλαµίvης) (µη αvτιστεπτή αvτίδραση). Η κυτιδιvoδιφωσφo-βάση αvτιδρά µε τo διγλυκερίδιo, µε το έvζυµo τραvσφεράση της φωσφoρυλιωµέvης βάσης, δίνοντας CMP και τo αvτίστoιχo φωσφατιδυλo-φωσφoλιπoειδές (φωσφατιδυλoχoλίvη/αιθαvoλαµίvη)(αvτίδρασηαvτιστρεπτή).

7 Τα φωσφoλιπoειδή µπoρoύv και vα αλληλoµετατρέπovται και vα αvταλλάσoυv τις βάσεις τoυς ως εξής: Η φωσφατιδυλoχoλίvη και η φωσφατιδυλoαιθαvoλαµίvη µε το ένζυµο τρανσφεράση της φωσφατιδυλοχολίνης/ αιθανολαµίνης Η φωσφατιδυλoαιθαvoλαµίvη µε τη φωσφατιδυλoσερίvη, µε το ένζυµο φωσφατιδυλο-αιθανολαµίνης/σερίνης. Η φωσφατιδυλoαιθαvoλαµίvη µπoρεί vα µετατραπεί σε φωσφατιδυλoχoλίvη µε µεθυλίωση της αµιvoµάδας της αιθαvoλαµίvης. Κατάτηνπορείααυτή (πουλαµβάνειχώραστοήπαρ) η µεθυλίωση γίvεται µε τo γvωστό τρόπo µεταφoράς oµάδας εvός ατόµoυ άvθρακα, µε τελικό δότη της µεθυλo- µάδαςτηv S-αδεvoζυλo- µεθειovίvη παρoυσία τoυ εvζύµoυ µεθυλo-τραvσφεράση της φωσφατιδυλoαιθαvoλαµίvης.

8 Η φωσφατιδυλοσερίνη στα µιτοχόνδρια αποκαρβοξυλιώνεται µε το ένζυµο αποκαρβοξυλάση της φωσφατιδυλοσερίνης, δίνοντας φωσφατιδυλοαιθανολαµίνη. Η κυκλική αυτή πορεία µετασχηµατισµού της σερίνης σε αιθανολαµίνη αποτελεί τον κύριο τρόπο βιοσύνθεσης αιθανολαµίνης σε πολλά ευκαρυωτικά.

9 Στα προκαρυωτικά (E.coli) τα περισσότερα βιοσυνθετικά ένζυµα των φωσφολιποειδών βρίσκονται στην εσωτερική πλευρά της περικυτταρικής µεµβράνης. Η πορεία µέχρι τη βιοσύνθεση του φωσφατιδικού οξέος είναι η ίδια. Η διαφορά (στην E.coli) είναι ότι το φωσφατιδικό οξύ µετατρέπεται σε κυτιδινο-διφωσφο-διγλυκερίδιο, που αποτελεί την ένωση κλειδί για τη βιοσύνθεση των λιποειδών τηςκαιαπότοοποίοξεκινάηβιοσύνθεσηγια : το φωσφατιδυλογλυκερο-φωσφορικό οξύ τη φωσφατιδυλογλυκερόλη και τη διφωσφατιδυλογλυκερόλη (καρδιολιπίνη) Η φωσφατιδυλοσερίνη προέρχεται από την αντίδραση του κυτιδινο-διφωσφο-διγλυκερίδιου µε σερίνη (και όχι ενεργοποιηµένησερίνη, όπωςγίνεταισταευκαρυωτικά). Η φωσφατιδυλοαιθανολαµίνη προέρχεται από αποκαρβοξυλίωσητηςφωσφατιδυλοσερίνης.

10 Όπως για τα τριγλυκερίδια, έτσι και τα γλυκεριvούχα φωσφoλιπoειδή, η απoικoδόµησή τoυς δεv ακoλoυθεί πoρεία αvτίστρoφη εκείvης της βιoσύvθεσής τoυς, αλλά υδρoλύovται εvζυµικά, µε έvζυµα πoυ λέγovται φωσφoλιπάσες και µάλιστα παρoυσιάζoυv απόλυτη εξειδίκευση.

11 Για τα γλυκεριναιθερικά λιποειδή η βιοσυνθετική πορεία τους ξεκινά και γι αυτά από την φωσφοδιυδροξυ-ακετόνη και σχηµατίζεται πρώτα ο γλυκεριναιθερικός δεσµός. Το γλυκεριναιθερικό ανάλογο του φωσφατιδικούοξέος, ακολουθεί στη συνέχεια τη τύχη του διακυλοφωσφατιδικούοξέος, δίνοντας έτσι γλυκεριναιθερικά ανάλογα των λιποειδών.

12 Ο γλυκερο-βινυλ-αιθερικός δεσµός σχηµατίζεται από τον αιθερικό δεσµό µε τη δράση του ενζύµου ακορεστάση του 1- αλκυλο-2-ακυλο-γλυκεροφωσφολιποειδούς, οπότε από τα φωσφολιποειδή προκύπτουν τα αντίστοιχα πλασµαλογόνα.

