Μεταβολισμός των λιπαρών οξέων. Αποικοδόμηση και σύνθεση

Transcript

1 Μεταβολισμός των λιπαρών οξέων Αποικοδόμηση και σύνθεση

2 Μεταβολισμός των λιπαρών οξέων Τριακυλογλυκερόλες είναι πολύ συμπυκνωμένες αποθήκες ενέργειας Η χρήση των λιπαρών οξέων ως καυσίμου απαιτεί τρία στάδια επεξεργασίας Ακόρεστα και λιπαρά οξέα με περιττό αριθμο ατόμων ανθράκων απαιτούν επιπλέον βήματα για την αποικοδόμηση Τα λιπαρά οξέα συντίθενται απο την συνθάση των λιπαρών οξέων Η επιμήκυνση και ο αποκορεσμός των λιπαρών οξέων επιτυγχάνονται με επικουρικά ενζυμικά συστήματα Η καρβοξυλάση του ακετυλο CoA διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του μεταβολισμου των λιπαρών οξέων

3 Λιπαρά οξέα Ένα λιπαρό οξύ περιέχει μια μεγάλη αλυσίδα υδρογονάνθρακα και μία τερματική καρβοξυλική ομάδα. Τα λιπαρά οξέα δομικά στοιχεία των φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων. (Βιολογική μεμβράνη) Οι πρωτεΐνες τροποποιημένες με την ομοιοπολική σύνδεση των λιπαρών οξέων (στόχοι σε σημεία της μεμβράνης) Παράγωγα λιπαρών οξέων χρησιμεύουν ως ορμόνες και ενδοκυτταρικά σήματα.

4 Τα λιπαρά οξέα αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό ως τριγλυκεριδία (TAG) Λιπαρά οξέα

5 Λιπώδης ιστός Ο λιπώδης ιστός βρίσκεται σε όλο το σώμα, κάτω από το δέρμα και γύρω από τα εσωτερικά όργανα. Οι τριακυλογλυκερόλες αποθηκεύονται στα λιποκύτταρα ως ένα σταγονίδιο λιπιδίου. Οι τριακυλογλυκερόλες (TAG) είναι πλούσιες σε ενέργεια. Επειδή είναι υδρόφοβες (άνυδρες), ένα γραμμάριο λίπος αποθηκεύει έξι φορές περισσότερο ενέργεια από ένα γραμαρίο ενυδατωμένο γλυκογόνου. 01/28/16

6 Λιπαρά οξέα Η αποικοδόμηση των λιπαρών οξέων και η σύνθεση αποτελείται από τέσσερα βήματα που είναι ένα το αντίθετο του άλλου σε σχέση με τη χημεία τους. Η αποικοδόμηση των λιπαρών οξέων είναι μια οξειδωτική διαδικασία που παράγει ακετυλο CoA. Η σύνθεση των λιπαρών οξέων είναι μια αναγωγική διαδικασία που αρχίζει με ακετυλο CoA. 01/28/16

7 Λιπαρά οξέα αποθήκευση ενέργειας Για δύο λόγους: Ο άνθρακας στα λιπαρά οξέα (κυρίως CH 2 ) είναι περισσότερο ανηγμένος. Η οξείδωση του άνθρακα δίδει την μέγιστη ενέργεια. Λιπαρά οξέα δεν ενυδατώνονται (όπως μονο- και πολυ-σακχαρίτες) Πακετάρονται σε λιγότερο χώρο στους ιστούς αποθήκευσης (λιποκύτταρα) Τα τριγλυκερίδια είναι η κύρια μορφή αποθηκευμένης ενέργειας στο σώμα

8 Λιπαρά οξέα Εισαγωγή στο οργανισμό Πανκρεατικές λιπάσεις Χολικά άλατα Τριακυλογλυκερόλες της διατροφής δημιουργούν σταγονίδια στο στομάχι. Χολικά οξέα, (εκκρίνονται από τη χοληδόχο κύστη), αλληλεπιδρούν με τα σταγονίδια των λιπιδίων, καθιστώντας τα πιο προσιτά σε πέψη με λιπάσες. Οι λιπάσες, (εκκρίνονται από το πάγκρεας) αποικοδομούν τα τριγλυκεριδία σε δύο λιπαρά οξέα και μονοακυλγλυκερόλης. Τα προϊόντα πέψης μεταφέρονται ως μικκύλια στα εντερικά κύτταρα επιθηλίου για απορρόφηση.

