ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. Ένζυµα µεταβολισµού του υαλουρονικού οξέος στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Transcript

1 Τµήµα Χηµείας Σχολή Θετικών Επιστηµών Πανεπιστήµιο Πατρών Τοµέας Οργανικής Χηµείας, Βιοχηµείας και Φυσικών Προϊόντων ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥ ΩΝ ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ-ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ένζυµα µεταβολισµού του υαλουρονικού οξέος στον καρκίνο του παχέος εντέρου ΜΠΟΥΓΑ ΕΛΕΝΗ Επιβλέπων καθηγητής : Καθηγητής. Η. Βύνιο ΠΑΤΡΑ 2007

2 Η παρούσα εργασία µε θέµα «Ένζυµα µεταβολισµού του υαλουρονικού οξέος στον καρκίνο του παχέος εντέρου» εκπονήθηκε στο εργαστήριο Βιοχηµείας του τοµέα Οργανικής, Βιοχηµείας και Φυσικών Προϊόντων, µε επιβλέποντα καθηγητή, τον καθηγητή ηµήτριο Βύνιο. Τα δείγµατα ασθενών µε καρκίνο του παχέος εντέρου που µελετήθηκαν προήλθαν από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέµβαση στη Χειρουργική Κλινική του Περιφερειακού Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών, υπό την επίβλεψη των ιατρών, κκ. Μ. Σταυρόπουλου, Αναπλ. Καθηγητή Χειρουργικής,. Μπούνια, Ειδικευόµενου Χειρουργού και της Χειρουργού κας Θ. Κυριακοπούλου. Για την επιτυχή διεξαγωγή της µεταπτυχιακής µου διατριβής οφείλω να ευχαριστήσω τους ανθρώπους αυτούς που χωρίς την πολύτιµη βοήθειά τους δε θα µπορούσε να διεκπεραιωθεί η παρούσα εργασία. Ως εκ τούτου, παραθέτω τις ευχαριστίες µου καταρχάς στον επιβλέποντα καθηγητή µου ηµήτριο Βύνιο, που µε την εµπειρία, την καθοδήγηση και το αµέριστο ενδιαφέρον προς το αντικείµενό µου, βοήθησε τα µέγιστα στην αποσαφήνιση των εργαστηριακών αποτελεσµάτων και την ορθή προσέγγιση του κειµενικού λόγου του εγχειρήµατος τούτου. Θα ήθελα επίσης να εκφράσω τη βαθιά µου εκτίµηση στους καθηγητές µου, Αλετρά Αλέξη, Αναπληρωτή Καθηγητή του τµήµατος Χηµείας, και Θεοχάρη Αχιλλέα, Λέκτορα του τµήµατος Χηµείας, που απαρτίζουν τη Συµβουλευτική Επιτροπή, και που µε τη διαύγεια και την πείρα τους συµµετείχαν σηµαντικά στην κατανόηση εννοιών και την εφαρµογή µεθόδων που συντελέστηκαν από την έναρξη έως το πέρας της µεταπτυχιακής αυτής περιόδου. Επιπλέον, πρέπον θα ήταν να µην παραβλεφθεί η συλλογική δουλειά των µεταπτυχιακών φοιτητών που µέσα σε πνεύµα συνεργασίας και κοινής προοπτικής επετεύχθη σηµαντικό µέρος του αυτού εκπονήµατος. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά µου που στήριξε τις προσπάθειές µου και ενθάρρυνε τους κόπους µου µέχρι αυτό το σηµείο

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδες I. ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 1.1 Εισαγωγικά στοιχεία Εντερικός σωλήνας Ανατοµία Παχέος Εντέρου Ιστολογία Παχέος Εντέρου ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ 2.1 Εισαγωγικά στοιχεία Αιτιολογία ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ 3.1 Εισαγωγικά στοιχεία Αιτιολογία Παθολογική Ανατοµία Κλινικά Συµπτώµατα ιάγνωση Πρόληψη Θεραπεία ΣΥΝ ΕΤΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ 4.1 Εισαγωγικά στοιχεία Σύσταση και λειτουργικότητα του ECM οµή των γλυκοζαµινογλυκανών ΥΑΛΟΥΡΟΝΙΚΟ ΟΞΥ 5.1 οµή, ιδιότητες και βιολογικές δράσεις Μεταβολισµός του υαλουρονικού Μεταβολές του υαλουρονικού στον καρκίνο Συνθάσες υαλουρονικού Υποδοχέας του υαλουρονικού, CD Υαλουρονιδάσες Ιδιότητες των ανθρώπινων υαλουρονιδασών οµές και µηχανισµοί δράσης της ανθρώπινης υαλουρονιδάσης

4 5.6.3 Καταλυτικός µηχανισµός της δραστικότητας των υαλουρονιδασών Γονιδιακή έκφραση υαλουρονιδασών 54 II. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΧΗΜΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙ ΡΑΣΤΗΡΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΥΛΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΗ ΤΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΟΥΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ 3.1 Εκχύλιση µε PBS Εκχύλιση µε 4Μ GdnHCl Εκχύλιση µε 4Μ GdnHCl 1%Triton Χ ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ 4.1 Ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών σε πήγµατα πολυακρυλαµιδίου παρουσία SDS (SDS-PAGE) ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΖΥΜΙΚΗΣ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ 5.1 Ζυµογράφηµα υαλουρονικού οξέος (ΗΑ) Αντίστροφο ζυµογράφηµα υαλουρονικού οξέος ΜΕΘΟ ΟΙ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 6.1 Αποµόνωση RNA από ιστό παχέος εντέρου Βασική αρχή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυµεράσης (PCR) Αλυσιδωτή αντίδραση πολυµεράσης µε αντίστροφη µεταγραφάση (RT- PCR) Συστατικά της PCR και της RT-PCR αντίδρασης Πορεία της RT-PCR αντίδρασης Ηλεκτροφόρηση των προϊόντων της RT-PCR σε πήκτωµα αγαρόζης 73 III. ΣΚΟΠΟΣ 76 IV. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΗΜΙΠΟΣΟΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΖΥΜΙΚΗΣ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙ ΑΣΩΝ ΣΕ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΑ ΙΣΤΩΝ