13 Βιοσυνθετική και αποικοδοµητική πορεία του γλυκεριναιθερικού λιποειδούς PAF.

14 Από εvεργειακή άπoψη, η καταvάλωση µoρίωv ΑΤΡ για τη βιoσύvθεση τόσo τωv τριγλυκεριδίωv, όσo και τωvφωσφoλιπoειδώv είvαιµικρότερηαπόεκείvητωvυδαταvθράκωv. Για παράδειγµα, συγκρίvovτας τηv εvέργεια (ΑΤΡ) πoυ απαιτείται για τη βιoσύvθεση τoυ τριγλυκεριδίoυ από γλυκερίvη και λιπαρά oξέα µε εκείvη πoυ απαιτείται για τη βιoσύvθεσητηςγλυκόζηςκατάτηγλυκoγέvεση, ισχύoυv: Γλυκερίνη α-γλυκεροφωσφορικό οξύ ATP ADP + Pi 3RCOOH 3RCOSCoA 3ATP 3AMP + PPi Γλυκερίνη+3 RCOOH τριγλυκερίδιο 4ATP ADP+3AMP+Pi +PPi Στηvπραγµατικότηταόµως, δεvκαταvαλώvovται 4 ΑΤΡ, αλλά (επειδή 3 AMP+3 ATP=6 ADP) 3+4= 7 ΑΤΡγια απoταµίευση 57 ατόµωvάvθρακα (τριστεατίνη) ήπερίπου 1ΑΤΡ/ 8 C. Εvώ για τo σχηµατισµό της γλυκόζης απαιτoύvται 12 ΑΤΡ για 6 άτoµα C ή 2 ΑΤΡ/1 C ή 16ΑΤΡ/ 8 C.

15 ΜΕΤΑΒΟΛIΣΜΟΣ ΣΦIΓΓΟΛIΠΟΕI ΩΝ Ηβιoσύvθεσητωvσφιγγoλιπoειδώvπεριλαµβάvει: Τη βιoσύvθεση της σφιγγανίνης (του σκελετού της σφιγγoσίvης). Τo σχηµατισµό τoυκηραµιδίoυ. Τηvαvτίδραση τoυ πρωτoταγoύς υδρoξυλίoυ τoυ κηραµιδίoυ, µε διάφoρα εvεργoπoιηµέvα µόρια, πρoς σχηµατισµό τωv σφιγγoλιπoειδώv.

16 Έτσι, όταv τo κηραµίδιo εvωθεί µε χoλίvη (µε τηv εvεργoπoιηµέvη µoρφή της κυτιδιvoδιφωσφo-χoλίvης), πρoκύπτει σφιγγoµυελίvη. Όταv τo κηραµίδιo εvωθεί µε έvα µovoσάκχαρo (µε τη µoρφή τoυ oυριδυλo-διφωσφo- µovoσακχάρoυ) πρoκύπτoυv κερεβρoζίτες. Όταv τo κηραµίδιo εvωθεί µε πoλλά µovoσάκχαρα (µε τη µoρφήτωv oυριδυλo-διφωσφo-µovoσακχάρωvκαι παραγώγωvτoυς) πρoκύπτoυv oι γαγγλιoζίτες.

17 Η απoικoδόµηση τωv σφιγγoλιπoειδώv γίvεται µε υδρoλυτικάέvζυµατωvλυσoσωµάτωv. Έλλειψη κάπoιoυ από τα έvζυµα αυτά πρoκαλεί συσσώρευση εvός εvδιάµεσoυ και ασθέvειες γvωστές σαv σφιγγoλιπoειδώσεις.

18 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΛΙΠΟΕΙ ΩΝ Η επιβίωση των ζώντων οργανισµών οφείλεται εκτός των άλλων και στην ικανότητά τους να ρυθµίζουν την αποθήκευση και την κινητοποίηση της ενέργειας για το µεταβολισµότους. Tα ζώα αποθηκεύουν ενέργεια µε µορφή λίπους (9 Kcal/g). Tα φυτά - που δεν έχουν πρόβληµα µετακίνησης - µε µορφή υδατανθράκων (4 Kcal/g). όθηκε µεγάλη προτεραιότητα στη ρύθµιση του µεταβολισµούτωνλιπαρώνοξέωνεπειδήταλιπαράοξέα, σα συστατικά των τριγλυκεριδίων, χρησιµεύουν γιατηναποθήκευσηενέργειας, πηγές παροχής ενέργειας, µέσω της β-οξείδωσης αλλά και αποτελούν πρόδροµες ενώσεις των λιποειδών των µεµβρανών, στο σχηµατισµό των µεµβρανών.

19 Ηβασικήαρχή, όπωςκαιστηρύθµισησεκάθεάλληπερίπτωση στο µεταβολισµό, είναι ότι συγχρόνως δε γίνεται και βιοσύνθεσηαλλάκαιαποικοδόµησητωνλιπαρώνοξέων, δηλαδή δε γίvεται σπατάλη εvέργειας µε σύγχρovη λειτoυργία και της βιoσυvθετικής και τηςαπoικoδoµητικήςπoρείαςτωvλιπαρώv oξέωv.

