SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU. 1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 10 mg epirubicíniumchloridu.

Transcript

1 Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evidenčné číslo: 2107/9031 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok intravezikálne použitie 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg epirubicíniumchloridu. 1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 10 mg epirubicíniumchloridu. 1 injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 20 mg epirubicíniumchloridu. 1 injekčná liekovka s 25 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 50 mg epirubicíniumchloridu. 1 injekčná liekovka s 100 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje 200 mg epirubicíniumchloridu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok / intravezikálne použitie Číry červený roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Epirubicín sa používa v terapii: - karcinómu prsníka, - karcinómu žalúdka. Pri intravezikálnom použití sa epirubicín preukázal ako prospešný v: - profylaxii recidívy povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Epirubicin Hikma je určený len na intravenózne alebo intravezikálne použitie. Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola preukázaná. Intravenózne podanie (i.v.) 1

2 Odporúča sa podávať epirubicín cez hadičku voľne stekajúcej infúzie intravenózneho fyziologického roztoku po skontrolovaní správneho umiestnenia ihly v žile. Potrebná je opatrnosť, aby sa predišlo extravazácii (pozri časť 4.4). Śtandardná dávka Ak sa epirubicín používa v monoterapii, odporúčané dávkovanie na jeden cyklus u dospelých je mg/m 2 povrchu tela. Epirubicín sa musí podávať injekciou do žily v priebehu 3-5 minút. Dávka by sa mala opakovať v 21-dňových intervaloch, v závislosti od hematologického stavu pacienta a funkcie kostnej drene. Ak sa prejavia príznaky toxicity, vrátane závažnej neutropénie/neutropenickej horúčky a trombocytopénie (ktorá môže pretrvávať na 21. deň), môže byť potrebné upraviť dávku alebo odložiť podanie ďalšej dávky. Vysoká dávka V prípade vysokodávkovej terapie rakoviny prsníka sa epirubicín v monoterapii podáva podľa nasledujúcich dávkovacích schém: V adjuvantnej terapii skorého štádia rakoviny prsníka u pacientok s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sú odporúčané intravenózne dávky epirubicínu v rozsahu od 100 mg/m 2 (ako jedna dávka v 1. deň) do 120 mg/m 2 (v dvoch rozdelených dávkach v 1. a 8. deň) každé 3-4 týždne, v kombinácii s intravenózne podávaným cyklofosfamidom a 5-fluorouracilom a perorálne podávaným tamoxifénom. Pri vysokodávkovej terapii možno epirubicín podať ako intravenózny bolus v priebehu 3-5 minút alebo ako infúziu s trvaním do 30 minút. Nižšie dávky (60-75 mg/m 2 pre štandardnú terapiu a mg/m 2 pre vysokodávkovú terapiu) sú odporúčané pacientom s poruchou funkcie kostnej drene spôsobenej predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na jeden cyklus môže byť rozdelená do 2-3 po sebe nasledujúcich dní. Obvyklé dávky epirubicínu v monoterapii a kombinovanej chemoterapii sú: Indikovaný karcinóm Dávka epirubicínu (mg/m 2 ) a Monoterapia Kombinovaná terapia Rakovina žalúdka a Dávky sa spravidla podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21-dňových intervaloch Kombinovaná terapia Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávkovanie sa musí primerane znížiť. Obvykle používané dávky sú uvedené v predchádzajúcej tabuľke. Porucha funkcie pečene Hlavnou cestou vylučovania epirubicínu je hepatobiliárny systém. U pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa dávka musí znížiť v závislosti od hladín bilirubínu v sére, a to nasledovne: Bilirubín v sére AST* Zníženie dávky 1,4 3,0 mg/100 ml 50% > 3,0 mg/100 ml > 4-násobok horného limitu normálu 75% *AST aspartátaminotransferáza 2

