ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ-ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Δ. ΔΕΒΛΙΩΤΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΙΔΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αρ. Διατριβής: 2243 ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ-ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΩΤΙΟΣ ΧΡΥΣΟΜΑΛΛΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤΙΠΠΟΣ ΜΗΝΑΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΩΤΙΟΣ ΧΡΥΣΟΜΑΛΛΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤΙΠΠΟΣ ΜΗΝΑΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΕΣΠΟΙΝΑ ΔΕΒΛΙΩΤΟΥ-ΠΑΝΑΓΙΩΤΙΔΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΛΕΝΗ ΟΡΦΑΝΟΥ-ΚΟΥΜΕΡΚΕΡΙΔΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΡΙΑ ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥ-ΓΙΓΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2, ν. 1268/82, άρθρο 50, παρ. 8)

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΑΡΙΑ ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥ-ΓΙΓΗ

4

5 5 Στους γονείς μου με ευγνωμοσύνη Στη σύζυγό μου και στα παιδιά μου με αγάπη

6

7 7 Στους Καθηγητές μου Αρίστιππο Μηνά Φώτιο Χρυσομάλλη Δημήτριο Ιωαννίδη με σεβασμό Στον πάσχοντα από ατοπική δερματίτιδα και στους δικούς του ανθρώπους

8

9 9 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Α. ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ Ιστορία Ιστορικά στοιχεία και ορισμός της ατοπίας Ιστορία της Ατοπικής Δερματίτιδας Κλινική εικόνα ατοπίας Έκζεμα και Δερματίτιδα-Ταξινόμηση Ορισμός-Διάγνωση Ατοπικής Δερματίτιδας Συνώνυμα Ατοπικής Δερματίτιδας Επιδημιολογία Παράγοντες κινδύνου-γενετικοί παράγοντες Πορεία της νόσου Φύλο Εθνικότητα Κοινωνικοοικονομική κατάσταση Μελέτες μεταναστών Άλλοι παράγοντες κινδύνου Ποιότητα Ζωής Παθογένεια Γενετική Προδιάθεση Κυτταροκίνες και Χημειοκίνες Κλινική Εικόνα Ατοπικής Δερματίτιδας Εργαστηριακός Έλεγχος Ιστοπαθολογία Διαφορική Διάγνωση Επιπλοκές Οφθαλμολογικά προβλήματα Λοιμώξεις Ατοπική ερυθροδερμία- Απολεπιστική δερματίτιδα Δερματίτιδα των χεριών Θεραπευτική Αντιμετώπιση Ατοπικής Δερματίτιδας Βασική Θεραπεία Τοπική Θεραπεία

10 Φωτοθεραπεία Συστηματικές Θεραπείες Ανοσοθεραπεία Κινεζικά προϊόντα φυτικής προέλευσης Προβιοτικά και λιπαρά οξέα Εκπαίδευση ασθενών Συμπεράσματα Β. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ Γενικά Αλλεργική αντίδραση και κυτταροκίνες Το μοντέλο κυτταροκινών τύπου Th1/Th Ιντερφερόνες Ιντερφερόνη γ (IFN-γ) Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) Ιντερλευκίνη-4 (IL-4) Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) Ιντερλευκίνη-10 (IL-10) Παράγοντας Νέκρωσης Όγκου (TNF) Βιολογικές δράσεις του TNF-α στα κύτταρα και στους ιστούς ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σκοπός της Μελέτης Υλικό και Μέθοδοι Μέθοδοι της μελέτης Καθορισμός βαρύτητας της νόσου Ανίχνευση των κυτταροκινών με κυτταρομετρία ροής Ανίχνευση των κυτταροκινών IL4, IL10 με ELISA Στατιστική επεξεργασία Αποτελέσματα Περιγραφική στατιστική ανάλυση Αναλυτική στατιστική ανάλυση 100 Συζήτηση Περίληψη Συμπεράσματα SUMMARY Παράρτημα εικόνων Βιβλιογραφία

11 11 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΑΔ: ατοπική δερματίτιδα IL: ιντερλευκίνη TNF-α: παράγοντας νέκρωσης όγκων-α ΙFN γ: ιντερφερόνη γ ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay/ανοσοπροσροφητική ανάλυση στερεάς φάσεως με σύνδεση ενζύμου SCORAD index: δείκτης βαρύτητας της ατοπικής δερματίτιδας

12

13 13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι όροι έκζεμα και δερματίτιδα είναι συνώνυμοι και αναφέρονται σε φλεγμονώδη αντίδραση του δέρματος, η οποία χαρακτηρίζεται κλινικά από κνησμό, βλατιδοφυσαλλίδες και απολέπιση, ιστοπαθολογικά από ακάνθωση και σπογγίωση της επιδερμίδας και περιαγγειακή λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση του χορίου. Η κλινική αυτή οντότητα είναι αποτέλεσμα επίδρασης μεγάλου φάσματος παραγόντων εξωγενών και ενδογενών, που δρουν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Το έκζεμα είναι το συχνότερο δερματολογικό νόσημα και ταξινομείται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: Α) Ενδογενές, που περιλαμβάνει: 1) την ατοπική δερματίτιδα, 2) τη σμηγματορροϊκή δερματίτιδα, 3) το νομισματοειδές έκζεμα και το δυσιδρωσικό έκζεμα και Β) Εξωγενές, που περιλαμβάνει: 1) την ερεθιστική εξ επαφής δερματίτιδα και 2) την αλλεργική εξ επαφής δερματίτιδα. Η ατοπική δερματίτιδα εμφανίζεται σε άτομα γενετικά προδιατεθειμένα. Είναι χρόνια νόσος και εξελίσσεται με υποτροπές-εξάρσεις και υφέσεις. Συνοδεύεται από έντονο κνησμό και ξηρότητα του δέρματος. Η παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας είναι εξαιρετικά πολύπλοκη. Εκτός από τον ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο που παίζει η γενετική προδιάθεση των ασθενών, η αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι, μέσω Ε ανοσοσφαιρινών, που παρατηρείται, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα έκλυσης αγγειοδραστικών παραγόντων από βασεόφιλα και μαστοκύτταρα, τα οποία έχουν ευαισθητοποιηθεί από την αλληλεπίδραση αντιγόνων με τις ειδικές ΙgE. Σημαντική παρουσιάζεται η υπερδραστηριότητα των ΤΗ2 κυττάρων, μέσω των ιντερλευκινών IL4, IL5 και IL13 που εκκρίνουν. Παράλληλα είναι μειωμένος ο υποπληθυσμός των ΤΗ1 λεμφοκυττάρων, λόγω υπερπαραγωγής προσταγλανδίνης από τα μονοκύτταρα και TNF από τα σιτευτικά κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη παραγωγή ιντερφερόνης-γ και την μειωμένη κυτταρική ανοσία έναντι βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων. Στην παθογένεια εμπλέκονται ακόμη 1) λοιμώξεις, κυρίως από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο, 2) προβλήματα του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων, 3) μειωμένη λειτουργικότητα του φραγμού κερατίνης και αυξημένη διαδερμική απώλεια νερού. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα για την επίδραση των κυτταροκινών στην ατοπική δερματίτιδα είναι αντιφατικά, αν και οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν στο ότι οι κυτταροκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεια της νόσου. Ο λόγος αυτός και η προτροπή των καθηγητών μου κ. Φ. Χρυσομάλλη, κ. Α. Μηνά και κ. Δ. Ιωαννίδη με ώθησαν στη διενέργεια αυτής της μελέτης με σκοπό τη διερεύνηση των κυτταροκινών IL-2, IL-4, IL-6, IL-l0, IFN-γ και TNF στην ατοπική δερματίτιδα και τη συσχέτισή τους με την κλινική εικόνα αλλά και της ανοσοσφαιρίνης IgE του ορού και των εωσινόφιλων του αίματος.

14 14 Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 43 ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα που επισκέφθηκαν τα Εξωτερικά Ιατρεία της Α Πανεπιστημιακής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Νοσοκομείο Αφροδισίων και Δερματικών Νόσων Θεσσαλονίκης. Η μελέτη αυτή διαιρείται σε δύο μέρη, το Γενικό Μέρος και το Ειδικό Μέρος. Στο γενικό μέρος γίνεται μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με την ιστορία, τον ορισμό, την επιδημιολογία, την κλινική εικόνα, τη διάγνωση, την αιτιολογία-παθογένεια, τη διαφορική διάγνωση, τις επιπλοκές, την πορεία-πρόγνωση και τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας. Το ειδικό μέρος περιλαμβάνει το σκοπό της μελέτης, τα άτομα που μελετήθηκαν και τις μεθόδους, τα αποτελέσματα και τη στατιστική ανάλυση, τη συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθούν η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά και η βιβλιογραφία. Η πραγματοποίηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής δεν θα ήταν δυνατή χωρίς τη συνδρομή ορισμένων ανθρώπων, τους οποίους θα ήθελα να ευχαριστήσω. Αισθάνομαι την υποχρέωση να εκφράσω την μεγάλη μου ευγνωμοσύνη στον Ομότιμο Καθηγητή Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας και τέως Πρόεδρο της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Αρίστιππο Μηνά, ο οποίος με ενέπνευσε να ασχοληθώ με τη Δερματολογία, μου έκανε την τιμή να με επιλέξει ως συνεργάτη του και να μου αναθέσει την εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής. Θερμά, λοιπόν, τον ευχαριστώ για τις γνώσεις που μου μετέδωσε, την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, για τη συνεχή ενθάρρυνση που μου παρείχε, αλλά και για το αμέριστο ενδιαφέρον του για την ολοκλήρωση της μελέτης αυτής καθώς επίσης και για τη διόρθωση του χειρογράφου της διατριβής. Ευχαριστώ ολόψυχα τον Ομότιμο Καθηγητή Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. και τέως Διευθυντή της Α Δερματολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. Φώτιο Χρυσομάλλη, όχι μόνο γιατί είναι δάσκαλός μου στη Δερματολογία, αλλά και γιατί ως επιβλέπων μου στην τριμελή συμβουλευτική επιτροπή, στήριξε με κάθε τρόπο την προσπάθεια μου αυτή και με την ανεκτίμητη βοήθειά του και τις πολύτιμες συμβουλές του συνέβαλε στην ολοκλήρωσή της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον Αναπληρωτή Καθηγητή Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Δημήτριο Ιωαννίδη για τον καθοριστικό του ρόλο στην ολοκλήρωση της διδακτορικής διατριβής, για το ιδιαίτερο ενδιαφέρον του και τις υποδείξεις του, καθώς και για την αμέριστη συμπαράσταση και επιστημονική βοήθειά του. Ευχαριστώ ακόμη την Καθηγήτρια Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής και Διευθύντρια της Α Δερματολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κα. Δέσποινα Δεβλιώτου-Παναγιωτίδου, η οποία με εμψύχωνε και με παρότρυνε συνεχώς για την ολοκλήρωση αυτής της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω στον Αναπληρωτή Καθηγητή της Δερματολογίας- Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. και Διευθυντή της Β Δερματολο-

15 15 γικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. Δημήτριο Σωτηριάδη και στον Αναπληρωτή Καθηγητή της Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Ιωάννη Παπαγαρυφάλλου για τη συμπαράστασή τους. Επίσης ευχαριστώ τον Αναπληρωτή Διευθυντή της Κρατικής Κλινικής του Νοσοκομείου Δερματικών και Αφροδισίων Νόσων Θεσσαλονίκης κ. Γεώργιο Καρακατσάνη για τις πολύτιμες συμβουλές, οδηγίες και επιστημονικές του γνώσεις στην Ανοσολογία και ειδικότερα στις κυτταροκίνες. Θα ήθελα να ευχαριστήσω ολόψυχα τον ιατρό μικροβιολόγο, Διευθυντή του Εργαστηρίου Μικροβιολογίας του 424 ΓΣΝΕ Σπύρο Γέρου και τον βιολόγο κ. Δημήτρη Μπουγιουκλή για την σημαντική βοήθεια που μου παρείχε στην πραγματοποίηση των μετρήσεων της κυτταρομετρίας. Ευχαριστώ ακόμη τον Αναπληρωτή Καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Δημήτριο Χριστοδούλου για το ενδιαφέρον του και τις εύστοχες υποδείξεις του, τη Λέκτορα Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. Ελισσάβετ Λαζαρίδου και τη Λέκτορα Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. Έλενα Σωτηρίου για τη συμπαράστασή τους. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, την Διευθύντρια του Τομέα Παθολογίας Καθηγήτρια Μαρία Ραπτοπούλου-Γιγή, την Καθηγήτρια Ελένη Ορφανού Κουμερκερίδου και τον Καθηγητή Αλέξανδρο Γαρύφαλλο για την εποικοδομητική κριτική τους στην παρούσα μελέτη. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τους συναδέλφους του Νοσοκομείου Δερματικών και Αφροδισίων Νόσων Θεσσαλονίκης για τη βοήθειά τους στη συλλογή περιστατικών, την παρασκευάστρια του Ανοσολογικού Εργαστηρίου κα. Ευαγγελία Χατζοπούλου, την γραμματέα της Κλινικής κα. Λίνα Ξενίδου, την γραμματέα του Τομέα Παθολογίας κα. Ευριδίκη Καλούδη για τη βοήθειά τους στις γραφειοκρατικές διαδικασίες και ιδιαιτέρως το φίλο μου, βιοπαθολόγο, διδάκτορα της Ιατρικής Σχολής κ. Δημήτρη Χατζηδημητρίου για τη βοήθειά του στο εργαστηριακό μέρος και το φίλο μου, ιατρό Θρασύβουλο Τζέλο για την πολύτιμη βοήθειά του στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων και για την συμπαράστασή του στην πραγματοποίηση αυτής της προσπάθειας.

16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

19 19 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) είναι μία συχνή φλεγμονώδης δερματοπάθεια, της οποίας η συχνότητα αυξάνεται ολοένα και περισσότερο τα τελευταία χρόνια. Χαρακτηρίζεται από έντονο και βασανιστικό κνησμό, από εξάνθημα που συνίσταται σε ερύθημα και βλατιδοφυσαλλίδες και πολύ συχνά συνοδεύεται από έντονη ξηρότητα του δέρματος με απολέπιση και λειχηνοποίηση 1. Συνήθως το εξάνθημα εντοπίζεται, ανάλογα και με την ηλικία του ασθενούς, στο πρόσωπο, στο λαιμό, στις πτυχές των αγκώνων, στις ιγνυακές κοιλότητες και σε μικρότερη αναλογία και στο υπόλοιπο σώμα. Ιστοπαθολογικά παρατηρείται ακάνθωση, σπογγίωση της επιδερμίδας και περιαγγειακή λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση του χορίου 2. Η ατοπική δερματίτιδα είναι αποτέλεσμα επίδρασης μεγάλου φάσματος εξωγενών και ενδογενών παραγόντων, που δρουν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η κλινική αυτή οντότητα εμφανίζεται πιο συχνά σε ορισμένες οικογένειες. Είναι λοιπόν αποτέλεσμα πολυπαραγοντικής κληρονομικότητας, γιατί εκτός από τους γενετικούς παράγοντες, σημαντικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεια παίζουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, λοιμώξεις (κυρίως από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο), διαταραχή στη λειτουργία του επιδερμιδικού φραγμού και ποικίλες ανοσολογικές διαταραχές 3. Η παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας είναι εξαιρετικά πολύπλοκη. Πρόσφατες έρευνες έχουν διαφωτίσει αρκετά την παθοφυσιολογία της νόσου, από την πλευρά της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας. Η αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι, μέσω Ε ανοσοσφαιρινών, που παρατηρείται, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα έκλυσης αγγειοδραστικών παραγόντων από βασεόφιλα και μαστοκύτταρα, τα οποία έχουν ευαισθητοποιηθεί από την αλληλεπίδραση αντιγόνων με τις ΙgE. Σημαντική παρουσιάζεται η υπερδραστηριότητα των ΤΗ2 λεμφοκυττάρων, μέσω των ιντερλευκινών IL-4, IL-5 και IL-13 που εκκρίνουν. Παράλληλα είναι μειωμένος ο υποπληθυσμός των ΤΗ1 λεμφοκυττάρων, λόγω υπερπαραγωγής προσταγλανδίνης Ε2 από τα μονοκύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη παραγωγή ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) και την μειωμένη κυτταρική ανοσία έναντι μικροβιακών και ιογενών λοιμώξεων 3. Ο φαύλος κύκλος της ΑΔ ξεκινά από τη δυσλειτουργία του επιδερμιδικού φραγμού που συνοδεύεται από αυξημένο αποικισμό από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Τα υπεραντιγόνα του σταφυλοκόκκου πυροδοτούν έναν ανοσολογικό καταρράκτη, που οδηγεί στην απελευθέρωση μεσολαβητών και στην εμφάνιση των φλεγμονωδών βλαβών του εκζέματος. Η διακοπή αυτού του κύκλου χρειάζεται συνδυασμένη θεραπεία, τόσο για τη φλεγμονή, όσο και για την αποκατάσταση της επιδερμίδας και για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων 4. Στην παθογένεια της ΑΔ εμπλέκονται επίσης και τα προβλήματα του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων 5. Έχουν παρατηρηθεί ανεπαρκή επίπεδα ω-λιπαρών οξέων, τα οποία είναι οι πρόδρομες ουσίες των προσταγλανδινών, με αποτέλεσμα τη μειωμένη λειτουργικότητα του φραγμού της κερατίνης και την αυξημένη διαδερμική απώλεια ύδατος.

20 20 Η σύγχρονη αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας διακρίνεται σε τρεις φάσεις: 1. φάση εφόδου, 2. φάση συντήρησης του αποτελέσματος και 3. θεραπεία των εξάρσεων. Και στις τρεις φάσεις και ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της νόσου η προσέγγισή μας περιλαμβάνει τη βασική θεραπεία, που είναι η ενυδάτωση και φροντίδα του δέρματος, η αποφυγή εκλυτικών παραγόντων (όπως λοιμώξεις, ερεθιστικές ουσίες, περιβαλλοντικά και τροφικά αλλεργιογόνα), την ψυχολογική υποστήριξη για την μείωση του άγχους και τη φαρμακευτική αγωγή (τοπική και συστηματική). 6

21 21 1. Ιστορία Α. ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ 1.1. Ιστορικά στοιχεία και ορισμός της ατοπίας Ο όρος ατοπία είναι σχετικά καινούριος αν και προέρχεται από αρχαία ελληνική λέξη. Oι αμερικανοί αλλεργιολόγοι Coca και Cοοke 7 θέλησαν να περιγράψουν μια παράδοξη, μη φυσιολογικού τύπου αντίδραση υπερευαισθησίας έναντι περιβαλλοντικών ουσιών η οποία παρατηρήθηκε στους ανθρώπους και είχε την τάση να εμφανίζεται σε οικογένειες χωρίς προηγουμένως να υπάρχει ευαισθητοποίηση. Ήθελαν να διακρίνουν αυτού του τύπου την υπερευαισθησία από τις άλλες μορφές της, όπως η αναφυλαξία. Έτσι, σε αντίθεση με άλλους διάσημους επιστήμονες, οι οποίοι έδιναν οι ίδιοι όνομα στην ανακάλυψή τους, αυτοί απευθύνθηκαν στο φιλόλογο Perry του Πανεπιστήμιου Columbia, ο οποίος πρότεινε τον όρο ατοπία, που σημαίνει ότι δεν είναι στο σωστό τόπο, στη σωστή θέση 1. Οι κλινικές εκδηλώσεις που περιγράφονται από τον όρο ατοπία είναι πολύ γνωστές εδώ και χιλιάδες χρόνια. Αναφορές για το άσθμα, το έκζεμα και τη ρινίτιδα έχουν ανακαλυφθεί και σε Κινεζικά ιατρικά βιβλία ήδη από το 2698 π.χ. Ο πρώτος ατοπικός ασθενής φαίνεται να ήταν ο αυτοκράτορας Οκταβιανός Αύγουστος, ο οποίος έπασχε από έντονο κνησμό, εποχιακή ρινίτιδα και δύσπνοια ( Suetonius: Vitae Caesarum). Και ο εγγονός του, αυτοκράτορας Κλαύδιος, υπέφερε από τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας και επιπεφυκίτιδας 1. Ακόμη και σήμερα ο ορισμός της λέξης «ατοπία» παραμένει αδιευκρίνιστος με αποτέλεσμα ο ασθενής με ατοπικό νόσημα να γίνεται «μήλον της έριδος» για τις διάφορες ειδικότητες. Σήμερα η ατοπία γενικά μπορεί να οριστεί με δύο τρόπους: α) από την κλινική συμπτωματολογία και β) από τον εργαστηριακό έλεγχο 1. Ο πρώτος ορισμός έχει ως εξής: ατοπία ονομάζεται η οικογενειακή προδιάθεση να αναπτύξουν συγκεκριμένες ασθένειες (αλλεργική ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, άσθμα, έκζεμα) στη βάση της υπερευαισθησίας του δέρματος και των βλεννογόνων σε περιβαλλοντικές ουσίες που σχετίζονται με αυξημένη παραγωγή της ανοσοσφαιρίνης Ε ή/και μη ειδική αντιδραστικότητα. Για τον δεύτερο ορισμό η Task Force of the European Academy of Allergollogy and Clinical Immunology (EAACI) και αργότερα η World Allergy Organization (WAO) θεώρησαν την ανίχνευση των IgE αντισωμάτων το ουσιωδέστερο εργαστηριακό αποτέλεσμα και έπεται στη σημασία η κλινική εικόνα 8. Έτσι έδωσαν τον εξής ορισμό: «ατοπία είναι η ατομική ή/και οικογενειακή προδιάθεση, συνήθως στην παιδική ηλικία ή στην εφηβεία, να ευαισθητοποιηθούν και να παράγουν IgE αντισώματα ως απάντηση στην έκθεση σε συνηθισμένα αλλεργιογόνα, συνήθως πρωτεΐνες». Ως επακόλουθο, αυτά τα άτομα μπορούν να αναπτύξουν τυπική συμπτωματολογία άσθματος, ρινοεπιπεφυκίτιδας, ή εκζέματος. Με αυτό τον ορισμό όλοι οι ασθενείς με άσθμα, ρινίτιδα ή έκζεμα χωρίς αύξηση της ΙgΕ σφαιρίνης δεν μπορούν να θεωρηθούν ατοπικοί. Έτσι σήμερα μόνο οι ασθενείς με έκζεμα και αποδεδειγμένη συμμετοχή της IgΕ σφαιρίνης, είτε στον ορό, είτε σε αλλεργικές δοκιμασίες