20 Άλλη γενική παρατήρηση είναι ότι η ρύθµιση είναι δύο ειδών: Μια που πραγµατοποιείται σε µικρό χρονικό διάστηµα (της τάξης των min) και περιλαµβάνει την επίδραση της συγκέντρωσης του υποστρώµατος ή τηνεπίδρασητηςσυγκέντρωσηςτωναναστολέων, τοναλλοστερισµό, την οµοιοπολική µεταβολή στην πρωτοταγή δοµή του ενζύµου (µε ή χωρίς την επίδραση ορµονών) και Μια που πραγµατοποιείται σε µεγαλύτερο διάστηµα (της τάξης των ωρών ή και ηµερών) και περιλαµβάνει επίδραση στη βιοσύνθεση των καθοριστικών ενζύµων στις διάφορες επιµέρους πορείες ή των ενζύµων που σχετίζονται µε την αποθήκευση και κινητοποίηση της ενέργειας και προκαλείται από τις διατροφικές συνθήκες (λήψη τροφής πείνα), από ορµόνες κ.λπ.

21 Κεντρικό ρόλο στη ρύθµιση της βιοσυνθετικής και αποικοδοµητικής πορείας των λιπαρών οξέων κατέχουνδύοένζυµακλειδιά. Ησυνθετάση και η καρβοξυλάση του ακετυλο- CoA.

22 Συνθετάση του ακετυλο-coa: 1. Υφίσταται ρύθµιση µε δύο τρόπους: Α) Η αναστολή της συνθετάσης επιτυγχάνεται µε µειωµένη συγκέντρωση του συνενζύµου NADPH (συνυποστρώ- µατος στην αντίδραση αυτή) Tο NADPH παράγεται από τις ακόλουθες αντιδράσεις: Κύκλος των φωσφοπεντοζών (παρέχει το 60-90% του NADPH στην αντίδραση της συνθετάσης) µε τις αντιδράσεις: 6-φωσφογλυκόζη 6-φωσφογλυκονολακτόνη, (µε ένζυµο την αφυδρογονάση της 6-φωσφογλυκόζης) και 6-φωσφογλυκονικό 6-φωσφοριβουλόζη (µε την αφυδρογονάση του 6-φωσφογλυκονικού οξέος).

23 (Tο NADPH παράγεται) Μια από τις αναπληρωµατικές αντιδράσεις του κύκλου του Krebs (παρέχει το 10-40% του NADPH στην αντίδραση της συνθετάσης) Μηλικό οξύ πυροσταφυλικό οξύ (µετοµηλικόένζυµο ) καιτέλος. Απότονκύκλοτου Krebs Ισοκιτρικό οξύ οξαλο-ηλεκτρικό οξύ(µε ένζυµο την ισοκιτρική αφυδρογονάση).

24 Β) τρόπος ρύθµισης της συνθετάση του ακετυλο-coa: Μέσω αvαστoλής τελικoύ πρoϊόvτoς: Για παράδειγµα, τo παλµιτοϋλo-coa αvαστέλλει τηv καρβo ξυλάση τoυ ακετυλo-coa και έτσι, µέσω της µείωσης του υποστρώµατοςτηςσυνθετάσης (µηλονυλο-coa) αναστέλλεται και η βιoσύvθεση τωv λιπαρώv oξέωv. Επίσης το παλµιτοϋλo-coa αναστέλλει την αφυδρογονάση της 6-φωσφογλυκόζης και κατά συνέπεια την παραγωγή NADPH από τον κύκλο των φωσφοπεντοζών. Η αναστολή της συνθετάσης από το παλµιτοϋλo-coa µέσω της αναστολής του NADPH είναι µικρότερη από την αναστολή της συνθετάσης µέσω της αναστολής της καρβοξυλάσης τουακετυλο-coaαπό το παλµιτοϋλo-coa.

25 2. Η συνθετάση ενεργοποιείται από φωσφορυλιωµένα σάκχαρα.

26 Καρβοξυλάση του ακετυλο-coa : Eίναι ένζυµο που όταν βρίσκεται στην πολυµερισµένη του µορφή είναι δραστικό, ενώ όταν δεν είναι πολυµερισµένο δεν είναι δραστικό. Τηµηπολυµερισµένηµορφήτουενζύµου (τηµηενεργή), την ευνοούν τα παλµιτοϋλο-coa και µηλονυλο-coa, που αποτελούν και αρνητικούς αλλοστερικούς τροποποιητές. Ο πολυµερισµός του ευνοείται από τον αλλοστερικό του τροποποιητή το κιτρικό οξύ, αλλά και από κάθε ένωση της γλυκολυτικής πορείας που αυξάνει τα επίπεδα του κιτρικού οξέος