3 Porucha funkcie obličiek Vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného obličkami sa zdá, že pri zhoršenej funkcii obličiek nie je potrebné dávku znižovať. Je však potrebné zvážiť redukciu úvodnej dávky u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (kreatinín v sére >450 mol/l). Intravezikálne podanie Intravezikálne podanie epirubicínu sa s úspechom používa na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej resekcii povrchového nádoru. Pri liečbe invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny močového mechúra, nie je vhodné podávať epirubicín intravezikálne. V týchto prípadoch je vhodnejšia systémová terapia alebo chirurgický zákrok. - Na profylaxiu: 4 týždňové podania 50 mg/50 ml nasledované 11 mesačnými instiláciami rovnakej dávky. TABUĽKA RIEDENIA ROZTOKOV NA INSTILÁCIU DO MOČOVÉHO MECHÚRA Požadovaná dávka epirubicínu Objem injekcie epirubicínu 2 mg/ml Objem sterilnej tekutiny na riedenie - voda na injekciu alebo sterilný fyziologický roztok Celkový objem na instiláciu do močového mechúra 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml Roztok sa musí ponechať v močovom mechúre 1 hodinu. Aby sa predišlo nadmernému zriedeniu močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie je potrebné pacienta z času na čas otáčať, a požiadať ho, aby sa po skončení instilácie vymočil. 4.3 Kontraindikácie Epirubicín je kontraindikovaný: - u pacientov s precitlivenosťou na epirubicín, iné antracyklíny alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku, - u pacientov s výraznou myelosupresiou vyvolanou predchádzajúcou terapiou inými antineoplastikami alebo rádioterapiou, - u pacientov s anamnézou súčasnej alebo v minulosti prekonanej srdcovej poruchy (vrátane zlyhania srdca 4. stupňa, akútneho infarktu myokardu a v minulosti prekonaného srdcového infarktu, ktorý viedol k zlyhaniu srdca 3. a 4. stupňa, akútneho zápalového ochorenia srdca, arytmie so závažnými hemodynamickými následkami), - u pacientov liečených maximálnymi kumulatívnymi dávkami iných antracyklínov, ako je doxorubicín alebo daunorubicín, - u pacientov s akútnymi systémovými infekciami, - počas laktácie. Kontraindikácie pre intravezikálne podanie epirubicínu sú: - invazívne nádory prenikajúce do steny močového mechúra, - infekcie močových ciest, - problémy s katetrizáciou, - zápaly močových ciest/močového mechúra, - veľký objem zvyškového moču v močovom mechúre. 3

4 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Epirubicín sa má podávať iba pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami s používaním chemoterapeutík. K dispozícii musí byť diagnostické a terapeutické vybavenie na zvládnutie liečby a možných komplikácií spôsobených myelosupresiou, predovšetkým po terapii vyššími dávkami epirubicínu. Muži i ženy musia počas terapie a šesť mesiacov po nej používať účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6). Extravazácia epirubicínu zo žily počas injekcie môže spôsobiť závažné lézie a nekrózu tkanív. Dôsledkom podania injekcie do malých ciev resp. opakovaného podávania injekcie do tej istej žily môže byť venózna skleróza. V prípade extravazácie sa podávanie musí okamžite zastaviť. Pred začatím liečby epirubicínom sa má vykonať dôkladný základný monitoring rôznych laboratórnych parametrov a srdcových funkcií. Počas liečby epirubicínom musí byť starostlivo sledovaný počet červených krviniek, bielych krviniek, neutrofilov a krvných doštičiek, a to pred i počas každého liečebného cyklu. Leukopénia a neutropénia sú pri štandardnej a vysokodávkovej terapii spravidla prechodné, pričom minimálne hodnoty sa dosahujú medzi 10. a 14. dňom. Hodnoty by sa mali vrátiť do normálu do 21. dňa; závažnejšie sú pri vysokodávkovej terapii. Trombocytopénia (< doštičiek/mm 3 ) bola zaznamenaná u veľmi malého počtu pacientov, dokonca aj po vysokých dávkach epirubicínu. Pred začiatkom terapie epirubicínom sa pacienti musia primerane zotaviť zo