PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Transcript

1 PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1

2 1. NÁZOV LIEKU Retacrit 1000 IU/0,3 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 naplnená injekčná striekačka s 0,3 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333 IU epoetínu zeta na 1 ml. *Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka: Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,15 mg fenylalanínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke. Číry, bezfarebný roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na hemodialýze a dospelých pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4). Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4). Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie). Retacrit možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov). 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Liečbu Retacritom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4). Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu približne 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2

3 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovali riziká zvýšenia hypertenzie. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu. Dospelí pacienti na hemodialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov. V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o 25 IU/kg 3krát týždenne. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne. Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l). Detskí pacienti na hemodialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby. Dávka (IU/kg 3krát týždenne) Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka < > Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l). Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach. Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade 3

4 potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov). 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne. Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou Retacrit sa má podávať subkutánne. Liečba Retacritom sa má podávať pacientom s anémiou (napr. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). Cieľová koncentrácia hemoglobínu je približne 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nemá dôjsť k prekročeniu koncentrácie hemoglobínu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (pozri časť 5.1). Liečba Retacritom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Retacrit podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť. Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame: 4

5 150 IU/kg 3x/týždeň alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne 4 týždne Zvýšenie počtu retikulocytov o /μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o 1 g/dl Zvýšenie počtu retikulocytov o < /μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl Požadovaná hodnota Hb (približne 12 g/dl) 300 IU/kg 3x/týždeň 4 týždne Zvýšenie počtu retikulocytov o /μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o 1 g/dl Zvýšenie počtu retikulocytov o < /μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl Úprava dávky Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Retacritu znížiť o 25-50%. Ako náhle hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) a potom liečbu Retacritom opäť obnovte s dávkou o 25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka. - Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu Retacrit sa má podávať intravenózne. Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Retacrit podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie 4 jednotkami krvi, sa majú liečiť Retacritom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov pred chirurgickým zákrokom. Všetkým pacientom liečeným Retacritom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Retacritom dosiahli vysoké hladiny železa. Spôsob podania Ukončenie liečby 5

6 Intravenózna injekcia Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu. U pacientov, ktorí reagujú na liečbu chrípkovými príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie. Retacrit sa nemá podávať intravenóznou infúziou. Retacrit sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2). Subkutánna injekcia Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto. Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny. Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Retacrit nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek). 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Retacrit ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4). Nekontrolovaná hypertenzia. U indikácie zvýšená dostupnosť autológnej krvi : infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Obecné informácie Počas liečby Retacritom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Retacritom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Retacritom prerušiť. Retacrit sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať. Pred začatím liečby Retacritom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B 12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť 6

7 adekvátne vysoká hladina železa: u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr mg/denne perorálne ( mg/denne u detských pacientov); u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa mg/denne. Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou. Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou. Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Retacritu u pacientov s rizikom vzniku protilátkami spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne. Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou srdcovou chorobou alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním, udržiavacia koncentrácia hemoglobínu nemá prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa doporučení v časti 4.2. Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B 12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu. Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1-2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B 12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene. V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Retacritom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA a nasadiť odpovedajúcu liečbu. Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním. V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať 7

8 elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie. V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému. Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje. Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby Retacritom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom. Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2). Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Retacritu) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou). Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu. Potenciál pre rast nádoru Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Nemôžeme ale vylúčiť možnosť, že erytropoetín môže fungovať ako rastový faktor u akéhokoľvek druhu nádoru, zvlášť myeloidných malignít (pozri časť 5.3). Receptory pre erytropoetín boli taktiež nájdené na povrchu niektorých malígnych bunečných radov a vzoriek biopsií nádorov. Nie je však známe, či sú tieto receptory funkčné. Dve kontrolované klinické štúdie, v ktorých boli erytropoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi rakoviny, vrátane rakoviny hlavy a krku a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť (pozri časť 5.1). 4.5 Liekové a iné interakcie Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi. V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť. Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- 8

9 CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro. 4.6 Gravidita a laktácia Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Retacrit nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky Retacrit je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Retacritom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál. Všeobecné V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky. Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby. Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4). U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt), prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke. Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie. Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti 4.3 a 4.4). Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál. 9

10 Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej. Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak. U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod (pozri časť 4.4 a časť 4.8 Všeobecné). Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu. 4.9 Predávkovanie Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín ATC kód: B03XA01 Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón, tvorbu erytrocytov z prekurzorov v priestore kmeňových buniek. Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov. Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59 Fe. Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3 H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť. Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách. 721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do 10

11 troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23 s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260 s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetín je rastový faktor, ktorý primárne stimuluje produkciu červených krviniek. Receptory erytropoetínu sa môžu prejaviť na povrchu rôznych nádorových buniek. Neexistujú však dostatočné informácie na to, aby bolo možné stanoviť, či má užívanie erytropoetínových prípravkov nežiaduci účinok v čase na progresiu nádorov alebo prežitie pacienta bez progresie. Účinkom erytropoetínov na prežitie pacienta a/alebo progresiu nádoru v prípade exogénneho erytropoetínu s vyššími cieľovými hodnotami hemoglobínu sa zaoberali dve štúdie. V jednej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii s použitím epoetínu alfa u 939 pacientok s metastatickou rakovinou prsníka bol epoetín alfa podávaný za účelom udržania hladiny hemoglobínu medzi 12 a 14 g/dl. Po štyroch mesiacoch boli úmrtia prisudzované progresii ochorenia vyššie (6 % oproti 3 %) u žien užívajúcich epoetín alfa. Celková úmrtnosť bola výrazne vyššia u skupiny užívajúcej epoetín alfa. V inej placebom kontrolovanej štúdii s použitím epoetínu beta u 351 pacientov s rakovinou hlavy a krku bol epoetín beta podávaný za účelom udržania hemoglobínu na hladine 14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Doba lokoregionálneho prežitia bez progresie bola výrazne kratšia u pacientov užívajúcich epoetín beta. Výsledky týchto štúdií boli zmarené nevyváženosťou liečebných skupín (vyššie skóre ECOG, väčší rozsah chorôb pri vstupe do štúdie s použitím epoetínu alfa; lokalizácia nádorov, fajčenie pacientov, heterogenita študovanej populácie pri štúdii s využitím epoetínu beta). Okrem toho niekoľko ďalších štúdií preukázalo sklon k vyššej miere prežitia, pričom z nich vyplynulo, že erytropoetín nemá žiadny negatívny dopad na progresiu nádorov. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózne podanie Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín. Subkutánne podanie Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty). Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii. 11