27 Η βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων αυξάνεται: Με αύξηση της ταχύτητας της ενζυµικής αντίδρασης της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa. Όταν αυξάνεται η συγκέντρωση του υποστρώµατος της παραπάνω ενζυµικής αντίδρασης (ακετυλο-coa), το οποίο προέρχεται από το µιτοχονδριακό ακετυλο-coa που µεταφέρεται στο κυτόπλασµα µε τη βοήθεια του κιτρικού οξέος. Όταν αυξάνεται η συγκέντρωση του υποστρώµατος της παραπάνω ενζυµικής αντίδρασης (ακετυλο-coa), το οποίο προέρχεται από το µιτοχονδριακό ακετυλο-coa που µεταφέρεται στο κυτόπλασµα µε τη βοήθεια του κιτρικού οξέος.

28 Το κιτρικό οξύ αποτελεί ένδειξη ότι το κύτταρο έχει ικανοποιητικά ποσά ενέργειας, άρα και υψηλά επίπεδα ΑΤΡ και NADH, τα οποία όµως αναστέλλουν την ισοκιτρική αφυδρο-γονάση, στον κύκλο του Krebs και η περίσσεια του ακετυλο-coa µέσω του κιτρικού οξέος µεταφέρεται στο κυτόπλασµα.

29 Η καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, όταν φωσφορυλιωθεί µετατοπίζει την ισορροπία της προς τη δραστική της µορφή (πολυµερισµένη) ήτηµηδραστικήτηςµορφή (µονοµερές), ανάλογαµετηθέσητηςφωσφορυλίωσης.

30 Έτσι όταν φωσφορυλιωθεί: Σεµιαθέσηµετηδράσητηςγλυκαγόνηςκαιτης επινεφρίνης (αδρεναλίνης) καθίσταται µη δραστική και απαιτεί κιτρικό για να αποκτήσει δραστικότητα, ενώ όταν η καρβοξυλάση του ακετυλο-coa φωσφορυλιωθεί Σε µια διαφορετική από την προηγούµενη θέση του µορίου της, µε τη βοήθεια της ινσουλίνης καθίσταται δραστική.

31 Στα προκαρυωτικά: εν υπάρχει τέτοια ρύθµιση για την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, γιατί δεν αποθηκεύουν την ενέργεια µε µορφή τριγλυκεριδίων. Τα λιπαρά οξέα τα χρησιµοποιούν για βιοσύνθεση φωσφολιποειδών που απαιτούνται σε µεγαλύτερα ποσά καθώς αναπτύσσονται τα κύτταρα.

32 Γενικάηρύθµισηµετηβοήθειατωνορµονών, γίνεταιµέσα από την εξισορρόπηση των ορµονών που βοηθούν στην αποθήκευση και τηνκινητοποίησητηςενέργειας. ηλαδή, όταν λόγω δίαιτας ή/και άσκησης, µειωθούνταεπίπεδαγλυκόζηςστοαίµα, αλλάζει η σχέση ορµονών µε αποτέλεσµα να µειωθούν τα επίπεδα των βιοσυνθετικών ενζύµωνγιαταλιπαράοξέακαι συγχρόνως να αυξηθούν τα επίπεδα των ενζύµων τηςβ-οξείδωσης.

33 Για παράδειγµα, η ινσουλίνη προκαλεί αύξηση της βιοσύνθεσης των ενζύµων καρβοξυλάση του ακετυλο-coa (ένζυµο κλειδί στη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων) και της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (για την είσοδο των λιπαρώνοξέωνστολιπώδηιστό). Ενώηπείναµειώνει τη βιοσύνθεση των ενζύµων καρβοξυλάση του ακετυλο- CoAκαι τηλιποπρωτεϊνικήλιπάση. Τα πολυακόρεστα της τροφής µειώνουν τηβιοσύνθεσητηςκαρβοξυλάσηςτουακετυλο-coa.

34 Στην καρδιά όµως Η ινσουλίνη µειώνει τη βιοσύνθεση της καρδιακής λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (δηλαδή παρεµποδίζει την είσοδο των λιπαρών οξέων στην καρδιά και την καύση αυτών προς παραγωγή ενέργειας). Ενώηπείνα αυξάνει τη βιοσύνθεση της καρδιακής λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (δηλαδή βοηθά την είσοδο των λιπαρών οξέων στην καρδιά και την καύση αυτών προς παραγωγή ενέργειας).

35 Όπωςθααναφερθείστησυνέχεια, ητιµήτουλόγου γλυκαγόνη/ινσουλίνηέχειµεγάλησηµασία, γιατίαυτήείναιπουκαθορίζειτηνταχύτητακαιτην κατεύθυνση του µεταβολισµού των λιπαρών οξέων.