závažnej stomatídy alebo mukozitídy. Pri určovaní maximálnej kumulatívnej dávky epirubicínu, je potrebné prihliadnuť na všetky súbežne podávané terapie s potenciálne kardiotoxickými liekmi. Kumulatívna dávka mg/m 2 môže byť pri štandardnej a vysokodávkovej terapii prekročená iba s veľkou opatrnosťou. Pri dávkach prevyšujúcich tieto hodnoty výrazne narastá riziko nevratného kongestívneho zlyhania srdca. Pred a po každom cykle terapie sa odporúča urobiť EKG. Vo všeobecnosti prechodné a reverzibilné zmeny elektrokardiogramu, ako je sploštenie alebo inverzia T-vlny, pokles S-T segmentu, alebo nástup arytmie, nemusia byť nevyhnutne považované za indikácie prerušenia terapie. Bolo dokázané, že pri kumulatívnych dávkach <900 mg/m 2 sa kardiotoxicita vyskytuje zriedkavo. Počas terapie sa však musí starostlivo monitorovať funkcia srdca, aby sa minimalizovalo riziko zlyhania srdca typu opísaného pre iné antracyklíny. Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi sa spája s trvalým znížením napätia QRS, predĺžením systolických intervalov za hranice normy (PEP/LVET) a znížením ejekčnej frakcie. Monitorovanie srdcovej činnosti pacientov, ktorí dostávajú epirubicínovú terapiu, je veľmi dôležité a odporúča sa hodnotiť srdcové funkcie neinvazívnymi technikami. Zmeny elektrokardiogramu (EKG) môžu indikovať antracyklínmi indukovanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je dostatočne citlivou ani špecifickou metódou na sledovanie kardiotoxicity spôsobenej antracyklínmi. Riziko závažného poškodenia srdcových funkcií môže byť znížené pravidelným monitorovaním ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) v priebehu liečby a okamžitým vysadením epirubicínu pri prvých príznakoch poruchy funkcie srdca. Preferovanou metódou opakovaného hodnotenia srdcových funkcií je stanovenie LVEF pomocou viacúrovňovej rádionuklidovej angiografie (MUGA) alebo echokardiografie (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi zvýšenej kardiotoxicity sa odporúča základné vyšetrenie srdca pomocou EKG, MUGA alebo ECHO,. Pri vyšších 4

5 kumulatívnych dávkach antracyklínu je potrebné uskutočniť opakované vyšetrenia MUGA alebo ECHO na LVEF. Techniky používané na hodnotenie by mali byť rovnaké po celý čas sledovania pacienta. U pacientov s rizikovými faktormi, t.j predovšetkým u pacientov s predchádzajúcou liečbou antracyklínmi alebo antracenediónmi, musí byť monitorovanie srdcových funkcií obzvlášť prísne. Podobne ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek. Z tohto dôvodu je potrebné kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby bol tento jav rozpoznaný a správne liečený. Hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podávanie alopurinolu s cieľom zabrániť hyperurikémii môžu minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru. Po niekoľkých týždňoch od ukončenia terapie epirubicínom sa môže objaviť zlyhanie srdca, ktoré nemusí reagovať na špecifické lekárske ošetrenie. Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí súčasne alebo v minulosti dostávali rádioterapiu do oblasti mediastína resp. perikardia. Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Z tohto dôvodu je potrebné pred začiatkom a počas terapie vyšetriť pečeňové funkcie (AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubín). U pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu alebo AST môže dôjsť k poklesu klírensu epirubicínu, a tým k jeho zvýšenej toxicite. U týchto pacientov sa odporúča znížiť dávky (pozri časť 4.2). U pacientov so zhoršenými renálnymi funkciami je potrebné pravidelne sledovať sérové hladiny kreatinínu pred a počas terapie. U pacientov so zvýšenými sérovými hladinami kreatinínu (>450 μmol/l) sa navrhuje znížiť dávky (pozri časť 4.2). Podobne ako u iných cytotoxických látok môže epirubicín vyvolať hyperurikémiu v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek. Z tohto dôvodu je