22 22 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ (skin prick test) μπορούν να ταξινομηθούν στο ατοπικό έκζεμα. Οι υπόλοιποι ασθενείς, χωρίς συμμετοχή της IgE σφαιρίνης, που στο παρελθόν ονομαζόταν «ενδογενές έκζεμα» σήμερα κατατάσσονται στο «μη ατοπικό έκζεμα». To 2001 είχε προηγηθεί ο ορισμός σύνδρομο ατοπικού εκζέματος / δερματίτιδας (ΣΑΕΔ-ΑEDS atopic eczema-dermatitis syndrome) από την Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας (EAACI) και περιλαμβάνονταν η αλλεργική και η μη αλλεργική ατοπική δερματίτιδα 9. Στο αλλεργικό σύνδρομο ατοπικού εκζέματος / δερματίτιδας περιλαμβάνονται η IgE διαμεσολαβούμενη και η μη ΙgE διαμεσολαβούμενη υποομάδα. Στην μη ΙgE υποομάδα ανευρίσκονται ειδικά για το αλλεργιογόνο Τ- λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα και σε βιοψίες δέρματος, αλλά απουσία ειδικής IgE ευαισθητοποίησης. Ενώ το μη αλλεργικό σύνδρομο ατοπικού εκζέματος / δερματίτιδας αντικαθιστά όλες τις παλαιότερες μορφές που ονομάζονταν ενδογενείς Ιστορία της ατοπικής δερματίτιδας Οι όροι έκζεμα και δερματίτιδα εναλλάσσονται στην ελληνική και ξένη βιβλιογραφία εκφράζοντας, ανάλογα με το συγγραφέα, άλλες φορές την ίδια κλινική εικόνα, ενώ άλλες φορές ο όρος δερματίτιδα χρησιμοποιείται για οξείες καταστάσεις και ο όρος έκζεμα για χρόνιες βλάβες ή για παθήσεις που προκλήθηκαν με άγνωστο μηχανισμό. Μέχρι το 1923, παρόμοιες καταστάσεις περιγράφονταν με διαφορετική, από κάθε συγγραφέα, ονομασία Έτσι, το 1808 ο Willan και ο Bateman περιέγραψαν, για πρώτη φορά, την κνήφη, τονίζοντας ιδιαίτερα το χαρακτηριστικό κνησμό της, περιορίζοντας την έννοια του εκζέματος στις δερματοπάθειες που χαρακτηρίζονταν από φυσαλίδες. Αργότερα οι Γάλλοι συγγραφείς Biett (1819) και Rayer (1823) διαπίστωσαν την ύπαρξη ειδικής «προδιάθεσης» στους ασθενείς με έκζεμα. Οι Hebra και Kaposi (1872) παραβλέποντας την προδιάθεση απέδωσαν το έκζεμα σε τοπικό ερεθισμό του δέρματος, ο οποίος μπορεί να προκληθεί πειραματικά και σε υγιή άτομα. Ο von Hebra το 1884 διαχώρισε, σε μια λεπτομερή μελέτη του, την απλή κνήφη από άλλες κνησμώδεις δερματοπάθειες και προσδιόρισε ότι στην απλή κνήφη η στοιχειώδης βλάβη είναι βλατίδα, που προηγείται του κνησμού. Τον ίδιο περίπου καιρό, άλλοι συγγραφείς, κυρίως Γάλλοι, δίνουν τελείως διαφορετική περιγραφή της νόσου, τονίζοντας ότι ο κνησμός προηγείται και είναι το αρχικό στάδιο της δερματοπάθειας. Επίσης δίνουν μεγάλη σημασία στη «νευρογενή» φύση της κνήφης, γι αυτό και ο όρος νευροδερματίτις (Brocq και Jacquet, 1891). Το 1892 ήταν μία σημαντική χρονιά για την ατοπική δερματίτιδα, γιατί ο Unna ανακαλύπτει την ύπαρξη διαφόρων κόκκων και μικροοργανισμών στις βλάβες του εκζέματος και ο Besnier, σημειώνοντας τον οικογενή και ιδιοσυστασικό χαρακτήρα της νόσου, χρησιμοποιεί τον όρο διαθεσική κνήφη και προσθέτει, για πρώτη φορά, ότι η πάθηση συνυπάρχει πολλές φορές με άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα ή γαστρεντε-

23 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 23 ρικές διαταραχές. Επίσης ο Βesnier συνδυάζοντας τις απόψεις της Γαλλικής και της Αυστριακής Σχολής αναγνωρίζει δύο τύπους εκζέματος: «το αληθές έκζεμα, εσωτερικής προελεύσεως και την εκζεματοποίηση, εξωτερικής προελεύσεως». Οι Jacquet και Besnier ( ) συμφωνούν, σε πολλές ανακοινώσεις τους, ότι ο κνησμός είναι η κύρια εκδήλωση της δερματοπάθειας και ότι «δεν είναι το εξανθηματικό στοιχείο που είναι κνησμώδες, αλλά ο κνησμός που είναι εξανθηματικός». Το 1923 είναι η χρονιά σταθμός γιατί ο Coca και ο Cooke 7 εισήγαγαν στην ιατρική τον όρο ατοπία για να προσδιορίσουν ορισμένα φαινόμενα υπερευαισθησίας στους ανθρώπους. Ο όρος προέρχεται από την Ελληνική γλώσσα και σημαίνει «έξω από τον τόπο». Η ατοπία στο σκεπτικό των Coca και του Cooke σήμαινε ακαθόριστα 1) κάτι κληρονομικό, 2) περιορισμένο σε μικρό πληθυσμό ασθενών, 3) κάτι διαφορετικό από την αναφυλαξία (εννοώντας απώλεια προστασίας) και την αλλεργία (εννοώντας μια διαφορετική ενέργεια), οι οποίες μπορούν να προκληθούν πειραματικά τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ζώα, 4) μία ασυνήθιστη αντίδραση που συμβαίνει μόνο σε ορισμένα άτομα (ατοπικά), 5) κάτι που κλινικά χαρακτηρίζεται από εποχική αλλεργική ρινίτιδα και βρογχικό άσθμα και 6) σχετίζεται με δερματικές αντιδράσεις άμεσου τύπου 2. Οι συγγραφείς ήθελαν να περιγράψουν μία οικογενή ή κληρονομική προδιάθεση η οποία δεν παρατηρείται σε φυσιολογικά άτομα- αλλά τα ευαισθητοποιεί με φυσικό τρόπο σε ορισμένες ουσίες του περιβάλλοντος, π.χ. οικιακή σκόνη, γύρη των λουλουδιών, ή τροφές, με αποτέλεσμα την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως η ρινίτιδα και το άσθμα. Οι συγγραφείς φαίνεται δεν γνώριζαν την εργασία των Prausnitz και Küstner, που δημοσιεύτηκε το 1921, και αναφέρονταν στην παθητική μεταφορά άμεσης υπερευαισθησίας σε ανθρώπους με ορό 2. Στον αρχικό ορισμό της ατοπίας οι Coca και Cooke περιλαμβάνουν μόνο την αλλεργική ρινίτιδα και το βρογχικό άσθμα. Το 1925 οι Coca και Groove περιγράφουν τις ουσίες, αντιδρασινικά αντισώματα, τα οποία μπορούν να μεταβιβασθούν με την μέθοδο Prausnitz-Küstner και συμμετέχουν στην ατοπία. Αργότερα οι Wise και Sulzberger στο Year Book of Dermatology το 1933 χρησιμοποιούν, για πρώτη φορά, τον όρο ατοπική δερματίτις, όρος όμως που δεν έχει γίνει ακόμα αποδεκτός από όλους του συγγραφείς και περιλαμβάνουν τους όρους που πρώτοι είχαν περιγράψει οι Γάλλοι δερματολόγοι Besnier και Brocq: το έκζεμα, νευροδερματίτιδα και λειχηνοποίηση, ενώ σε διάφορες έρευνες που διεξήχθησαν σε παιδιά με βρεφικό έκζεμα και μακροχρόνια παρακολούθηση υποστηρίχτηκε η στενή συσχέτιση του βρογχικού άσθματος, της αλλεργικής ρινίτιδας, της ατοπικής δερματίτιδας και ορισμένων μορφών τροφικής αλλεργίας με την κλασική ατοπική νόσο. Το 1932 οι Rost και Marchionini ενοχοποίησαν τον κληρονομικό παράγοντα σ ένα μεγάλο ποσοστό αρρώστων που έπασχαν από άσθμα, ρινίτιδα ή ατοπική δερματίτιδα. Οι Wiener, Zieve και Fries (1936) προτείνουν ένα γενετικό υπόδειγμα, με ένα ζεύγος γονιδιακών μορφών σε αντίστοιχες χρωματοσωματικές θέσεις.

24 24 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Το 1936 ο Brunsting τονίζει τη σημασία της σκόνης των δαπέδων για την ανάπτυξη της ατοπικής δερματίτιδας. Ο Hill (1937) προσθέτει, σαν πιθανό αιτιολογικό παράγοντα, τις τρίχες των οικιακών ζώων. Το 1939 ο Feinberg ενοχοποιεί, σ ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών του, τη γύρη των λουλουδιών. Ο Simon (1944) επιβεβαιώνει προηγούμενες έρευνες, σύμφωνα με τις οποίες η επιδερμίδα του ανθρώπου μπορεί να αποτελεί αλλεργιογόνο για το ίδιο άτομο. Το 1958 ο Perlman αναφέρει ότι όχι μόνο τα δήγματα, αλλά και η σκόνη από καταστροφή τμημάτων διαφόρων εντόμων, μπορεί να προκαλέσει, σε ατοπικά άτομα, ευαισθητοποίηση. Οι Musso, Brun και Hunziker (1959) διαπιστώνουν ότι πολυσακχαριδικό αντιγόνο, που προέρχεται από την κάθαρση της σκόνης των δαπέδων, δίνει υψηλό ποσοστό θετικών δερματικών δοκιμασιών. Το 1959 ο Ruiz Moreno ασχολήθηκε με τη μελέτη του τρόπου δράσεως των περισσότερων τροφικών αλλεργιογόνων. Το 1960 ο Rajka επανέρχεται στην κληρονομική αιτιολογία της νόσου και υπολογίζει ότι το 68% των ατοπικών ασθενών παρουσιάζουν κληρονομική επιβάρυνση. Επίσης το 1960 οι Ishizaka και Johansson αναγνώρισαν μια νέα κατηγορία ανοσοσφαιρινών, την IgE, η οποία αυξάνεται σε ατοπικά άτομα 2. Στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι αυτή η αύξηση στην ολική IgE του ορού σχετίζεται με αύξηση των ειδικών IgE εναντίον διαφόρων περιβαλλοντικών αλλεργιογόνων. Επίσης ότι η βαρύτητα της ατοπικής δερματίτιδας παρουσίαζε υψηλή συσχέτιση με τα επίπεδα της IgE στο πλάσμα. Συγχρόνως όμως παρατηρήθηκε ότι σε ήπιας βαρύτητας περιστατικά όπως και σε μερικά σοβαρά περιστατικά ατοπικής δερματίτιδας, χωρίς τη συνύπαρξη βρογχικού άσθματος ή αλλεργικής ρινίτιδας, οι τιμές της IgE ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Οι Filns, Schnyder και Storck (1961) ανέλυσαν τα σωματικά χαρακτηριστικά, τη συμπεριφορά και τις ψυχικές αντιδράσεις των ατοπικών. Οι Lichtenstein και Osler (1964) απέδειξαν ότι τα ειδικά αντισώματα (αντιδρασίνες) του Coca (1925), βοηθούν στην απελευθέρωση, από τα ευαισθητοποιημένα λευκοκύτταρα, ισταμίνης. Το 1965 ο Kligman και το 1966 ο Holti ενοχοποιούν, αντίστοιχα, τον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο και την Candida Albicans. Ο Voorhost (1967) και πολλοί άλλοι αργότερα, βρήκαν ότι κύρια αίτια των συμπτωμάτων της αλλεργίας από το αναπνευστικό ή το δέρμα είναι τα έντομα που βρίσκονται στην σκόνη των δαπέδων Dermatophagoides pteronyssinnus (στην Ευρώπη και Ιαπωνία) και Dermatophagoides culinae ή farinae (στ άλλα μέρη του κόσμου).

25 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 25 Τα επόμενα χρόνια έγινε αντιληπτό ότι ο ορισμός των Coca και Cooke δεν ανταποκρινόταν ακριβώς στην αλήθεια γιατί εμφανίζονταν ατοπικές εκδηλώσεις και σε άτομα χωρίς οικογενή προδιάθεση, ενώ και στα ζώα που εμφάνιζαν ρινίτιδα, άσθμα, ή ατοπική δερματίτιδα μπορούσαν να ανευρεθούν αντισώματα παρόμοια με αυτά των ανθρώπων. Έτσι το 1979 ο Lowell επαναπροσδιόρισε τον όρο ατοπία για να περιλάβει το άσθμα και τη ρινίτιδα, αλλεργική (με τη μεσολάβηση της IgE) και μη αλλεργική, στην οποία παρατηρείται γενετική προδιάθεση, εωσινοφιλία, υπεραντιδραστικότητα σε α-αδρενεργική ουσία. Ημερομηνίες ορόσημα που συνετέλεσαν στο να κατανοήσουμε καλύτερα την αιτιοπαθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας είναι το 1977 με τον Metzger να ανακαλύπτει τον υποδοχέα FceRI, το 1987 τον Mossmann να διατυπώνει την θεωρία για την εναλλαγή Th1/Th2 και το 1988 με τον Coffmann να σημειώνει τον ιδιαίτερο ρόλο της IL4. 11 Πρωτοπόροι στη σύγχρονη θεώρηση της ατοπικής δερματίτιδας ήταν οι Hanifin J και Rajka G, οι οποίοι καθόρισαν με σαφήνεια τα απαραίτητα κριτήρια για τη διάγνωση της νόσου (1980) 12. Αργότερα θεσπίστηκαν και άλλοι τρόποι διάγνωσης της ατοπικής δερματίτιδας με λιγότερα κριτήρια (1989,1994,1998 Diepgen TL et al, Williams HC et al, Bos JD). 13,14,15 Οι βιβλιογραφικές αναφορές στο MEDLINE για τον όρο ατοπική δερματίτιδα είναι εκατοντάδες χιλιάδες και τα τελευταία χρόνια, έχοντας αποσπάσει ένα μεγάλο μερίδιο της έρευνας, αυξάνονται με γεωμετρική πρόοδο. Χαρακτηριστικά, αναφέρεται ότι στο Παγκόσμιο Συνέδριο Δερματολογίας στο Μεξικό το 1977 μόνο ένα workshop ήταν αφιερωμένο στην ατοπική δερματίτιδα, και την παρακολούθησαν 12 σύνεδροι. Σήμερα η ατοπική δερματίτιδα αποτελεί ένα μεγάλο πεδίο έρευνας και κλινικών μελετών σε πολλές δερματολογικές κλινικές σε όλο τον κόσμο και πλέον στα συνέδρια πολλά συμπόσια, στρογγυλές τράπεζες και ανακοινώσεις αναφέρονται στην πάθηση 1. Από αυτά τα ιστορικά δεδομένα γίνεται κατανοητό ότι όταν κάποιος μελετά την ατοπική δερματίτιδα, αλλά και οποιαδήποτε άλλη ασθένεια, θα πρέπει πάντα να έχει υπόψη του τις θεωρίες που αναπτύχθηκαν για τη νόσο στο παρελθόν (μικροβιακή, ανοσολογική, διαιτητικοί, νευρογενής) -πολλές ισχύουν ακόμη και σήμερα- για να μπορέσει να συμβάλει στην πρόοδο της επιστήμης. 2. Κλινική εικόνα ατοπίας Είναι γενικώς παραδεκτό ότι το έκζεμα, το αλλεργικό βρογχικό άσθμα, η αλλεργική ρινίτιδα και η αλλεργική επιπεφυκίτιδα αποτελούν τα πιο σημαντικά νοσήματα που περιλαμβάνει ο όρος ατοπία, χωρίς να γνωρίζουμε αν και οι αλλεργικές εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα ανήκουν σ αυτή την ομάδα ασθενειών. Πέρα όμως από τα νοσήματα που αναφέρθηκαν παραπάνω υπάρχουν και ορισμένα κλινικά σημεία-χαρακτηριστικά που στοιχειοθετούν την ατοπία, όπως: Ουσιώδη στίγματα ατοπίας 16 Ξηρό δέρμα Υπεργράμμωση παλαμών/πελμάτων

26 26 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Πτυχές του Μorgan Μαύροι κύκλοι στα κάτω βλέφαρα Σημείο του Hertoghe Λευκός δερμογραφισμός Ωχρότητα προσώπου 3. Έκζεμα και Δερματίτιδα-Ταξινόμηση Οι όροι έκζεμα και δερματίτιδα είναι συνώνυμοι και αναφέρονται σε φλεγμονώδη αντίδραση του δέρματος, η οποία χαρακτηρίζεται κλινικά από κνησμό, βλατιδοφυσαλλίδες και απολέπιση, ιστοπαθολογικά από ακάνθωση και σπογγίωση της επιδερμίδας όπως και από περιαγγειακή λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση του χορίου. Η κλινική αυτή οντότητα είναι αποτέλεσμα επίδρασης μεγάλου φάσματος παραγόντων εξωγενών και ενδογενών, που δρουν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Το έκζεμα είναι το συχνότερο δερματολογικό νόσημα και ταξινομείται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: Α) Ενδογενές, που περιλαμβάνει: 1) την ατοπική δερματίτιδα, 2) τη σμηγματορροϊκή δερματίτιδα, 3) το νομισματοειδές έκζεμα και 4) το δυσιδρωσικό έκζεμα (πομφόλυγα) και Β) Εξωγενές, που περιλαμβάνει: 1) την ερεθιστική εξ επαφής δερματίτιδα και 2) την αλλεργική εξ επαφής δερματίτιδα (εικ.1). Ταξινόμηση σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Αλλεργιών 17 ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ ΑΤΟΠΙΚΟ ΕΚΖΕΜΑ ΜΗ ΑΤΟΠΙΚΟ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ ΕΞ ΕΠΑΦΗΣ ΑΛΛΟΙ ΤΥΠΟΙ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑΣ (νομισματοειδές, φωτοδερματιτιδα, σμηγματορροκή) ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ ΜΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ (Ερεθιστική) ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ ΑΠΛΟΣ ΤΥΠΟΣ (Pure) (χωρίς συμμετοχή του αναπνευστικού) ΜΕΙΚΤΟΣ ΤΥΠΟΣ (Mixed) (συνυπάρχουν αναπνευστικές αλλεργίες, άσθμα, ρινίτιδα) ΙgE ευαισθητοποίηση σε τροφές και αεροαλλεργιογόνα ΕΞΩΓΕΝΕΣ (extrinsic) ΙgE μεσολαβούμενο ΕΝΔΟΓΕΝΕΣ (intrinsic) Μη IgE μεσολαβούμενο, IgE ορού κφ Εικόνα 1. Ταξινόμηση δερματίτιδας.

27 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Ορισμός-Διάγνωση Ατοπικής Δερματίτιδας Το 1980 οι Hanifin και Rajka 12 καθόρισαν τα κριτήρια και τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου και έθεσαν τις βάσεις για τη διάγνωση και τον ορισμό της. Η διάγνωση της ατοπικής δερματίτιδας βασίζεται στην κλινική εξέταση και στο ιστορικό του ασθενούς. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ειδική εργαστηριακή εξέταση που να βοηθά στη διάγνωση της νόσου. Τα αυξημένα επίπεδα της IgE ανευρίσκονται σε πολλούς ασθενείς, και είναι επίσης αυξημένα και σε άλλα ατοπικά νοσήματα, ενώ υπάρχουν ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα χωρίς να έχουν αυξημένα επίπεδα της IgE σφαιρίνης. Στην πράξη η μέτρηση της ΙgΕ σφαιρίνης προσφέρει μικρή βοήθεια τόσο στη διάγνωση, όσο και στην πρόγνωση της νόσου. Τα τελευταία χρόνια η ατοπική δερματίτιδα διακρίνεται σε δύο μορφές:την ενδογενή (μη αλλεργική) και την εξωγενή (αλλεργική) δερματίτιδα 2. Οι δύο αυτές μορφές κλινικά δεν μπορούν να διακριθούν μεταξύ τους. Παρουσιάζουν όμως αρκετές διαφορές που αναφέρονται στον πίνακα Πίνακας 1 ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ (intrinsic) ΕΞΩΓΕΝΗΣ (extrinsic) Συχνότητα ΑΔ 15-30% 70-85% Οικογενειακό ιστορικό Ναι Ναι Ηλικία έναρξης >20 ετών Βρεφική Συνύπαρξη με άλλα ατοπικά νοσήματα Σπάνια Συχνά Επίπεδα IgE ορού Φυσιολογικά Αυξημένα Ενδοδερμικά test για αεροαλλεργιογόνα -τροφές Αρνητικά Θετικά Ειδικά IgE αντισώματα για αεροαλλεργιογόνα -τροφές Αρνητικά Θετικά Παράγοντες που επηρεάζουν Τροφές Αεροαλλεργιογόνα Ερεθιστικές ουσίες Κυτταροκίνες IL 4 IL 5 IL 13 IFN-γ Όχι Όχι Ναι Χαμηλή Χωρίς διαφορές Χαμηλή Χωρίς διαφορές Ναι Ναι Ναι Υψηλή Χωρίς διαφορές Υψηλή Χωρίς διαφορές Πρόσφατα η Επιτροπή Ονοματολογίας του Παγκοσμίου Οργανισμού Αλλεργίας αποφάσισε ότι ο όρος ατοπικό έκζεμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για αντιδράσεις του δέρματος που βασίζονται σε ΙgE ευαισθητοποίηση όπως αυτή

28 28 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ αποδεικνύεται από τις ειδικές ΙgE έναντι των αλλεργιογόνων ή/και με δερματικά τεστ. Τα προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια των Hanifin και Rajka 12 ύπαρξης ατοπίας διακρίνονται σε μείζονα και ελάσσονα: Μείζονα κριτήρια: 1) η παρουσία κνησμού, 2) η τυπική μορφολογία και κατανομή: α) στα βρέφη: χαρακτηριστικό εξάνθημα στο πρόσωπο (προσωπείο του Unna) β) στα παιδιά: χαρακτηριστική εντόπιση στις καμπτικές επιφάνειες των άνω και κάτω άκρων και γ) στους ενήλικες: λειχηνοποίηση των πτυχών, 3) η χρόνια ή υποτροπιάζουσα δερματίτιδα και 4) το ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό ατοπίας (άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπική δερματίτιδα). Ελάσσονα κριτήρια: 1. ξηρότητα δέρματος, 2. ιχθύαση / αύξηση των αυλακώσεων των παλαμών πελμάτων, 3. αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι, 4. αυξημένα επίπεδα ΙgE στον ορό, 5. πρώιμη εμφάνιση (σε μικρή ηλικία), 6. αυξημένη ευαισθησία σε δερματικές λοιμώξεις (Χρυσ. σταφυλόκοκκος, απλός έρπης) / ελαττωμένη κυτταρική ανοσία, 7. μη ειδική δερματίτιδα χεριών / ποδιών, 8. έκζεμα θηλής μαστού, 9. χειλίτιδα 10. υποτροπιάζουσα επιπεφυκίτιδα, 11. πτυχές Dennie Morgan, μαύροι κύκλοι κάτω βλεφάρων, 12. κερατόκωνος, 13. πρόσθιος υποκαψικός καταρράκτης, 14. ωχρότητα / ερύθημα προσώπου, 15. λευκή πιτυρίαση, 16. πτυχές τραχήλου, 17. κνησμός μετά την εφίδρωση, 18. δυσανεξία στο μαλλί και στα διαλυτικά, 19. περιθυλακική υπερκεράτωση

29 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ δυσανεξία σε τροφές, 21. πορεία νόσου επηρεαζόμενη από περιβαλλοντικούς και συναισθηματικούς παράγοντες και 22. λευκός δερμογραφισμός. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι για να τεθεί η διάγνωση είναι απαραίτητη η ύπαρξη περισσοτέρων από 3 μείζονα και περισσοτέρων από 3 ελάσσονα κριτήρια. Άλλα διαγνωστικά κριτήρια διατυπώθηκαν στην Γερμανία από τον Diepgen και συνεργάτες 14 και στην Μεγάλη Βρετανία από τον Williams 13 και συνεργάτες κυρίως για επιδημιολογικούς σκοπούς και για χρήση από μη δερματολόγους. Και σε αυτά τα κριτήρια όμως δεν περιλαμβάνεται η αύξηση της ΙgE σφαιρίνης. Σύμφωνα με τον Williams και τους συνεργάτες του τα διαγνωστικά κριτήρια για την ατοπική δερματίτιδα είναι: 1. Ιστορικό δερματίτιδας των πτυχών, 2. Έναρξη της νόσου πριν την ηλικία των 2 ετών, 3. Παρουσία κνησμώδους εξανθήματος, 4. Ατομικό ιστορικό άσθματος, 5. Ιστορικό ξηροδερμίας και 6. Παρουσία δερματίτιδας των πτυχών. Το 1994 προτάθηκαν τα κριτήρια Lillehammer 19 βασισμένα στα σημερινά δεδομένα της ταξινόμησης της ατοπικής δερματίτιδας: σε βρεφικό έκζεμα, ατοπική δερματίτιδα της παιδικής ηλικίας και των ενηλίκων, με βάση την κατανομή των βλαβών. Ι. Βρεφικό έκζεμα (<2 ετών) Α. Κλινικά χαρακτηριστικά 1. Έκζεμα στο πρόσωπο ή στο λαιμό, 2. Έκζεμα στον κορμό, 3. Έκζεμα στα χέρια & στα πόδια (εκτατικές ή καμπτικές επιφάνειες) και 4. Κνησμός ή εκδορές, συμπεριλαμβανομένων της λειχηνοποίησης ή του μολυσματικού κηρίου. Β. Κληρονομικό αναμνηστικό 1. Ιστορικό που χαρακτηρίζεται από συχνές υποτροπές ή περιοδική εμφάνιση, 2. Ιστορικό ξηροδερμίας, 3. Ιστορικό εμφάνισης κνησμού μετά από εφίδρωση ή μετά από χρήση μάλλινων ρούχων και 4. Ιστορικό αναπνευστικής ατοπίας ή θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας σε συγγενή πρώτου βαθμού.