36 Γενικάηρύθµισηµετηβοήθειατωνορµονών, γίνεται µέσα από την εξισορρόπηση των ορµονών που βοηθούν στην αποθήκευση και τηνκινητοποίησητηςενέργειας. ηλαδή, ότανλόγωδίαιταςή/καιάσκησης, µειωθούνταεπίπεδαγλυκόζηςστοαίµα, αλλάζει η σχέση ορµονών µε αποτέλεσµα να µειωθούν τα επίπεδα των βιοσυνθετικών ενζύµων για τα λιπαρά οξέα και συγχρόνως νααυξηθούνταεπίπεδατωνενζύµωντηςβοξείδωσης.

37 Σηµαντικό επίσης ρόλο στη ρύθµιση του µεταβολισµού των λιπαρών οξέων παίζει και η διαµερισµατοποίηση του κυττάρου, δηλαδή αλλούναγίνεταιηβιοσύνθεσηκαι αλλούηοξείδωση και µάλιστα η κάθε µια ρυθµίζεται ξεχωριστά.

38 Κύριαπηγήτωνλιπαρώνοξέωνείναιολιπώδηςιστός,αν και λιπαρά οξέα υπάρχουν και σε άλλους ιστούς (π.χ. στο ήπαρ). Ότανδενεπαρκείηενέργειααπότηντροφήτότεαυξάνουν τα επίπεδα της γλυκαγόνης και της αδρεναλίνης νοραδρεναλίνης (επινεφρίνης νορεπινεφρίνης). Οι ορµόνες αυτές συνδέονται στους κατάλληλους υποδοχείς της περικυτταρικής µεµβράνης στο λιπώδη ιστό καιµεσειράαντιδράσεωνπουξεκινούναπότονυποδοχέα, µεταφέρουν το σήµα στην αδενυλική κυκλάση την οποία ενεργοποιούν και έτσι αυξάνονται τα επίπεδα του camp.

39 Το camp αλλοστερικά ενεργοποιεί (κάνει δραστική) µια πρωτεϊνική κινάση (εξαρτόµενη από το camp, camp-dependent protein kinase), πουφωσφορυλιώνει (κάνειδραστική) τη λιπάση (της τριακυλογλυκερόλης), ή ευαίσθητη σε ορµόνες λιπάση, (hormon sensitive triacylglycerol lipase).

40 Το ένζυµο αυτό υδρολύει τα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού, µε τελικά προϊόντα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη. Ηγλυκερόληκαιταλιπαράοξέααποδίδονταιστοαίµαµε παθητική διάχυση. Η µεν γλυκερόλη παραλαµβάνεται από το ήπαρ όπου µεταβολίζεται προς γλυκόζη, ενώ Ταλιπαράοξέασυνδέονταιµετιςαλβουµίνες (κυρίως) τουαίµατοςκαιδιανέµονταιστουςιστούς.

41 Η πρόσληψη από τους διαφόρους ιστούς ρυθµίζεται απότολόγολιπαράοξέαστοαίµα / λιπαράοξέαστα κύτταρατουενλόγωιστού. Για παράδειγµα η καρδιά, η οποία καταναλώνει µε έντονους ρυθµούς τα λιπαρά οξέα για παραγωγή ενέργειας µε τη β-οξείδωση, προσλαµβάνει πολλά λιπαρά οξέα. Αντίθετα ο εγκέφαλος, ο οποίος δεν καταναλώνει λιπαρά οξέα αλλά οξειδώνει µε έντονους ρυθµούς τη γλυκόζη για παραγωγή ενέργειας, προσλαµβάνει λίγα λιπαρά οξέα.

42 Μέσα στον ιστό τα λιπαρά οξέα µετακινούνται δεσµευµένα σε ειδικές πρωτεΐνες (fatty acid binding proteins, acyl-coa binding proteins) και µεταφέρονται στα διάφορα υποκυτταρικά σωµατίδια. Έτσι φθάνουν στα µιτοχόνδρια, όπου παρέχουν πρώτη ύλη στηβ-οξείδωσηγιακαύση. Τότε στο ήπαρ παράγονται κετονοσώµατα που εκκρίνονται στο αίµα για παροχή ενέργειας στους περιφερειακούς ιστούς (αντί για παροχή ενέργειας µε τη µορφή γλυκόζης).

43 Άλλος παράγοντας που συµµετέχει στη ρύθµιση της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων είναι η αναστολή της ακυλοτρανσφεράσης Ι της καρνιτίνης απότοµηλονυλο-coa.

44 Αυτόγίνεταιµετηλογικήότι, ανταεπίπεδατου µηλονυλο-coaείναιυψηλά, τότε σηµαίνει βιοσύνθεση λιπαρών οξέων καισυνεπώςδενθαπρέπειναγίνεταισυγχρόνωςκαιη β-οξείδωση. Αυτό επιτυγχάνεται µε αποκλεισµό της εισόδου του ακετυλο-coa στο µιτοχόνδριο ήµεάλλαλόγιαµετηναναστολήτουενζύµουπου βοηθά στην είσοδο των λιπαρών οξέων στο µιτοχόνδριο (της ακυλοτρανσφεράσης Ι της καρνιτίνης).

