ΚΕΦΑΛΑΙΟ 14 Λέμφωμα Hodgkin

Transcript

1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 14 Λέμφωμα Hodgkin Περιεχόμενα Εισαγωγή ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ. ΒΑΣΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Λεμφώματα Ηodgkin Σύνοψη Συχνότητα. Επιδημιολογία Αιτιολογία. Παθογένεια Κατάταξη. Υποκατηγορίες με κλινικό ενδιαφέρον Κλινική εικόνα. Συμπτώματα και κλινικά ευρήματα Διάγνωση Βιοψία λεμφαδένα Βιοψία μυελού Εργαστηριακά ευρήματα Απεικονιστικές τεχνικές Σταδιοποίηση. Προγνωστικοί δείκτες Θεραπευτική αντιμετώπιση ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ. ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Πίνακες σταδιοποίησης-πρόγνωσης Αντιγόνο CD30 Εισαγωγή Τα λεμφώματα αποτελούν μια μεγάλη ομάδα νεοπλασιών του λεμφικού ιστού, που χαρακτηρίζονται από μεγάλη διόγκωση αδένων και σπληνός, διήθηση άλλων οργάνων, γενικά συμπτώματα και σχετικά καλή ανταπόκριση στη θεραπεία. Εμφανίζουν σημαντική ετερογένεια και κατατάσσονται σε ειδικές ομάδες με βάση την μορφολογία, την προέλευση των νεοπλαστικών λεμφικών κυττάρων, την έκταση της προσβολής και τους υποκείμενους μοριακούς δείκτες. Η κατάταξη αυτή έχει μεγάλη σημασία για την πρόγνωση και την θεραπεία. Τα λεμφώματα διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες με κύριο χαρακτηριστικό την παρουσία ενός ειδικού τύπου κυττάρων, που ονομάζονται κύτταρα Reed Sternberg και χαρακτηρίζουν τα λεμφώματα Hodgkin (HL ή HD), σε αντιδιαστολή από τα λεμφώματα non-hodgkin (NHL), όπου τα κύτταρα Reed Sternberg απουσιάζουν και η διήθηση είναι μονόμορφη. Ο όρος Hodgkin αντιστοιχεί στον όνομα του Άγγλου ιατρού, ο οποίος περιέγραψε το ομώνυμο λέμφωμα το Λεμφώματα Hodgkin Σύνοψη Συχνότερα στους νέους, εμφανίζονται με διόγκωση μιάς ομάδος αδένων, η οποία προοδευτικά επεκτείνεται κατά συνέχεια ιστού στο σύνολο των λεμφαδένων του οργανισμού, στον σπλήνα και άλλα όργανα, και τον μυελό των οστών. Η μικροσκοπική εξέταση των διηθημένων λεμφαδένων αποκαλύπτει την παρουσία ιδιόμορφων κυττάρων, λεμφικής προέλευσης (κύτταρα Reed-Sternberg), που περιβάλλονται από λεμφικό ιστό με ποικίλη αντίδραση. Σε πολλές περιπτώσεις η διόγκωση συνοδεύεται από συμπτώματα (πυρετός, ιδρώτες και απώλεια βάρους). Τα συμπτώματα και η έκταση της νόσου αποτελούν κύριο κριτήριο πρόγνωσης και 178