12 V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený). Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie. Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný Chlorid vápenatý dihydrát Polysorbát 20 Glycín Leucín Izoleucín Treonín Kyselina glutamová Fenylalanín Voda pre injekciu Hydroxid sodný (na úpravu ph) Kyselina chlorovodíková (na úpravu ph) 6.2 Inkompatibility Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. 6.3 Čas použiteľnosti 2 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C - 8 C). Neuchovávajte v mrazničke. 12

13 Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,3 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Návod na zaobchádzanie so Retacritom: 1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice. 2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch. 3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu. Retacrit sa nesmie použiť v prípade, že zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený. tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice. z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia. mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII HOSPIRA Enterprises B.V. Taurusavenue NL-2132 LS HOOFDDORP Holandsko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A) 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE {DD/MM/YYYY} 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 13

14 1. NÁZOV LIEKU Retacrit 2000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333 IU epoetínu zeta na 1 ml. *Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka: Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,30 mg fenylalanínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke. Číry, bezfarebný roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na hemodialýze a dospelých pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4). Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4). Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie). Retacrit možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov). 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Liečbu Retacritom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4). Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu približne 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 14

15 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovali riziká zvýšenia hypertenzie. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu. Dospelí pacienti na hemodialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov. V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o 25 IU/kg 3krát týždenne. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne. Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l). Detskí pacienti na hemodialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby. Dávka (IU/kg 3krát týždenne) Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka < > Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l). Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne. 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach. Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu Liečba je rozdelená do dvoch fáz: 1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade 15

16 potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov). 2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne. Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou Retacrit sa má podávať subkutánne. Liečba Retacritom sa má podávať pacientom s anémiou (napr. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). Cieľová koncentrácia hemoglobínu je približne 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nemá dôjsť k prekročeniu koncentrácie hemoglobínu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (pozri časť 5.1). Liečba Retacritom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Retacrit podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť. Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame: 16

17 150 IU/kg 3x/týždeň alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne 4 týždne Zvýšenie počtu retikulocytov o /μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o 1 g/dl Zvýšenie počtu retikulocytov o < /μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl Požadovaná hodnota Hb (približne 12 g/dl) 300 IU/kg 3x/týždeň 4 týždne Zvýšenie počtu retikulocytov o /μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o 1 g/dl Zvýšenie počtu retikulocytov o < /μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl Úprava dávky Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Retacritu znížiť o 25-50%. Ako náhle hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) a potom liečbu Retacritom opäť obnovte s dávkou o 25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka. - Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu Retacrit sa má podávať intravenózne. Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Retacrit podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie 4 jednotkami krvi, sa majú liečiť Retacritom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov pred chirurgickým zákrokom. Všetkým pacientom liečeným Retacritom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Retacritom dosiahli vysoké hladiny železa. Spôsob podania Ukončenie liečby 17

18 Intravenózna injekcia Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu. U pacientov, ktorí reagujú na liečbu chrípkovými príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie. Retacrit sa nemá podávať intravenóznou infúziou. Retacrit sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2). Subkutánna injekcia Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto. Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny. Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Retacrit nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek). 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Retacrit ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4). Nekontrolovaná hypertenzia. U indikácie zvýšená dostupnosť autológnej krvi : infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Obecné informácie Počas liečby Retacritom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Retacritom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Retacritom prerušiť. Retacrit sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať. Pred začatím liečby Retacritom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B 12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť 18

19 adekvátne vysoká hladina železa: u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr mg/denne perorálne ( mg/denne u detských pacientov); u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa mg/denne. Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou. Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou. Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Retacritu u pacientov s rizikom vzniku protilátkami spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne. Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou srdcovou chorobou alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním, udržiavacia koncentrácia hemoglobínu nemá prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa doporučení v časti 4.2. Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B 12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu. Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1-2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B 12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene. V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Retacritom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA a nasadiť odpovedajúcu liečbu. Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním. V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať 19

20 elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie. V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému. Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje. Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby Retacritom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom. Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2). Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Retacritu) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou). Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu. Potenciál pre rast nádoru Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Nemôžeme ale vylúčiť možnosť, že erytropoetín môže fungovať ako rastový faktor u akéhokoľvek druhu nádoru, zvlášť myeloidných malignít (pozri časť 5.3). Receptory pre erytropoetín boli taktiež nájdené na povrchu niektorých malígnych bunečných radov a vzoriek biopsií nádorov. Nie je však známe, či sú tieto receptory funkčné. Dve kontrolované klinické štúdie, v ktorých boli erytropoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi rakoviny, vrátane rakoviny hlavy a krku a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť (pozri časť 5.1). 4.5 Liekové a iné interakcie Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi. V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť. Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- 20