5 1.1. ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΥΝΘΗΚΩΝ ΕΠΩΑΣΗΣ ΕΚΧΥΛΙΣΙΜΟΤΗΤΑ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙ ΑΣΩΝ ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙ ΑΣΩΝ ΣΤΟ ΣΥΝΟΛΟ ΤΩΝ ΕΙΓΜΑΤΩΝ Ενζυµική δραστικότητα των υαλουρονιδασών µε την ανατοµική θέση Ενζυµική δραστικότητα των υαλουρονιδασών µε το στάδιο Ενζυµική δραστικότητα των υαλουρονιδασών µε την ηλικία Ενζυµική δραστικότητα των υαλουρονιδασών µε το φύλο ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΥΝΘΑΣΩΝ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙΚΟΥ (HASs) ΣΤΟ ΣΥΝΟΛΟ ΤΩΝ ΕΙΓΜΑΤΩΝ Γονιδιακή έκφραση των HAS-1 και HAS-2 µε την ανατοµική θέση Γονιδιακή έκφραση των HAS-1 και HAS-2 µε το στάδιο Γονιδιακή έκφραση των HAS-1 και HAS-2 µε την ηλικία ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΗΜΙΠΟΣΟΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΖΥΜΙΚΗΣ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙ ΑΣΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΥΝΘΗΚΩΝ ΕΠΩΑΣΗΣ ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΑΛΟΥΡΟΝΙ ΑΣΩΝ ΣΕ ΟΡΟ FOLLOW UP 1 ΜΗΝΑ Ενζυµική δραστικότητα υαλουρονιδασών µε την ανατοµική θέση Ενζυµική δραστικότητα υαλουρονιδασών µε το στάδιο Ενζυµική δραστικότητα υαλουρονιδασών µε την ηλικία Ενζυµική δραστικότητα υαλουρονιδασών µε το φύλο ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΟΝΙ ΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΤΟΥ CD44 ΣΕ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΑ ΙΣΤΩΝ Γονιδιακή έκφραση του CD44 µε την ανατοµική θέση Γονιδιακή έκφραση του CD44 µε το στάδιο Γονιδιακή έκφραση του CD44 µε την ηλικία 102 V. ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 104 VI. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

6 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ - 5 -

7 1. ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 1.1 Εισαγωγικά στοιχεία Το γαστρεντερικό σύστηµα (πεπτικό σύστηµα) διαιρείται σε δύο κύρια µέρη, τη γαστρεντερική οδό, επίσης γνωστή και ως πεπτική οδό και τους αδένες πέψης, που συνδέονται µε την πεπτική οδό. Η γαστρεντερική οδός αποτελείται από διάφορα όργανα συνδεδεµένα µεταξύ τους έτσι ώστε να σχηµατίζουν µία δίοδο µέσω της οποίας κατευθύνεται η τροφή και τα προϊόντα πέψης. Οι αδένες πέψης είναι ουσιαστικά ένα σύνολο αδένων έξω από τη γαστρεντερική οδό, που εκκρίνουν υγρά πέψης και ένζυµα στον αυλό της γαστρεντερικής οδού προκειµένου να διευκολύνουν τη διαδικασία της πέψης. 1 Τα κύρια µέρη της γαστρεντερικής οδού είναι το στόµα, η γλώσσα, η στοµατική κοιλότητα, ο φάρυγγας, ο οισοφάγος, ο στόµαχος, το λεπτό έντερο και το παχύ έντερο. Οι αδένες πέψης είναι οι σιελογόνοι αδένες, το ήπαρ και το πάγκρεας. Η κύρια λειτουργία του γαστρεντερικού συστήµατος είναι η πρόσληψη και η επεξεργασία των τροφών µε σκοπό την κάλυψη των ενεργειακών απαιτήσεων του οργανισµού, αλλά και η αποβολή των αχρήστων ουσιών του µεταβολισµού (κόπρανα). 2 Μετά την πρόσληψη, µάσηση και κατάποση, οι τροφές µεταφέρονται διαµέσου του οισοφάγου στο στόµαχο. Η πέψη της τροφής αρχίζει απ' το στόµα και συνεχίζει στον πεπτικό σωλήνα όπου, περνώντας από τον οισοφάγο και το στοµάχι, καταλήγει πρώτα στο λεπτό και µετά στο παχύ έντερο όπου εκεί γίνεται η απορρόφησή της. Στο στόµα αρχικά γίνεται η µάσηση την τροφής από τα δόντια και συγχρόνως η ανάµιξή της µε τον σίελο που παράγεται από τους σιελογόνους αδένες. Με τον τρόπο αυτό η τροφή µετατρέπεται σε βλωµό και αρχίζει η διάσπαση του αµύλου. Στη συνέχεια ο βλωµός µεταφέρεται µέσω της κατάποσης στον οισοφάγο απ όπου προωθείται αµέσως στο στοµάχι. Εκεί η τροφή παραµένει δύο µε τέσσερις ώρες, ανάλογα µε τη σύστασή της. Εκεί εκκρίνεται το γαστρικό υγρό που βοηθά στην διάσπαση των τροφών. Ακολούθως, η τροφή προωθείται στο δωδεκαδάχτυλο, το αρχικό τµήµα του εντέρου, όπου χύνεται το παγκρεατικό υγρό που διασπά τους υδατάνθρακες, τις πρωτεΐνες και τα λίπη. Μαζί µε το παγκρεατικό υγρό χύνεται στο δωδεκαδάκτυλο και η χολή, η οποία βοηθά στη απορρόφηση του λίπους. Στη - 6 -