30 30 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Γ. Εργαστηριακά ευρήματα 1. Αύξηση ΙgE ορού ή θετικές δερματικές αντιδράσεις (skin prick test). Δ. Διάρκεια 1. Διάρκεια πάνω από 6 εβδομάδες. ΙΙ. Ατοπική δερματίτιδα παιδικής ηλικίας(2-12 ετών) Α. Κλινικά χαρακτηριστικά 1. Έκζεμα στο πρόσωπο ή στο λαιμό, 2. Έκζεμα στους αγκώνες και στην ιγνυακή κοιλότητα, 3. Έκζεμα στους καρπούς και στους αστραγάλους, 4. Έκζεμα στα χέρια και στα πόδια (dermatitis plantaris sicca), 5. Λευκή πιτυρίαση, ή έκζεμα πάνω από τους αγκώνες/ γόνατα και 6. Κνησμός ή εκδορές, συμπεριλαμβανομένων της λειχηνοποίησης ή του μολυσματικού κηρίου. Β. Κληρονομικό αναμνηστικό 1. Ιστορικό που χαρακτηρίζεται από συχνές υποτροπές ή περιοδική εμφάνιση, 2. Ιστορικό ξηροδερμίας, 3. Ιστορικό εμφάνισης κνησμού μετά από εφίδρωση ή μετά από χρήση μάλλινων ρούχων και 10. Ιστορικό αναπνευστικής ατοπίας ή θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας για συγγενή πρώτου βαθμού Γ. Εργαστηριακά ευρήματα 1. Αύξηση ΙgE ορού ή θετικές δερματικές αντιδράσεις (skin prick test). Δ. Διάρκεια 1. Διάρκεια πάνω από 3 μήνες. ΙΙΙ. Ατοπική δερματίτιδα ενηλίκων (>12 ετών) Α. Κλινικά χαρακτηριστικά 1. Έκζεμα στο πρόσωπο ή στο λαιμό, 2. Έκζεμα στους αγκώνες και στην ιγνυακή κοιλότητα, 3. Έκζεμα στους καρπούς και στους αστραγάλους, 3. Έκζεμα στα χέρια και στα πόδια (dermatitis plantaris sicca), 4. Λευκή πιτυρίαση, ή νομισματοειδές έκζεμα στα χέρια και στα πόδια, ή έκζεμα στο πάνω μέρος του κορμού, συμπεριλαμβανομένου του εκζέματος της θηλής του μαστού

31 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Κνησμός ή εκδορές, συμπεριλαμβανομένου της λειχηνοποίησης ή του μολυσματικού κηρίου. Β. Κληρονομικό αναμνηστικό 6. Ιστορικό που χαρακτηρίζεται από συχνές υποτροπές ή περιοδική εμφάνιση, 7. Ιστορικό ξηροδερμίας, 8. Ιστορικό εμφάνισης κνησμού μετά από εφίδρωση ή μετά από χρήση μάλλινων ρούχων και 9. Ιστορικό αναπνευστικής ατοπίας ή θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας σε συγγενή πρώτου βαθμού. Γ. Εργαστηριακά ευρήματα 10. Αύξηση ΙgE ορού ή θετικές δερματικές αντιδράσεις (skin prick test). Δ. Διάρκεια 11. Διάρκεια πάνω από 3 μήνες. 5. Συνώνυμα Ατοπικής Δερματίτιδας Η νόσος λοιπόν έχει περιγραφεί από πολλούς συγγραφείς, οι οποίοι έχουν δώσει διάφορες ονομασίες όπως: Διαθεσική κνήφη (prurigo diathesique), Πρώιμο και Όψιμο εξιδρωματικό εκζεματοειδές (early and late exudative eczematoid), Άσθμα Έκζεμα (asthma eczema), Αλλεργικό έκζεμα (allergic eczema), Εξιδρωματικό και Διαθεσικό έκζεμα (exudative and diathetic eczema), Γενικευμένη νευροδερματίτιδα (generalized neurodermatitis), Ατοπικό έκζεμα (atopic eczema), Διάσπαρτη νευροδερματίτιδα (neurodermite diseminée), Ιδιοσυστασιακό έκζεμα (eczéma constitutionnel) και τέλος, Παιδικό έκζεμα (infantile eczema). Από τα έντεκα αυτά συνώνυμα πιο συχνά χρησιμοποιούνται οι όροι ατοπική δερματίτιδα, ατοπικό έκζεμα, ιδιοσυστασιακό έκζεμα και διαθεσική κνήφη. 6. Επιδημιολογία Η μελέτη της κατανομής και ο προσδιορισμός της συχνότητας της νόσου 20 τα τελευταία χρόνια παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Έτσι, πολλές επιδημιολογικές μελέτες δίνουν σημαντικά στοιχεία για τον επιπολασμό της νόσου, καθορίζοντας τους προδιαθεσικούς παράγοντες και τους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση της ατοπικής δερματίτιδας. Στις πρώτες διεθνείς δημοσιεύσεις από 1939 έως το 1964 η συχνότητα του εκζέματος (όχι απαραίτητα ατοπικού) κυμαίνονταν από 1,1% έως 3,1% στο γενικό πληθυσμό. Σε μελέτες της δεκαετίας του 80 και του 90 η συχνότητα αυξήθηκε μέχρι το 26%, όταν η έρευνα βασίζονταν σε ερωτηματολόγια, και 32%, όταν περιλαμβάνονταν δερματολογική εξέταση των ασθενών. 21 Το σύνολο των ερευνών συμφωνεί ότι τα τελευταία χρόνια η ατοπική δερματίτιδα παρουσιάζει αύξηση της επίπτωσης και κυμαίνεται στις αναπτυγμένες χώρες στο 10-20% των παιδιών 22. Στους

32 32 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ενήλικες το ποσοστό είναι μικρότερο: 0,2-3% 22, αλλά παρουσιάζει και αυτό αυξητική τάση. Υπάρχει μελέτη που αναφέρει ότι η επίπτωση στους ενήλικες φτάνει το 7,9% στη Ρωσία και 17,7% στη Φιλανδία. 23 Η αύξηση αποδόθηκε αρχικά στη βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης και στην αύξηση επίγνωσης της νόσου. Γενικά όμως η συχνότητα της παθήσεως καθορίζεται δύσκολα, γιατί η ατοπική δερματίτιδα προσβάλλει διάφορες ηλικίες και επομένως οι στατιστικές προέρχονται από διαφορετικές κλινικές, οι οποίες μελετούν υλικό (βρέφη, παιδιά, ενήλικες), που δεν αντιπροσωπεύει το γενικό πληθυσμό. Μία ακόμη δυσκολία πηγάζει από την υποτροπιάζουσα και χρονίζουσα φύση της νόσου. Έτσι απαιτούνται μακροχρόνιες στατιστικές μελέτες για να καταλήξουμε σε σωστά συμπεράσματα. Η ανάγκη για μια έγκυρη στατιστική μελέτη, οδήγησε, το 1998, στη Διεθνή Μελέτη του άσθματος και των αλλεργιών στα παιδιά (International Study of Asthma and Allergies in Childhood ISAAC) που βασίστηκε σε συγκεκριμένη μεθοδολογία σε 56 χώρες και περιελάμβανε: 90 κέντρα με παιδιά ηλικίας 6-7 χρονών και 151 περιοχές με παιδιά ηλικίας χρονών. 24 Η μελέτη βασίστηκε σε ένα ερωτηματολόγιο που μοιράστηκε στα σχολεία, απαντήθηκε σε ποσοστό πάνω από 80% στο 96% των κέντρων και επιβεβαίωσε την παγκόσμια κατανομή της νόσου, τον αυξημένο επιπολασμό στην Αυστραλία και Βόρεια Ευρώπη και τον χαμηλό σε Ασία και Ανατολική Ευρώπη. Πιο συγκεκριμένα κυμαίνονταν, στις μικρές ηλικίες, από 1,1% στο Ιράν μέχρι 16% στην Ιαπωνία και Σουηδία και στα παιδιά ετών μεταξύ 1% (στην Αλβανία) και 17% (στη Νιγηρία). Στην Ελλάδα το ποσοστό ήταν περίπου 4%. 6.1 Παράγοντες κινδύνου-γενετικοί παράγοντες Η οικογενειακή προδιάθεση φαίνεται να παίζει το σημαντικότερο ρόλο στην εμφάνιση της νόσου. Αυτή η προδιάθεση για αλλεργικά νοσήματα και για την ατοπική δερματίτιδα δεν μεταβιβάζεται από ένα, αλλά από πολλαπλές γονιδιακές θέσεις, όπως θα αναπτυχθεί παρακάτω. 21,25 Στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες παρουσιάζουν σημαντικά ευρήματα για το ρόλο της κληρονομικότητας στην ανάπτυξη της ατοπικής δερματίτιδας. Για παράδειγμα το 56% των παιδιών με ένα γονέα που πάσχει από ΑΔ και το 81% των παιδιών με δύο γονείς που πάσχουν, αναπτύσσουν τη νόσο 26. Επίσης, σε μελέτη που έγινε σε δίδυμα, η επίπτωση της νόσου ήταν μεγαλύτερη σε μονοζυγώτες από ότι σε διζυγώτες. 27,28 Αν και η επίπτωση του αλλεργικού άσθματος (73%) και της αλλεργικής ρινίτιδας (32%) σε οικογένειες με ασθενείς με ΑΔ και χωρίς ατομικό ιστορικό αναπνευστικής αλλεργίας είναι αρκετά υψηλό, η επίπτωση της ατοπικής δερματίτιδας σε οικογένειες με ΑΔ και χωρίς ατομικό ιστορικό ή και με ιστορικό αναπνευστικής αλλεργίας ήταν μόνο 34% και 27% αντίστοιχα. Η παρατήρηση αυτή οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η κληρονομικότητα της ΑΔ σχετίζεται περισσότερο με την ατοπία, ιδιαίτερα την αναπνευστική αλλεργία, από ότι την ίδια την ατοπική δερματίτιδα.

33 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Πορεία της νόσου Η ατοπική δερματίτιδα ξεκινά από την βρεφική ηλικία, λίγες εβδομάδες μετά τη γέννηση. Ο Rajka και οι συνεργάτες του παρακολούθησαν 1200 ασθενείς και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι στο 57% η νόσος εκδηλώθηκε στον 1 ο χρόνο της ζωής τους και στο 87% μέχρι το 6 ο έτος. 29 Στη συνέχεια η φυσική πορεία της νόσου στις περισσότερες περιπτώσεις είναι να μεταπέσει σε ύφεση ή σε λανθάνουσα κατάσταση. Από στατιστικές που βασίζονται σε ερωτηματολόγια, η ύφεση μετά από παρακολούθηση 20 ετών κυμαίνεται από 26% έως 84%. 30 Η γενική πορεία της νόσου δεν αποκλείει την εμφάνισή της στην ενηλικίωση. Τελευταίες κλινικές παρατηρήσεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι αυτή η μορφή, δηλαδή της βραδείας έναρξης της ατοπικής δερματίτιδας, παρουσιάζει αυξητικές τάσεις. Στη Μεγάλη Βρετανία 2% των ενηλίκων ηλικίας ετών και περίπου 0,2% πάνω από την ηλικία των 40 χρονών νοσούν από ατοπικό έκζεμα, ενώ στην Ιαπωνία το ποσοστό των ενηλίκων που πάσχει από τη νόσο φτάνει το 3,3%. Να σημειωθεί εδώ ότι για τους ενήλικες δεν υπάρχουν αρκετές επιδημιολογικές μελέτες. Επίσης αρκετοί ασθενείς αναφέρουν εποχιακή επιδείνωση της νόσου. Ένα ποσοστό 48-65% των ασθενών παρατηρούν έξαρση της ατοπικής δερματίτιδας τους χειμερινούς μήνες και βελτίωση το καλοκαίρι. Ένα ιδιαίτερα σημαντικό στοιχείο για την πορεία της νόσου είναι ότι τα παιδιά με ατοπική δερματίτιδα παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν αλλεργικό άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα. Από τα παιδιά με ατοπική δερματίτιδα στα πρώτα 2 χρόνια της ζωής τους, το 50% θα εμφανίζει άσθμα μέσα στα επόμενα χρόνια. 31 Τέλος να σημειωθεί ότι η βαρύτητα της ΑΔ αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης άσθματος ή ρινίτιδας Φύλο Το φύλο δεν φαίνεται να παίζει ιδιαίτερο ρόλο στην εμφάνιση της ατοπικής δερματίτιδας. Παρ όλα αυτά μία ελαφρά υπεροχή των γυναικών 33 έναντι των ανδρών αναφέρεται σε αρκετές εργασίες και σε αναλογία που κυμαίνεται από 1,2-1,7:1. 21 Στην μελέτη ISAAC η αναλογία γυναικών / ανδρών ήταν 1,3:1. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η επικράτηση των γυναικών δεν παρατηρείται κάτω από την ηλικία των 2 ετών, γεγονός που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η νόσος στις γυναίκες παρουσιάζει χρονιότητα και διαρκεί πιθανόν μεγαλύτερο διάστημα. 6.4 Εθνικότητα Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση της εθνικότητας στην εμφάνιση της ατοπικής δερματίτιδας. Είναι δύσκολο όμως να καταλήξει κανείς σε συμπεράσματα για το πόσο επηρεάζει η εθνικότητα εξετάζοντας τα αποτελέσματα εργασιών από διάφορες χώρες. Και αυτό γιατί και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται να συνεισφέρουν στην εμφάνιση των διαφορών ανάμεσα στις εθνικότητες. Στη Μεγάλη Βρετανία η επίπτωση της ατοπικής δερματίτιδας είναι ίδια σε παιδιά από την Ασία και σε παιδιά Ινδοευρωπαϊκής φυλής. 34 Στην Αυστραλία αντίθετα τα παιδιά Κινεζι-

34 34 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ κής καταγωγής εμφανίζουν πιο συχνά ατοπική δερματίτιδα (44%) από τα παιδιά της Καυκάσιας φυλής (21%), ενώ ζουν κάτω από τις ίδιες περιβαλλοντικές συνθήκες Κοινωνικοοικονομική κατάσταση 36 Η ατοπική δερματίτιδα, σε αντίθεση με άλλες ασθένειες φαίνεται να έχει μία προτίμηση στις ανώτερες κοινωνικές τάξεις. Επίσης φαίνεται να εμφανίζεται συχνότερα σε ολιγομελείς οικογένειες. Μία πληθώρα άλλων παραγόντων, που σχετίζονται με την εκπαίδευση και το επάγγελμα των γονέων και τον τόπο διαμονής, είναι πιθανόν υπεύθυνοι για τη συσχέτιση της κοινωνικοοικονομικής κατάστασης με την ΑΔ. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από τον αυξημένο επιπολασμό της νόσου σε αναπτυγμένες βιομηχανικά αλλά και στις ταχέως αναπτυσσόμενες χώρες, με αφθονία υλικών και προϊόντων και δυτικό τρόπο ζωής. Βλέπουμε λοιπόν στις Σκανδιναβικές χώρες έναν μεγάλο αριθμό παιδιών που πάσχουν από ΑΔ, σε αντίθεση με τις πρώην σοσιαλιστικές χώρες, Εσθονία, Λετονία, Ρωσία που λίγα παιδιά εμφανίζουν ΑΔ. Θα πρέπει να αναφέρουμε εδώ ότι οι χώρες με τη μικρότερη συχνότητα εμφάνισης ΑΔ είναι η Αλβανία, η Κίνα, η Ινδονησία και η Ταϊβάν (περίπου 1%). Η μελέτη ISAAC αποκάλυψε ότι η συχνότητα της ατοπικής δερματίτιδας σε 56 χώρες κυμαίνεται από 0,3-20,5%. Εκτός όμως από τις μεγάλες γεωγραφικές αποκλίσεις μεταξύ των χωρών, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης της ΑΔ παρατηρείται στις αστικές περιοχές και μικρότερη στις αγροτικές περιοχές. 6.6 Μελέτες μεταναστών Οι μελέτες μεταναστών αποδεικνύουν την επίδραση του περιβάλλοντος στη νόσο, καθώς συγκρίνουν τη συχνότητα εμφάνισης της ΑΔ μεταξύ μεταναστών και πληθυσμιακών ομάδων από τον τόπο καταγωγής τους. Ένα από τα σημαντικότερα φυσικά πειράματα μετανάστευσης προέκυψε το 1960, όταν ένα φυσικό φαινόμενο ανάγκασε το μισό πληθυσμό της νήσου Τοκελό (Tokelau) στον Ειρηνικό Ωκεανό να μεταναστεύσει στην Ν. Ζηλανδία. Στα παιδιά που μετανάστευσαν η συχνότητα της ΑΔ ήταν 8,5%, πλησιάζοντας τη συχνότητα των κατοίκων της Ν. Ζηλανδίας που φτάνει το 12%, ενώ τα παιδιά που παρέμειναν στη νήσο Τοκελό εμφάνιζαν ΑΔ σε ποσοστό 0,1%. 37 Σε άλλη μελέτη φαίνεται ότι οι απόγονοι μεταναστών από Ασιατικές χώρες που γεννήθηκαν στην Αυστραλία εμφανίζουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ΑΔ αν συγκριθούν με συνομηλίκους τους που πρόσφατα μετανάστευσαν στη χώρα. 38 Γίνεται αντιληπτό λοιπόν ότι όταν οι άνθρωποι μετακινούνται σε αναπτυγμένες χώρες γίνονται πιο ευάλωτοι και ο κίνδυνος ανάπτυξης ασθενειών που σχετίζονται με το δυτικό τρόπο ζωής αυξάνει. Για παράδειγμα τα επίπεδα της IgE του ορού ήταν υψηλότερα σε Τούρκους μετανάστες στη Σουηδία σε σχέση με τους Σουηδούς πολίτες, όσο όμως παρατείνονταν η διαμονή των Τούρκων τόσο τα επίπεδα της ΙgΕ μειώνονταν. 39