9 Αποικοδόμηση Τα λιπαρά οξέα των τριακυλογλυκερόλων του λιπώδη ιστού γίνονται προσβάσιμα σε τρία στάδια. 1. Αποικοδόμηση της TAG για την απελευθέρωση λιπαρών οξέων και γλυκερόλης στο αίμα και μεταφορά τους στους ιστούς που χρειάζονται ενέργεια. 2. Ενεργοποίηση των λιπαρών οξέων και η μεταφορά εντός των μιτοχόνδριων για οξείδωση. 3. Αποικοδόμηση των λιπαρών οξέων σε ακετυλο-coa για επεξεργασία από το κύκλο του κιτρικού οξέος.

10 Λιπώδης ιστός Αποικοδόμηση Τα λιπαρά οξέα μεταφέροντε στο αίμα προσδεδεμένα στηνη λευκωματίνη.

11 Αποικοδόμηση Επινεφρίνη και γλυκαγόνη, μέσω υποδοχέων 7ΤΜ, διεγείρουν διάσπαση των λιπιδίων ή λιπόλυση. Η Πρωτεΐνικη Κινάση Α φωσφορυλιώνει την περιλιπίνη, η οποία συνδέεται με το λιπιδικό σταγονίδιο, και μια ορμονο-ευαίσθητη λιπάση. Φωσφορυλίωση περιλιπίνης: Αναδόμηση του σταγονιδίου και απελευθέρωση ενός συνεργοποιητή της λιποκυτταρικής λιπάσης των TAG Η γλυκερόλη που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια της λιπόλυσης απορροφάται από το ήπαρ για χρήση στη γλυκόλυση ή γλυκονεογένεση.

12 Γλυκαγόνη-> δεν υπάρχει γλυκόζη Eπινεφρίνη-> χρειαζόμαστε ενέργεια Αποικοδόμηση

13 Αποικοδόμηση Κατά την είσοδο στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου, τα λιπαρά οξέα ενεργοποιούνται με συνδεση στο συνένζυμο Α από την συνθετάση του ακυλο CoA (θειοκινάση των λιπαρών οξέων). Συνθετάση ακυλο CoA Σχηματισμός ενός θειοεστέρα CoA κοστίζει ενέργεια Η επακόλουθη υδρόλυση του ΡΡί οδηγεί την αντίδραση έντονα προς τα δεξιά Ακυλοαδελυνικο ενδιάμεσο στον μηχανισμό!

14 Αποικοδόμηση Είσοδος στην μιτοχονδριακή μήτρα Απο το ακυλο-coa, το λιπαρό οξύ μεταφέρεται στην καρνιτίνη (ακυλομεταφοράση Ι της καρνιτίνης) Μια μετατοπάση μεταφέρει την ακυλοκαρνιτίνη στα μιτοχόνδρια. Στα μιτοχόνδρια, η ακυλομεταφοράση II της καρνιτίνης μεταφέρει το λιπαρό οξύ σε CoA. Το CoA του λιπαρού ακυλίου είναι ετοιμο για αποικοδόμηση. Η καρνιτίνη μεταφέρει τις ακυλο CoA ομάδες δια μέσου της εξωτερικής και εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης Τα λιπαρά οξέα μικράς αλυσίδας μεταφέρονται απευθείας εντός της μιτοχονδριακής μήτρας Λιπαρά οξέα με μεγάλη αλυσίδα δεν μπορούν να μεταφέρθουν απευθείας εντός της μήτρας, μετατρέποται σε ακυλο καρνιτίνες και στη συνέχεια μεταφέρονται εντός της μιτοχονδριακής μήτρας

15 Αποικοδόμηση Είσοδος στην μιτοχονδριακή μήτρα

16 Αποικοδόμηση Παθολογικές Κατάστασεις: Προσβολή: οργανα που χρησημοποιούν τα λιπαρά οξέα ως καύσιμο Μυς, νεφρό και καρδιά Συμπτώματα οταν υπάρχει ανεπάρκεια καρντιτίνης, ακυλομεταφοράσης, μετατοπάσης Ανεπάρκεια καρνιτίνης μπορεί να αντιμετωπιστεί με συμπληρώματα καρνιτίνης