8 συνέχεια, η τροφή που έχει πλέον πολτοποιηµένη µορφή µεταφέρεται στο λεπτό έντερο. Το πέρασµα από το στόµαχο στο λεπτό έντερο ελέγχεται από τον πυλωρικό σφιγκτήρα. Η τροφή παραµένει στο λεπτό έντερο τέσσερις µε πέντε ώρες περίπου, όπου ο χυµός αναµιγνύεται µε το εντερικό υγρό όπου βοηθά στο να διασπαστεί περισσότερο η τροφή και να απορροφηθεί από τις λάχνες. Τα υπολείµµατα µεταφέρονται στη συνέχεια στο παχύ έντερο, όπου εδώ το περιεχόµενο παραµένει περίπου δώδεκα ώρες και σε περίπου 24 ώρες αποβάλλεται µέσω του πρωκτού. Στο παχύ έντερο γίνεται απορρόφηση του νερού και σχηµατισµός κοπράνων. Η αφόδευση πρέπει να γίνεται µέσα σε ώρες. Η όλη διαδικασία της πέψης και της απορρόφησης των τροφών είναι µια από τις βασικές λειτουργίες του οργανισµού του ανθρώπου από την οποία εξαρτάται η σωστή λειτουργία του. 86 Εικόνα 1: Κύρια µέρη του ανθρώπινου πεπτικού συστήµατος

9 1.2 Εντερικός σωλήνας Το λεπτό έντερο είναι το επιµηκέστερο µέρος του γαστρεστερικού συστήµατος, µε µήκος που φθάνει περίπου τα 6 µέτρα, ενώ η διάµετρός του είναι µόλις 2,5 εκατοστά. Το λεπτό έντερο ενώνεται µε το παχύ έντερο, ένα µυϊκό σωλήνα µε µήκος περίπου 1,5 µέτρο και διάµετρο 6,5 εκατοστά. Το παχύ έντερο χωρίζεται δοµικά σε τέσσερις κύριες περιοχές: το τυφλό έντερο, το κόλον (ανιόν, εγκάρσιο, κατιόν και σιγµοειδές), το ορθό και τον πρωκτικό σωλήνα. Η ροή από το λεπτό προς το παχύ έντερο ελέγχεται από τον ειλεοτυφλικό σφιγκτήρα, ο οποίος επιτρέπει τη ροή µόνο προς τη µία κατεύθυνση. Στο κόλον συνεχίζεται η απορρόφηση του νερού και της εναποµείνασας ύλης από την πέψη των τροφών. Το κόλον εξυπηρετεί και ως αποθηκευτικός χώρος της άχρηστης ύλης (κόπρανα), η οποία περνά στη συνέχεια στο ορθό και από εκεί διαµέσου του πρωκτικού σωλήνα φτάνει στον πρωκτό όπου και αποβάλλεται. 3 Το λεπτό και παχύ έντερο επιτελούν τελείως διαφορετικές λειτουργίες. Στο λεπτό έντερο συνεχίζεται η πέψη των τροφών και γίνεται η απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών, ενώ το παχύ έντερο είναι υπεύθυνο για την απορρόφηση του νερού και την έκκριση στερεών καταλοίπων. Η αποµάκρυνση των καταλοίπων αυτών γίνεται µέσω ρυθµικών συσπάσεων των εντερικών µυών, οι οποίες καλούνται περισταλτικές κινήσεις. Τα κατάλοιπα είναι στερεής φύσης, διότι το µεγαλύτερο µέρος του νερού απορροφάται από τον οργανισµό κατά τη δίοδό των τροφών στο λεπτό και παχύ έντερο Ανατοµία παχέος εντέρου Το εντερικό περιεχόµενο προωθείται, µέσω της ειλεοκολικής (ή ειλεοτυφλικής) βαλβίδας στο τυφλό, που εντοπίζεται στο δεξιό και κάτω µέρος της κοιλιάς. Το τυφλό αποτελεί την πρώτη µοίρα του παχέος εντέρου. Οφείλει το όνοµά του στο γεγονός ότι προς τα κάτω απολήγει τυφλά, ενώ προς τα άνω συνεχίζεται µε κατεύθυνση προς το ανιόν κόλον. Λίγο πιο κάτω από την ειλεοκολική βαλβίδα παρατηρείται ένα άνοιγµα που οδηγεί στο εσωτερικό της σκωληκοειδούς απόφυσης. Η σκωληκοειδής απόφυση είναι ένας στενός, τυφλός σωλήνας, µήκους 6-10 εκατοστών. Εµφανίζει άφθονο λεµφικό ιστό και - 8 -

10 µπορεί να πάρει διάφορες ανατοµικές θέσεις σε σχέση µε το τυφλό, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σηµασία κατά την αξιολόγηση των συµπτωµάτων της οξείας σκωληκοειδίτιδας και κατά την εκτέλεση της σκωληκοειδεκτοµής. Η σκωληκοειδής απόφυση κρέµεται από µια πτυχή του περιτοναίου που ονοµάζεται µεσεντερίδιο. Το ανιόν κόλον, µήκους εκατοστών, εντοπίζεται στο δεξιό πλάγιο µέρος της κοιλίας. Λίγο πιο κάτω από το ήπαρ µεταπίπτει στο εγκάρσιο κόλον, σχηµατίζοντας τη δεξιά κολική καµπή. Το εγκάρσιο κόλον πορεύεται οριζόντια µε κατεύθυνση από τα δεξιά προς τα αριστερά και µεταπίπτει στο κατιόν κόλον, λίγο πιο κάτω από το σπλήνα, σχηµατίζοντας την αριστερή κολική καµπή. Το κατιόν κόλον, µήκους εκατοστών, εντοπίζεται στο αριστερό πλάγιο της κοιλιάς. Εικόνα 2: Οι βασικές υποδιαιρέσεις του παχέος εντέρου είναι: (1) τυφλό (cecum), (2) ανιόν κόλον (ascending colon), (3) εγκάρσιο κόλον (transverse colon), (4) κατιόν κόλον (descending colon), (5) σιγµοειδές κόλον (sigmoid colon), (6) ορθό (rectum), (7) πρωκτός. Η ταξινόµηση των ανατοµικών περιοχών του παχέος εντέρου γίνεται σύµφωνα µε την πορεία της τροφής µέσω του παχέος εντέρου. (Anatomical Chart Company 2002, Lippincott Williams & Wilkins). Το κατιόν κόλον στο κάτω άκρο του µεταπίπτει στο σιγµοειδές κόλον, το οποίο πλησιάζει ξανά προς τη µέση γραµµή του σώµατος και οφείλει το - 9 -