potrebné kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby bol tento fenomén rozpoznaný a aby bol správne liečený. Jeden alebo dva dni po podaní epirubicínu môže dôjsť k červenému sfarbeniu moču. 4.5 Liekové a iné interakcie Epirubicín sa môže používať v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, avšak pacienti musia byť monitorovaní z hľadiska aditívnej toxicity. Súbežné používanie iných liekov, ktoré môžu mať kardiotoxické účinky alebo ovplyvňovať srdcovú funkciu, musí byť monitorované po celý čas terapie. Ukázalo sa, že paklitaxel zvyšuje plazmatické koncentrácie epirubicínu, ak bol podaný pred epirubicínom. V prípade podania paklitaxelu po epirubicíne neboli pozorované žiadne zistiteľné zmeny plazmatických koncentrácií epirubicínu. Pri súbežnom podaní sa preto odporúča druhá z uvedených schém. Boli pozorované liekové interakcie epirubicínu s cimetidínom, dexverapamilom, dexrazoxanom, docetaxelom, interferónom α 2 b, paklitaxelom a chinínom. Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu a zvýšiť jeho tlmivý účinok na kostnú dreň. Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m 2 a 1200 mg/m 2 ) dexrazoxanu môže zvýšiť systémový klírens epirubicínu, čo má má za následok zníženie AUC. Jednou štúdiou sa zistilo, že docetaxel môže zvyšovať koncentrácie metabolitov epirubicínu v plazme, ak sa podáva bezprostredne po epirubicíne. Súbežné podávanie s interferónom α 2 b môže spôsobiť zníženie konečného polčasu eliminácie a celkového klírensu epirubicínu. 5

6 Chinín môže urýchliť počiatočnú distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže mať vplyv na štiepenie červených krviniek epirubicínom. Cimetidín 400 mg, podávaný dvakrát denne pred epirubicínom 100 mg/m 2 každé 3 týždne, viedol k 50% zvýšeniu AUC epirubicínu a k 41% zvýšeniu AUC epirubicinolu (v druhom prípade je p<0,05). AUC 7-deoxydoxorubicinol aglykónu a prietok krvi pečeňou neboli znížené, preto výsledky nie je možné zdôvodniť zníženou aktivitou cytochrómu P-450. Kombinácia epirubicínu s inými cytotoxickými látkami môže viesť k aditívnej myelotoxicite. Je potrebné pamätať na možnosť výraznej poruchy hematopoézy pri predchádzajúce terapii s použitím liekov, ktoré majú vplyv na kostnú dreň (t.j. cytostatiká, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoín, deriváty amidopyrínu, antiretrovirotiká). Kardiotoxicitu epirubicínu zosilňujú niektoré rádioterapeutické postupy a predchádzajúce alebo súčasné podanie iných derivátov antracyklínu ako je mitomycín-c, dakarbazín, daktinomycín a pravdepodobne aj cyklofosfamid. Epirubicín môže potencovať účinok žiarenia. Lieky, ktoré indukujú systém cytochrómu P450 (napr. rifampicín a barbituráty), môžu zintenzívniť metabolizmus epirubicínu, s následným znížením jeho účinnosti. Naopak, niektoré lieky (napr. cimetidín) môžu zosilniť klinické účinky epirubicínu inhibíciou jeho metabolizmu. Ak sa epirubicín používa súbežne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť srdcové zlyhanie, napr. s blokátormi vápnikového kanála, srdcová funkcia musí byť monitorovaná počas celého priebehu liečby. Vo všeobecnosti sa neodporúča kombinovať tento liek so živými oslabenými vakcínami. 4.6 Gravidita a laktácia Epirubicín je potenciálny teratogén a ak je podávaný tehotným ženám, môže spôsobiť spontánny potrat, embryotoxicitu a smrť plodu. Počas tehotenstva, predovšetkým v prvom trimestri, sa cytostatiká majú používať len pri striktnej indikácii a v prípade, že boli zvážené potenciálne prínosy pre matku oproti možným rizikám pre plod. Muži i ženy, ktorí dostávajú epirubicín, musia byť informovaní o potenciálnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu. Ženy vo fertilnom veku musia byť dôkladne informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod v prípade otehotnenia v čase liečby epirubicínom a o používaní účinnej antikoncepcie počas liečby. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemôžno vylúčiť. Dojčenie sa musí pred a počas terapie epirubicínom prerušiť. Epirubicín môže mať genotoxické účinky. Z tohto dôvodu sa pacientom mužského pohlavia liečeným epirubicínom odporúča, aby nesplodili dieťa počas terapie a do 6 mesiacov po jej skončení, a aby sa vopred poradili o možnosti konzervovania spermií z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej terapiou epirubicínom. Počas terapie epirubicínom by ženy nemali otehotnieť. Muži i ženy musia počas terapie a šesť mesiacov po nej používať účinnú metódu antikoncepcie. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neboli hlásené žiadne konkrétne nežiaduce účinky súvisiace s ovplyvnením schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 6

7 Epirubicín môže spôsobovať epizódy nevoľnosti a vracanie, ktoré môžu dočasne viesť k zhoršeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky Frekvencie nežiaducich účinkov boli zaradené do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/ vrátane ojedinelých prípadov). Infekcie a nákazy: V dôsledku myelosupresie sa môžu vyskytnúť: horúčka, infekcie, pneumónia, sepsa a septický šok. Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov ( cysty a polypy): Zriedkavé: Sekundárna akútna myeloidná leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA. Tieto leukémie majú krátku latenciu (1-3 roky). Ochorenia krvi a lymfatického systému: Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia, neutropénia, febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia). V dôsledku myelosupresie môže dôjsť ku krvácaniu a hypoxii tkanív. Vysoké dávky epirubicínu boli bezpečne podávané veľkému počtu predtým neliečených pacientov s rôznymi solídnymi nádormi a spôsobovali nežiaduce účinky, ktoré sa nelíšia od tých, ktoré boli pozorované pri štandardných dávkach, s výnimkou reverzibilnej závažnej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm 3 počas < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba u niekoľkých pacientov bola potrebná hospitalizácia a podporná terapia závažných infekčných komplikácií pri vysokých dávkach. Poruchy imunitného systému: Časté: Alergické reakcie po intravezikálnom podaní. Menej časté: Citlivosť na svetlo alebo precitlivenosť v prípade rádioterapie ( recall fenomén ). Zriedkavé: Anafylaxia (anafylaktické/pseudoanafylaktické reakcie so šokom alebo bez šoku vrátane kožného ekzantému, svrbenia, horúčky a triašky). Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: Zriedkavé: Kardiotoxicita - zmeny EKG, tachykardia, arytmia, kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe, edém, zväčšená pečeň, ascites, pľúcny edém, pleurálna efúzia, galopový rytmus), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, atrioventikulárna blokáda, blokáda ramienka (pozri časť 4.4). Cievne poruchy: Menej časté: Tromboflebitída. Vyskytli sa náhodné prípady tromboembolických príhod (vrátane pľúcnej embólie v ojedinelých prípadoch so smrteľným následkom). Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Časté: Nevoľnosť, vracanie, hnačka, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu, nechutenstvo a bolesti žalúdka. Môže sa vyskytnúť ezofagitída a hyperpigmentácia sliznice ústnej dutiny. Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté: Alopécia, obyčajne reverzibilná, sa objaví u % liečených prípadov; sprevádza ju zastavenie rastu brady a fúzov u mužov. 7