45 Επίσης στη ρύθµιση συµµετέχει το µηλικό οξύ, µετηθετικήτουεπίδρασηστοφορέατων τρικαρβοξυλικών οξέων (µέσα από τον οποίο περνάει το κιτρικόοξύαπότοµιτοχόνδριοστοκυτόπλασµα). Για τη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων απαιτούνται παράλληλα µε τα υψηλά επίπεδα µηλικού οξέος στο κυτόπλασµα (γιαπαραγωγήτουαναγκαίου NADPH) και υψηλά επίπεδα κιτρικού οξέος στο κυτόπλασµα (για µετατροπήτουστουπόστρωµα ακετυλο-coa).

46 ΤαυψηλάεπίπεδαΑΤΡ, NADH και ακετυλο-coa, (δείγµα ότι το κύτταροδιαθέτειενέργεια), αναστέλλουν την αφυδρογονάση του πυροσταφυλικού, µεαποτέλεσµανα σταµατά η περαιτέρω παραγωγήακετυλο-coa. Το ένζυµο κιτρική συνθάση (πρώτο ένζυµο στον κύκλο του Krebs) αναστέλλεται από το ακυλο-coa (δηλαδή ανακόπτει την περαιτέρω µεταφορά του µιτοχονδριακού ακετυλο-coa προς το κυτόπλασµα), µε αποτέλεσµα την αναστολή της βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων.

47 Το ακυλο-coa επίσης αναστέλλει και τον πρωτεϊνικό φορέα της ακυλο-καρνιτίνης στην εσωτερική µεµβράνη των µιτοχονδρίων (που βοηθάει στη µεταφοράτουακυλο-coaµέσαστοµιτοχόνδριο), ώστεναµηγίνεταικαιβ-οξείδωση.

48 Τέλος υπάρχει και ρύθµιση στα τελικά στάδια των αντιδράσεων µεταβολισµού των λιπαρών οξέων, που θα δοθούνµεέναπαράδειγµαστονκαρδιακόµυ. Η καρδιά χρησιµοποιεί κυρίως τη β-οξείδωση για παραγωγήενέργειας. Ανµειωθούνοιανάγκεςσεενέργειαστονκαρδικόµυ, τότε αυξάνονται τα επίπεδα του ακετυλο-coa και του NADH.

49 Το µεν ακετυλο-coa αναστέλλει το ένζυµο (της τελευταίας αντίδρασης της β- οξείδωσης) β-κετοθειολάση (ακυλο-τρανσφεράση του ακετυλοcoa). Τα υψηλά επίπεδα NADH (σηµαίνουν χαµηλά επίπεδα NAD+), τοοποίο αναστέλλειτοένζυµο (πουµετατρέπειστηβοξείδωσητουδροξυ-παράγωγοσεκετο-παράγωγο) αφυδρογονάση του L-β-υδροξυ-ακυλο-CoA.

50 Ανακεφαλαιώνοντας, οι διάφορες ρυθµίσεις ώστε να µη γίνεται ταυτόχρονα και βιοσύνθεση και β-οξείδωση είναι οι ακόλουθες: Ηγλυκαγόνηκαιηεπινεφρίνη (αδρεναλίνη) ευνοούν τη β-οξείδωση και την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από τις αποθήκεςτους, αλλά αναστέλλουν την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa. Το µηλονυλο-coa (που σηµαίνει βιοσύνθεση λιπαρών οξέων), αναστέλλει την ακυλοτρανσφεράση Ι της καρνιτίνης και συνεπώς και τη β-οξείδωση. Το παλµιτοϋλο-coa στο κυτόπλασµα (που σηµαίνει ότι υπάρχει περίσσεια αυτού), αναστέλλει τησυνθετάσηκαι τις αντιδράσεις παραγωγής NADPH.

51 Τοκιτρικόοξύ (πουσηµαίνειότιτοκύτταροέχειενέργεια), βοηθά στη βιοσύνθεση λιπαρών οξέων µε προσφορά ακετυλο-coa και µε ενεργοποίηση της καρβοξυλάσης του ακετυλο- CoA.

52 Η ινσουλίνη ευνοείτηβιοσύνθεσητωνλιπαρώνοξέων, µέσω της ενεργοποίησης της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa, αναστέλλοντας όµως συγχρόνως την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από τις αποθήκες τους µέσω µείωσης των επιπέδων του camp που οδηγεί σε αποφωσφορυλίωση της ευαίσθητης σε ορµόνες λιπάσης (δηλαδή τη µετατροπή της στη µη δραστική µορφή).

53 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Το β-υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaαποτελεί ένα σηµαντικό ενδιάµεσο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Τοένζυµοπουτοµετατρέπει σε µεβαλδικό οξύ, η αναγωγάση του β-υδροξυβ-µεθυλο-γλουταρυλο-coa, φαίνεται να παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη ρύθµιση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

54 Το ένζυµο αναγωγάση του β-υδροξυ-β-µεθυλο-γλουταρυλο- CoA αποτελείται από µια πεπτιδική αλυσίδα, παρουσιάζειδύοδοµικέςπεριοχές (domain). Ηµια (κατάλυτική) βρίσκεται στο κυτόπλασµα και ηάλληείναι εντοπισµένη στο ενδοπλασµατικόδίκτυο.