11 όνοµά του στις καµπές που παρουσιάζει, που µοιάζουν µε το ελληνικό γράµµα σίγµα. Το σιγµοειδές καταλήγει στο ορθό ή απευθυσµένο, την τελική µοίρα του παχέος εντέρου. Στη λήκυθο του ορθού (ή κοπροδόχο λήκυθο), µια διεύρυνση στο κατώτερο τµήµα του ορθού, συσσωρεύονται τα κόπρανα και τα αέρια πριν από την αφόδευση. Με τη διαδικασία της αφόδευσης, τα κόπρανα αποβάλλονται µέσω του πρωκτού. Εικόνα 3: Ανατοµία του παχέος εντέρου. Εκτός από τα βασικά τµήµατα του παχέος εντέρου (τυφλό, ανιόν, εγκάρσιο, κατιόν, σιγµοειδές και ορθό) διακρίνονται η δεξιά και αριστερή κολική καµπή (right and left colic flexture). ( 2003 Encyclopedia Britanica, Inc). Κατά µήκος του παχέος εντέρου διακρίνονται τρεις παχύνσεις της µυϊκής στιβάδας του τοιχώµατος, που συνιστούν τις κολικές ταινίες. Με την σύσπαση των κολικών ταινιών, ο αυλός του εντέρου βραχύνεται και δηµιουργούνται πτυχώσεις στο τοίχωµα, οι κολικές κυψέλες. Οι κολικές ταινίες και οι κολικές κυψέλες δίνουν χαρακτηριστική εµφάνιση στο παχύ έντερο. Το παχύ έντερο αρδεύεται από κλάδους της άνω µεσεντέριας αρτηρίας έως και το επίπεδο της

12 αριστερής κολικής καµπής. Η συνέχεια του εντέρου αρδεύεται από κλάδους της κάτω µεσεντέριας αρτηρίας. Το ανιόν και το κατιόν κόλον καλύπτονται µόνο τµηµατικά από το περιτόναιο και κατέχουν θέση οπισθοπεριτοναϊκή. Το εγκάρσιο και το σιγµοειδές κόλον καλύπτονται πλήρως από περιτόναιο. Οι αντίστοιχες περιτοναϊκές πτυχές αποκαλούνται εγκάρσιο µεσόκολο και µεσοσιγµοειδές ή σιγµοειδές µεσόκολο Ιστολογία παχέος εντέρου Ο έλεγχος των παγκρεατικών εκκρίσεων επιτελείται κυρίως από ορµόνες, οι κυριότερες από τις οποίες είναι η εκκριµατίνη και η χολοκυστοκινίνη (παγκρεατοζυµίνη). Η εκκριµατίνη (σεκρετίνη) διεγείρει την παραγωγή υγρού πλούσιου σε διττανθρακικά, ενώ η χολοκυστοκινίνη πιστεύεται πως διεγείρει τα αδενοκυψελικά κύτταρα στο να απελευθερώσουν τα ένζυµά τους. Η είσοδος του όξινου γαστρικού περιεχοµένου στο δωδεκαδάκτυλο αποτελεί ερέθισµα για την παραγωγή εκκριµατίνης και χολοκυστοκινίνης από τα ενδοκρινή κύτταρα του βλεννογόνου του πεπτικού σωλήνα. Η νηστίδα αποτελεί την κύρια θέση απορρόφησης θρεπτικών στοιχείων στον πεπτικό σωλήνα. Κατ αυτήν, παρατηρείται η µέγιστη ανάπτυξη των πτυχών, όπως και το πολυπλοκότερο σύστηµα λαχνών, στο οποίο κυριαρχούν οι λάχνες δακτυλοειδούς τύπου. Ο ειλεός χαρακτηρίζεται από τη µεγαλύτερη ανάπτυξη του GALT. Τα λεµφοκύτταρα συναθροίζονται σε µεγάλα λεµφοζίδια (παϋέρειες πλάκες), που διευρύνουν το χόριο του βλεννογόνου, διασχίζουν τη βλεννογόνο µυϊκή στιβάδα και επεκτείνονται στον υποβλεννογόνο. Τα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου, τα οποία βρίσκονται πάνω από τις λεµφικές αθροίσεις, εµφανίζουν παρραλλαγµένη δοµή και λειτουργία. Το παχύ έντερο περιλαµβάνει το τυφλό, το ανιόν, εγκάρσιο, κατιόν και σιγµοειδές κόλον και το ορθό. Η δοµή του παχέος εντέρου είναι αξιοσηµείωτα σταθερή σε όλη του την έκταση, παρόλο που υπάρχουν τοπικές παραλλαγές, κυρίως ανάµεσα στο τυφλό και το ορθό. Η κύρια λειτουργία του παχέος εντέρου συνίσταται στη µετατροπή του υδαρούς περιεχοµένου του λεπτού εντέρου σε στερεό απορριµατικό υλικό, τα κόπρανα, που δε µπορεί να υποστεί περαιτέρω πέψη. Αυτό επιτυγχάνεται µε εκτεταµένη επαναρρόφηση ύδατος και διαλυτών αλάτων από το περιεχόµενο του εντέρου, µέχρις ότου