8 Časté: Návaly tepla. Menej časté: Hyperpigmentácia pokožky a nechtov. Sčervenanie pokožky. Zriedkavé: Žihľavka. Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: Časté: Mukozitída môže sa objaviť 5-10 dní od začiatku liečby a spravidla zahŕňa stomatitídu s miestnymi bolestivými eróziami, vriedkami a krvácaním, hlavne po bokoch jazyka a na sublingválnej sliznici. Časté: Sčervenanie pozdĺž žily, do ktorej bola aplikovaná infúzia, lokálna flebitída, fleboskleróza. Môže sa vyskytnúť lokálna bolesť a nekróza tkaniva (po náhodnom paravenóznom vpichu). Menej časté: Bolesti hlavy. Zriedkavé: Horúčka, triaška, závrat, amenorea, azoospermia, hyperurikémia (v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek). Bola hlásená aj hyperpyrexia, malátnosť, slabosť a zvýšené hladiny transamináz. Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu: Časté: Po intravezikálnom podávaní bola pozorovaná chemická cystitída, v niektorých prípadoch hemoragická. 4.9 Predávkovanie Dá sa predpokladať, že veľmi vysoké jednorazové dávky epirubicínu môžu spôsobiť akútnu degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu do dní. Terapia počas tohto obdobia by sa mala byť podporná s využitím opatrení ako je transfúzia krvi a ošetrovanie s reverznou bariérou. U antracyklínov bolo pozorované oneskorené zlyhanie srdca až do 6 mesiacov po predávkovaní. Pacienti musia byť dôkladne sledovaní a keď sa objavia príznaky zlyhania srdca, majú sa liečiť konvenčnými metódami. Epirubicín nie je dialyzovateľný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka, ATC kód: L01D B03 Mechanizmus účinku epirubicínu súvisí s jeho schopnosťou naviazať sa na DNA. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do bunky, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy. Aktivita epirubicínu bola preukázaná na širokom spektre experimentálnych nádorov vrátane leukémie L1210 a P388, sarkómu SA180 (solídna a ascitická forma), melanómu B16, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a kolorektálneho karcinómu 38. Tiež preukázal účinnosť proti ľudským nádorom transplantovaným myšiam zbaveným týmusu (melanóm, karcinóm prsníka, pľúcny karcinóm, karcinóm prostaty a karcinóm ovárií). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti U pacientov s normálnymi pečeňovými a obličkovými funkciami, plazmatické hladiny po intravenóznom podaní mg/m 2 lieku majú tri exponenciálne klesajúce charakteristiky s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou terminálnou fázou so stredným polčasom 40 hodín. Z hľadiska hodnôt plazmatického klírensu a metabolickej cesty sa tieto dávky nachádzajú v rozmedzí farmakokinetickej linearity. Hlavné zistené metabolity sú epirubicinol (13-OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu. 8

9 Vo farmakokinetických štúdiách s pacientmi s karcinómom močového mechúra in situ sú plazmatické hladiny epirubicínu po intravezikálnej instilácii typicky nízke (<10 ng/ml). Významná systémová resorpcia sa preto nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznice močového mechúra (napr. tumor, cystitída, operácie) možno očakávať vyššiu mieru resorpcie. Epirubicín sa od doxorubicínu odlišuje 4 -O-glukuronidáciou, ktorá je pravdepodobne zodpovedná za rýchlejšie vylučovanie a nižšiu toxicitu epirubicínu. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu, 13-OH derivátu (epirubicinol), sú konštantne nižšie a prakticky porovnateľné s hladinami nezmeneného liečiva. Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Vysoké hodnoty plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je spôsobené rozsiahlou distribúciou do tkanív. V priebehu 48 hodín sa močom sa vylúči približne 9 10 % z podanej dávky. Biliárna exkrécia predstavuje hlavnú cestu vylučovania; približne 40 % podanej dávky sa do 72 hodín dostane naspäť do žlče. Liek neprestupuje hematoencefalickou bariérou. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti V štúdiách in vitro a in vivo sa ukázalo, že epirubicín, tak ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, je genotoxický a tiež karcinogénny u potkanov. Epirubicín pôsobí toxicky na reprodukčné orgány a má embryotoxický účinok u potkanov. Malformácie u potkanov ani u králikov neboli pozorované. Epirubicín, ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, musí byť považovaný za potenciálne teratogénny. Perinatálne a postnatálne štúdie na potkanoch poukazujú na nežiaduce účinky na potomstvo pri klinických dávkach. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka. Štúdie so zvieratami naznačujú, že epirubicín má priaznivejší terapeutický index a nižšiu systémovú toxicitu a kardiotoxicitu ako doxorubicín. Štúdia lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázala, že extravazácia epirubicínu spôsobuje nekrózu tkaniva. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Nátriumlaktát (50 % roztok) Kyselina chlorovodíková (1N) na úpravu ph Chlorid sodný Voda na injekciu 6.2 Inkompatibility Treba sa vyhýbať dlhodobému kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým ph, vrátane roztokov obsahujúcich hydrogenuhličitan sodný, pretože môže dôjsť k hydrolýze lieku. Na riedenie sa majú použiť iba roztoky uvedené v časti 6.3. Injekcia epirubicínu ani iné zriedené roztoky epirubicínu sa nesmú miešať s inými liekmi. Z dôvodu fyzikálnej inkompatibility (precipitácie) sa epirubicín nesmie miešať s heparínom Čas použiteľnosti 3 roky 9

10 Po zriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy a následnom uchovávaní v chladničke bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná počas 72 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2-8 C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a valídnych aseptických podmienok. 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chladničke (2-8ºC). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť Druh obalu a obsah balenia Injekčná liekovka z číreho skla (typu I) so zátkou z chlórbutylovej gumy a hliníkovou obrubou. 10 mg/5 ml Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5 ml roztoku. 20 mg/10 ml Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 10 ml roztoku. 50 mg/25 ml Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 25 ml roztoku. 200 mg/100 ml Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku so 100 ml roztoku. Nie všetky balenia musia byť uvedené do obehu. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Epirubicin Hikma sa môže ďalej riediť 5% roztokom glukózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného a môže sa podávať formou intravenóznej infúzie. Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred použitím. Injekčný roztok neobsahuje žiadnu konzervačnú látku. Akúkoľvek nepoužitú časť obsahu injekčnej liekovky treba okamžite znehodnotiť. Pokyny na bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastík: 1. Prípravu infúzneho roztoku, musí vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach. 2. Infúzny roztok sa musí pripravovať v aseptickom priestore vyhradenom na tento účel. 3. Majú byť použité adekvátne jednorazové ochranné rukavice, ochranné okuliare, plášť a maska. 4. Je potrebné prijať ochranné opatrenia na zabránenie náhodného kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami vypláchnite oči veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc. 5. V prípade kontaktu lieku s pokožkou dôkladne vyumývajte postihnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku však nedrhnite kefkou. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky. 10

11 6. Pri rozliatí alebo vytečení obsahu je potrebné aplikovať zriedený roztok chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), najlepšie namočením, a potom vodu. Všetky materiály použité na čistenie sa musia zlikvidovať podľa nižšie uvedených pokynov. 7. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytotoxickými prípravkami. 8. Adekvátnu pozornosť spolu s bezpečnostnými opatreniami treba venovať likvidácii všetkých predmetov (injekčné striekačky, ihly a pod.) použitých pri rekonštitúcii a/alebo riedení cytotoxických liekov. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A. Estrada do Rio da Mó No.8, 8A e 8B Fervença Terrugem SNT Portugalsko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 44/0235/08-S 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11