35 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Άλλοι παράγοντες κινδύνου Αρκετές μελέτες έχουν επικεντρώσει το ενδιαφέρον τους στη σημασία του μήνα γέννησης του μωρού για την ανάπτυξη της ατοπικής δερματίτιδας. 40 Οι εργασίες αυτές βασίστηκαν στην υπόθεση ότι η έκθεση σε εποχιακά αλλεργιογόνα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της ζωής, όταν το ανοσοποιητικό σύστημα του νεογνού ωριμάζει μπορεί να οδηγήσει σε ευαισθητοποίηση και επακόλουθη ανάπτυξη της νόσου. Κάποιες μελέτες δείχνουν ότι τα παιδιά που γεννήθηκαν το φθινόπωρο εμφανίζουν συχνότερα ατοπική δερματίτιδα από τα παιδιά που γεννήθηκαν την άνοιξη. 40 Υπάρχουν βέβαια και μελέτες που αποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά στην εμφάνιση της ΑΔ σχετιζόμενη με το μήνα γέννησης. 41 Η εποχιακή έξαρση της ΑΔ είναι ένας άλλος παράγοντας προς διερεύνηση από τις επιδημιολογικές μελέτες. Η πλειοψηφία των ασθενών με έκζεμα αναφέρει επιδείνωση τους χειμερινούς μήνες και σημαντική βελτίωση το καλοκαίρι. 42 Στις μελέτες αυτές γίνεται μια προσπάθεια ερμηνείας του φαινομένου συσχετίζοντας την εποχιακή έξαρση της νόσου με την κεντρική θέρμανση των σπιτιών, το ψυχρό και υγρό κλίμα και τη βελτίωση της νόσου με τις ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες του ήλιου. Μεταξύ των μη κληρονομούμενων καθοριστικών παραγόντων για την ανάπτυξη της ατοπικής δερματίτιδας έχει διερευνηθεί ο ρόλος θηλασμού. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η επίπτωση του βρεφικού εκζέματος μειώνεται αν το νεογνό θηλάσει για 4 τουλάχιστον μήνες, αλλά αυτή η επίδραση είναι παροδική και εξαφανίζεται μετά τον 3 ο χρόνο της ζωής. 43 Ενδιαφέρον παρουσιάζουν ακόμη μελέτες που δείχνουν ότι το κάπνισμα της μητέρας κατά την κύηση και γαλουχία διπλασιάζει τον κίνδυνο για εμφάνιση της ΑΔ. 44 Επίσης και άλλοι παράγοντες κινδύνου έχουν προταθεί κατά καιρούς και πρέπει να διευκρινιστούν, όπως π.χ. η βαρύτητα της νόσου στη βρεφική ηλικία, οι αλλαγές στα περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα, η μειωμένη έκθεση σε λοιμώδεις παράγοντες, η αυξημένη υγρασία στα σπίτια, οι μεταβολές στα επίπεδα του ακάρεως της σκόνης, η παράταση της εγκυμοσύνης, η αυξημένη πρόσληψη πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, το σκληρό νερό, το τρίχωμα των ζώων, η μόλυνση της ατμόσφαιρας και το μεγάλο υψόμετρο. 36 Η πρώιμη έκθεση των νηπίων σε μικροβιακές λοιμώξεις έχει προταθεί ως μηχανισμός προστασίας για να μην εμφανίσουν τα παιδιά ατοπική δερματίτιδα και ονομάστηκε «υγιεινή υπόθεση» (Hygiene hypothesis). 45 Τέλος θα πρέπει να σημειωθεί ως ιδιαίτερα σημαντικός ο ψυχοσωματικός παράγοντας. Το stress αποτελεί ουσιαστικό ρυθμιστή της νόσου. Πιθανότατα ο όρος νευροδερματίτιδα να προέρχεται λόγω αυτής της σχέσης. Το 35,5% των ενηλίκων δηλώνει ότι η νόσος τους επηρεάζεται άμεσα από τη διάθεσή τους, και ειδικά από το άγχος, από στενοχώρια, από καταστάσεις ανταγωνισμού και συγκρούσεων, καθώς και σε περιόδους διακοπών Ποιότητα ζωής 46 Το ατοπικό έκζεμα έχει σημαντική επίπτωση στη ζωή των ασθενών, των γονέων και των οικογενειών τους γενικότερα. Μακροπρόθεσμα επηρεάζει τις σχολικές επιδόσεις, την ψυχοκοινωνική κατάσταση, τις φιλίες, ακόμη και την επιλογή των συ-

36 36 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ντρόφων. Διαταράσσει τον ύπνο, μειώνει την παραγωγικότητα των ασθενών και έχει σημαντική επίπτωση στον οικονομικό προϋπολογισμό της οικογένειας και του εθνικού συστήματος υγείας. Σε ερωτηματολόγια που απαντήθηκαν από τους γονείς τρεις είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής της οικογένειας: η αντίληψη ότι η κατάσταση του παιδιού τους είναι σοβαρή, η αυξημένη χρήση δερματοκαλλυντικών και η ανησυχία για το οικονομικό κόστος της ασθένειας του παιδιού τους. 47 Οι οικογένειες με ένα παιδί που πάσχει από ΑΔ μέτρια ή σοβαρή επηρεάζονται περισσότερο από μια οικογένεια που έχει ένα παιδί που πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη. 48 Τα βρέφη με ατοπική δερματίτιδα είναι πιο δειλά και εξαρτώνται πιο πολύ από τους γονείς τους. 49 Τα παιδιά πάνω των 5 ετών παρουσιάζουν συναισθηματικά προβλήματα, μειωμένη επίδοση και συχνές απουσίες από το σχολείο, διαταραχές ύπνου και συγκέντρωσης και χαμηλή αυτοεκτίμηση. 46 Οι μελέτες έχουν γίνει με βάσει συγκεκριμένα ερωτηματολόγια: DLQI για τους ενήλικες και CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) για τα παιδιά 4-15 ετών. Ένα άλλο ερωτηματολόγιο είναι το SF-36. Οι θεραπευτικές επιλογές των δερματολόγων φαίνεται ότι βελτιώνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών. Δεν υπάρχουν όμως συγκρίσεις μεταξύ των φαρμάκων, για να γνωρίζουμε πιο σκεύασμα είναι αποτελεσματικότερο για την ποιότητα ζωής των ατόμων με ΑΔ Αν και οι δερματολόγοι γνωρίζουν πολύ καλά την επίπτωση των δερματικών παθήσεων στη ζωή των ασθενών φαίνεται ότι υποεκτιμούν τη βαρύτητά της και δεν θεραπεύουν ικανοποιητικά τη νόσο. 8. Παθογένεια ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Περιβαλλοντικοί παράγοντες Αλλεργιογόνα Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος Ξεσμός Βλάβη ιστού Μη ατοπικό έκζεμα ++ Ευαισθητοποίηση Ατοπική δερματίτιδα Διαταραχή επιδερμιδικού φραγμού Κυτταροκίνες, υποδοχείς Γονίδια που σχετίζονται με το δέρμα ΓΟΝΙΔΙΑ Γονίδια που ελέγχουν τις κυτταροκίνες, τους υποδοχείς, τη διαφοροποίηση των δενδριτικών κυττάρων Εικόνα 2. Αιτιοπαθογένεια ατοπικής δερματίτιδας 3

37 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 37 Η ατοπική δερματίτιδα είναι αποτέλεσμα επίδρασης μεγάλου φάσματος εξωγενών και ενδογενών παραγόντων, που δρουν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό (εικ. 2). Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η κλινική αυτή οντότητα εμφανίζεται πιο συχνά σε ορισμένες οικογένειες. Είναι λοιπόν αποτέλεσμα πολυπαραγοντικής κληρονομικότητας, γιατί εκτός από τους γενετικούς παράγοντες, σημαντικό ρόλο στην αιτιοπαθογένεια παίζουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, λοιμώξεις (κυρίως από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο), η διαταραχή στη λειτουργία του επιδερμιδικού φραγμού και ποικίλες ανοσολογικές διαταραχές Γενετική Προδιάθεση Η γενετική προδιάθεση στην εμφάνιση της ΑΔ παίζει σημαντικό ρόλο. Είναι πιθανή η ύπαρξη ενός αυτοσωματικού τύπου κληρονομικότητας με ποικίλη διεισδυτικότητα και ισχυρό επηρεασμό από τη μητέρα. 52 Πάρα πολλά γονίδια φαίνεται ότι συμμετέχουν στην εμφάνιση της ατοπικής δερματίτιδας, αλλά ιδιαίτερη βαρύτητα και ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα γονίδια που σχετίζονται αφενός με την ανοσιακή απάντηση του οργανισμού και αφετέρου με τα κύτταρα της επιδερμίδας που φροντίζουν για τη διατήρηση του φραγμού της. Μια έρευνα εντόπισε μία θέση στο χρωμόσωμα 5q31-33, που περιλαμβάνει γονίδια για τις Th2 κυτταροκίνες IL και GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor). 53 Μία άλλη έρευνα απέδειξε τη συσχέτιση του ατοπικού εκζέματος με τις περιοχές που κωδικοποιούν την IL-13, με λειτουργικές μεταλλάξεις της περιοχής που προάγει το RANTES (17q11) και τη γονιδιακή θέση 16q12 για την α-υποομάδα του υποδοχέα της IL Επιπλέον, ο πολυμορφισμός της περιοχής του υποδοχέα της IL-4 έχει συνδεθεί με την ενδογενή μορφή της ατοπικής δερματίτιδας, μία μορφή η οποία έχει την κλινική εικόνα της ατοπικής δερματίτιδας, αλλά δεν παρουσιάζει αύξηση των επιπέδων της IgE και ευαισθητοποίηση σε κοινά αεροαλλεργιογόνα. 55 Επίσης, μία άλλη γονιδιακή θέση στο χρωμόσωμα 11q13 που κωδικοποιεί τη β-αλυσίδα του υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE (FcεRI) έχει γίνει αντικείμενο αντιφατικών συζητήσεων. 56 Αυτός ο υποδοχέας παίζει σημαντικό ρόλο στην επεξεργασία των IgΕ ανιχνευομένων αλλεργιογόνων. Ακόμη μία γονιδιακή θέση που έχει συνδεθεί ειδικά με την ατοπική δερματίτιδα βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q11 και αφορά στη χυμάση (Chymase) των μαστοκυττάρων. Τέλος αρκετές γονιδιακές θέσεις έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση της ΑΔ, και ορισμένες από αυτές σχετίζονται και με την κοινή ιχθύαση, το άσθμα και την ψωρίαση, π.χ. 1q21, 3q21, 17q25, and 20p12. Ιδιαίτερα σημαντικές είναι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο που ελέγχει την παραγωγή της φιλαγκρίνης (filaggrin), μιας σημαντικής πρωτεΐνης για τη λειτουργία του επιδερμιδικού φραγμού. Η φιλαγκρίνη βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q21, το οποίο περιέχει και γονίδια για την λορικρίνη (loricrin) και τις πρωτεΐνες σύνδεσης ασβεστίου S ,57 Μικροαναλύσεις του DNA έδειξαν ότι υπάρχει μειωμένη ρύθμιση της φιλαγκρίνης και της λορικρίνης. Ακόμη ένα υποψήφιο γονίδιο είναι το SPINK5, το οποίο εκφράζεται στις ανώτερες στοιβά-

38 38 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ δες της επιδερμίδας με τη σύνθεση μιας ουσίας της LEKT1. Η ουσία αυτή αναστέλλει δύο πρωτεάσες σερίνης που συμμετέχουν στην απολέπιση και στη φλεγμονή: δύο ένζυμα της κεράτινης στιβάδας την τρυπτάση και την χυμοτρυπτάση (Stratum corneum tryptic and chymotryptic enzyme). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να διαταραχθεί η ισορροπία ανάμεσα στις πρωτεάσες και στους αναστολείς πρωτεασών, γεγονός που συμβάλλει στη φλεγμονή του ατοπικού δέρματος. 22 Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αναφερθεί ότι η εμφάνιση ατοπικής δερματίτιδας μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών ενισχύει την υπόθεση ότι οι ανοσολογικές διαταραχές σε αυτή την πάθηση εμφανίζονται σε εμβρυϊκά κύτταρα Κυτταροκίνες και Χημειοκίνες Η φλεγμονή στο ατοπικό δέρμα ενορχηστρώνεται-διευθύνεται από τις κυτταροκίνες και χημειοκίνες (εικ. 3) Τ- κύτταρα Η παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας είναι εξαιρετικά πολύπλοκη. Η αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι, μέσω Ε ανοσοσφαιρινών, που παρατηρείται, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα έκλυσης αγγειοδραστικών παραγόντων από βασεόφιλα και μαστοκύτταρα, τα οποία έχουν ευαισθητοποιηθεί από την αλληλεπίδραση αντιγόνων με τις ΙgE. Στην οξεία φάση της ατοπικής δερματίτιδας σημαντική παρουσιάζεται η υπερδραστηριότητα των Τh2 κυττάρων, μέσω των ιντερλευκινών IL-4 και IL- 13, που εκκρίνουν και οι οποίες προάγουν την ισοτυπική μεταστροφή σε ανοσοσφαιρίνη Ε. Πρόσφατη μελέτη αποδεικνύει επίσης, ότι οι κυτταροκίνες IL-4 και IL-13 μπορούν να μειώσουν την έκφραση της πρωτεΐνης φιλαγκρίνης στους ασθενείς με ατοπικό έκζεμα. 59 Παράλληλα είναι μειωμένος ο υποπληθυσμός των Τh1 λεμφοκυττάρων, λόγω υπερπαραγωγής προσταγλανδίνης Ε2 από τα μονοκύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη παραγωγή ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) και την μειωμένη κυτταρική ανοσία έναντι μικροβιακών και ιογενών λοιμώξεων. 60 Στη χρόνια φάση της ατοπικής δερματίτιδας παρατηρείται α) αυξημένη παραγωγή του GM-CSF που αναστέλλει την απόπτωση των μονοκυττάρων, β) η ύπαρξη της IL-5 που διατηρεί στην κυκλοφορία τα εωσινόφιλα και γ) η επικράτηση κυτταροκινών που προέρχονται από Th1 λεμφοκύτταρα, όπως IL-12, IL-18, IFN-γ (αναστέλλει τη σύνθεση και πολλαπλασιασμό των Th2-κυττάρων), IL-11 και TGF-β1. Τόσο στην οξεία, όσο και στη χρόνια φάση υπάρχει αυξημένη έκφραση ορισμένων χημειοκινών (chemokines: CCL27, eotaxin, RANTES, κ.ά). Πρόσφατα περιγράφηκαν τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Treg, T regulatory), τα οποία έχουν ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και ένα διαφορετικό προφίλ κυτταροκινών από τα Th1 και Th2 κύτταρα. 22 Τα Τreg κύτταρα είναι ικανά να αναστείλουν και την Th1 και την Th2 απάντηση. Μεταλλάξεις στον πυρήνα των ΤregFoxP3 κυττάρων, οδηγεί στην εμφάνιση του συνδρόμου IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked), το οποίο χαρακτηρίζεται από αύξηση της IgE του ορού, τροφικές αλλεργίες και έκζεμα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ακόμη ότι τα υπεραντιγόνα του σταφυλοκόκκου αναστέλλουν τη λειτουργία

39 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 39 των Τreg κυττάρων και προάγουν με αυτό τον τρόπο τη φλεγμονώδη αντίδραση του δέρματος. Ο ρόλος των Τh17 κυττάρων είναι υπό διερεύνηση. Η IL-17 αυξάνεται στις σοβαρές μορφές της ατοπικής δερματίτιδας και στην οξεία φάση, αλλά όχι στη χρόνια φάση της νόσου. Τα τελευταία χρόνια πολλές μελέτες έχουν επικεντρώσει το ενδιαφέρον τους στα δενδριτικά κύτταρα και στα κερατινοκύτταρα και αποδεικνύουν ότι η επιδερμίδα αποτελεί από τη μία το όργανο στόχο της ατοπικής δερματίτιδας, από την άλλη όμως είναι και το όργανο που προάγει και εντείνει την φλεγμονώδη απάντηση του οργανισμού Δενδριτικά κύτταρα Τα δενδριτικά κύτταρα, θεωρούνται κατεξοχήν «επαγγελματικά» (professional) αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC), υπεύθυνα για την έναρξη της ανοσιακής απάντησης. 61,62 Τα εξειδικευμένα αυτά κύτταρα έχουν τα εξής χαρακτηριστικά: 1) Εγκαθίστανται σε περιοχές, από τις οποίες διεισδύουν τα παθογόνα στοιχεία, όπως στο δέρμα (κύτταρα του Langerhans) και στους βλεννογόνους του αναπνευστικού και του πεπτικού, 2) Ενδοκυτταρώνουν παθογόνα μόρια του περιβάλλοντος, με πινοκύττωση ή φαγοκυττάρωση, και επεξεργάζονται τα αντιγόνα τους, 3) Εκφράζουν στην επιφάνεια της μεμβράνης τους μόρια του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας τάξης ΙΙ (MHC II), 4) Εκφράζουν επίσης στην επιφάνειά τους ή στο κυτταρόπλασμα υποδοχείς, όπως οι Toll-like receptors (TLRs), που ανιχνεύουν μη-ειδικά σήματα, ενδεικτικά μόλυνσης με βακτήρια ή ιούς και υποδοχείς συμπληρώματος ή ανοσοσφαιρινών κ.ά. 5) Έχουν την ικανότητα μεταφοράς σημάτων συνδιέγερσης, που είναι απαραίτητα για την διέγερση των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Τh). Η ανίχνευση στο περιβάλλον σημάτων «κινδύνου», από τους TLRs, έχει ως αποτέλεσμα τη μεταμόρφωση των δενδριτικών κυττάρων. Η ενδοκυττάρωση αναστέλλεται, η έκφραση μορίων MHC-II και των συνδιεγερτικών μορίων B7-1/2 και CD40 αυξάνει και αρχίζουν να εκφράζονται διάφοροι υποδοχείς χημειοκινών, όπως οι CXCR4 και CCR7, με την βοήθεια των οποίων το ενεργοποιημένο δενδριτικό κύτταρο οδηγείται στους επιχώριους λεμφαδένες. Τα δενδριτικά κύτταρα διακρίνονται σε μυελοειδή και σε πλασματοκυτταρικά. 63 Δύο είδη μυελοειδών (myeloid DCs) δενδριτικών κυττάρων (αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα), που φέρουν στην επιφάνειά τους υψηλής συγγένειας υποδοχείς για την IgE (FcεRI), έχουν βρεθεί στο δέρμα των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα και ονομάζονται 1) κύτταρα του Langerhans (LCs) και 2) φλεγμονώδη επιδερμιδικά δενδριτικά κύτταρα (IDECs: inflammatory dendritic epidermal cells). Τα κύτταρα του Langerhans απαντώνται εν αφθονία στο δέρμα και διαφέρουν από τα δενδριτικά

40 40 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ κύτταρα που βρίσκονται στους λεμφικούς ιστούς, σε δύο σημαντικά σημεία: Πρώτον, μπορούν να φαγοκυτταρώσουν το αντιγόνο και δεύτερον στερούνται συν-διεγερτικής δραστηριότητας. Αυτά τα κύτταρα μπορούν, αν διεγερθούν από λοίμωξη, να μεταναστεύσουν μέσω της λέμφου στα λεμφικά όργανα, όπου διαφοροποιούνται σε δενδριτικά κύτταρα, που δεν μπορούν μεν να φαγοκυτταρώσουν αντιγόνο, αλλά έχουν ισχυρή συν-διεγερτική δραστηριότητα. Φαίνεται, ότι ο ρόλος τους στη φυσιολογική ανοσολογική απάντηση είναι να μεταφέρουν αντιγόνα από τις εστίες μολύνσεως στους λεμφικούς ιστούς, όπου αποτελεσματικά ενεργοποιούν τα επανακυκλοφορούντα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα LCs παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της αλλεργικής ανοσιακής απάντησης (παρουσίαση του αντιγόνου στα λεμφογάγγλια) και προάγουν την μετατροπή των Th0 σε Th2. Διέγερση των FcγRI που βρίσκονται στα IDECs οδηγούν στην απελευθέρωση υψηλών συγκεντρώσεων προφλεγμονωδών ουσιών και ενισχύουν την αλλεργική αντίδραση. Αντίθετα, τα πλασματοκυτταρικά δενδριτικά κύτταρα (plasmacytoid DCs) ανιχνεύονται σε πολύ μικρό αριθμό στο πάσχον δέρμα των ασθενών και ο κύριος ρόλος τους είναι η συμμετοχή στην άμυνα του ξενιστή στις ιογενείς λοιμώξεις Κερατινοκύτταρα Τα κερατινοκύτταρα εκκρίνουν μια σημαντική ποσότητα χημειοκινών και κυτταροκινών μετά από έκθεση σε κυτταροκίνες που προάγουν τη φλεγμονή. Έτσι ερμηνεύονται τα υψηλά επίπεδα της RANTES μετά από διέγερση από τον TNF-α και IFN-γ. 22 Επίσης αποτελούν σημαντική πηγή λεμφοποιϊτίνης του θύμου (TSLP=thymic stromal lymphopoietin), η οποία ενεργοποιεί τα δενδριτικά κύτταρα ώστε να διεγερθούν τα αρχέγονα Τ-κύτταρα για να παράγουν IL-4 και IL-13. Η σημασία της TSLP στην αιτιοπαθογένεια της ΑΔ βασίζεται στην παρατήρηση ποντικών που τροποποιήθηκαν γενετικά να υπερπαράγουν TSLP και ανέπτυξαν στο δέρμα τους φλεγμονή όμοια με αυτή της ατοπικής δερματίτιδας. Εδώ θα πρέπει να τονισθεί ο ιδιαίτερα σημαντικός ρόλος των κερατινοκυττάρων στη συγγενή (innate) ανοσοαπάντηση του δέρματος μέσω της έκφρασης των υποδοχέων Toll-like (Toll-like receptors), της παραγωγής κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή και αντιμικροβιακών πεπτιδίων (π.χ. human β defensins και cathelicidins), ως αντίδραση σε τραυματισμό του δέρματος ή εισόδου μικροβίων. 64 Πάρα πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα κερατινοκύτταρα των ατοπικών ασθενών παράγουν μειωμένη ποσότητα αντιμικροβιακών πεπτιδίων και για αυτό αποικίζονται και μολύνονται ευκολότερα από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο, διάφορους ιούς και μύκητες. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αναστολής του TNF από Th2 κυτταροκίνες και της γένεσης αντιμικροβιακών πεπτιδίων από την IFNγ. 22 Η απόπτωση των κερατινοκυττάρων που προκαλείται από τα Τ-κύτταρα με τη μεσολάβηση του Fas είναι το πιο σημαντικό γεγονός στο σχηματισμό της σπογγίω-