13 γίνει ηµιστερεό. Παράλληλα, όσο αυξάνεται η στερεότητα, τόσο περισσότερη βλέννη απαιτείται για να λιπάνει τα κόπρανα ώστε να διευκολύνει τη διάβασή τους από το έντερο. Η σκωληκοειδής απόφυση είναι ένα µικρό εκκόλπωµα, που προέρχεται από το τυφλό. Το επιθήλιο του βλεννογόνου του παχέος εντέρου αποτελεί µίγµα απορροφητικών και βλεννοπαραγωγών κυττάρων, που διατάσσονται σε ευθεία, σωληνώδη κατάδυση χωρίς διακλαδώσεις, η οποία εκτείνεται από την επιφάνεια προς τη βλεννογόνα µυϊκή στιβάδα. Οι κυτταρικοί τύποι που συναντούµε είναι κυλινδρικά, βλεννοπαράγωγα, αρχέγονα και ενδοκρινικά κύτταρα. Ένας άλλος τύπος επιθηλιακών κυττάρων ο οποίος βρίσκεται κοντά στις λεµφικές αθροίσεις του ίδιου χιτώνα, αφορά σε πυκνά διατεταγµένα κυβοειδή ή κυλινδρικά επιθηλιακά κύτταρα, που έχουν σχετικά υψηλή αναλογία πυρήνα προς κυτταρόπλασµα και δεν περιέχουν βλέννη. Αυτά τα κύτταρα είναι όµοια µε τα Μ κύτταρα, που συνδέονται µε το λεµφικό ιστό στο λεπτό έντερο. Τα κυλινδρικά κύτταρα είναι ο πιο συχνός τύπος επιθηλιακού κυττάρου του παχέος εντέρου. Είναι στενά λεπτοφυή κύτταρα και έτσι δίνουν την εντύπωση ότι αποτελούν τη µειονότητα, γιατί συµπιέζονται ανάµεσα στα πολύ µεγαλύτερα βλεννοπαράγωγα (καλυκοειδή) κύτταρα. Οι επιφάνειές τους προς τον αυλό έχουν µικρολαχνωτή, ψηκτροειδή παρυφή και υπάρχουν ενδείξεις ότι µπορούν να παράγουν και να εκκρίνουν έναν ουδέτερο πολυσακχαρίτη, πιθανώς υλικό του γλυκοκάλυκα. Τα κυλινδρικά κύτταρα πιστεύεται ότι φέρουν σε πέρας την αλατοαπορροφητική και υδατοαπορροφητική λειτουργία του παχέος εντέρου. Τους λείπουν τα ένζυµα της ψηκτροειδούς παρυφής και έτσι δε συµµετέχουν στην πεπτική αποδόµηση, έχουν όµως ευδιάκριτους πλάγιους µεσοκυττάριους χώρους, γεγονός που υπονοεί ενεργητική µεταφορά υγρού. Επιπλέον, είναι καλά εξοπλισµένα µε ΑΤPάσες Na + και K + στις πλάγιες κυτταρικές τους µεµβράνες. Τα βλεννοπαράγωγα (καλυκοειδή) κύτταρα περιέχουν µεγάλους αριθµούς κοκκίων βλέννης, γεγονός που προσδίδει στο κυτταρόπλασµά τους µια στρογγυλή προβάλλουσα όψη, κάτι που οδήγησε στην εναλλακτική ονοµασία «καλυκοειδή κύτταρα»

14 Τα κενοτόπια βλέννης είναι µεγαλύτερα στο σιγµοειδές και το ορθό, παρά στο τυφλό και το ανιόν. Φαίνεται µάλιστα ότι υπάρχει και κάποια διαφορά στον τύπο της εκκρινόµενης βλέννης. Η βλέννη του κόλου και του ορθού είναι θειωµένη σε υψηλό βαθµό, σε σχέση µε εκείνη του τυφλού και του ανιόντος, η οποία είναι λιγότερο θειωµένη και περιέχει σιαλικό οξύ. Τα καλυκοειδή κύτταρα αρχίζουν να αποβάλλουν τη βλέννη τους καθώς πλησιάζουν προς την επιφάνεια του παχέος εντέρου και συνεχίζουν τη µετανάστευσή τους, ώστε τελικά να αποτελέσουν ένα µέρος του επιπολής επιθηλίου, στο οποίο βέβαια προεξάρχουν τα κυλινδρικά κύτταρα. Τα αρχέγονα κύτταρα, τα οποία αποτελούν τα πρόδροµα κύτταρα των άλλων κυτταρικών τύπων, εντοπίζονται στον πυθµένα των σωληνωδών καταδύσεων. Μπορούν να διαφοροποιηθούν είτε προς βλεννώδη ή κυλινδρικά κύτταρα, είτε προς ενδοκρινή κύτταρα του παχέος εντέρου. Τα ενδοκρινή κύτταρα στο παχύ έντερο είναι σχετικά λίγα σε αριθµό και διασκορπίζονται ανάµεσα στους άλλους κυτταρικούς τύπους, κυρίως στο κατώτερο ήµισυ κάθε σωληνοειδούς κατάδυσης. Έχουν ευρεία βάση ενώ στενεύουν προς την «προσαύλια» επιφάνειά τους, που καλύπτεται από µικρολάχνες. Τα νευροενδοκρινικά τους κοκκία είναι τοποθετηµένα ανάµεσα στη βάση και τον πυρήνα και µερικές φορές είναι ορατά σε τοµές παραφίνης µε χρώση Α και Η, σαν µικρά ηωσινόφιλα στίγµατα. Με ανοσοϊστοχηµικές µεθόδους έχει δειχθεί ότι αυτά τα κύτταρα περιέχουν έναν αριθµό ουσιών στις οποίες συµπεριλαµβάνονται η χρωµογρανίνη, η ουσία P, η σωµατοστατίνη και η γλυκαγόνη. Ο ίδιος χιτώνας (χόριο) του παχέος εντέρου αποτελείται από κολλαγόνο, δικτυωτές ίνες και ινοβλάστες µέσα σε θεµέλια ουσία από γλυκοζαµινογλυκάνες. Αµέσως κάτω από τη βασική µεµβράνη του επιπολής επιθηλίου υπάρχει ένα στρώµα συµπαγούς κολλαγόνου, µέσα στο οποίο διεισδύουν λεπτές λείες µυϊκές ίνες από τη βλεννογόνο µυϊκή στιβάδα. Ο κυτταρικός πληθυσµός του ίδιου χιτώνα περιλαµβάνει λεµφοκύτταρα και διάσπαρτα ηωσινόφιλα. Τα λεµφοκύτταρα είναι κυρίως Τα κύτταρα. Υπάρχουν επίσης µικρά λεµφοζίδια (µέρος του GALT), τα µεγαλύτερα από τα οποία διασπούν τη βλεννογόνιο µυϊκή στιβάδα και εκτείνονται µέσα στον υποβλεννογόνιο. Σύνηθες εύρηµα αποτελούν τα κύτταρα που περιέχουν

