Μελλοντικές θεραπείες Δρ. Εύα Φούκα Επιμελήτρια Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Μελλοντικές θεραπείες Δρ. Εύα Φούκα Επιμελήτρια Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ"

Ἀθήνη Κουντουριώτης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Μελλοντικές θεραπείες Δρ. Εύα Φούκα Επιμελήτρια Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ

2 Νέες θεραπείες με βάση τους φαινότυπους ATS/ERS Guidelines on Severe Asthma KF Chung Eur Respir J 2014; 43:

3 Epithelial cells Allergen Virus Dendritic cells TH2 cells IL-5 Mast Cell IL-4, IL-13 Y Y Y IgE Anti IgE therapy Omalizumab Lipid mediators Cytokines (e.g. IL-13) Chemokines etc BHR Goblet cells Mucus Fibrosis

4 FEV1 FcεRI expression Basophils p=0.001 pdc2 p=0.001 Reduction in exacerbations and better asthma control (ACQ) Garcia. CHEST 2013;144(2):

5 Anti-IL5/IL5-R Therapy Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab (IL5-R)

6 Pavord Lancet 2012;380:651-59

7 Bel, N Engl J Med : (SIRUS investigation) Blood eosinophil level of 300 cells/μl during the 12-month period before screening or 150 cells/μl during the optimization phase. Mepolizumab 100mg SC or placebo every 4 weeks for 20 weeks

8 Μείωση των παροξύνσεων και βελτίωση στα συμπτώματα του άσθματος p=0.04 p= % Bel, N Engl J Med :

9 Recurrent ( 2) asthma exacerbations and evidence of eosinophilic inflammation during the 12-month period before screening, despite high doses of ICS 75-mg iv or 100-mg sc vs placebo every 4 weeks for 32 weeks Ortega, N Engl J Med 2014;371:

10 ACQ FEV1 Castro, Am J Respir Crit Care Med 2011;148:

11 Significant improvements in pts with baseline blood eosinophil count 300 cells per μl FEV1 Exacerbations ACQ6 Castro, Lancet Respir Med Nov;2(11):879-90

12 IL-13 in asthma and allergic disease Ingram JACI 2012; 130:

13 Η IL-13 είναι στενά συνδεδεμένη με την IL-4 μέσω ενεργοποίησης του IL-4αR Anti-IL13 / IL4 (Rα) therapy Lebrikizumab Tralokinumab Dupilumab

14 Lebrikizumab (anti-il13) 250 mg SC or placebo, monthly for 6 months Baseline Th2 status: total serum IgE, peripheral-blood eosinophils, serum periostin 5.5%, p= %, p= %, p=0.61 Corren, N Engl J Med 2011;365:1088

15 Μείωση των παροξύνσεων μόνο στους ασθενείς με Τh2 φλεγμονή p = 0.03 High -Th2 subgroup Low -Th2 subgroup Corren, N Engl J Med 2011;365:1088

16 Piper, Eur Respir J. 2013; 41: Tralokinumab (anti-il13) 150, 300 or 600 mg or placebo SC every 2 weeks. ACQ (ns) FEV1 Μείωση της χρήσης SABAs για το tralokinumab -0.68±1.45 έναντι του placebo -0.10±1.49 (p=0.020)

17 Παροξύνσεις Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:

18 FEV1 Markers of Th2-driven inflammation p<0.001 Η μείωση των επιπέδων του FeNO συσχετίζεται με τη βελτίωση στον FEV1 (p=0.009) p<0.001 for all comparisons Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:

19 ACQ5 Νυχτερινές αφυπνίσεις p=0.001 p=0.05 Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:

20 Non-T H 2 άσθμα ουδετεροφιλικό άσθμα, λοιμώξεις, κάπνισμα, παχυσαρκία

21 Mean change in ACQ Overall population High reversibillty group No evidence of clinically meaningful differences in lung function or asthma symptoms Busse, Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188:

22 . Sputum neutrophilis Blood neutrophilis p=0.03 Reduced mild exacerbations (1.3 vs. 2.25, p=0.05) Improvement in ACQ (-0.42 points, p = 0.053) Increased time to first exacerbation (8.5 vs 4.5 days, p = 0.153) Nair. Clin Exp Allergy. 2012; 42:

23 PDE4/ PDE3 inhibitors Roflumilast Επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία ανάλογη με τα ICS Αρκετές παρενέργειες από το ΓΕΣ Bousquet, Allergy 2006 Εκλεκτικοί PDE4- και εισπνεόμενοι PDE3/PDE4 αναστολείς Καλύτερη αντιφλεγμονώδης και βρογχοδιασταλτική δράση Leaker, BMC Pulm Med Franciosi, Lancet Respir Med 2013

24 Αντιμετώπιση της αντοχής στα κορτικοστεροειδή Barnes. J Allergy Clin Immunol 2012;129:48-59

25 AZ: 250mg/OD, 3 times a week vs placebo for 24 wks PEP: rate of severe exacerbations and LRTI requiring treatment with antibiotics SEP: lung function and scores on the ACQ and AQLQ Σε ασθενείς με σοβαρό NEA Μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων κατά 57% (p=0.013) Brusselle G, Thorax 2013;68:

26 Επίμονη απόφραξη των αεραγωγών

27 107 ασθενείς με σοβαρό άσθμα σε συνεχή θεραπεία με υψηλή δόση ICS ( 800μg budesonide οr equivalent/day)+laba+other usual controllers Eπιπρόσθετη θεραπεία με tiotropium 5µg ή tiotropium 10µg ή placebo για 8 εβδομάδες 24-h FEV1 and FVC in week 8 Kerstjens, J Allergy Clin Immunol 2011;128:308-14

28 Διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo-controlled, παράλληλων ομάδων, 48 εβδομάδων 800 μg budesonide or equivalent/day +LABA + tiotropium 5μg or placebo p< ±32ml p= % Kerstjens. N Engl J Med 2012;367:

30 Βρογχική Θερμοπλαστική

31 Σημαντική βελτίωση σε PEFR, βρογχική υπεραντιδραστικότητα, συμπτώματα, παροξύνσεις και ποιότητα ζωής Cox, N Engl J Med 2007;356: Castro, Am J Respir Crit Care Med 2010;181: Pavord. AJRCCM. 2007:176: Μέθοδος ασφαλής, χωρίς σοβαρές μακροχρόνιες επιπλοκές, με διατήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος (FEV1) στην 5ετία Thomson, BMC Pulm Med 2011;11:8 Wechsler, JACI 2013;132: Απαιτείται διερεύνηση των φαινοτύπων των ασθενών που ανταποκρίνονται και της αποτελεσματικότητας σε σοβαρή απόφραξη (FEV1< 60%) Λόγω των άμεσων επιπλοκών που σχετίζονται με τη διαδικασία επιφυλάσσεται για ασθενείς με σοβαρό επίμονο ανθεκτικό στα ΚΣ άσθμα το οποίο δεν ανταποκρίνεται σε εναλλακτικές θεραπείες ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014

32 Μελλοντικές κατευθύνσεις

33 Targeted herapies Clinical Efficacy References Legelizumab (anti-ige mab) Th2 asthma total IgE serum concentrations even in subjects with high IgE (> 700 IU/mL) Arm. Clin Exp Allergy Quilizumab (anti-ige mab) D86 (anti-ige mab) total and allergen-specific IgE and allergeninduced EAR, LAR and sputum eosinophilia Inhibintion of IgE synthesis in vitro and downregulation of IgE production in vivo Gauvreau, Sci Transl Med Shiung YY Immunobiology 2012 Masitinib (c-kit antagonist) Improved disease control in CS-dependant asthma Humbert, Allergy LTB4/LTA4 receptor antagonists Daclizumab (Anti- IL-2R /anti-cd25) Mogamulizumab (CCR4) Eculizumab (anti-c5) airway inflammation lung function and AHR in exacerbations, improvement in FEV1, symptoms and rescue SABA use Potential role in maintaining Th2 airways inflammation Improvements in spirometry and reduction in LARinduced eosinophilia in sputum Cho, AJRCMB 2010 Rao, AJRCCM 2010 Busse, AJRCCM 2008 Subramaniam, Drugs 2012 Smith, Expert Opin Biol Ther 2012 Canakinumab (anti-il-1β) SNG001 (Inhaled IFN-β 1a) Anti-inflammatory effects on LAR after allergen inhalation morning PEF, reduced the need for additional treatment, no effect on symptoms Pascoe, Annu Congr Eur Respir Soc 2006 Djukanovic, AJRCCM 2014