41 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 41 σης, του κυριότερου δηλαδή χαρακτηριστικού που βλέπουμε στην ιστολογική εικόνα του εκζέματος. Ο μηχανισμός που καθορίζει την εντόπιση του αλλεργικού νοσήματος, δηλ. αν το όργανο στόχος θα είναι το δέρμα ή ο πνεύμονας ή κάποιο άλλο όργανο, δεν είναι γνωστός. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν η οδός ευαισθητοποίησης, η παραγωγή χημειοκινών, και κυρίως η έκφραση ειδικών υποδοχέων για το όργανο στόχο (υποδοχείς εντόπισης Homing receptors), που βρίσκονται σε δραστικά Τ- κύτταρα μνήμης και αλληλεπιδρούν με αντιγόνα επιφανείας των κυττάρων του αγγειακού ενδοθηλίου. Το αντιγόνο επιφανείας που ρυθμίζει την μετανάστευση των Τ- κυττάρων στο δέρμα ονομάζεται δερματικό λεμφοκυτταρικό αντιγόνο (CLA, cutaneous lymphocyte antigen). Οι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα έχουν στο περιφερικό αίμα ιδιαίτερα αυξημένο αριθμό κυττάρων που εκφράζουν το CLA. Αντίθετα τα Τ- κύτταρα των αεραγωγών οδών έχουν χαμηλά επίπεδα έκφρασης κυττάρων με CLA. Οι Akdis και συνεργάτες έδειξαν ότι τα CLA + T-κύτταρα των ασθενών με ΑΔ παράγουν αυτόματα τις κυτταροκίνες IL-5 και IL-13. Επίσης η χημειοκίνη CTACK (CCL27), που παράγεται από τα κερατινοκύτταρα, συμμετέχει στην προσέλκυση των CLA + T-κυττάρων στο δέρμα. 65,66 Υπάρχουν σημαντικές αποδείξεις ότι ορισμένα νευροπεπτίδια 67 επηρεάζουν την εξέλιξη και πορεία της ατοπικής δερματίτιδας και επιδεινώνουν τον κνησμό. Κυρίως η ουσία Ρ (substance P, SP), έχει αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα τόσο στην έξαρση, όσο και στην ύφεση της νόσου, αλλά είναι μειωμένη σε ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα IgE και φαίνεται να ρυθμίζει την ένταση της φλεγμονής.tο πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP calcitonin gene related peptide) έχει (μαζί με την SP) χημειοτακτικές ιδιότητες για τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα και εμπλέκεται στον μηχανισμό του κνησμού στην ατοπική δερματίτιδα. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα του νευροπεπτιδίου Υ (NPY, neuropeptide Y) αντανακλούν την αύξηση του συμπαθητικού τόνου στην ΑΔ. Ο φαύλος κύκλος της ΑΔ ξεκινά όμως από τη δυσλειτουργία του επιδερμιδικού φραγμού, που συνοδεύεται από αυξημένο αποικισμό από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Τα υπεραντιγόνα του σταφυλοκόκκου πυροδοτούν έναν ανοσολογικό καταρράκτη που οδηγεί στην απελευθέρωση μεσολαβητών και στην εμφάνιση των φλεγμονωδών βλαβών του εκζέματος. 68 Ιδιαίτερα σημαντική είναι η παρατήρηση ότι και στην ενδογενή και στην εξωγενή μορφή της ατοπικής δερματίτιδας ανευρίσκονται ειδικές IgE έναντι της εντεροτοξίνης Α,B,C,D του σταφυλόκοκκου, της Candida albicans και του Pityrosporum ovale (Malassezia sympodialis), γεγονός που αποδεικνύει το σημαντικό ρόλο των αντιγόνων των μικροβίων στην εμφάνιση της ΑΔ. Η διακοπή αυτού του φαύλου κύκλου χρειάζεται συνδυασμένη θεραπεία, τόσο για τη φλεγμονή, όσο και για την αποκατάσταση του φραγμού της επιδερμίδας και για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων. 68 Στην παθογένεια της ΑΔ τέλος εμπλέκονται και τα προβλήματα του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων. 69 Έχουν παρατηρηθεί ανεπαρκή επίπεδα ω-λιπαρών οξέων, τα οποία είναι οι πρόδρομες ουσίες των προσταγλανδινών, με αποτέλεσμα τη μειωμένη λειτουργικότητα του φραγμού της κερατίνης και την αυξημένη διαδερ-

42 42 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ μική απώλεια ύδατος (εικ.4), γεγονός που οδηγεί 1) στην είσοδο στο δέρμα αλλεργιογόνων, αντιγόνων και ερεθιστικών ουσιών και 2) στην αυξημένη ξηρότητα του δέρματος των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα. Εικόνα 3. Ο ρόλος των κυτταροκινών στην ατοπική δερματίτιδα 3 ΥΓΙΕΣ ΔΕΡΜΑ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ ΧΡΟΝΙΑ ΦΑΣΗ ΑΛΛΕΡΓΙΟΓΟΝΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΕΣ ΞΕΣΜΟΣ ΤΟΞΙΝΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Εικόνα 4: Διαδερμική απώλεια ύδατος σε φυσιολογικό δέρμα και σε δέρμα που πάσχει από ατοπική δερματίτιδα Φυσιολογικό δέρμα Επιδερμιδικός φραγμός Δέρμα ατοπικής δερματίτιδας

43 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Κλινική εικόνα ατοπικής δερματίτιδας Ανάλογα με την ηλικία διακρίνουμε τρεις κλινικές μορφές της ατοπικής δερματίτιδας: βρεφικό έκζεμα, 2. ατοπική δερματίτιδα της παιδικής ηλικίας και 3. ατοπική δερματίτιδα των εφήβων και των ενηλίκων. Δύο είναι τα κύρια χαρακτηριστικά της κλινικής εικόνας της ατοπικής δερματίτιδας που υπάρχουν σ όλες τις μορφές: η ξηρότητα του δέρματος και ο επίμονος βασανιστικός κνησμός, για τον οποίο πολλά έχουν γραφεί, από τις πρώτες προσπάθειες διαχωρισμού της νόσου ως ξεχωριστής νοσολογικής οντότητας. Ο αφορισμός του Jacquet (1904) ότι «δεν είναι εξάνθημα κνησμώδες, αλλά ο κνησμός εξανθηματικός», είναι παραδεκτός από όλους σχεδόν τους συγγραφείς, ακόμη και σήμερα. Α) Βρεφικό έκζεμα: Εμφανίζεται μεταξύ 2 ου και 6 ου μήνα της ζωής με τη μορφή οξείας δερματίτιδας και με εκλεκτική εντόπιση το πρόσωπο, όπου προσβάλλονται οι παρειές και το μέτωπο, ενώ είναι ελεύθερες οι περιοχές γύρω από τα μάτια και το στόμα, όπως επίσης η μύτη και το πηγούνι (προσωπείο του Unna). Χαρακτηρίζεται από ερυθηματώδεις πλάκες που έχουν στην επιφάνειά τους ορορροούσες φυσαλλίδες, βλατίδες, διαβρώσεις, εφελκίδες και λέπια. Το εξάνθημα επεκτείνεται και καταλαμβάνει το τριχωτό της κεφαλής, τα αυτιά, τον λαιμό και σπανιότερα τον κορμό και τα άκρα. Ο βασανιστικός κνησμός δεν επιτρέπει στο βρέφος να διατρέφεται και να κοιμάται σωστά. Το βρεφικό έκζεμα συνήθως στο 50% των περιπτώσεων υποχωρεί σε ηλικία μηνών. Β) Ατοπική δερματίτιδα της παιδικής ηλικίας. Αποτελεί συνέχεια του βρεφικού εκζέματος ή μπορεί να εμφανισθεί σαν πρώτη εκδήλωση της ατοπίας. Το εξάνθημα εδώ συνίσταται, είτε από βλατίδες με διαβρωμένη κορυφή, κυρίως στην καμπτική επιφάνεια των καρπών, των αγκώνων, των γονάτων (ιγνυακές κοιλότητες) και στις πτυχές του λαιμού, είτε από πλάκες λειχηνοποιημένες. Σπανιότερα αναπτύσσεται στο πρόσωπο και το τριχωτό της κεφαλής και ακόμα πιο σπάνια στους μηρούς, τους γλουτούς, τα χέρια και το υπόλοιπο σώμα. Τέλος, αντίθετα με το βρεφικό έκζεμα, η ατοπική δερματίτιδα της παιδικής ηλικίας μπορεί να εντοπίζεται και στα χείλη ή γύρω από το στόμα. Η νόσος εξελίσσεται, όπως και στο βρεφικό έκζεμα, με εξάρσεις και υφέσεις. Σε ηλικία χρονών ή και πιο νωρίς, μπορεί να υποχωρήσει και να ιαθεί ή να μεταπέσει στην τρίτη μορφή της ατοπικής δερματίτιδας ή σε αλλεργική ρινίτιδα ή άσθμα. Για πολλούς συγγραφείς η ίαση δεν είναι πραγματική, αλλά φαινομενική. Η πλάνη οφείλεται στο ότι οι περίοδοι υφέσεων κρατούν μερικές φορές πολλά χρόνια. Γ) Ατοπική δερματίτιδα των ενηλίκων. Η ατοπική δερματίτιδα των εφήβων και ενηλίκων εμφανίζεται συχνότερα στην ηλικία των χρόνων και συνήθως αποτελεί συνέχεια της ατοπικής δερματίτιδας της παιδικής ηλικίας. Μετά την ηλικία των 16 χρόνων μπορεί να παρατηρηθεί για πρώτη φορά (έναρξη ατοπίας) σε μικρό

44 44 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ποσοστό. Εντοπίζεται εκλεκτικά στις καμπτικές επιφάνειες των αγκώνων και των γονάτων, στο λαιμό και τα βλέφαρα. Μπορεί όμως να παρατηρηθεί και σε άλλες περιοχές, όπως στο τριχωτό της κεφαλής, στο μέτωπο, στον αυχένα, στον κορμό, στο εφήβαιο, στα ριζομήρια, στη ραχιαία επιφάνεια των χειρών και των ποδών, στο πρόσωπο και στη γεννητική χώρα. Μερικές φορές μπορεί να καταλάβει όλο το σώμα (ερυθροδερμία). Η ατοπική δερματίτιδα των εφήβων και ενηλίκων χαρακτηρίζεται από βλατίδες, που συρρέουν και σχηματίζουν πλάκες λειχηνοποιημένες, χροιάς καστανέρυθρης μέχρι μελανόφαιης, με όρια ασαφή. Στην επιφάνεια των πλακών μπορεί να παρατηρηθούν διαβρώσεις, εφελκίδες, αχρωμικές κηλίδες, όπως και βλάβες οξείας δερματίτιδας ή επιμολύνσεων. Το εξάνθημα συνοδεύεται από εντονότατο κνησμό, που είναι συνεχής με παροξυσμούς, ή περιοδικός με εξάρσεις και υφέσεις. Οι παροξυσμοί και οι εξάρσεις παρατηρούνται μετά από απότομη αλλαγή της θερμοκρασίας του περιβάλλοντος, έντονη εφίδρωση, ψυχική υπερένταση ή σωματική κόπωση. Από τον ξεσμό και τις συχνές επιμολύνσεις, οι επιχώριοι λεμφαδένες είναι διογκωμένοι και σκληροί. Το δέρμα του προσώπου, όταν δεν έχει προσβληθεί, είναι ωχρό και μελαγχρωματικό, ιδιαίτερα κάτω από τα μάτια. Η νόσος εξελίσσεται χρόνια, με εξάρσεις και υφέσεις. Στην ηλικία των 30 χρόνων, το εξάνθημα περιορίζεται συνήθως στα χέρια και τα πόδια. Σε μερικούς επιμένει και υποχωρεί, τελικά, μετά από την 4 η -5 η δεκαετία της ζωής τους. 10. Εργαστηριακός έλεγχος Η περιφερική ηωσινοφιλία και τα αυξημένα επίπεδα ολικής IgΕ σφαιρίνης δεν προσφέρουν πολλά τόσο στη διάγνωση όσο και στην αντιμετώπιση της νόσου και δεν είναι ειδικές εξετάσεις για την ατοπική δερματίτιδα. 22 Τα επίπεδα της IgΕ σφαιρίνης στον ορό είναι αυξημένα στο 70-80% των ασθενών. Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την ειδική ευαισθητοποίηση σε πολλαπλά αλλεργιογόνα η οποία ανιχνεύεται είτε στον ορό με δοκιμασίες RAST, είτε με δερματικές δοκιμασίες νυγμού, είτε με το APT (Atopy Patch Test). Η ερμηνεία όμως αυτών των αλλεργικών εξετάσεων πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή. Το 20-30% των ασθενών με ΑΔ έχουν φυσιολογικά επίπεδα IgΕ σφαιρίνης και δεν εμφανίζουν ειδική IgE ευαισθητοποίηση έναντι εισπνεόμενων και τροφικών αλλεργιογόνων. Μπορεί όμως ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς να εμφανίσουν ειδική ΙgE ευαισθητοποίηση έναντι αντιγόνων μικροβίων, όπως τοξίνη του Staph. aureus, Candida albicans ή Malassezia sympodialis ή ακόμη και θετικό ΑΡΤ (Atopy Patch Test). Άλλες εργαστηριακές εξετάσεις είναι η άμεση εξέταση και καλλιέργεια υλικού από τη βλάβη, όταν αυτή έχει πύο ή απολέπιση, με την οποία μπορεί να επιβεβαιωθεί η βακτηριακή ή μυκητιακή μόλυνση, ιδίως σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη θεραπεία.

45 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 45 Τέλος, να σημειωθεί ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα παρουσιάζουν περιφερική ηωσινοφιλία και αυξημένη ικανότητα απελευθέρωσης ισταμίνης από τα βασεόφιλα. Τα ευρήματα αυτά αποδεικνύουν την Th2 ανοσιακή απάντηση στην ατοπική δερματίτιδα, ιδίως σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα IgE ορού. Τα CLA + T-κύτταρα των ασθενών με ΑΔ παράγουν αυτόματα IL-5 και IL-13 κυτταροκίνες δηλαδή που ευνοούν την επιβίωση των ηωσινοφίλων και προάγουν τη σύνθεση της IgE Ιστοπαθολογία Η ιστοπαθολογική εικόνα της ατοπικής δερματίτιδας εξαρτάται από το στάδιο της νόσου, αλλά τα ευρήματα δεν είναι καθόλου ειδικά, αφού μοιάζουν με τα ευρήματα της ομάδος έκζεμα δερματίτις και των αλλεργικών φαρμακευτικών αντιδράσεων. 72 Στην οξεία φάση παρατηρούνται υπερκεράτωση, παρακεράτωση με λέπτυνση ή και εξαφάνιση της κοκκώδους στιβάδας, υπερακάνθωση και μικρού βαθμού σπογγίωση. Στο χόριο παρατηρείται οίδημα, διαστολή των αγγείων και περιαγγειακή κυτταρική διήθηση, κυρίως από λεμφοκύτταρα, αλλά και από εωσινόφιλα και μαστοκύτταρα. 73 Οι σμηγματογόνοι αδένες είναι ελαττωμένοι και οι ιδρωτοποιοί φυσιολογικοί. 74 Στη χρόνια φάση παρατηρείται πάχυνση της επιδερμίδας και ιδιαίτερη υπερκεράτωση, υπερκόκκωση, υπερακάνθωση, σπογγίωση, θηλωμάτωση, διαστολή των αγγείων του χορίου, όπως και περιαγγειακή κυτταρική διήθηση από λεμφοκύτταρα και λίγα πλασματοκύτταρα, ουδετερόφιλα και εωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να διαφοροδιαγνωσθεί πιο καθαρά η οξεία από τη χρόνια φάση. 74 Στην οξεία φάση η επιδερμίδα εμφανίζει λέπτυνση της βασικής μεμβράνης, ενώ τα κύτταρα της βασικής στιβάδας είναι μεγάλα, με ανώμαλο πυρήνα και διαταραγμένη αρχιτεκτονική των τονικών ινιδίων. Τα κύτταρα της ακανθωτής στιβάδας έχουν χάσει την αρχιτεκτονική δομή τους. Στην κοκκώδη στιβάδα τα κοκκία της κερατοϋαλίνης είναι πολύμορφα, ενώ στην κερατίνη η κερατινοποίηση είναι ατελής. Στις λειχηνοποιημένες ζώνες τα δεσμοσωμάτια παραμένουν εμφανή και στις ανώτερες επιδερμιδικές στιβάδες, στις οποίες μπορεί να υπάρχουν, π.χ στην κοκκώδη στιβάδα, λυσοσωμάτια. 75 Στο χόριο το οίδημα είναι πολύ έντονο στην οξεία φάση και παρατηρείται υπερπλασία του κολλαγόνου. Το ενδοθήλιο των διευρυμένων τριχοειδών είναι περισσότερο λεπτό από το συνηθισμένο και παρουσιάζει σαφείς πινοκυττωτικές αναδιπλώσεις, από τις οποίες εξαγγειώνονται κύτταρα, τα οποία μεταναστεύουν στις ανώτερες στιβάδες του δέρματος. Η εξωκυττάρωση αποτελείται κυρίως από μονοκύτταρα, τα οποία μπορούν να δημιουργήσουν στην επιδερμίδα μικρά αποστημάτια. Η εικόνα αυτή μοιάζει με την εικόνα της σπογγοειδούς μυκητιάσεως. 10 Συμπερασματικά, η ιστολογική εικόνα της ατοπικής δερματίτιδας δεν είναι ειδική και η ιστολογική εξέταση δεν ενδείκνυται, παρά μόνον όταν, σε μερικές περι-

46 46 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ πτώσεις, απαιτείται να διευκρινισθεί αν η κλινική εικόνα της ατοπικής δερματίτιδας είναι το σύμπτωμα, κάτω από το οποίο κρύβεται σοβαρότερη πάθηση. 12. Διαφορική διάγνωση Στη νηπιακή ηλικία η διαφορική διάγνωση 76 της ατοπικής δερματίτιδας θα πρέπει να γίνει από το σμηγματορροϊκό έκζεμα, το οποίο εμφανίζεται λίγο μετά τη γέννηση, εντοπίζεται στο τριχωτό της κεφαλής, στις μασχάλες και στις μηρογεννητικές πτυχές και συνήθως δεν έχει θετικό οικογενειακό ιστορικό. Άλλες παθήσεις από τις οποίες θα πρέπει να γίνει η διαφορική διάγνωση είναι: η αλλεργική ή ερεθιστική δερματίτιδα εξ επαφής, η ψώρα, η κοινή ιχθύαση, η δερματοφυτία ψιλού δέρματος, το νομισματοειδές έκζεμα, το αστεατωτικό έκζεμα, η περιστοματική δερματίτιδα, το φαρμακευτικό εξάνθημα, και σπανιότερα το σύνδρομο Wiscott-Aldrich, η βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, φωτοδερματοπάθειες, το σύνδρομο υπερ-ige, η νόσος Letterer-Siwe, η ιστιοκυττάρωση, ορισμένες μεταβολικές διαταραχές (ανεπάρκεια ψευδαργύρου, πυριδοξίνης, νιασίνης, φαινυλκετονουρία), το σύνδρομο Netherton, το σύνδρομο DiGeorge, το σύνδρομο Hurler, και τέλος η σπογγοειδής μυκητίαση ( Τ-δερματικά λεμφώματα, κυρίως στους ενήλικες), 13. Επιπλοκές Οφθαλμολογικά προβλήματα Οι επιπλοκές από τους οφθαλμούς συνοδεύουν τη σοβαρή μορφή της ατοπικής δερματίτιδας και οδηγούν σε σημαντικού βαθμού νοσηρότητα. Οι οξείες και χρόνιες δερματίτιδες των βλεφάρων μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της οπτικής οξύτητας, λόγω ουλών στον κερατοειδή χιτώνα. Η ατοπική κερατοεπιπεφυκίτιδα είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη και χαρακτηρίζεται από κνησμό, καύσο, δακρύρροια και άφθονο βλεννώδες έκκριμα. Η εαρινή επιπεφυκίτιδα είναι μία χρόνια υποτροπιάζουσα φλεγμονώδης πάθηση, που παρατηρείται σε νεαρούς ενήλικες κυρίως την άνοιξη. Συνοδεύεται από κνησμό, ο οποίος γίνεται εντονότερος μετά από έκθεση σε ερεθιστικές ουσίες, στο φως ή στον ιδρώτα. Ο κερατόκωνος πιστευόταν ότι ήταν αποτέλεσμα της χρόνιας τριβής των ματιών στους ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα ή αλλεργική ρινίτιδα. Επίσης, ο καταρράκτης αναφέρεται ότι αποτελεί επιπλοκή στο 21% των ασθενών με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα. Δεν έχει αποσαφηνισθεί όμως αν η επιπλοκή αυτή αποτελεί πρωτοπαθή εκδήλωση της νόσου ή είναι αποτέλεσμα της μακροχρόνιας χορήγησης συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών Λοιμώξεις Πυοδερματίτιδες Οι βλάβες της ατοπικής δερματίτιδας και ιδιαίτερα εκείνες με διαβρώσεις και δρυφάδες, επιμολύνονται συχνά με πυογόνους κόκκους (χρυσίζων σταφυλόκοκκος,

47 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 47 β- αιμολυτικός στρεπτόκοκκος). Άλλωστε πάνω από το 90% των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα είναι φορείς του S. aureus στο δέρμα και στις ρινικές κοιλότητες. Μελιτόχροες εφελκίδες, θυλακίτιδα και πυοδερματίτιδες αποτελούν ενδείξεις δευτεροπαθούς βακτηριακής λοίμωξης. Διόγκωση των λεμφαδένων της περιοχής, ιδιαίτερα της βουβωνικής και μασχαλιαίας χώρας, παρατηρείται συχνά σε αυτούς τους ασθενείς. Η σημασία του S. aureus στην ατοπική δερματίτιδα υποστηρίζεται από το γεγονός ότι ακόμη και όταν δεν υπάρχει κλινικά εμφανής λοίμωξη η συνδυασμένη θεραπεία αντιβιοτικών και κορτικοστεροειδών έχει καλύτερα κλινικά αποτελέσματα. Οι πυοδερματίτιδες απαντούν πιο συχνά στα βρέφη και παιδιά. Στους ενήλικες, ακόμα και αν οι βλάβες δεν δείχνουν ότι έχουν επιμολυνθεί, ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος απομονώνεται σε αφθονία 77 και αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιδείνωσης της κλινικής εικόνας της ατοπικής δερματίτιδας. 78 Αλλά σε μια πάθηση σαν την ατοπική δερματίτιδα, που χαρακτηρίζεται από ξεσμό και διαβρώσεις, οι επιπολής επιμολύνσεις είναι πολύ λιγότερες απ ότι περιμένει κανείς, ενώ οι βαθιές επιμολύνσεις, όπως δοθιήνες, ψευδάνθραξ ή ερυσίπελας είναι σπάνιες και αν υποτροπιάζουν συχνά, αυξάνουν οι πιθανότητες ύπαρξης ενός συνδρόμου ανοσοανεπάρκειας, όπως το σύνδρομο αυξημένης IgE σφαιρίνης. 10 Τέλος, σε ορισμένους ασθενείς σημαντικό ρόλο ως παθογόνο μικρόβιο φαίνεται να παίζει το στέλεχος του σταφυλόκοκκου που είναι ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Iώσεις Κλινικές παρατηρήσεις έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα δεν είναι περισσότερο επιδεκτικοί στη μόλυνση με τον ιό της ανεμευλογιάς ζωστήρα, απ ότι τα φυσιολογικά άτομα, αλλά θα πρέπει να είναι κάπως περισσότερο ευαίσθητοι, από τους μη ατοπικούς, στον ιό της δαμαλίδος ή του κοινού έρπητος (eczema vaccinatum, eczema herpeticum). Η μόλυνση με τους παραπάνω ιούς, ακόμη κι όταν δεν υπάρχουν ενεργές βλάβες ατοπικής δερματίτιδας, μπορεί να προκαλέσει γενικευμένο φυσαλλιδοφλυκταινώδες εξάνθημα, που συνοδεύεται από βαριά γενικά φαινόμενα και έχει σημαντική θνησιμότητα. Το εξάνθημα περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Kaposi το 1899 και ονομάζεται ευλογιοειδές των Kaposi Juliusberg. 73 Η επιμόλυνση με άλλους ιούς, όπως π.χ. της μολυσματικής τερμίνθου, είναι εύκολη και παρουσιάζει την κλινική εικόνα της ιώσεως που ανεπτύχθη. Γενικά η εύκολη μπορεί να πει κανείς, επιμόλυνση από ιούς, η μόλυνση ακόμα και σε περιπτώσεις που δεν υπάρχουν βλάβες ατοπικής δερματίτιδας, οφείλονται ίσως, όπως και όλες οι άλλες επιπλοκές, σε ανοσολογική ανεπάρκεια και μάλιστα των Τ- λεμφοκυττάρων Μυκητιάσεις Επιφανειακές λοιμώξεις από μύκητες παρατηρούνται συχνά, συνήθως απαντούν τρεις φορές περισσότερο στους ατοπικούς ασθενείς, παρά σε υγιείς. Παρατηρείται αυξημένη επίπτωση του Trichophyton rubrum. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον πα-