15 κοκκία θετικά σε PAS, τα οποία είναι γνωστά ως βλεννοφάγα. Αυτά είναι συχνότερα στο ορθό. Η βλεννογόνια µυϊκή στιβάδα εµφανίζει δίστιβη διάταξη ειδικά στο παχύ έντερο µε µία έσω κυκλοτερή και µία έξω επιµήκη στιβάδα. Πάντως, αυτή η διάκριση γίνεται συνήθως σαφής µόνο σε αφύσικα παχυµένες µυϊκές στιβάδες. Υπάρχουν επίσης και ελαστικές ίνες. Η βλεννογόνια µυϊκή στιβάδα διαπερνάται από λεπτά νευρικά κλωνία του υποβλεννογόνιου πλέγµατος, από τα οποία χορηγούνται λεπτά ινίδια που συνεχίζουν κάθετα µέσα στον ίδιο χιτώνα. Η περιεκτικότητα του κόλου σε νεύρα είναι ιδιαίτερα σηµαντική στη διάγνωση της νόσου του Hirschsprung. Η κύρια µυϊκή στιβάδα του παχέος εντέρου αποτελείται από µία έσω κυκλοτερή και µία έξω επιµήκη στιβάδα. Η τελευταία δεν είναι συνεχής, αλλά συγκεντρώνεται σε τρεις ταινίες, τις κολικές ταινίες. Εικόνα 4: Ιστολογική δοµή του παχέος εντέρου. Τµηµατική απεικόνιση των επιπέδων του. Η σκωληκοειδής είναι ένα µικρό σωληνώδες εκκόλπωµα που προέρχεται από το τυφλό και καταλήγει τυφλά. Φυσιολογικά έχει µήκος 5-10cm και διάµετρο 0,8cm. Και οι δύο αυτές διαστάσεις µεταβάλλονται από άτοµο σε άτοµο, ενώ η διάµετρος η οποία µειώνεται µε την ηλικία, φθάνει στο µέγιστο όριό της στην ηλικία µεταξύ 7 και 20 ετών. Το τοίχωµα της σκωληκοειδούς αποτελείται από µία κύρια µυϊκή στιβάδα που έχει µία έξω επιµήκη και µία έσω κυκλοτερή συνιστώσα, όπως όλος ο

16 υπόλοιπος πεπτικός σωλήνας. Ο υποβλεννογόνιος περιέχει αιµοφόρα αγγεία, νεύρα και µεταβλητή ποσότητα λεµφικού ιστού. Το επιθήλιο του βλεννογόνου µοιάζει µε αυτό του κόλου, µε ευθείς σωληνώδεις αδένες, που περιέχουν υψηλά κυλινδρικά κύτταρα µε απορροφητική λειτουργία, καλυκοειδή βλεννοεκκριτικά κύτταρα και µερικά εντεροενδοκρινή κύτταρα που βρίσκονται κυρίως στον πυθµένα των αδένων. Εντεροενδοκρινή κύτταρα βρίσκονται επίσης στον υποβλεννογόνιο σε στενότατη σχέση µε νεύρα και γαγγλιακά κύτταρα, ιδιαίτερα κοντά στο τυφλό πέρας της σκωληκοειδούς. Στα παιδιά ο ίδιος χιτώνας και ο υποβλεννογόνιος περιέχουν άφθονο λεµφικό ιστό µε έκδηλο σχηµατισµό λεµφοζιδίων. Αυτά δεν υπάρχουν κατά τη γέννηση, αλλά εγκαθίστανται στη σκωληκοειδή κατά τα πρώτα 10 έτη ζωής, ενώ µετά εξαφανίζονται προοδευτικά, ώστε φυσιολογικά η σκωληκοειδής του ενήλικα εµφανίζει µόνο ίχνη λεµφικού ιστού. Στον ενήλικα, στη διάρκεια της ατροφίας του λεµφικού ιστού, ο υποβλεννογόνιος καθίσταται προοδευτικά πιο πλούσιος σε κολλαγόνο, ενώ στους γέροντες είναι δυνατό να υποστεί ίνωση, ιδιαίτερα κοντά στην κορυφή. Μεταξύ των δύο κύριων λείων µυϊκών στιβάδων του πεπτικού σωλήνα, υπάρχουν µικρά αιµοφόρα αγγεία µαζί µε νεύρα και γαγγλιακά κύτταρα του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος. Η βασική µορφολογία των δύο µυϊκών στιβάδων καθώς προεκτείνονται και στις απλές διόδους του πεπτικού σωλήνα, προς τον οισοφάγο και τον πρωκτικό σωλήνα, αλλάζει χάρις στην παρουσία λίγων σκελετικών µυών. Σε µερικές όµως περιοχές, αυτή η στερεότυπη εικόνα των µυϊκών στιβάδων τροποποιείται, λόγω τοπικής αύξησης του κυκλοτερούς µυός, ώστε συστελλόµενος να επενεργεί ως σφιγκτήρας, περισφίγγοντας τον αυλό και αποκλείοντας τη δίοδο του περιεχοµένου του. Ο πυλωρικός σφιγκτήρας, ο οποίος βρίσκεται στη συµβολή του στοµάχου µε το δωδεκαδάκτυλο, αποτελεί τον πλέον σηµαντικό σφιγκτήρα. Με τη συστολή του καθυστερεί την κένωση του στοµάχου, επιτρέποντας έτσι τη συνέχιση της αποδόµησης της τροφής µέσα σ αυτόν. Ο γαστροοισοφαγικός σφιγκτήρας βρίσκεται µεταξύ του κατώτερου οισοφάγου και του ανώτερου τµήµατος του στοµάχου