17 Αποικοδόμηση Τέσσερα βήματα που επαναλαμβάνονται. 1. Οξείδωση του άνθρακα β (ακυλο CoA αφυδρογονάση), παράγει trans-δ 2 - ενοϋλο CoA και FADH 2. Μακρας (12-18), ενδιάμεσης (4-14) κοντής (4-6) αλυσιδας 2. Ενυδάτωση του trans-δ 2 -ενοϋλο CοΑ (υδατάση του ενοϋλο CοΑ), L-3- υδροξυακυλο CoA. 3. Οξείδωση του L-3-υδροξυακυλο CoA (αφυδρογονάση L-3-υδροξυακυλο CoA) παράγει 3-κετοακυλ CoA και NADH. 4. Διάσπαση του 3-κετοακυλ CoA (β-θειολάση), ακετυλο-coa. Η αλυσίδα του λιπαρού οξέος δύο άνθρακες μικρότερη. Η αποικοδόμηση λιπαρών οξέων ονομάζεται επίσης β-οξείδωση.

18 Αποικοδόμηση

19 Αποικοδόμηση

20 Αποικοδόμηση παλμιτικό οξύ Η αντίδραση για ένα κύκλο της β-οξείδωσης είναι: Η πλήρης αντιδραση για το C 16 palmitoyl CoA is: Πληρης αποικοδόμηση των προϊόντων με την κυτταρική αναπνοή θα δημιουργήσει 106 μόρια ΑΤΡ.

21 Αποικοδόμηση Διπλοί δεσμοί Φυσικά ακόρεστα λιπαρά οξέα περιέχουν cis διπλούς δεσμούς cis διπλός δεσμός δεν είναι ένα υπόστρωμα για ενοϋλο- CoA υδρατάση Τα δύο πρόσθετα ένζυμα που απαιτούνται Cis-Δ 3 -ενοϋλο CoA ισομεράση: μετατρέπει cis διπλούς δεσμούς στον 3. άνθρακα σε trans διπλούς δεσμούς στον 2. ανθρακα κανονικόυπόστρωμα για β-οξείδωση.

22 Αποικοδόμηση Λιπαρα οξά με διπλό δεσμό σε αρτιο αριθμό Δημιουργεία 2,4-διενοϋλο CoA δεν μπορούν να υποβληθούν σε επεξεργασία από τα κανονικά ένζυμα.

23 Αποικοδόμηση β-οξείδωση των λιπαρών οξέων με περιττό αριθμό ανθράκων δημιουργει προπιονυλ-coa H καρβοξυλάση του προπιονυλο-coa, ένα ένζυμο που περιέχει βιοτίνη, προσθέτει ένα άνθρακα για να σχηματίσει μεθυλομηλονυλο CoA Η μουτάση του μεθυλομηλονυλο-coa μετατρέπει το μεθυλομηλονυλο-coa σε ηλεκτρυλο-coa, ενδιάμεσο του κύκλου κιτρικού οξέος Η μουτάση πειρέχει ως συνενζυμο ενα παράγωγο της βιταμίνης Β 12

24 Αποικοδόμηση

25 Οξείδωση στα υπεροξειδιοσώματα Υπεροξειδιοσώματα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο συνολικο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Λιπαρά οξέα πολύ μακριάς αλυσίδας (C17- C26) οξειδώνονται κατά προτίμηση στα υπεροξεισωμάτα Τα υπεροξειδιοσώματα μεταβολίζουν επίσης ενδιάμεσα χολικών οξέων Δικαρβοξυλικά οξέα μακράς αλύσιδας που παράγονται με ω-οξείδωση από μακράς αλυσίδας λιπαρά μονοκαρβοξυλικά οξεα μέσω της οδού της α-οξείδωσης Ορισμένα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (24: 6) και προσταγλανδίνες και λευκοτριένια.

26 Παθολογικές καταστάσεις Συνδρομο Zellweger Μία υπεροξειδιοσωματική ασθένεια προκαλείται από λάθη στην εισαγωγή και κατανομή των ενζύμων. Χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι οι ανωμαλίες στο ήπαρ, στους νεφρούς αλλά και ο θάνατος σε μικρή ηλικία.