55 Η δραστικότητά της αναγωγάσης του β-υδροξυ-β- µεθυλο-γλουταρυλο-coa, ρυθµίζεται µε τρεις τρόπους: Mετηνέκφρασητουγονιδίουτουενζύµου. Υψηλά επίπεδα χοληστερόλης µειώνουν την έκφραση του γονιδίου της και αντίστροφα. Μετηνταχύτητααποικοδόµησηςτουενζύµου. Οχρόνοςηµιζωήςτουείναι 10 φορέςµικρότερος από τις περισσότερες πρωτεΐνες στο ενδοπλασµατικό δίκτυο και η παρουσία χοληστερόλης σε υψηλά επίπεδα διπλασιάζει την ταχύτητααποικοδόµησήςτου. Αλλά και αντίστροφα, επιδρώντας στη δοµική περιοχή που είναι εντοπισµένη στο ενδοπλασµατικό δίκτυο. Με τροποποίηση της δραστικότητας του ενζύµου Με µεταβολή της πρωτοταγούς δοµής του ενζύµου (µεφωσφορυλίωσηκαιαποφωσφορυλίωση).

56 Με τροποποίηση της δραστικότητας της αναγωγάσης του β- υδροξυ-β-µεθυλο-γλουταρυλο-coa. Το µη φωσφορυλιωµένο ένζυµο είναι δραστικό. Ηφωσφορυλιωµένητουµορφήείναιλιγότεροδραστική. Ηόληπορεία εξαρτάταιαπόµίακινάσητηςκινάσηςτης αναγωγάσης εξαρτώµενη από camp και απόµιαάλληµηεξαρτόµενηαπό camp. Ενεργοποιείται µε φωσφορυλίωση η κινάση της αναγωγάσης του β- υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaπου µετησειράτηςφωσφορυλιώνει την αναγωγάση του β-υδροξυ-β-µεθυλογλουταρυλο-coaκαικάνει το ένζυµο λιγότερο δραστικό.

57 Η αντίθετη πορεία καταλύεται µε ανάλογο τρόπο από φωσφατάσεςτωνφωσφοπρωτεϊνών. Σύµφωνα µε το µηχανισµό αυτό της ρύθµισης της χοληστερόλης, ηινσουλίνη (πουµειώνειταεπίπεδατου camp) ευνοεί τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, ενώ ηγλυκαγόνηέχειαντίθετααποτελέσµατα. Τοόλοσύστηµα επηρεάζεται επίσης από την LDL-χοληστερόλη και τηλακτόνητουµεβαλονικού που ευνοούν τη φωσφορυλίωση και συνεπώς τη µείωση της δραστικότητας του ενζύµου, µε άγνωστο µηχανισµό.

58 Τα επίπεδα όµως της χοληστερόλης στο αίµα ρυθµίζονται καιαπότουςυποδοχείςτης LDL. Σε φυσιολογικές συνθήκες ηµισήποσότητατης IDL πουσχηµατίσθηκεαπότην VLDL, απορροφάται από το ήπαρ ενώ ηάλληµισήµετατρέπεταισε LDL. Και οι δύο αυτοί τύποι λιποπρωτεϊνών απορροφώνταιαπόκοινούςυποδοχείςστοήπαρ.

59 Τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίµα αυξάνονται όταν υπάρχει γενετική ανωµαλία στους υποδοχείς της LDL ή

60 Τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίµα αυξάνονται όταν η πρόσληψη χοληστερόλης από την τροφή είναι πολύ µεγάλη, (µε αποτέλεσµα η µεγάλη συσσωρευµένη ποσότητα της χοληστερόλης στο ήπαρ να καταστέλλει τη σύνθεση των υποδοχέων της LDL στο ήπαρ).

61 ΡΥΘΜΙΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΦΩΣΦΟΛΙΠΟΕΙ ΩΝ Στα προκαρυωτικά η ρύθµιση που γίνεται στα διάφορα στάδια της βιοσύνθεσης των φωσφολιποειδών είναι η εξής: Η ρύθµιση της ταχύτητας βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων (στάδιο 1) ρυθµίζει και την ταχύτητα βιοσύνθεσης των φωσφολιποειδών. Η βιοσύνθεση ακόρεστων λιπαρώνοξέων (στάδιο 3) γίνεταιαπότηθερµοκρασία, µε αντιστρόφως ανάλογο τρόπο. Ηταχύτηταστοστάδιοαυτό (στάδιο 3) επιδρά και στην ταχύτηταστοστάδιο 2.

62 Η προσθήκη κορεσµένων λιπαρών οξέων στα φωσφολιποειδή (στάδιο 4) γίνεται από εξειδικευµένα ένζυµα. Η προσθήκη ακόρεστων λιπαρών οξέων στα φωσφολιποειδή (στάδιο 5) γίνεται από εξειδικευµένα ένζυµα. Ηρύθµισητηςεπιλογής της βάσεως στα φωσφολιποειδή (στάδιο 6) δεν είναι γνωστή.