17 Η ειλεοτυφλική βαλβίδα εντοπίζεται µεταξύ τελικού ειλεού και τυφλού και επιβραδύνει τη µετάβαση του περιεχοµένου του ειλεού προς το τυφλό. Ο έσω σφιγκτήρας του πρωκτού εντοπίζεται κατά το ανώτερο πέρας του πρωκτικού σωλήνα και συγκρατεί τις κοπρανώδεις µάζες στο ορθό, έως ότου λάβει χώρα η ελεγχόµενη αφόδευση ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ 2.1 Εισαγωγικά στοιχεία Ο όρος νεοπλασία περιγράφει τις εστιακές βλάβες που οφείλονται σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασµό, ως τέτοιες δε νοούνται οι καλοήθεις όγκοι, οι πρωτοπαθείς κακοήθεις όγκοι (καρκίνοι) και οι µεταστάσεις, οι οποίες µπορούν και προσβάλλουν οποιοδήποτε κυτταρικό σύστηµα. Πρόδροµες καταστάσεις του διηθητικού καρκίνου είναι αλλοιώσεις µε χαρακτηριστικό κυτταρικό πολλαπλασιασµό και άτυπα κύτταρα, που περιορίζονται σε ένα µόνο διαµέρισµα ιστού και µε περιορισµένη διάρκεια ανάπτυξης, οι οποίες ορισµένες φορές εξελίσσονται σε καρκίνο. Ο εστιακός ανώµαλος κυτταρικός πολλαπλασιασµός συµβαίνει σε περιοχές αυξηµένου αριθµού κυττάρων (περιοχές µε υπερπλασία), ενώ υπερτροφία του ιστού είναι η ανάπτυξη κατά την οποία λαµβάνει µέρος αύξηση στη µάζα των κυττάρων εντός ενός τµήµατός του. Η υπερπλασία µπορεί να συνοδεύεται ή όχι από ατυπία. Ο όρος ατυπία (µη κυτταρική διαφοροποίηση) περιγράφει κύτταρα µε ανώµαλη πυρηνική αρχιτεκτονική. Η δυσπλασία, αντιθέτως, αναφέρεται σε ανώµαλη οργάνωση του ιστού. Βλάβες που αφορούν δυσπλασία περιορίζονται σε ένα µόνο τµήµα του ιστού. Όταν οι βλάβες αυτές επεκταθούν σε όλο το πάχος του ιστού (π.χ επιθήλιο) δηµιουργείται µια νέα κατάσταση, η οποία αποτελεί την πρόδροµο κατάσταση για την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου, γνωστή και ως καρκίνωµα εν τω γεννάσθαι ή καρκίνωµα in situ (carcinoma in situ CIS). Το CIS ή ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία είναι βλάβη που έχει τα µορφολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου (αδιαφοροποίητα κύτταρα, δυσπλασία του ιστού), αλλά περιορίζεται στον επιθηλιακό ιστό καθώς δε διαπερνά την υποκείµενη βασική µεµβράνη. Στον διηθητικό καρκίνο ο ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολλαπλασιασµός εντοπίζεται σε δύο ή και

18 περισσότερα διαφορετικά είδη ιστού, γεγονός που υποδεικνύει παραβίαση της βασικής µεµβράνης και διήθηση από τη βλάβη. Η ανάπτυξη όγκων οφείλεται στην ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να διαιρούνται µε ακαθόριστο τρόπο, παρακάµπτοντας το στάδιο που οδηγεί στο φαινόµενο το οποίο λέγεται κυτταρική απόπτωση, δηλαδή στον προγραµµατισµένο κυτταρικό θάνατο. Φυσικά το παραπάνω φαινόµενο δεν αποτελεί αναγκαία προϋπόθεση στα πρώιµα στάδια της καρκινογένεσης Αιτιολογία Η ανάπτυξη καρκίνου σε έναν οργανισµό οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, εκ των οποίων άλλοι εξαρτώνται άµεσα από τη γενετική σύσταση του ατόµου και άλλοι από το περιβάλλον και τον τρόπο ζωής του. Στην πρώτη περίπτωση είναι γνωστό, ότι ορισµένα άτοµα κληρονοµούν από τους γονείς τους µεταλλαγµένα γονίδια, µε αποτέλεσµα να είναι επιρρεπή στην καρκινογένεση. Κληρονοµούµενα µεταλλαγµένα γονίδια µε υψηλή επικινδυνότητα πρόκλησης καρκίνου, είναι γνωστά για ορισµένους τύπους καρκίνου του παχέoς εντέρου, των νεφρών, του µαστού, του δέρµατος κ.λ.π. Στη δεύτερη περίπτωση, οι καρκίνοι φαίνεται να προέρχονται από δύο διαφορετικές κατηγορίες καρκινογόνων. Η µία κατηγορία περιλαµβάνει παράγοντες που προκαλούν βλάβη στα γονίδια και ελέγχουν τον πολλαπλασιασµό και τη µετανάστευση των κυττάρων. ηλαδή, δρουν ως µεταλλαξιγόνοι παράγοντες και ονοµάζονται εναρκτήριοι παράγοντες καρκινογένεσης (tumor initiators). Η δεύτερη κατηγορία περιλαµβάνει παράγοντες, που δεν προκαλούν βλάβη σε γονίδια, αλλά επιλεκτικά αυξάνουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασµό των κυττάρων, γεγονός που ευνοεί την πρόκληση νέων µεταλλάξεων που είναι απαραίτητες για τον µετασχηµατισµό τους σε καρκινικά. Οι παράγοντες αυτοί ονοµάζονται υποκινητές καρκινογένεσης (tumor promoters) ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