27 Κετονοσώματα μια άλλη πηγή καυσίμων που προέρχονται από λίπη Κετονοσωμάτα - ακετοξικό, 3-υδροξυβουτυρικό, ακετόνη - συντίθενται από ακετυλ CoA στα μιτοχόνδρια του ήπατος και εκκρίνεται στο αίμα για χρήση ως καύσιμο από ορισμένους ιστούς. 3-υδροξυβουτυρικό σχηματίζεται κατά τη αναγωγή του ακετοξικού. Ακετόνη παράγεται από την αυθόρμητη αποκαρβοξυλίωση του ακετοξικού. Πηγή καυσίμων για τον εγκέφαλο, την καρδιά και τους μύες Κύρια πηγή ενέργειας για τον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια ασιτίας Είναι μεταφερόμενες μορφές των λιπαρών οξέων!

28 Σύνθεση

29 Κετονοσώματα μια άλλη πηγή καυσίμων που προέρχονται από λίπη

30 Κετονοσώματα μια άλλη πηγή καυσίμων που προέρχονται από λίπη

31 Μεταβολισμός των λιπαρων οξέων Διαβητική κετοξέωση Eίναι μετρίως ισχυρά οξέα: η περίσσεια παραγωγή μπορεί να οδηγήσει σε οξέωση. Μια υπερπαραγωγή μπορεί να συμβεί από την έλλειψη της ινσουλίνης (σακχαρώδης διαβήτης) ή μη λειτουργεία του υποδοχέα. Η γλυκόζη δεν μπορεί να εισχωρήσει στα κύτταρα. Όλη η ενέργεια θα πρέπει να προέρχεται από λίπη, που οδηγεί στην παραγωγή της ακετυλο-coa. Aκετυλο-CoA συσσωρεύεται επειδή το οξαλοοξικό δεν είναι διαθέσιμο για να τροφοδοτήσει τον κύκλο του κιτρικού οξέος. Επιπλέον, η απελευθέρωση λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό ενισχύεται με την απουσία της λειτουργίας της ινσουλίνης.

32 Μεταβολισμός των λιπαρων οξέων Διαβητική κετοξέωση

33 Κετονοσώματα Τα λίπη μετατρέπονται σε ακετυλο CoA, το οποίο εισέρχεται στον κύκλο του κιτρικού οξέος. Οξαλοξικό ενδιάμεσο του κύκλου είναι πρόδρομο της γλυκόζης. Ακετυλο-CoA που προέρχεται από τα λίπη δεν μπορει να οδηγήσει στην καθαρή σύνθεση οξαλοοξικού ή γλυκόζης, Τα δύο άτομα άνθρακα που εισέρχονται στον κύκλο όταν ακετυλο-coa συμπυκνώνεται με οξαλοοξκό, χάνεται ως CO 2 πριν το οξαλοξικό αναγεννηθεί.

34 Κορεσμένα και τρανς ακόρεστα λιπαρά οξέα ("trans λιπαρά") είναι εμπορικώς συντίθενται από πολυακόρεστα λιπαρά οξέα για να αυξηθεί η σταθερότητα για αποθήκευση και μαγείρεμα. Η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων κορεσμένων και trans λιπαρών έχει συνδεθεί με την παχυσαρκία, διαβήτης τύπου 2 και αθηροσκλήρυνση. 01/28/16

35 Σύνθεση των λιπαρών οξέων Καταβολισμός των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα στα μιτοχόνδρια παράγει ακετυλο-coα, NADH Αναβολισμός των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα σε κυτοσόλιο σε ζώα, χλωροπλάστη σε φυτά απαιτεί ακετυλο-coa, μηλονυλο-coa, NADPH Διαφέρει η ισομερής μορφή των υδροξυακυλο ενδιάμεσων : η μορφή L βρίσκεται στην αποικοδόμηση και τη μορφή D στην σύνθεση. Πηγές; Αποικοδόμηση αμινοξέων παράγει κυτοσολικό ακετυλο-cοα Οξείδωση των λιπαρών οξέων παράγει στα μιτοχονδρια ακετυλο-coa Γλυκόλυση αποδίδει πυροσταφυλικό στο κυτοσολιο που μετατρέπεται σε ακετυλο-coa στα μιτοχόνδρια Μετατροπή κιτρικού-μηλικούπυροσταφυλικου παρέχει μονάδες οξικού στο κυτοσόλιο και αναγωγικά ισοδυνάμα για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων

36 Σύνθεση των λιπαρών οξέων Σύνθεση γίνεται σε τρία στάδια 1. Μεταφορά του ακετυλο CoA έξω από τα μιτοχόνδρια στο κυτταρόπλασμα. Κιτρικό μεταφέρεται μέσα στο κυτταρόπλασμα και διασπάται σε οξαλικό και ακετυλο-coa. 2. Ενεργοποίηση του ακετυλο CoA προς σχηματίσμο μηλονυλο CoA. 3. Επαναλαμβανόμενη προσθήκη και αναγωγή δύο ατόμων άνθρακα για να συνθέσουν ενα C 16 λιπαρό οξύ. Η σύνθεση λαμβάνει χώρα σε μία ακυλοφόρα πρωτεΐνη (συνθάση λιπαρων οξέων).

37 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 1. βήμα Κιτρικό, συντίθεται στα μιτοχόνδρια, μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα και διασπάται από την ΑΤΡ-κιτρική λυάση Δημιουργεία ακετυλο CoA για τη σύνθεση λιπαρών οξέων.

38 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 1. βήμα

39 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 1. βήμα Η σύνθεση των λιπαρών οξέων απαιτεί το αναγωγικό δυναμικό του NADPH. Μερικά NADPH μπορεί να σχηματίζεται από την οξείδωση του οξαλοξικού, με τη συνδυασμένη δράση της κυτταροπλασματικής μηλική αφυδρογονάση και μηλικου ενζύμου Οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του μηλικού

40 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 1. βήμα Πυροσταφυλικό εισέρχεται στα μιτοχόνδρια. Μετατροπή σε οξαλοξικό από την καρβοξυλάση του πυροσταφυλικού. Το άθροισμα των αντιδράσεων που καταλύονται από μηλική αφυδρογονάση, μηλικό ένζυμο, και πυροσταφυλική καρβοξυλάση είναι: Επιπλέον NADPH συντίθεται από το πορεία των φωσφορικών πεντόζων

41 Σύνθεση των λιπαρών Συνεργασία μεταβολικών μονοπατιων

42 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 2. βήμα Το δευτερο βήμα είναι η ενεργοποίηση της ακετυλο-coa : Δημιουργεία μηλονυλο-coa. Μηλονυλο CoA συντίθεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-cοα, προσθετική ομάδα βιοτίνη. Ο σχηματισμός του μηλονυλο-coa γινεται σε δύο βήματα

43 Ακυλοφόρος πρωτείνη

44 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 3. βήμα Η σύνθεση των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα επί της ACP Ακετυλο τρανσακυλάση και μηλονυλο τρανσακυλάση αποδίδουν υποστρώματα στην ACP Το τρίτο βήμα είναι η επαναλαμβανόμενη προσθήκη δύο μονάδων άνθρακα για την συνθέση C 16 λιπαρού οξέος. Τα ενδιάμεσα προιόντα είναι προσδεδεμένα σε μία ακυλοφόρα πρωτεΐνη.

45 Σύνθεση των λιπαρών οξέων: 3. βήμα Συμπύκνωση του μηλονυλο ACP και ακετυλο ACP σε ακετοακυλο ACP (συνθάση της β- κετοακυλο ACP). Τα επόμενα τρία βήματα i. αναγωγή ii.αφυδάτωση iii. αναγωγή μετατρέπουν την κέτο ομάδα στον C 3 σε μια ομάδα μεθυλενίου (-CH 2 ), σχηματίζοντας βουτυρύλο ACP. Ο δεύτερος γύρος αρχίζει με την συμπύκνωση του μηλονυλο CoA με το βουτυρύλο ACP, σχηματίζοντας C 6 -β-κετοακυλο ACP. i. αναγωγή ii.αφυδάτωση iii. αναγωγή Σύνθεση συνεχίζεται μέχρι C 16 -ακυλο- ACP, το οποίο διασπάται από την θειοεστεράση παλμιτικό NADPH είναι η πηγή της αναγωγής ισχύος.

46 Σύνθεση των λιπαρών οξέων Τα βήματα της συνθεσης Τεσσάρα επαναλαμβανόμενα βημάτα που επιμηκύνουν την ακυλο αλύσιδα κατα δύο άνθρακες σε κάθε βήμα Συμπύκνωση Αναγωγη Αφυδατωση Αναγωγη

47 Αντιδράσεις στην σύνθεση

48 Αναστολείς triclosan Η αναγωγάση του ενοϋλο ACP, το ένζυμο που καταλύει την αναγωγή του διπλού δεσμού στη σύνθεση λιπαρού οξέος, αναστέλλεται από την triclosan, ένα ευρύ φάσμα αντιβακτηριακής ένωσης που προστίθεται σε μια ποικιλία προϊόντων οικιακής χρήσης.