48 48 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ρουσιάζει τα τελευταία χρόνια ο ρόλος της M. furfur (Pityrosporum ovale και P. orbiculare) στην ατοπική δερματίτιδα. Ο μύκητας M. furfur είναι λιπόφιλος και εμφανίζεται σε σμηγματορροϊκές περιοχές. ΙgE αντισώματα εναντίον του μύκητα M. furfur ανευρίσκονται συχνά σε ατοπικούς ασθενείς, ιδίως αυτούς που εμφανίζουν δερματίτιδα κεφαλής και τραχήλου. Αντίθετα, υγιείς ασθενείς και ασθματικοί δεν παρουσιάζουν ευαισθητοποίηση στο M. furfur Ατοπική ερυθροδερμία Απολεπιστική δερματίτιδα Πιο συχνά τα παιδιά και μερικές φορές οι ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα, μπορούν να εμφανίσουν γενικευμένη απολεπιστική δερματίτιδα, βαριάς προγνώσεως, όταν υπάρχει εκτεταμένη δερματική συμμετοχή. Η κατάσταση αυτή μπορεί να συνοδεύεται από ερυθροδερμία, απολέπιση, λεμφαδενίτιδα και πυρετό. Τα τελευταία όμως χρόνια, αυτή η επιπλοκή, η οποία είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή, έχει γίνει σπάνια για τα παιδιά και λίγο πιο συχνά, σε εφήβους και ενήλικες με ιχθύαση και βρογχικό άσθμα. Στο παρελθόν αναφέρονταν ως «γενικευμένη ατοπική δερματίτιδα». Στην ερυθροδερμική μορφή μπορούν να προσβληθούν οι τρίχες του τριχωτού της κεφαλής και τα μάτια. Από μια σειρά αρρώστων με απολεπιστική δερματίτιδα, το 4,5% έπασχε από ατοπική δερματίτιδα. 10 Συνήθως οφείλεται σε λοίμωξη από υπεραντιγόνα του σταφυλοκόκκου, σε λοίμωξη από απλό έρπητα, σε συνεχή ερεθισμό του δέρματος, ή σε λανθασμένη θεραπευτική αγωγή. Σε μερικές περιπτώσεις η διακοπή της συστηματικής χορήγησης στεροειδών μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση απολεπιστικής δερματίτιδας Δερματίτιδα των χεριών Οι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα εμφανίζουν συχνά ερεθιστική δερματίτιδα των χεριών. Αυτή συχνά επιδεινώνεται από το συχνό πλύσιμο των χεριών με ισχυρά σαπούνια, ισχυρά απολυμαντικά και αντισηπτικά. 14. Θεραπευτική αντιμετώπιση ατοπικής δερματίτιδας Η σύγχρονη αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας διακρίνεται σε τρεις φάσεις: 1. φάση εφόδου 2. φάση συντήρησης του αποτελέσματος 3. αντιμετώπιση των εξάρσεων Και στις τρεις φάσεις και ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της νόσου η προσέγγισή μας περιλαμβάνει τη βασική θεραπεία, που είναι η ενυδάτωση και φροντίδα του δέρματος, η αποφυγή εκλυτικών παραγόντων, όπως λοιμώξεις, ερεθιστικές ουσίες, περιβαλλοντικά και τροφικά αλλεργιογόνα, την ψυχολογική υποστήριξη για την μείωση του άγχους, όπως και τη φαρμακευτική αγωγή (τοπική και συστηματική). 6

49 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Βασική θεραπεία Για την αποκατάσταση της λειτουργίας του φραγμού της επιδερμίδας συνιστάται η συχνή εφαρμογή μαλακτικών κρεμών 79, ακόμη και όταν δεν υπάρχουν κλινικά ορατές βλάβες, γιατί το δέρμα των ασθενών με ΑΔ, έχει αυξημένη απώλεια ύδατος, μειωμένη περιεκτικότητα ύδατος και λιπιδίων στην κερατίνη στιβάδα, μικρότερα κερατινοκύτταρα, που όλα οδηγούν στην ξηροδερμία. 80 Συμπληρωματικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν σκευάσματα με πολιδοκανόλη για τη μείωση του κνησμού, με ουρία ή και με σαλικυλικό οξύ σε χρόνιες υπερκερατωσικές βλάβες. 81 Το θεραπευτικό όφελος των ενυδατικών σκευασμάτων έχει αποδειχθεί με πολλές εργασίες. Αναφέρονται δύο ενδεικτικές. Στην πρώτη οι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ενυδατικό προϊόν και μία φορά την ημέρα κρέμα στεροειδούς είχαν καλύτερα αποτελέσματα στο ερύθημα, στον κνησμό και στη λειχηνοποίηση από τους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν δύο φορές την ημέρα την ίδια κρέμα στεροειδούς. 82 Στη δεύτερη εργασία αποδεικνύεται ότι η εφαρμογή μιας κρέμας μαλακτικής επάγει ουσιαστικά τη δράση των στεροειδών Τοπική θεραπεία Κορτικοστεροειδή Τα τοπικά στεροειδή αποτελούν το θεμέλιο λίθο στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας εδώ και πενήντα χρόνια. 84,85 Τα στεροειδή είναι γνωστό ότι μπορούν να δράσουν αντιφλεγμονωδώς, να προκαλέσουν ανοσοκαταστολή και αγγειοσύσπαση και να επηρεάσουν τη σύνθεση του DNA. Τα τοπικά στεροειδή ταξινομούνται σε τέσσερις κατηγορίες ανάλογα με την ισχύ τους: ήπια, μέτρια, ισχυρά και πολύ ισχυρά. Η γνώση της ισχύος του σκευάσματος κορτιζόνης έχει ιδιαίτερη σημασία. Η τελική επιλογή του σκευάσματος γίνεται με βάση την ισχύ του, την περιοχή του σώματος που θα εφαρμοστεί και με βάση την ηλικία του ασθενούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών είναι πολύ γνωστές. Οι τοπικές είναι η ατροφία, οι ραβδώσεις, η υπερτρίχωση, οι διαταραχές της μελάγχρωσης, το ακμοειδές εξάνθημα, η θυλακίτιδα, η ροδόχρους νόσος, η περιστοματική δερματίτιδα και η βλάβη στον επιδερμιδικό φραγμό. Οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται κυρίως μετά την per os χορήγηση στεροειδών και σπάνια μετά την τοπική εφαρμογή πολύ ισχυρών στεροειδών, σε μεγάλη επιφάνεια σώματος και για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτές περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing, τη φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια, την κατακράτηση Νατρίου και ύδατος, υποκαλιαιμία, υπέρταση, οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, ψυχωσικές εκδηλώσεις, απόρύθμιση σακχαρώδους διαβήτη, γλαύκωμα, καταρράκτη, εξάπλωση λοιμώξεων και αναστολή ανάπτυξης στα παιδιά. Τέλος θα πρέπει να αναφερθεί το φαινόμενο rebound και η ταχυφυλαξία. Στα νεότερης γενεάς στεροειδή έχουν μειωθεί οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί, ότι ο γιατρός έχει να αντιμετωπίσει και τη φοβία των ασθε-

50 50 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ νών και των γονέων για την κορτιζόνη και θα πρέπει να αφιερωθεί λίγο χρόνος παραπάνω, ώστε να πεισθούν για την ασφάλεια του φαρμάκου που συνταγογραφούμε, γιατί η συμμόρφωση με τη θεραπεία είναι σημαντικός παράγοντας επιτυχίας. Η διακοπή της εφαρμογής των τοπικών στεροειδών οδηγεί σύντομα σε υποτροπή της νόσου. Στη φάση της έξαρσης της ΑΔ μπορούν να εφαρμόζονται 1-2 φορές την ημέρα για 5-7 ημέρες. Σε πρόσφατη μελέτη αναφέρεται ότι η εφαρμογή 2 φορές την εβδομάδα σε υγιές δέρμα που στο παρελθόν εμφάνιζε βλάβες δερματίτιδας ήταν ασφαλής και μείωνε τις εξάρσεις. 86 Γενικά τα τοπικά στεροειδή μπορούν να εφαρμοστούν για 7-21 ημέρες καθημερινά, ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, την εντόπιση των βλαβών και την ισχύ του φαρμάκου. Συνήθως σε παιδιά και σε περιοχές, όπως πρόσωπο και πτυχές, εφαρμόζεται ένα ήπιας ή μέτριας ισχύος στεροειδές. 87 Θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι και η μικρότερη περίοδος εφαρμογής ενός μέσης ισχύος τοπικού στεροειδούς έχει ίδια αποτελεσματικότητα με ένα ήπιας ισχύος στεροειδές που θα χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα Τοπικοί αναστολείς της καλσινευρίνης Σημαντική πρόοδο στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας αποτέλεσαν οι τοπικοί αναστολείς της καλσινευρίνης. Πρόκειται για μη κορτιζονούχες αντιφλεγμονώδεις ανοσορρυθμιστικές ουσίες που αναστέλλουν τη σύνθεση και απελευθέρωση κυτταροκινών μέσω αναστολής της καλσινευρίνης. Οι ουσίες αυτές είναι το Pimecrolimus (Εlidel ) και το Tacrolimus (Protopic ). Συνδέονται με τη μακροφυλίνη-12 και στη συνέχεια το σύμπλεγμα ενώνεται με την καλσινευρίνη, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται ο σχηματισμός κυτταροκινών. Αφού δεν παράγονται οι ιντερλευκίνες IL-2 και IL-4 τα Τ-λεμφοκύτταρα δεν ενεργοποιούνται και παράλληλα αναστέλλεται και η απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα. Η δράση τους λοιπόν είναι εκλεκτική και φάνηκε ότι ήταν ιδανική για τη μακροχρόνια αντιμετώπιση της ΑΔ. 89 Το Pimecrolimus και το Tacrolimus 0,03% έχει ένδειξη για τη θεραπεία της ήπιας και μέτριας βαρύτητας ατοπική δερματίτιδα σε παιδιά πάνω από 2 ετών και σε ενήλικες. 90 Το Tacrolimus 0,1% έχει ένδειξη για ενήλικες με μέτρια και σοβαρή ατοπική δερματίτιδα. Σήμερα θεωρούνται φάρμακα εκλογής σε αποτυχία προηγούμενων θεραπειών, σε μακροχρόνια εφαρμογή τοπικών στεροειδών, σε εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από στεροειδή, όπως η ατροφία, 91 την οποία μπορούν και να βελτιώσουν και τέλος σε βλάβες ΑΔ στο πρόσωπο και στις πτυχές. 92 Η αποτελεσματικότητά τους έχει τεκμηριωθεί με πάρα πολλές εργασίες τόσο στην αντιμετώπιση του κνησμού, ήδη από την πρώτη εβδομάδα εφαρμογής, όσο και στη σημαντική μείωση της χρήσης στεροειδών, στην αύξηση του χρόνου χωρίς θεραπευτική αγωγή και στην μείωση των εξάρσεων. Και τα δύο φάρμακα έχουν ελάχιστη συστηματική απορρόφηση και η ασφάλειά τους έχει ελεγχθεί μέχρι 2 χρό-

51 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 51 νια για το Pimecrolimus και μέχρι 4 χρόνια για το Tacrolimus. 93,94 Πέρα από ένα παροδικό αίσθημα καύσους, δεν παρουσιάζουν ατροφία ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αυτές των στεροειδών. Δεν πρέπει βέβαια να χρησιμοποιούνται σε επιμολυσμένες βλάβες. Τέλος δεν υπάρχουν ενδείξεις για απευθείας συσχέτιση της χρήσης αναστολέων καλσινευρίνης με τη εμφάνιση καρκίνου Αντιμικροβιακή αγωγή Σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας παίζει και η αντιμικροβιακή αγωγή, τοπική κυρίως, αλλά και η συστηματική. Το 94% των ασθενών είναι φορείς του χρυσίζοντα σταφυλοκόκκου (Staph. aureus) στο δέρμα και στη ρινική κοιλότητα, ο οποίος παράγει τοξίνες, που συμπεριφέρονται ως υπεραντιγόνα (superantigens). 96 Λόγω και της διαταραχής της λειτουργίας του επιδερμιδικού φραγμού οι ασθενείς είναι εκτεθειμένοι σε υψηλότερο κίνδυνο για υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. Εκτός από τα τοπικά αντισηπτικά (triclosan, chlorhexidine, octenidine, povidone-iodine), το φουσιδικό οξύ είναι φάρμακο εκλογής λόγω αναστολής του σταφυλοκόκκου σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις και στην εξαιρετική διείσδυση στο δέρμα. 97,98 Ο συνδυασμός του με κορτικοστεροειδή είναι πιο δραστικός από τη μεμονωμένη χρήση των δύο φαρμάκων. Πρόσφατα προτάθηκε ένα σχήμα κυκλικής θεραπείας με 2 εβδομάδες χορήγηση, μετά διακοπή και επανάληψη στην έξαρση, ακόμη και κάθε μήνα, το οποίο δεν δημιουργεί ανθεκτικά στελέχη. 99,100,101,102 Η συστηματική χορήγηση αντιβιοτικών, όταν δεν υπάρχουν στοιχεία λοίμωξης, έχει μικρό θεραπευτικό όφελος. Σε δερματική λοίμωξη η χορήγηση αντιβιοτικού (ερυθρομυκίνη, φουσιδικό οξύ, άλλες μακρολίδες και κεφαλοσπορίνες) έχει εξαιρετικά αποτελέσματα για 7-10 ημέρες. Για τη ριζική αντιμετώπιση των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη στελεχών S.aureus συνιστάται η εφαρμογή τοπικά στη μύτη μουπιροσίνης (mupirocin). 103 Εκτός όμως από τις λοιμώξεις από σταφυλόκοκκο και οι λοιμώξεις από μύκητες, κυρίως του είδους Malassezia, επιδεινώνουν την ΑΔ. Σε χρόνιες ανθεκτικές στη θεραπεία βλάβες, ιδίως στο τριχωτό της κεφαλής και στο λαιμό προτείνεται η δοκιμαστική χορήγηση αντιμυκητιακής αγωγής, τοπικής ή και συστηματικής. 104 Η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη αναστέλλουν την παραγωγή της IL-4 και IL-5 καθώς και τη σύνθεση της εργοστερόλης, γεγονός που πιθανόν να ερμηνεύει την αντιφλεγμονώδη δράση των φαρμάκων και την μείωση των επιπέδων της ολικής IgE σφαιρίνης Άλλες τοπικές θεραπείες Από τις νεότερες τοπικές θεραπείες ενδιαφέρον παρουσιάζουν σκευάσματα χωρίς κορτιζόνη, με ιδιότητες αντιφλεγμονώδεις και αντικνησμώδεις και την ικανότητα να αποκαθιστούν τον επιδερμιδικό φραγμό. Το πιο πρόσφατο, το οποίο κυκλοφορεί ήδη στην Ελλάδα με την εμπορική ονομασία Atopiclair και με τα εξής συ-

52 52 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ στατικά: Glycyrrhetinic acid / Telmesteine / Vitis vinifera + Hyaluronic acid + shea butter, έρχεται με πολύ καλά διαπιστευτήρια. Είναι καλά ανεκτό, αποτελεσματικό (76% μείωση του EASI=Eczema Area and Severity Index) και ασφαλές, για όλες τις ηλικίες και σε όλο το σώμα. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των υποτροπών για το χρονικό διάστημα των 50 ημερών που ήταν η διάρκεια της μελέτης. 106 Σε αυτή την κατηγορία τοπικών σκευασμάτων θα πρέπει να αναφέρουμε και τα λίγο παλαιότερα Palmitoylethanolamide, Furfuryl palmitate 0,3% και η Selectiose, τα οποία φαίνεται να βοηθούν ως επικουρική θεραπεία στην ατοπική δερματίτιδα Φωτοθεραπεία Η φωτοθεραπεία έχει καθιερωθεί σήμερα ως θεραπεία δεύτερης επιλογής. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών, τόσο στην έξαρση της νόσου, σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή, όσο και στη συντήρηση του αποτελέσματος με κάποια από τις συστηματικές θεραπείες. Η φωτοθεραπεία έχει αντιφλεγμονώδεις, αντιμικροβιακές και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες. Υπάρχει βέβαια αυξημένος κίνδυνος για εμφάνιση καρκίνου του δέρματος. Οι συνήθεις επιλογές στην ΑΔ είναι: UVA ( nm), ευρέως φάσματος (broad-band) UVB ( nm), UVAB, PUVA, UVA1 ( nm), στενού φάσματος (narrow-band) UVB ( nm) Συστηματικές θεραπείες Αντιϊσταμινικά Τα αντιϊσταμινικά είναι τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα συστηματικά φάρμακα στην ΑΔ, ως επιπρόσθετα στην τοπική μας αγωγή. Το θεραπευτικό τους όφελος πιθανόν να είναι αποτέλεσμα και της ηρεμιστικής τους δράσης. 108 Στις εξάρσεις της ΑΔ βοηθούν σημαντικά γιατί βελτιώνουν την ποιότητα του ύπνου. Μέχρι σήμερα όμως δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα τόσο των παλαιών, όσο και των νεότερων αντιϊσταμινικών στην μείωση του κνησμού Κορτικοστεροειδή Έκπληξη προκαλεί το γεγονός ότι τα συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή στερούνται κλινικών και συγκριτικών ερευνών. Η χορήγηση στα παιδιά, ιδίως για μεγάλο χρονικό διάστημα, πρέπει να γίνεται με περίσκεψη και μόνο σε βαριές περιπτώσεις, ανθεκτικές στην τοπική αγωγή. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου, συνήθως η νόσος υποτροπιάζει.

53 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 53 Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή έχουν ως κύρια χαρακτηριστικά την ταχεία έναρξη δράσης, την καλή ανταπόκριση και το χαμηλό κόστος θεραπείας, αλλά και όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέραμε παραπάνω. 110 Στις εξάρσεις της νόσου η χορήγηση για μικρό χρονικό διάστημα είναι πολύ αποτελεσματική Κυκλοσπορίνη Η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται πολύ συχνά από τους δερματολόγους για την αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων που συνοδεύονται από κνησμό, γιατί μειώνει τα επίπεδα των κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή, ιδίως την ΙL-2. Η αποτελεσματικότητά της και η ασφάλειά της επιβεβαιώνονται από πολλές κλινικές μελέτες, τόσο σε ενήλικες, όσο και σε παιδιά με εκτεταμένη σοβαρής μορφής υποτροπιάζουσα ατοπική δερματίτιδα ανθεκτική στην τοπική αγωγή. Η κυκλοσπορίνη φαίνεται να είναι το μοναδικό φάρμακο που τροποποιεί την εξέλιξη της νόσου, γεγονός που διαπιστώνεται στις υποτροπές, των οποίων η βαρύτητα είναι ηπιότερη από την αρχική κλινική εικόνα (πριν τη χορήγηση κυκλοσπορίνης) Σε δοσολογία 3-5 mg/kgr ΒΣ παρατηρείται γρήγορη υποχώρηση των συμπτωμάτων (κνησμός), αλλά ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθεί στενά την αρτηριακή του πίεση και τη νεφρική του λειτουργία. Οι τρεις αυτές θεραπευτικές επιλογές, δηλαδή τα αντιϊσταμινικά, τα κορτικοστεροειδή και η κυκλοσπορίνη είναι τα πιο διαδεδομένα συστηματικά χορηγούμενα φάρμακα. Έχουν χορηγηθεί όμως και πολλά άλλα σκευάσματα στα οποία θα αναφερθούμε στη συνέχεια και τα οποία ουσιαστικά αποτελούν μία εναλλακτική επιλογή σε ανθεκτικές περιπτώσεις ατοπικής δερματίτιδας Αζαθειοπρίνη Από τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα η αζαθειοπρίνη φαίνεται να έχει ένα προβάδισμα με ισχυρές ενδείξεις για την αποτελεσματικότητά της σε σοβαρή και υποτροπιάζουσα ατοπική δερματίτιδα. Επηρεάζει τη σύνθεση και το μεταβολισμό των πουρινών των νουκλεοτιδίων και χρησιμοποιείται πολύ συχνά από τους δερματολόγους. Σε μελέτη στην Αγγλία το 75% των δερματολόγων είχε χορηγήσει αζαθειοπρίνη για τη θεραπεία της ΑΔ. 115 Η προτεινόμενη δοσολογία είναι 1-3 mg/kg την ημέρα. Θα πρέπει να γνωρίζουμε όμως ότι 1) η έναρξη δράσης είναι πολύ βραδεία και μπορεί να περάσουν 2-3 μήνες για να βελτιωθεί ο ασθενής και 2) ότι θα πρέπει να ελέγχεται ο ασθενής ανά τακτά χρονικά διαστήματα, λόγω αρκετών ανεπιθύμητων ενεργειών (μυελοκαταστολή, ηπατοτοξικότητα, γαστρεντερικές διαταραχές, ευαισθησία σε λοιμώξεις) Μυκοφαινολάτη μοφετιλίκη Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει τον τελευταίο καιρό η μυκοφαινολάτη η μοφετιλική, η οποία εμποδίζει την ενεργοποίηση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, αναστέλλοντας τη σύνθεση των πουρινών. Διαθέτει καλό προφίλ ασφαλείας και σε 3 κλινικές μελέτες