19 3.1 Εισαγωγικά στοιχεία Το πρότυπο των διαδοχικών γενετικών µεταβολών για την παθογένεια του καρκίνου επιβεβαιώνεται κατά τον καλύτερο τρόπο από τις παρατηρήσεις που έγιναν σε νεοπλασίες του παχέος εντέρου, κατά τα διαφορετικά στάδια της κακοήθους εξέλιξής τους. Ορισµένες γενετικές µεταβολές ανευρίσκονται πιο συχνά στα αρχικά στάδια των αδενωµάτων ενώ άλλες εµφανίζονται µε αυξηµένη συχνότητα µόνο µετά την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου. Φαίνεται ότι για να εκφραστούν οι νεοπλασµατικές ιδιότητες σε ένα κύτταρο, απαραίτητη προϋπόθεση είναι οι διαδοχικές φαινοτυπικές µεταβολές. Μία από τις πρώτες µεταβολές που παρατηρούνται στα αδενώµατα, είναι η σηµειακή µετάλλαξη στο γονίδιο ras, που έχει ως αποτέλεσµα την αυξηµένη µεταβίβαση σήµατος προς το κυτταρόπλασµα. Το τελικό αποτέλεσµα αυτής της µετάλλαξης δεν είναι γνωστό, αλλά φαίνεται ότι σχετίζεται µε τον αυξηµένο ρυθµό της κυτταρικής διαίρεσης. Μια περισσότερο όψιµη γενετική ανωµαλία είναι η απώλεια ενός τµήµατος ή και ολόκληρου του γονιδίου DCC, το οποίο κωδικοποιεί µία πρωτεΐνη πρόσφυσης. Αυτή η γενετική µεταβολή συµµετέχει αφενός, στην απώλεια της κυτταρικής συνοχής και αφετέρου, στην ικανότητα µετάστασης, µια αναµενόµενη φαινοτυπική παραλλαγή που παρατηρείται κατά τα όψιµα στάδια εξέλιξης της νεοπλασίας. 6,7 Στον καρκίνο του παχέος εντέρου, το πρόβληµα των διαδοχικών γενετικών µεταβολών υποστηρίζεται από δύο βασικές σειρές στοιχείων: (1) τα σπάνια οικογενή σύνδροµα που προδιαθέτουν σε καρκίνο του παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία και είναι γνωστό πλέον ότι οφείλονται σε µεταλλάξεις κυττάρων της γεννητικής σειράς. Έτσι, η οικογενής αδενωµατώδης πολυποδίαση είναι το αποτέλεσµα µιας µετάλλαξης στο γονίδιο APC, στους όγκους δε που αναπτύσσονται στη συνέχεια, το ακέραιο αλλήλιο έχει επίσης χαθεί. Γενικά είναι παραδεκτό ότι, τα περισσότερα αν όχι όλα, νεοπλάσµατα του παχέος εντέρου προέρχονται από προηγούµενα αθώα αδενώµατα (πολύποδες). Ο πολύποδας είναι ένας καλοήθης όγκος µεγέθους µερικών χιλιοστών ή εκατοστών που εµφανίζεται στο εσωτερικό του εντερικού σωλήνα. Οι πολύποδες συνήθως δεν προκαλούν συµπτώµατα, όµως σε µεταγενέστερο στάδιο µπορεί να εµφανίσουν καρκίνο. Παροµοίως, ο οικογενής τύπος καρκίνου του παχέος εντέρου χωρίς πολυποδίαση µπορεί να οφείλεται σε µεταλλάξεις των κυττάρων της γεννητικής σειράς, που αφορούν

20 γονίδια επιδιόρθωσης του DNA, όπως το hmsh2 και το hmlh1. Τα γονίδια αυτά µπορεί να συµµετέχουν και σε σποραδικές περιπτώσεις καρκίνου. (2) Η καρκινογόνος επίδραση ορισµένων παραγόντων που είναι γνωστό ότι συνδέονται µε αυξηµένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, αποτελεί τη δεύτερη σειρά στοιχείων που υποστηρίζουν τη γενετική βάση του καρκίνου αυτού. Ουσίες που παράγονται από τη µικροβιακή χλωρίδα του εντέρου, τροφές ή ενδογενείς µεταβολίτες όπως τα πεντανοϊκά οξέα των κοπράνων, τα 3-κετοστεροειδή και τα βενζο(α)-πυρένια είναι µεταλλαξιγόνες. Τα επίπεδα των ουσιών αυτών µπορούν να µειωθούν µε διατροφή χαµηλή σε λιπαρά και πλούσια σε φυτικές ίνες, από αρκετές δε επιδηµιολογικές µελέτες επιβεβαιώνεται ότι ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου µειώνεται µε µια τέτοια διατροφή. Επιπλέον, αφού ο κίνδυνος σποραδικού καρκίνου του παχέος εντέρου σε ηλικιωµένα άτοµα αυξάνεται όταν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό, µπορεί να υπάρχουν άλλες κληρονοµούµενες γενετικές διαταραχές που αλληλεπιδρούν µε περιβαλλοντικούς παράγοντες για να προκληθεί καρκίνος του παχέος εντέρου. Αν και υπάρχουν συνεχώς αυξανόµενες ενδείξεις ότι ορισµένες γενετικές µεταβολές εµφανίζονται νωρίς ενώ άλλες αργότερα κατά την πορεία της νόσου, φαίνεται ότι, προκειµένου να αναπτυχθεί ένας διηθητικός καρκίνος, η σειρά µε την οποία συµβαίνουν αυτές οι γενετικές µεταβολές δεν είναι απαραίτητα σταθερή. Προς το παρόν, δεν µπορούν να εξηγηθούν όλες οι φαινοτυπικές µεταβολές µέσω µιας γνωστής γενετικής µεταβολής, ούτε όλες οι διαπιστωµένες γενετικές παραλλαγές έχουν ένα γνωστό φαινοτυπικό αποτέλεσµα. Κατά την εξέλιξη σε καρκίνο του παχέος εντέρου, η πρώτη διαταραχή που παρατηρείται είναι η αύξηση του αριθµού των κυττάρων (υπερπλασία) στην επιθηλιακή (προς τον αυλό) επιφάνεια του εντέρου. Σχηµατίζεται έτσι ένα αδένωµα, το οποίο αποτελείται από αδενικά κύτταρα που αυξάνονται σε µέγεθος και σε αριθµό, χωρίς όµως να διηθούν τις γειτονικές δοµές. Οι µεταβολές αυτές µάλλον οφείλονται στον αυξηµένο ρυθµό πολλαπλασιασµού και στην απώλεια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, πριν όµως την απόκτηση της ικανότητας διήθησης του εξωκυττάριου χώρου. Άλλες δυσπλασίες, όπως είναι η µη παραγωγή βλέννης και η διαταραχή της πολικότητας του κυττάρου, παρατηρούνται µε διαφορετική συχνότητα. Ορισµένα αδενώµατα µπορούν να εξελιχθούν σε καρκίνο in situ και τελικά σε διηθητικό καρκίνο. Ένα πρώιµο