34 Non- Th2 asthma Targeted Therapies Clinical Efficacy References p38 MAPK inhibitors Phospholipase-A2 inhibitors 5-Lipoxygenase inhibitors PGD2 receptors antagonists PPARg agonists (rosiglitazone) Anti-IL-9 mab Improved CS responsiveness in cells pulmonary inflammation, mucus hypersecretion and AHR in mice suppressed airway neutrophilia, allergen-induced airway inflammation, mucus hypersecretion and AHR Improvements in PEF, symptoms and biomarkers Small in symptoms No improvement in lung function inflammatory mediators and cytokines, improvements in lung function and LAR No significant improvement on ACQ, exacerbations or lung function Duan, AJRCCM 2005 Bhavsar, Eur Respir J 2010 Mercado, PLoS One 2012 Henderson, J Biol Chem 2011 Lee, J Immunol 2012 Snowise, Curr Med Res Opin 2013 Barnes, Clin Exp Allergy 2012 J Busse, Allergy Clin Immunol Zhao, Immunol Lett Spears, Clin Pharmacol Ther 2009 Richards, Respir Med 2010 Oh, Respir Res 2013

35 Νέες θεραπείες για το σοβαρό ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα με στόχο τον κατάλληλο ασθενή

36 Συμπεράσματα Ο χαρακτηρισμός των ασθματικών ασθενών και οι στοχευμένες θεραπείες με βάση τους φαινότυπους θεωρούνται πλέον απαραίτητα για τη βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος στο σοβαρό, ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα Ο διαχωρισμός σε T H 2/Non-T H 2 και η αναγνώριση των βασικών μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεια του άσθματος είναι πλέον εφικτός στην καθημερινή πράξη με προσιτούς και φθηνούς βιοδείκτες

38 Αναστολείς του TNF-α Etarnecept Μικρή βελτίωση στη συστηματική φλεγμονή, στα συμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα Καμία επίδραση στις παροξύνσεις Howarth, Thorax Morjaria, Thorax ERJ Holgate 2011 Infliximab Golimumab Χωρίς κλινική αποτελεσματικότητα, πολλές παρενέργειες Wenzel, AJRCCM 2009

39 Haldar, JACI 2014; 133:

40 Ann Am Thorac Soc 2014; 11:

41 Exacerbations AQLQ Ns differences were noted in FEV1, PEF and PC20 compared to placebo Liu Y, 2013.PLoS ONE 8(3): e59872

42 randomized, double-blind, double-dummy, parallel group study, 806 patients once daily inhaled FF/VI 100/25 μg vs twice daily FP/SAL 250/50 μg for 24 weeks FEV1 No differences in FEV1, exacerbations, asthma control and QOL Woodcock, CHEST 2013; 144(4):

43 Improved Asthma Control Humber, Allergy. 2009;64:

Management of severe asthma Optimize dose of ICS/LABA Complete resistance to ICS is rare Consider therapeutic trial of higher dose Consider low dose maintenance oral corticosteroids Monitor for and

44 Management of severe asthma Optimize dose of ICS/LABA Complete resistance to ICS is rare Consider therapeutic trial of higher dose Consider low dose maintenance oral corticosteroids Monitor for and manage side-effects, including osteoporosis Add-on treatments without phenotyping Theophylline, LTRA limited benefit Tiotropium not yet approved for asthma by a major regulator Phenotype-guided treatment Sputum-guided treatment to reduce exacerbations and/or steroid dose Severe allergic asthma: suggest add-on anti-ige treatment (omalizumab) Aspirin-exacerbated respiratory disease: consider add-on LTRA Non-pharmacological interventions Consider bronchial thermoplasty for selected patients Comprehensive adherence-promoting program GINA 2014, Box 3-14 (2/2) Global Initiative for Asthma

45 Pitrakinra 3.7 times improvement in LAR in pre-allergen FeNO p= p=0.005 Wenzel. Lancet 2007; 370:

46 Ανοσολογικές, φλεγμονώδεις και κυτταρικές αλληλεπιδράσεις στην παθογένεση του άσθματος ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014

47 Anti- IL-2R (anti-cd25) Lung function Exacerbations Busse, Am J Respir Crit Care Med ;

48 Exploring the Effects of Omalizumab in Allergic Asthma: An Analysis of Biomarkers Hanania, AJRCC 2013; 187:

Σχετικά έγγραφα

Θεραπευτική διαχείριση σοβαρού άσθματος

Θεραπευτική διαχείριση σοβαρού άσθματος Ροβίνα Νικολέττα Λέκτορας Πνευμονολογίας - Εντατικής Θεραπείας, ΕΚΠΑ Α Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική ΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» Κατευθυντήριες οδηγίες για το σοβαρό