54 54 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ σε ενήλικες και παιδιά έχει μείωση του δείκτη SCORAD από 55-68% μέσα σε 8-12 εβδομάδες Η συνήθης δοσολογία είναι 1-1,5 gr δύο φορές την ημέρα και οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές και η κυτταροπενία, ιδίως λευκοπενία και γενικά η ανοσοκαταστολή. 113, Ιντερφερόνη-γ Η ιντερφερόνη-γ χορηγήθηκε ως αιτιολογική θεραπεία, γιατί όπως αναφέρθηκε στην αιτιοπαθογένεια, οι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα έχουν μειωμένα επίπεδα ιντερφερόνης-γ. Με τη χορήγηση της λοιπόν θα αποκαθίστατο η ισορροπία μεταξύ Τh-1 και Th-2 λεμφοκυττάρων. Έχει χορηγηθεί σε ενήλικες και παιδιά με υποδόρια ένεση σε δοσολογία 50μg/m 2 (1,5X10 6 IU/m 2 επιφάνειας σώματος/ ημέρα ή μέρα παρά μέρα) για 12 εβδομάδες και σταδιακή μείωση σε 6 εβδομάδες. 120 Παρουσιάζει γρήγορα αποτελέσματα στο 30-50% των ασθενών και η βελτίωση έχει μεγάλη διάρκεια. Οι ασθενείς με χαμηλή ανοσοσφαιρίνη IgE και χαμηλά εωσινόφιλα φαίνεται να ωφελούνται περισσότερο από τη χορήγηση της IFN-γ. Η ασφάλεια της ιντερφερόνης μελετήθηκε για συνεχή χορήγηση μέχρι 2 χρόνια. 121 Όμως οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν, όπως γριππώδης συνδρομή, κεφαλαλγία, έμετος, διάρροια, μυαλγίες, μυελοτοξικότητα, νευροτοξικότητα, καρδιολογικά προβλήματα καθώς επίσης και το υψηλό κόστος θεραπείας τοποθετούν την ιντερφερόνη-γ χαμηλά στον πίνακα με τις θεραπευτικές επιλογές μας Ανοσοσφαιρίνες Η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών χάρη στις ανοσορρυθμιστικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες έχει καλά αποτελέσματα στην θεραπεία των αυτοάνοσων πομφολυγωδών νοσημάτων. Στην ατοπική δερματίτιδα όμως στη συνήθη δοσολογία των 2gr/kg βάρους σώματος παρουσιάζει διφορούμενη αποτελεσματικότητα. Μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με μικρό δείγμα ασθενών (9) με σοβαρής μορφής ατοπική δερματίτιδα και εκτίμηση της βαρύτητας με το δείκτη SCORAD δεν έδειξε σημαντική βελτίωση την 30ή ημέρα. 122 Αντίθετα, υπάρχουν αναφορές μεμονωμένων περιστατικών που αντιμετωπίστηκαν με τη χορήγηση ανοσοσφαρινών. 123 Ο μηχανισμός δράσης των ανοσοσφαιρινών μάλλον έχει σχέση με τη σύνδεσή τους με το τμήμα Fc υποδοχέα των IgG, ή με την παραγωγή κυτταροκινών, ή με το μηχανισμό απόπτωσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά την χορήγηση ήταν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κεφαλαλγία, μυαλγία, πυρετός, ρίγος, ναυτία, έμετος, αιφνίδιο ερύθημα (flushing). H άσηπτη μηνιγγίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί μέχρι 11 μέρες μετά την έγχυση. Επίσης, επειδή οι ανοσοσφαιρίνες προέρχονται από δότες αίματος και πλάσματος, ενέχεται πάντα ο κίνδυνος πιθανής μετάδοσης λοιμώξεων. Το υψηλό κόστος και η έλλειψη τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών τοποθετούν τις ανοσοσφαιρίνες στην τρίτη σειρά επιλογής για τη θεραπεία της ΑΔ. 123, Μεθοτρεξάτη Η μεθοτρεξάτη, ένας αντιμεταβολίτης, είναι ανταγωνιστής του φολικού οξέως και χρησιμοποιήθηκε αρχικά για τη θεραπεία ρευματολογικών νοσημάτων και στην

55 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 55 ψωρίαση, λόγω της αντιφλεγμονώδους και της ανοσοκατασταλτικής δράσης. Παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA και στον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων και αναστέλλει τη σύνθεση των κυτταροκινών. 113 Η αποτελεσματικότητά της στην ατοπική δερματίτιδα δεν έχει τεκμηριωθεί με κλινικές μελέτες. Υπάρχουν μόνο ανέκδοτες αναφορές, αλλά φαίνεται ότι είναι λιγότερο δραστική από την κυκλοσπορίνη. Στην ΑΔ, όταν χορηγηθεί με τη συνήθη δοσολογία που χρησιμοποιείται στην ψωρίαση δεν έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Όταν χορηγήσουμε όμως 2,5 mg για 4 συνεχόμενες μέρες φαίνεται ότι μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο μιας εκτεταμένης σοβαρής ΑΔ που δεν ανταποκρίνεται στα τοπικά κορτικοστεροειδή. 113 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν κυτταροπενία και γαστρενετερικές διαταραχές. Η ηπατοτοξικότητα που παρατηρείται στην μακροχρόνια χορήγηση δεν παρατηρήθηκε στην ΑΔ, γιατί γίνεται σταδιακή μείωση της δόσης σε 3-6 μήνες Λεφλουνομίδη Η λεφλουνομίδη αναστέλλει τη σύνθεση της πυριμιδίνης και τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων. Οι μεταβολίτες της έχουν μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (15 ημέρες) και αποτελεί δοκιμασμένη θεραπεία στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. 124 Στην ατοπική δερματίτιδα έχει δοκιμαστεί σε σοβαρού βαθμού υποτροπιάζουσα και ανθεκτική σε άλλες συστηματικές θεραπείες νόσο σε δύο ασθενείς. 125 Η αρχική δοσολογία ήταν 100mg/ημέρα για 3 ημέρες και στη συνέχεια μείωση της δόσης στα 20 mg/ημέρα. Μετά ένα μήνα χορήγησης η βελτίωση της κλινικής εικόνας συντηρήθηκε με δόση 10 mg/ημέρα ή μέρα παρά μέρα. Το φάρμακο χορηγήθηκε για εβδομάδες. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της λεφλουνομίδης είναι η αύξηση των τρανσαμινασών (παρατηρείται στο 5% των ασθενών που λαμβάνουν το φάρμακο), τριχόπτωση, υπέρταση κ.ά Ανταγωνιστές λευκοτριενίων Τα λευκοτριένια αποτελούν μαζί με τις προσταγλανδίνες τους μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος στον μηχανισμό της φλεγμονής. Συμμετέχουν στη χημειοταξία, στην αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και στη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών. Προκαλούν βρογχόσπασμο, έκκριση βλέννης, οίδημα και ηωσινοφιλία. 124 Τρεις φαρμακευτικές ουσίες, zafirlukast, montelukast, zileuton, που μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή λευκοτριενίων, είναι σήμερα διαθέσιμες και χρησιμοποιούνται με καλά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση του βρογχικού άσθματος. 113 Στην ατοπική δερματίτιδα ο ρόλος των λευκοτριενίων δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως. Όμως οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων zafirlukast, montelukast, zileuton έχουν χρησιμοποιηθεί και έχουν γίνει και διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που αποδεικνύουν ότι μπορούν να βοηθήσουν στην επίτευξη της ύφεσης και στον έλεγχο της νόσου. Μάλιστα, σε μία μελέτη με 20 ασθενείς αναφέρεται μείωση του δείκτη SCORAD κατά 20%, που ήταν στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που λάμβανε εικονικό φάρμακο. 126 Η δοσολογία των φαρμάκων ήταν Zafirlukast 20mgX2/ημέρα, Montelukast 10mg/ημέρα και Zileuton 600mgΧ4/ημέρα. 127,128,129 Σημαντικό είναι επίσης το γεγονός ότι οι ανταγωνιστές

56 56 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ των λευκοτριενίων είναι καλά ανεκτοί και οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν κεφαλαλγία, φαρυγγίτιδα και παροδική αύξηση των τρανσαμινασών. Έχουν συσχετιστεί όμως και με την εμφάνιση του συνδρόμου Churg-Strauss. Σαν βοηθητική θεραπεία στην αντιμετώπιση του άσθματος είναι πολύ χρήσιμα φάρμακα, αλλά στην ατοπική δερματίτιδα χρειάζεται μεγαλύτερος αριθμός κλινικών μελετών για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητά τους Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης (PDE-i) Η χρήση αυτών των ουσιών έγινε γιατί παρατηρήθηκε ότι οι ατοπικοί ασθενείς που λάμβαναν χολινεργικά και αδρενεργικά σκευάσματα παρουσίαζαν βελτίωση. Μελέτες in vitro έδειξαν μειωμένα επίπεδα ενδοκυττάριου κυκλικού ΑΜΡ, λόγω της αυξημένης ενζυμικής δραστηριότητας της φωσφοδιεστεράσης (PDE). 130 Το γεγονός αυτό οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής IgE, της απελευθέρωσης ισταμίνης και της παραγωγής προσταγλανδινών και IL-4 και IL-10. Όλες αυτές οι μεταβολές αποκαθίστανται in vitro με τη χρήση PDE-i. Οι πιο γνωστοί αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης είναι: η αμινοφυλλίνη, η θεοφυλλίνη, η παπαβερίνη, η πεντοξυφυλλίνη, η ρολιπράμη και φαίνεται ότι έχουν κάποιο όφελος όταν χορηγηθούν συστηματικά στην ΑΔ. 113 Ορισμένοι ερευνητές όμως θεωρούν ότι τα αυξημένα επίπεδα PDE έχουν περισσότερο σχέση με αναπνευστικές αλλεργίες και όχι με την ατοπική δερματίτιδα. Πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι τα φάρμακα αυτά όταν εφαρμόστηκαν τοπικά ήταν πιο αποτελεσματικά (αντιφλεγμονώδης δράση) από το εικονικό φάρμακο και λιγότερο ισχυρά από τα κορτικοστεροειδή. 131 Οι κλινικές μελέτες για έναν πιο ισχυρό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης (CP 80633) βρίσκονται ακόμη σε αρχικό στάδιο, αλλά με ενθαρρυντικά αποτελέσματα μειώνοντας σημαντικά τη φλεγμονή Βιολογικά φάρμακα Τα νεότερα βιολογικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται εδώ και καιρό με μεγάλη επιτυχία στην ψωρίαση, στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και στη νόσο του Crohn, έχουν αρχίσει να δοκιμάζονται και στην ατοπική δερματίτιδα, με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Το infliximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τον TNF-α και αναστέλλει τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων και την απελευθέρωση των κυτταροκινών. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς με ΑΔ έχουν αυξημένα επίπεδα στον ορό και στο δέρμα του TNF-α. Έτσι το infliximab χρησιμοποιήθηκε σε μία ανοικτή, προοπτική, πιλοτική μελέτη με 9 ασθενείς σε ενδοφλέβια χορήγηση 5mg/kg τις εβδομάδες 0,2,6. Οι ασθενείς έπασχαν από σοβαρή ΑΔ, ανθεκτική στη συνήθη θεραπεία. Την 2 η εβδομάδα μειώθηκε σημαντικά ο δείκτης βαρύτητας της νόσου EASI (Eczema Area and Severity Index) και ο κνησμός. Την εβδομάδα 10 όμως μόνο 2 ασθενείς είχαν βελτίωση >50% του δείκτη βαρύτητας EASI και 6 ασθενείς λιγότερο από 30%. Το καλό αρχικό αποτέλεσμα δεν διατηρήθηκε. 132 Το παράδοξο είναι ότι το infliximab προκαλεί ως ανεπιθύμητη ενέργεια εξάνθημα σαν αυτό της ατοπικής δερματίτιδας, λόγω μείωσης των Th1 κυτταροκινών. 133 Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αύξηση των λοιμώξεων, ιδίως η ανα-

57 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 57 ζωπύρωση της φυματίωσης, αναφυλακτικές αντιδράσεις, ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου, πανκυτταροπενία. Χωρίς επιτυχία χρησιμοποιήθηκε στην ατοπική δερματίτιδα και το etanercept (ανθρώπινη διμερής πρωτεΐνη που δεσμεύει τη θέση σύνδεσης του TNF-α με τον υποδοχέα p55) σε 2 παιδιά και σε δόση 25mg δύο φορές την εβδομάδα. 134 Αντίθετα το efalizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει το CD11a, μια υπομονάδα του αντιγόνου των λευκοκυττάρων LFA-1), όταν χορηγήθηκε σε 10 ασθενείς είχε ενθαρρυντικά αποτελέσματα παρουσιάζοντας σημαντική βελτίωση σε 6 από τους 10 ασθενείς (>50% βελτίωση EASI), μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. 135 Το δοσολογικό σχήμα που χορηγήθηκε ήταν το ίδιο με αυτό της ψωρίασης, δηλαδή αρχική δόση: 0,7 mg/kg Βάρους Σώματος και στη συνέχεια: 1mg /kg ΒΣ. 135,136 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν ήταν οι γνωστές από τη χρήση του φαρμάκου στην ψωρίαση. Και εδώ παρατηρήθηκαν λοιμώξεις και rebound της νόσου μετά τη διακοπή. Βέβαια είναι πολύ νωρίς ακόμη για να βγουν συμπεράσματα για τα βιολογικά φάρμακα. Βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο και χρειάζεται να γίνουν κλινικές μελέτες για να αποφασισθεί στο αν μπορούν να προστεθούν τα βιολογικά φάρμακα στο οπλοστάσιό μας για την θεραπεία της ΑΔ Άλλες θεραπείες Υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία ορισμένες μεμονωμένες αναφορές παρουσίασης περιστατικών που χορηγήθηκαν φάρμακα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον και μπορεί να αποδειχθούν πολύτιμα στο μέλλον. Το basiliximab είναι ένα επίσης χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων. Ένας ασθενής που βρισκόταν ήδη σε αγωγή με κυκλοσπορίνη έλαβε και basiliximab 20 mg ενδοφλεβίως δύο φορές την ημέρα για 4 ημέρες και είχε μείωση του δείκτη SCORAD πάνω από 50%. Μετά ένα μήνα όμως η νόσος υποτροπίασε. 137 Επίσης ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το omalizumab ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό anti-ige αντίσωμα. Μειώνει ταχύτατα την ΙgE σφαιρίνη και είναι αποτελεσματικό στις εξάρσεις του άσθματος και στην αλλεργική ρινίτιδα σε δόση 375 mg κάθε δύο εβδομάδες. 138,139 Στην ατοπική δερματίτιδα ο ρόλος του πρέπει να διευκρινιστεί με κλινικές μελέτες. Σε πρόσφατη δημοσίευση περιγράφεται η επιτυχής αντιμετώπιση 3 παιδιών ηλικίας ετών με σοβαρή υποτροπιάζουσα ΑΔ και επίπεδα IgE ορού που κυμαίνονταν από IU/mL. 139 Τέλος ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα (anti-il-5) έναντι της ιντερλευκίνης -5 πετυχαίνει μείωση των εωσινοφίλων, χωρίς όμως ιδιαίτερο κλινικό όφελος για τους ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα Ανοσοθεραπεία Με την ανοσοθεραπεία υπάρχει ένας αριθμός μεμονωμένων περιστατικών που ωφελήθηκαν από την απευαισθητοποίηση έναντι συγκεκριμένων αλλεργιογό-

58 58 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ νων. 141 Διπλές τυφλές μελέτες όμως δεν κατάφεραν να τεκμηριώσουν την αποτελεσματικότητα της χρήσης της ανοσοθεραπείας. 142,143 Αντίθετα, μία πρόσφατη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, τυφλή μελέτη σε 89 ενήλικες ασθενείς με χρόνια ΑΔ ευαισθητοποιημένοι στο άκαρι της σκόνης, απέδειξε ότι 1 χρόνο μετά υπήρχε δοσοεξαρτώμενη μείωση του δείκτη SCORAD. Ανάλογα δηλαδή με τη δόση της ειδικής ανοσοθεραπείας παρατηρήθηκε και αντίστοιχη μείωση των συμπτωμάτων της νόσου. 144 Συγχρόνως παρατηρήθηκε και μείωση της χρήσης των κορτικοστεροειδών, ενώ γενικά η θεραπεία ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή Κινεζικά προϊόντα φυτικής προέλευσης Τα φυτικά προϊόντα κινεζικής προέλευσης χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά με αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα, αμφιβολίες στα συστατικά τους (αναφέρεται ότι σε ορισμένα από αυτά ανιχνεύθηκε η ύπαρξη κορτιζόνης) και με προβλήματα ηπατοτοξικότητας, ηπατικής ανεπάρκειας και μυοκαρδιοπάθειας. 145 Αν και συνεχίζονται οι μελέτες σχετικά με τις ευεργετικές ιδιότητες των κινεζικών βοτάνων στην ΑΔ, τα σκευάσματα αυτά δεν είναι τυποποιημένα και προς το παρόν, καλό θα είναι να αποφεύγονται Προβιοτικά και λιπαρά οξέα Με βάση την υπόθεση ότι η διατροφή μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο ως ρυθμιστής στην εμφάνιση και στον έλεγχο των υποτροπών της ατοπικής δερματίτιδας, πολλές εργασίες έχουν γίνει με υποαλλεργικά γάλατα, 147 όπως και με τη χορήγηση προβιοτικών ουσιών 148 (Lactobacillus GG) στη δίαιτα του νεογνού. Οι δίαιτες στις μητέρες έχουν περιορισμένη επιτυχία Εκπαίδευση ασθενών Το κλειδί της επιτυχίας στην αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας βασίζεται στην εκπαίδευση των ασθενών και των γονέων και στη συμμόρφωσή τους με την τοπική θεραπεία. Η εκπαίδευση περιλαμβάνει τη σωστή ενημέρωση σχετικά με ζητήματα που αφορούν τη νόσο τους (βασική θεραπεία, φροντίδα του δέρματος, αποφυγή εκλυτικών παραγόντων, αντιμετώπιση εξάρσεων), ψυχολογική υποστήριξη, προσπάθεια ελέγχου του κνησμού και ανάπτυξη καλής σχέσης ανάμεσα στον ιατρό και στον ασθενή. Σε ορισμένες χώρες με αυξημένη επίπτωση της ατοπικής δερματίτιδας έχουν δημιουργηθεί ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα που περιλαμβάνουν συγκεκριμένα μαθήματα και φαίνεται ότι οι ασθενείς που τα παρακολούθησαν είχαν μεγαλύτερη βελτίωση του δείκτη SCORAD, του δείκτη ποιότητας ζωής και του δείκτη κνησμού-ξεσμού. 149 Μαθαίνουν έτσι οι ασθενείς να ζουν με τη νόσο τους, αναζητούν ιατρική βοήθεια όταν είναι απαραίτητο, γεγονός που συνεπάγεται και μείωση του οικονομικού κόστους, το οποίο στην ΑΔ είναι ιδιαίτερα υψηλό.

59 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ Συμπεράσματα Συνοψίζοντας λοιπόν, ο αλγόριθμος της θεραπευτικής προσέγγισης του δερματολόγου στην ατοπική δερματίτιδα φαίνεται στην εικόνα και ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου χρησιμοποιούμε και την αντίστοιχη αγωγή. Σε απλή ξηρότητα της επιδερμίδας, αλλά και στις πιο βαριές μορφές της ατοπικής δερματίτιδας εφαρμόζουμε τη βασική θεραπεία, φροντίζουμε για την ενυδάτωση του δέρματος και συστήνουμε την αποφυγή των ερεθιστικών παραγόντων που μπορεί να οδηγήσουν στην έξαρση της νόσου. Σε ήπιας βαρύτητας ατοπική δερματίτιδα χρησιμοποιούμε τοπικό στεροειδές ήπιας ή μέτριας ισχύος ή/και αναστολείς της καλσινευρίνης. Σε μέτρια προς σοβαρή ΑΔ χρησιμοποιούμε ισχυρά ή πολύ ισχυρά στεροειδή ή/και αναστολείς της καλσινευρίνης. Σε σοβαρής μορφής ΑΔ ανθεκτικής στην τοπική θεραπεία χρησιμοποιούμε συστηματική αγωγή (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή φωτοθεραπεία. 141 Οι θεραπευτικές επιλογές λοιπόν στην ατοπική δερματίτιδα θα πρέπει να στοχεύουν στη μείωση των βλαβών και των συμπτωμάτων, στην πρόληψη ή μείωση του αριθμού των υποτροπών, στη μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή για πρόληψη των εξάρσεων, στον περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών, στην τροποποίηση της πορείας της νόσου, στην εκπαίδευση των ασθενών και των γονέων αποβλέποντας τελικά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών μας. Εικόνα 5. Θεραπευτική προσέγγιση ασθενούς με ατοπική δερματίτιδα ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Υποτροπιάζουσα, σοβαρή AΔ Step 4 Συστηματική θεραπεία (CyA( CyA) ή UVA θεραπεία Μέτρια σοβαρή ΑΔ Ήπια μέτρια AΔ Βαρύτητα νόσου Μεσαία και ισχυρά στεροειδή Step 3 ή/και TCI* Χαμηλή μεσαία ισχύ στεροειδών ή/κσι TCI* Step 2 Ξηροδερμία Step 1 Βασική θεραπεία: Ενυδάτωση, μαλακτικά, αποφυγή ερεθιστικών ουσιών,

60

61 61 Β. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ 1. Γενικά Για την ομαλή λειτουργία όλων των φυσιολογικών λειτουργιών στον οργανισμό, τα περίπου 60 τρισεκατομμύρια κύτταρα του σώματος πρέπει να είναι σε θέση να επικοινωνούν μεταξύ τους. Αυτή η σύνθετη επικοινωνία επιτυγχάνεται με τις κυτταροκίνες. Οι κυτταροκίνες (Cytokines) περιγράφηκαν για πρώτη φορά το έτος Είναι πρωτεϊνικής φύσεως διαλυτοί μεσολαβητές, οι οποίοι παράγονται από μια μεγάλη ποικιλία κυττάρων (λευκά αιμοσφαίρια και άλλα κύτταρα). Οι κυτταροκίνες επηρεάζουν σχεδόν κάθε βιολογική διαδικασία: από την εμβρυϊκή ανάπτυξη και την απάντηση του οργανισμού σε λοιμώξεις και αντιγόνα έως την παθογένεση διαφόρων νοσημάτων. Πρόκειται δηλαδή για μόρια που μεταφέρουν μηνύματα μεταξύ των κυττάρων και ρυθμίζουν θετικά ή αρνητικά την ανοσολογική και φλεγμονώδη αντίδραση, καθώς και τους επανορθωτικούς μηχανισμούς μετά την καταστροφή των κυττάρων. Η ρύθμιση αυτή αφορά την ανάπτυξη, κινητικότητα και διαφοροποίηση των κυττάρων στόχων. 150 Η πολυπλοκότητα των μηχανισμών που διέπουν τόσο την παραγωγή όσο και τις βιολογικές δράσεις τους, είναι πραγματικά εντυπωσιακή. 151 Κατά τη διάρκεια των προηγουμένων 25 ετών, οι κυτταροκίνες κατέλαβαν σημαντική, ζωτικής σημασίας θέση στην ιατρική, ως διαγνωστικοί, προγνωστικοί και θεραπευτικοί παράγοντες στα νοσήματα του ανθρώπου. Αν και οι κυτταροκίνες μελετώνται σήμερα σχεδόν σε κάθε βιολογική επιστήμη, τα λειτουργικά αποτελέσματα της δράσης τους, εξουσιάζουν τους τομείς της φλεγμονής και της ανοσολογίας. Τα τελευταία χρόνια η ανίχνευση των κυτταροκινών βρέθηκε στο επίκεντρο του επιστημονικού ενδιαφέροντος. Η δυσλειτουργία παραγωγής κυτταροκινών φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση διάφορων ασθενειών. Ο προσδιορισμός των επιπέδων των κυτταροκινών είναι ουσιώδης, γιατί συμβάλλει από τη μία στη διαγνωστική προσέγγιση των ασθενειών και από την άλλη οι ίδιες οι κυτταροκίνες χρησιμοποιούνται ως θεραπευτικές ουσίες. Οι κυτταροκίνες είναι πολυπεπτίδια που εκκρίνονται από μια ποικιλία κυττάρων σε απάντηση σε διαφορετικά ερεθίσματα και έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 6 και 70kd. Η παραγωγή των κυτταροκινών, όπως και οι δράσεις τους είναι μη ειδικές του αντιγόνου. Η σύνθεσή τους ελέγχεται από καθορισμένα γονίδια που ενεργοποιούνται από τον αντιγονικό ερεθισμό. Όπως και οι ορμόνες, οι κυτταροκίνες παρουσιάζουν: α) αυτοκρινή, β)παρακρινή και γ) ενδοκρινή δράση 152, μπορούν δηλαδή να δράσουν στα κύτταρα που τις παράγουν (π.χ. IL-2), στα παρακείμενα κύτταρα και ιστούς (π.χ. IL-3, IL-4) και τέλος σε απομακρυσμένα όργανα (TNF και IL-6). Οι κυτταροκίνες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό είναι αυτές που παράγονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (μονοκίνες και λεμφοκίνες- monokines και lymphokines) ή/και επηρεάζουν τη λειτουργία τους. Σε γενικές γραμμές, οι κυτταροκίνες είναι ανιχνεύσιμες με 3 τρόπους: (1) Με τη χρησιμοποίηση της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, μπορεί να ανιχνευθεί