63 Για τη ρύθµιση της σύνθεσης των φωσφολιποειδών στους ευκαρυωτικούς οργανισµούς, υπάρχουν πολύ λίγες γνώσεις (οιοποίεςαναφέρονταικυρίωςστοήπαρτουεπίµυος). Η ρύθµιση της σύνθεσης των φωσφολιποειδών συντελείται κυρίως µέσα από τη ρύθµιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων.

64 Κάποια στοιχεία (για τα ευκαρυωτικά) είναι γνωστά για τη ρύθµιση µέσω της δραστικότητας της κυτιδυλοτρανσφεράσης της φωσφοχολίνης. Η δραστικότητα του ενζύµου αυτού ρυθµίζεται: Από µια, µη εξαρτώµενη από το c-amp, πρωτεϊνική κινάση, (η οποία το φωσφορυλιώνει και απευθερώνεται από τη µεµβράνη). Απόµιαφωσφατάση, πουδραµεακριβώςαντίθετοτρόπο από ότι η πρωτεϊνική κινάση. Από τα λιπαρά οξέα, τα οποία διευκολύνουν τη δέσµευση του ενζύµου στη µεµβράνη. Από το ποσό της φωσφατιδυλοχολίνης στο ενδοπλασµατικόδίκτυο. Χαµηλή συγκέντρωση φωσφατιδυλοχολίνης οδηγεί σε δέσµευση του ενζύµου στη µεµβράνη. Απόταποσάτηςδιακυλο-γλυκερόλης. Αυξηµένα ποσά οδηγούν σε δραστικό ένζυµο.

65 Η ρύθµιση της µετατροπής του φωσφατιδικού σε διγλυκερίδιο ρυθµίζεται από τη δραστικότητα της φωσφατιδικής φωσφατάσης. Η δραστικότητα στο ένζυµο αυτό ρυθµίζεται απότηνταχύτητασύνθεσηςτωντριγλυκεριδίων, απότηθέσητουενζύµουεντόςήεκτόςτηςµεµβράνης µε ρύθµιση της ταχύτητας σύνθεσης του ενζύµου από στεροειδείςορµόνες. Η ρύθµιση της βιοσύνθεσης από διγλυκερίδιο προς φωσφολιποειδή γίνεται µε άγνωστους µηχανισµούς που σχετίζονται µε το σχηµατισµό και τις δράσεις των µεµβρανών του κυττάρου.

66 OΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΥΛΩΝ H κινητοποίηση (υδρόλυση) των λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό ή η αποταµίευση (εστεροποίηση) αυτών στο λιπώδη ιστό, ρυθµίζεται και στην περίπτωση αυτή µε διάφορες ορµόνες. H δραστικότητα του ενζύµου που κινητοποιεί τα λιπαρά οξέα, η ενδοκυτταρική λιπάση, επηρεάζεται από τις ορµόνες και γι αυτό λέγεται λιπάση ευαίσθητη στις ορµόνες (Hormone Sensitive Lipase, HSL). H ρύθµιση της δραστικότητας του ενζύµου αυτού γίνεται µέσω του camp. Πολλές ορµόνες επιδρούν στη δραστικότητα της αδενυλικήςκυκλάσηςκαιτηςφωσφοδιεστεράσης (όπωςπ.χ. η ινσουλίνη) µεταβάλλοντας τα επίπεδα του camp καί κατά συνέπεια τη δραστικότητα των ενζύµων που επηρεάζονται κατ αυτόν τον τρόπο.

67 H ινσουλίνη µειώνει τη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης και αυξάνει τη δραστικότητα της φωσφοδιεστεράσης µετελικόαποτέλεσµαµείωσητωνεπιπέδων camp. Tα χαµηλά επίπεδα camp έχουν σαν αποτέλεσµα να βρίσκεται η λιπάση στη µη δραστική της µορφή. ηλαδή να µη γίνεται υδρόλυση τριγλυκεριδίων και έτσι να ευνοείται η αποταµίευση ενέργειας (σχηµατισµός τριγλυκεριδίων), όπως συµβαίνει και κατά τη δράση της ινσουλίνης στο µεταβολισµό των σακχάρων. Eντελώςαντίθετηδράσηέχειηορµόνηγλυκαγόνη, η οποία αυξάνει τη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης και µειώνειτηνδραστικότητατηςφωσφοδιεστεράσης, µε τελικό αποτέλεσµα την υδρόλυση των λιπαρών οξέων και την κινητοποίηση ενέργειας.

68 ράση ανάλογη της ινσουλίνης έχουν τονικοτινικόοξύκαι οιπροσταγλανδίνες. ράση ανάλογη της γλυκαγόνης έχουν ηαδρεναλίνη, οι ορµόνες του θυρεοειδούς και ηκαφεΐνη.