49 Συνθάση των λιπαρών οξέων FAS I σπονδυλωτά και μύκητες FAS II φυτά και βακτήρια Οι αντιδράσεις σύνθεσης είναι παρόμοιες σε E. coli και τα ζώα. Σε ζώα, όλα τα ένζυμα που απαιτούνται για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων είναι συστατικά μία μόνο πολυπεπτιδική αλυσίδα. Το λειτουργικόένζυμο αποτελείται από δύοπανομοιότυπες αλυσίδες. Το ένζυμο αποτελείται από δύοδιακριτά διαμερίσματα. Διαμέρισμα επιλογής και συμπύκνωσης, το οποίο δεσμεύει τα ακετύλιο και μηλονυλο υποστρώματα και τα συμπυκνώνει. Διαμέρισμα τροποποίησης, οπου γίνεται αναγθωγή και αφυδάτωση που απαιτούνται για την επιμήκυνση. FAS I Οδηγεί σε ενιαίο προϊόν: παλμιτικό 16:00 FAS II Κάνει πολλά προϊόντα (κορεσμένα, ακόρεστα διακλαδισμένα, πολλά μήκη, κτλ.)

50 MAT Μηλονυλο ακετυλο τρανσφεράση KS Κετοσυνθάση DH αφυδατάση ER αναγωγάση της ενουλο ACP KR αναγωγάση της β-κετουλο ACP TE θειοεστεράση Συνθάση των λιπαρών οξέων

51 Καταλυτικός κύκλος KS, ketosynthase ER, enoyl reductase ΜΑΤ DH, dehydratase KR, ketoreductase ΜΑΤ ΜΑΤ

52 Στοιχειομετρία Η στοιχειομετρία για την σύνθεση του παλμιτικού είναι: Η σύνθεση του απαιτούμενου μηλονυλο CοΑ περιγράφεται με την ακόλουθη αντίδραση: Η στοιχειομετρία για την σύνθεση παλμιτικού από ακετυλ CoA είναι:

53 Αναστολείς Καρκινικά κύτταρα απαιτούν μεγάλες ποσότητεςτης συνθάσης των λιπαρών οξεών για την παραγωγή προδρόμων μορίων για τη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης τους. Αναστολείς επιβραδύνουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς συνθάσης λιπαρού οξέος έδειξαν δραματική απώλεια βάρους, γεγονός που υποδηλώνει ότι τέτοια φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

54 Συνθεση λιπαρών οξέων β-υδροξυβουτυρικό οξύ, όταν συνδέεται με ΑCΡ ή CoA, είναι ένα υπόστρωμα στη σύνθεση αλλα και αποικοδόμησης των λιπαρών οξέων. Επισης είναι κετοσωμάτιο Ένα ισομερές αυτής το γ-υδροξυβουτυρικό οξύ είναι παράνομο ναρκωτικό.

55 Τροποποιήσεις Επιμήκυνση & αποκορεσμός Η συνθάση δεν μπορεί να συνθέσει λιπαρά οξέα με περισσότερο από 16 C. Μεγαλύτερα λιπαρά οξέα συντίθενται από ένζυμα που συνδέονται με την μεμβράνη του ενδοπλασματικού δίκτυου. Αυτά επεκτείνουν το παλμιτικό προσθέτοντας δύο μονάδες άνθρακα, χρησιμοποιώντας μηλονυλο CoA ως υποστρώμα. Μεμονωμένα στάδια καταλύονται από χωριστές πρωτεΐνες.

56 Τροποποιήσεις Επιμήκυνση & αποκορεσμός 18 Δ 9, Δ 9, 12, Δ9 18 Δ9 Ενζυμα που συνδέονται με την μεμβράνη του ενδοπλασματικού δίκτυου εισάγουν διπλούς δεσμούς Θηλαστικά στερούνται των ενζύμων που εισάγουν διπλούς δεσμούς άνθρακα πέρα 9. Λινολεϊκό και λινολενικό είναι απαραίτητα λιπαρά οξέα που πρέπει να λαμβάνεται στην δίαιτα.