62 62 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ η έκφραση μέσω του m-rna των γονιδίων των κυτταροκινών και, με νεότερες τεχνικές, να γίνει ακόμη και ποσοτική μέτρηση. (2) Η πρωτεϊνική σύνθεση μπορεί να ανιχνευθεί με τη χρησιμοποίηση βιολογικών αναλύσεων και ανοσοενζυμικών μεθόδων ή με ανοσοκυτταρολογικές ή ανοσοϊστολογικές μεθόδους ανίχνευσης της ενδοκυττάριας παραγωγής κυτταροκινών. (3) Τέλος, υπάρχουν μέθοδοι έμμεσης ανίχνευσης του σχηματισμού των κυτταροκινών από την ανάλυση των προϊόντων της δραστηριότητάς των. 151 Ο όρος κυτταροκίνες χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά το 1974 από τον Cohen για να χαρακτηρίσει διαλυτά αντιγόνα που παράγονται από κύτταρα διαφορετικά από τα λεμφοκύτταρα και παίρνουν μέρος στην ανοσιακή απάντηση. Οι πρώτοι μεσολαβητές που ανακαλύφθηκαν ήταν οι ιντερφερόνες τύπου Ι. Η ονοματολογία αυτών ήταν αρχικά σύμφωνα με τη βιολογική τους δραστηριότητα (λεμφοκίνες, μονοκίνες, χημειοκίνες), η οποία έδωσε συχνά διαφορετικά ονόματα στην ίδια κυτταροκίνη γεγονός που επέφερε σύγχυση. Αρχικά, στις κυτταροκίνες δόθηκε ένα όνομα που περιέγραφε τη λειτουργία τους (π.χ., παράγοντας νέκρωσης όγκων TNF, ο οποίος προκαλεί τη νέκρωση μερικών όγκων). Εντούτοις, σύντομα ανακαλύφθηκε ότι η λειτουργική συμπεριφορά των κυτταροκινών είναι συχνά επαναλαμβανόμενη- «πληθωριστική-ομοιοτροπική» (διάφορες κυτταροκίνες έχουν το ίδιο αποτελέσμα) ή «πλειοτροπική» (μία κυτταροκίνη έχει πολλά διαφορετικά αποτελέσματα). Λόγω της πλειοτροπικής τους δράσης, οι κυτταροκίνες συμμετέχουν σε ποικίλες λειτουργίες του οργανισμού, όπως η άμυνα, η αιμοποίηση, ο μεταβολισμός των οστών και οι ηπατικές λειτουργίες. Οι κυτταροκίνες παράγονται από μία εντυπωσιακά μεγάλη ποικιλία κυττάρων, αλλά κύρια πηγή αυτών είναι τα μονοπύρηνα μακροφάγα και τα Τ-λεμφοκύτταρα. Η διάκριση μεταξύ κυτταροκινών (που εκκρίνονται από τα μακροφάγα) και λεμφοκινών (που εκκρίνονται από τα λεμφοκύτταρα) δεν είναι απόλυτα σαφής, καθώς έχει βρεθεί ότι μια κυτταροκίνη μπορεί να εκκρίνεται από διαφορετικά κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Η πολυπλοκότητα του «δικτύου των κυτταροκινών» αποδεικνύεται και από τις ακόλουθες τρεις παρατηρήσεις 153 : 1) Πολλές κυτταροκίνες παράγονται από το ίδιο κύτταρο. 2) Κυτταροκίνες που παράγονται από ένα κύτταρο μπορούν να διεγείρουν την παραγωγή διαφορετικών κυτταροκινών από άλλα κύτταρα 3) Οι κυτταροκίνες αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, είτε συνεργικά, ή ανταγωνιστικά. Στις κυτταροκίνες συμπεριλαμβάνονται 153 (πίνακας 2): οι ιντερλευκίνες (Interleukins, ILs), οι ιντερφερόνες (Interferons, IFNs), οι αυξητικοί παράγοντες ή παράγοντες διέγερσης των αποικιών (Colony Stimulating Factors, CSFs), ο παράγοντας TGF (Transforming growth factor), οι παράγοντες νέκρωσης των όγκων (Tumor necrosis factors TNF-α και TNF-β) και οι χημειοκίνες. Οι κυτταροκίνες που ονομάζονται ιντερλευκίνες, υποδηλώνουν με την ονομασία αυτή, ότι συμβάλλουν στην επικοινωνία μεταξύ των λευκοκυττάρων. Σημειώνεται ότι μερικές ιντερλευκίνες μπορούν να δράσουν και σε άλλες κατηγορίες κυττά-

63 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 63 ρων. Μέχρι σήμερα, έχουν αναγνωριστεί 35 ιντερλευκίνες (IL): ιντερλευκίνη-1 μέχρι την ιντερλευκίνη-35. Οι ιντερλευκίνες που είναι σημαντικές για την ρύθμιση της ανοσιακής απάντησης είναι οι ακόλουθες: IL-1, IL-2, IL-6 IL-10, IL-17και IL-18. Οι αυξητικοί παράγοντες είναι κυτταροκίνες που συμμετέχουν στην διέγερση και αύξηση της παραγωγής των αιμοποιητικών κυττάρων. Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται, η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ), η θρομβοποιητίνη (ΤΡΟ), ο SCF (Stem cell factor) και ο Granulocyte/monocyte Colony Stimulating Factors (GM-CSF). Ως μονοκίνες χαρακτηρίζονται οι κυτταροκίνες των οποίων η σύνθεση κινητοποιείται όταν τα μακροφάγα αναγνωρίζουν μικροβιακά συστατικά. Παράγονται κυρίως από τα μονοκύτταρα μακροφάγα, αποτελούν ομάδα διαφορετικών δομικά μορίων και περιλαμβάνουν τις κυτταροκίνες IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, και TNF-α. Όλες έχουν σπουδαίες τοπικές και συστηματικές δράσεις. Πίνακας 2. Ταξινόμηση κυτταροκινών ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ Ιντερλευκίνες (IL-1 έως IL-24) Ιντερφερόνες (IFN-α,β,γ) Διαλυτοί υποδοχείς (CD -23, p55-il-2 receptor, IL-4 receptor, TNF receptor, IL-1receptor) Αναπτυξιακοί παράγοντες Transforming growth factor-α (TGFα) Transforming growth factor-β (TGFβ) Acidic fibroblast growth factor (afgf) Basic fibroblast growth factor (bfgf) Platelet derived growth factor (PDGF) Παράγοντες νέκρωσης όγκων TNF-α TNF-β Παράγοντες διέγερσης αποικιών (Colony Stimulating Factors) IL-3 (multi-csf) Granulocyte/monocyte-CSF (GM-CSF) Granulocyte-CSF (G-CSF) Macrophage-CSF (M-CSF) Stem-cell factors Ερυθροποιητίνη Θρομβοποιητίνη Γενικά οι κυτταροκίνες ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τη μετανάστευση διαφόρων κυττάρων. Παράγονται συνήθως από τα μονοκύτταρα

64 64 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ και τα λεμφοκύτταρα (αλλά και από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, τους ινοβλάστες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα) ως απάντηση σε κάποιο αντιγόνο και χρησιμεύουν ως χημικοί αγγελιοφόροι για τη ρύθμιση της φυσικής και επίκτητης ανοσίας. Oι κυτταροκίνες δεν αντιδρούν με τα αντιγόνα, δεν είναι αντισώματα και δρουν σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις (περίπου M). Είναι βραχύβιες και δρουν τροποποιώντας την συμπεριφορά των κυττάρων του ανοσολογικού συστήματος. Μετά την παραγωγή τους οι κυτταροκίνες συνδέονται με ειδικούς υποδοχείς υψηλής συγγένειας στην επιφάνεια των κυττάρων στόχων, όπου η σύνδεσή τους οδηγεί σε βιοχημικές αλλαγές, ως αποτέλεσμα του σήματος μεταβίβασης (αλλαγή του κυτταρικού RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης). Ορισμένοι από αυτούς τους υποδοχείς έχουν ταυτοποιηθεί και κλωνοποιηθεί. Δυνητικά θα είναι χρήσιμοι ως συναγωνιστικοί αναστολείς της δράσης των κυτταροκινών. Υπάρχουν όμως και διαλυτοί υποδοχείς που επιδρούν στην ικανότητα των κυτταροκινών να συνδέονται με τους υποδοχείς στα κύτταρα-στόχος. Συνοψίζοντας οι κυτταροκίνες 153 : 1) παράγονται από κύτταρα που περιλαμβάνονται τόσο στη φυσική όσο και στην επίκτητη ανοσία. 2) μεσολαβούν και ρυθμίζουν τις άνοσες - φλεγμονώδεις απαντήσεις. 3) η έκκριση τους είναι σύντομη και περιορισμένη. Δεν αποθηκεύονται ως προσχηματισμένα μόρια. Η σύνθεσή τους αρχίζει με νέα βραχύβια μεταγραφή γονιδίων Το mrna τους είναι βραχύβιο. Παράγονται μόνον όσο χρειάζεται σε κάθε περίσταση. 4) Η δράση των κυτταροκινών είναι «πλειοτροπική» (pleiotropic) δηλαδή, μία κυτταροκίνη δυνατόν να εκτελεί διαφορετικές βιολογικές δραστηριότητες σε διαφορετικά κύτταρα στόχους. Η πρακτική εκδήλωση αυτών των ιδιοτήτων αντανακλάται στο γεγονός, ότι μετά από τεχνητή παρεμπόδιση της λειτουργίας μιας κυτταροκίνης ή μετά από αφαίρεση αυτής με μεθόδους γενετικής τεχνολογίας, σπάνια παρουσιάζονται εκτεταμένα ή δραματικά αποτελέσματα. Αντιθέτως η υπερέκφραση ή η εξωγενής χορήγηση μιας κυτταροκίνης επιφέρει συχνά διαφορετικά αποτελέσματα. 5) Η δράση των κυτταροκινών χαρακτηρίζεται ακόμη από «πλεονασμό-πληθωρισμό-ομοιοτροπισμό» (Redundancy), όταν διαφορετικές κυτταροκίνες μπορούν να εκτελούν παρόμοιες λειτουργίες σε διαφορετικά κύτταρα στόχους, δηλαδή όταν το ίδιο αποτέλεσμα μπορεί να επιτυγχάνεται από τη δράση διαφορετικών κυτταροκινών. Παραδείγματος χάριν, πολλές διαφορετικές κυτταροκίνες μπορούν να δράσουν για να υποκινήσουν την κυτταρική διαίρεση των Τ-ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων. Ο πλεονασμός παρατηρείται επειδή οι υποδοχείς των κυτταροκινών είναι ετεροδιμερείς ή και ετεροτριμερείς και μια υποομάδα

65 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 65 τους δυνατόν να είναι κοινή σε αρκετά μέλη μιας οικογένειας κυτταροκινών, με αποτέλεσμα η έλλειψη μιας κυτταροκίνης π.χ. της IL-2 να μην προκαλεί σημαντικές ή και καθόλου συνέπειες, επειδή μια άλλη κυτταροκίνη όπως π.χ. IL- 15, IL-7, IL-9, μπορούν να αντικαταστήσουν την λειτουργία της. Αντιθέτως, μια μετάλλαξη σε μια υποομάδα ενός υποδοχέως μη κοινού με άλλους υποδοχείς έχει πολύ σημαντικά αποτελέσματα. Π. χ. η μετάλλαξη στο γονίδιο της υποομάδας IL-2R-γ προκαλεί την ανοσοανεπάρκεια XSCID (human X-linked severe combined immunodeficiency), που χαρακτηρίζεται από πλήρη ή σχεδόν πλήρη ανεπάρκεια των Τ-λεμφοκυττάρων. 6) Συχνά επηρεάζουν τη σύνθεση άλλων κυτταροκινών. Μπορούν να παράγουν καταρράκτες βιοχημικών αντιδράσεων και να ενισχύσουν, ή να καταστείλουν την παραγωγή άλλων κυτταροκινών. Ασκούν θετικούς ή αρνητικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς για τις ανοσολογικές-φλεγμονώδεις απαντήσεις 7) Συχνά επηρεάζουν τη δράση άλλων κυτταροκινών με αποτέλεσμα: Ανταγωνιστική δράση. Στην περίπτωση αυτή τα αποτελέσματα μιας κυτταροκίνης μπορούν να εμποδίσουν τα αποτελέσματα μιας άλλης κυτταροκίνης. Προσθετική δράση. Συνεργική δράση. Στην περίπτωση αυτή η συνδυασμένη επίδραση της κυτταρικής δραστηριότητας δύο κυτταροκινών, μπορεί να είναι μεγαλύτερη από τα προστιθέμενα μεμονωμένα αποτελέσματα (προσθετική δράση) των δύο αυτών κυτταροκινών. 8) Οι κυτταροκίνες δεσμεύονται σε ειδικούς υποδοχείς των κυττάρων στόχων με υψηλό βαθμό συγγένειας, σε αντίθεση με τις περιπτώσεις σύνδεσης αντιγόνου-αντισώματος και σύνδεσης πεπτιδίου και MHC μορίου, όπου υπάρχει πολύ χαμηλή δεσμευτική συγγένεια. 9) Οι κυτταροκίνες μπορούν να ενεργήσουν τοπικά αφού συνδεθούν με τους ειδικούς υποδοχείς (αυτοκρινής, παρακρινής δράση), ή συστηματικά σε απομακρυσμένα σημεία (ενδοκρινής δράση). 10) Οι κυτταρικές απαντήσεις στις κυτταροκίνες είναι γενικά αργές (ώρες), απαιτούν νέο mrna και πρωτεϊνική σύνθεση. Ο in vivo χρόνος ημίσειας ζωής των κυτταροκινών είναι πολύ μικρός και δεν υπερβαίνει τα 3 λεπτά στο πλάσμα. Εξαίρεση αποτελεί η IL-12, της οποίας ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανέρχεται σε πολλές ώρες. Μόνο λίγες κυταροκίνες, όπως ο TGF-β, η ερυθροποιητίνη, ο SCF, και ο MCSF είναι σε φυσιολογικές συνθήκες ανιχνεύσιμοι στο αίμα και μπορούν να επηρεάσουν απομακρυσμένα κύτταρα στόχους.

66 66 ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Πίνακας 3. Οι κυτταροκίνες μπορούν να διακριθούν σε τέσσερις ομάδες, με βάση τη λειτουργία 1). Μεσολαβητές της φυσικής ανοσίας, που εκκρίνονται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα υπό την επίδραση λοιμογόνων παραγόντων (Ιντερφερόνες τύπου Ι, παράγοντας νέκρωσης όγκων, Ιντερλευκίνη-1, Ιντερλευκίνη-6, κ.α.). 2). Ρυθμιστικοί παράγοντες της ενεργοποίησης, του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων, που παράγονται σε απάντηση της ειδικής αναγνώρισης του αντιγόνου από τα Τ κύτταρα (Ιντερλευκίνη-2, Ιντερλευκίνη-4, αυξητικός παράγοντας βλαστικής μεταμόρφωσης-β). 3). Ρυθμιστικοί παράγοντες της ανοσιακής φλεγμονής, που ενεργοποιούν τα μη ειδικά δραστικά κύτταρα (Ιντερφερόνη-γ, Λεμφοτοξίνη ή TNF-β, Ιντερλευκίνη-10, Ιντερλευκίνη-5, Ιντερλευκίνη-12). 4). Διεγερτικοί παράγοντες του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των λευκοκυττάρων, που παράγονται, τόσο από διεγερμένα λεμφοκύτταρα, όσο και από άλλα κύτταρα (Ιντερλευκίνη-3, Ιντερλευκίνη-7, και αυξητικοί παράγοντεςκοκκιοκυττάρων, μακροφάγων, κ.α.). Διακρίνονται δύο κατηγορίες κυτταροκινών: Οι κυτταροκίνες που προάγουν τη φλεγμονή ή φλεγμονογόνες (Proinflammatory) και οι αντιφλεγμονώδεις (antiinflammatory). Οι κυτταροκίνες που προάγουν τη φλεγμονή είναι αυτές που αρχίζουν ουσιαστικά την άμυνα εναντίον των παθογόνων αιτίων. Σε ορισμένες καταστάσεις, υπάρχει μια υπερπαραγωγή των κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή και το αποτέλεσμα μπορεί να είναι αντιπαραγωγικό. Οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες υποβαθμίζουν την φλεγμονώδη διαδικασία, εν μέρει με την καταστολή της παραγωγής των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, και επομένως βοηθούν να ισορροπήσει η φλεγμονώδης απάντηση. Παρόμοια με τις κυτταροκίνες προάγουν τη φλεγμονή, η υπερβολική έκκριση των αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών μπορεί να έχει επιβλαβή αποτελέσματα στη λειτουργία των οργάνων. Οι κυτταροκίνες που προάγουν τη φλεγμονή είναι οι εξής: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ και TNF-α, ενώ οι αντιφλεγμονώδεις: ο ανταγωνιστικός υποδοχέας της IL-1 και της IL-4, η IL-10, η IL-13 και ο TGF-α. Οι κυτταροκίνες ελέγχουν την ένταση και τη διάρκεια της ανοσολογικής απάντησης με τη διέγερση ή την αναστολή της ενεργοποίησης, του πολλαπλασιασμού ή της διαφοροποίησης διαφόρων κυττάρων, καθώς επίσης και με το να ρυθμίζουν την έκκριση αντισωμάτων ή άλλων κυτταροκινών. Υπάρχουν αρκετοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί που ελέγχουν την έκκριση και την δράση των κυτταροκινών, με αποτέλεσμα, να προστατεύουν τον ξενιστή από τις βλάβες που μπορεί να προκληθούν από την παρατεταμένη και ανεξέλεγκτη δράση τους. Οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί μπορεί να εκδηλώνουν τη δράση τους στα γονίδια που κωδικοποιούν τις κυτταροκίνες, στους μηχανισμούς σύνθεσης των κυτταροκινών στο κυτταρόπλασμα ή στις ίδιες τις κυτταροκίνες. Την ικανότητα των κυτταροκινών να συνδέονται με τα κύτταρα-στόχος μπορούν να επηρεάσουν επίσης και οι ανταγωνιστές των κυτταροκινών. Κάθε διαλυτός

67 ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ 67 παράγοντας που μπορεί να αδρανοποιήσει ή ανταγωνίζεται τη βιολογική δράση κάποιας κυτταροκίνης ονομάζεται αναστολέας της κυτταροκίνης (cytokine inhibitor) 154. Έχουν αναγνωριστεί τρεις τύποι αναστολέων των κυτταροκινών: 1. Κυτταροκίνες που αναστέλλουν την δράση άλλων κυτταροκινών. Έτσι, η INF-γ ανταγωνίζεται την δράση της IL-4, επειδή εμποδίζει την IL-4 να δράσει στα Β-λεμφοκύτταρα και να προκαλέσει μεταστροφή της τάξης των ανοσοσφαιρινών σε IgE και IgG1. 2. Διαλυτοί υποδοχείς κυτταροκινών που αποκολλώνται από την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου που φέρει τον αντίστοιχο υποδοχέα. Οι υποδοχείς αυτοί συνδέονται με τις κυτταροκίνες και τις εμποδίζουν να συνδεθούν με τους αντίστοιχους επιφανειακούς υποδοχείς τους στο κύτταρο στόχο. Το γεγονός αυτό, έχει σαν αποτέλεσμα, να εμποδίζεται η εκδήλωση της βιολογικής δράσης των κυτταροκινών στο κύτταρο στόχο. Στον ορό και στα ούρα έχουν βρεθεί οι διαλυτοί υποδοχείς πολλών κυτταροκινών. Υπάρχουν μεταξύ 10 και υποδοχέων ανά κύτταρο. Εικόνα 6. Υποδοχείς κυτταροκινών 3. Διαλυτά μόρια που ανταγωνίζονται μια συγκεκριμένη κυτταροκίνη για την σύνδεση στον αντίστοιχο υποδοχέα στο κύτταρο στόχο (εικ.6), χωρίς όμως, να εκδηλώνουν καμία βιολογική δράση, όταν τελικά συνδέονται με τον υποδοχέα της κυτταροκίνης. Ένα τέτοιο διαλυτό μόριο, που συνδέεται με τους υποδοχείς της IL-1, παράγεται από τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τους ινοβλάστες. Το διαλυτό αυτό μόριο ονομάζεται εκκρινόμενος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1 (secreted IL-1 receptor antagonist, sil-1ra) και θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση (ελάττωση) της φλεγμονώδους αντίδρασης. Οι κυτταροκίνες ελέγχουν την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοαπάντησης με τη διέγερση ή την αναστολή της ενεργοποίησης, του πολλαπλασιασμού ή και της διαφοροποίησης διαφόρων κυττάρων, καθώς επίσης και με το να ρυθμίζουν την έκκριση αντισωμάτων ή άλλων κυτταροκινών. Οι κυτταροκίνες που εκκρίνονται από ένα λεμφοκύτταρο όταν αυτό ενεργοποιηθεί, μπορούν να επηρεάσουν και να ενεργοποιήσουν ένα ολόκληρο δίκτυο αλληλεπιδρώντων κυττάρων. 152