57 Τροποποιήσεις Επιμήκυνση & αποκορεσμός Η εισαγωγή διπλών δεσμών καταλύεται από ένα συγκρότημα τριών μεμβράνικών πρωτεΐνων: NADH- b5 κυτοχρώμικη αναγωγάσης, κυτόχρωμα b5 δεσατουράσης. 01/28/16

58 Εικοσανοειδής ορμόνες Αραχιδονικό, ένα λιπαρό οξύ με 20 άτομα άνθρακα και τέσσερις διπλούς δεσμούς, προέρχεται από λινελαϊκό. Αραχιδονικό είναι πρόδρομο μοριο για μία ομάδα μορίων σήματος με 20 άτομα ανθράκων (εικοσανοειδή). Αυτά τα μόρια ειναι τοπικές ορμόνες είναι βραχύβια και επηρεάζουν μόνο γειτονικά κύτταρα. Προσταγλανδίνες

59 Εικοσανοειδής ορμόνες

60 Εικοσανοειδής ορμόνες

61 Ελεγχος του μεταβολισμού Ρυθμιση της καρβοξυλάσης 1 του ακετυλο CoA: ΟΛΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ: Φωσφορυλιώση από ΑΜΡ-εξαρτώμενη κινάση (ΑΜΡΚ). Η αναστολή αντιστρέφεται απο την πρωτεινική φωσφατάση 2Α. ΤΟΠΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ Κιτρικό ενεργοποιεί την καρβοξυλάση, με τη διευκόλυνση του σχηματισμού των ενεργών πολυμερών της καρβοξυλάσης. Κιτρικό μετριάζει την αναστολή που οφείλεται στην φωσφορυλίωση. Παλμιτοϋλ CοΑ, το τελικό προϊόν αναστέλλει προκαλώντας αποπολυμερισμό του ενζύμου. Ακετυλο CoA καρβοξυλάση 2, ένα ένζυμο των μιτοχονδρίων, αναστέλλει αποικοδόμηση λιπαρών οξέων επειδή το προϊόν της, μηλονυλο CoA, εμποδίζει την είσοδο των λιπαρών ακυλο CoA στα μιτοχόνδρια με αναστολή καρνιτίνης ακυλτρανσφεράσης 1. ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΤΡΟΦΗ (ορμονική απόκριση) Γλουκαγόνη, επινεφρινη (διεγερση της λιπασης) Ινσουλίνη (αναστολη της λιπολυσης)

62 Ελεγχος του μεταβολισμού

63 Ελεγχος του μεταβολισμού Γλυκαγόνη και επινεφρίνη αναστέλλουν την καρβοξυλάση με την ενίσχυση της δραστηριότητας ΑΜΡΚ. Ινσουλίνη διεγείρει την αποφωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της καρβοξυλάσης. Η καρβοξυλάση παίζει ρόλο στην αποικοδόμηση λιπαρών οξέων Το μηλονυλο CoA αναστελει την ακυλο τρανακετυλάσης Ι της καρνιτίνη. Εμποδίζει την είσοδο του ακυλο CoA στα μιτοχόνδρια. Τα ένζυμα της σύνθεσης λιπαρών οξέων ρυθμίζοντε με προσαρμοαστικό ελέγχο. Εάν δεν υπάρχει επαρκή ποσότητα λιπων στη διατροφή, η σύνθεση των ενζύμων που απαιτούνται για τη σύνθεση λιπαρού οξέος είναι ενισχυμένη.

64 Σύνοψη Τριακυλογλυκερόλες είναι πολύ συμπυκνωμένες αποθήκες ενέργειας Η χρήση των λιπαρών οξέων ως καυσίμου απαιτεί τρία στάδια επεξεργασίας Ακόρεστα και λιπαρά οξέα με περιττό αριθμο ατόμων ανθράκων απαιτούν επιπλέον βήματα για την αποικοδόμηση Τα λιπαρά οξέα συντίθενται απο την συνθάση των λιπαρών οξέων Η επιμήκυνση και ο αποκορεσμός των λιπαρών οξέων επιτυγχάνονται με επικουρικά ενζυμικά συστήματα Η καρβοξυλάση του ακετυλο CoA διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του μεταβολισμου των λιπαρών οξέων