2 επιλογής της ενδεικνυόμενης θεραπείας. Η τελευταία περιλαμβάνει διάφορους συνδυασμούς κυτταροστατικών φαρμάκων, συμπληρωματική ακτινοβολία και, ενδεχομένως, αυτόλογη ή και αλλογενή μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων. Συχνότητα. Επιδημιολογία Τα λεμφώματα Hodgkin αποτελούν μία από τις συνηθέστερες νεοπλαστικές καταστάσεις στoν νεανικό πληθυσμό (15-30 ετών). Η ετήσια επίπτωσή τους είναι περίπου 2.5 νέες περιπτώσεις ανά 100,000 κατοίκους, με μικρή υπεροχή των ανδρών. Όμως υπάρχει γεωγραφική ετερογένεια, αφού στην Μέση Ανατολή η συχνότητα φθάνει τους 5 ανά 100,000 κατοίκους, ενώ στην Άπω Ανατολή (Ιαπωνία), η παράμετρος αυτή δεν ξεπερνά την 1 νέα περίπτωση ανά 100,000 κατοίκους κάθε χρόνο. Είναι ενδιαφέρον, ότι η συχνότητα αυτή παραμένει σταθερή σε αντίθεση με την αυξανόμενη συχνότητα των μη-hοdgkin λεμφωμάτων. Σημειώνεται ακόμη, ότι η αναφερόμενη υψηλή συχνότητα στην μεγάλη ηλικία δεν είναι σωστή γιατί, με τα σημερινά δεδομένα, η σωστή διάγνωση σε πολλές περιπτώσεις είναι «αναπλαστικά λεμφώματα». Αιτιολογία. Παθογένεια Το αίτιο της νόσου δεν είναι γνωστό. Αν και ορολογικά οι μισοί περίπου ασθενείς εμφανίζουν αντισώματα εναντίον του ιού Epstein-Barr, ειδική παθογενετική σχέση δεν έχει αποδειχθεί. Στην τυπική μορφή της νόσου, η βιοψία των προσβεβλημένων λεμφαδένων αναδεικνύει ένα ιδιόμορφο κύτταρο που περιγράφηκε από τους γιατρούς D. Reed και C.Sternberg στο τέλος του προηγούμενου αιώνα (κύτταρα RS). Πρόκειται για σχετικά μεγάλο κύτταρο, με ευμεγέθη, συχνά διπλό πυρήνα με μεγάλα γαλάζια πυρήνια (βούφθαλμος). Σε μερικές περιπτώσεις το κύτταρο δεν είναι τόσο τυπικό (μικρότερο, με έναν πυρήνα) και χαρακτηρίζεται ως κύτταρο Hodgkin. Η προέλευση του κυττάρου RS αποτέλεσε για πολλά χρόνια επίκεντρο ενδιαφέροντος. Σήμερα είναι γενικά αποδεκτό, ότι πρόκειται για άτυπο λεμφοκύτταρο με ανώμαλη διαφοροποίηση, το οποίο αναπτύσσεται μέσα στον λεμφικό ιστό προκαλώντας διαφορετικές μορφές κυτταρικής αντίδρασης. Οι μορφές αυτές κατατάσσονται αναλόγως της παρουσίας πολλών ή λίγων λεμφοκυττάρων και/ή της ανάπτυξης ίνωσης. Τα στοιχεία αυτά έχουν προγνωστική σημασία. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, τα κύτταρα RS ανευρίσκονται και στον σπλήνα, τα προσβεβλημένα όργανα, και τον μυελό των οστών. Συνυπάρχει συχνά σημαντική διήθηση από ηωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Κατάταξη. Υποκατηγορίες με κλινικό ενδιαφέρον Με τις σημερινές αντιλήψεις τα λεμφώματα Hodgkin διακρίνονται σε δύο κύριες κατηγορίες (κατάταξη Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας): (α) το οζώδες Hodgkin λέμφωμα με λεμφοκυτταρική επικράτηση (ΝLPHL). Η μορφή αυτή έχει διακριθεί πρόσφατα γιατί έχει μεγάλη συνάφεια με το λεμφοκυτταρικό λέμφωμα. (β) το κλασσικό λέμφωμα Hodgkin (chl). Το NLPHL είναι σπάνιο και αναφέρεται χωριστά γιατί χαρακτηρίζεται από σπάνια κύτταρα RS, τα οποία έχουν ομοιότητες με λεμφωματικά κύτταρα, πολλά πολύμορφα λεμφοκύτταρα, λεμφικού τύπου ανοσοφαινότυπο και διαφορετική κλινική εικόνα. Κλασσικό λέμφωμα Hodkgin Η κλινική αυτή οντότητα κατατάσσεται με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ιστολογική εικόνα, (β) έκταση της λεμφαδενικής προσβολής και (γ) παρουσία ή όχι συμπτωμάτων. Οι κατατάξεις αυτές είναι χρήσιμες για την πρόγνωση και την επιλογή της θεραπευτικής αγωγής. (α) Κατάταξη με βάση την ιστολογική εικόνα. Διακρίνονται τέσσερις κύριοι τύποι: Oζώδης σκλήρυνση. Ο προσβεβλημένος λεμφικός ιστός σχηματίζει όζους που περιβάλλονται από δέσμες κολλαγόνου. Η πυκνότητα των λεμφοκυττάρων ποικίλλει (λεμφοκυτταρική επικράτηση, μεικτή κυτταροβρίθεια ή λεμφοπενία). Ενίοτε υπάρχουν αρκετά ηωσινόφιλα. Λεμφοκυτταρική επικράτηση. Υπάρχουν άφθονα μικρά λεμφοκύτταρα, λιγοστά πλασματοκύτταρα και ηωσινόφιλα, σπάνια κύτταρα RS. Δεν υπάρχει ίνωση. Λεμφοκυτταρική πενία. Σπάνια λεμφοκύτταρα εν μέσω ινώδους δικτύου με ποικίλλουσα παρουσία κυττάρων RS. 179

3 Μεικτή κυτταροβρίθεια. Πολυάριθμα κύτταρα RS και αρκετά λεμφοκύτταρα. (β) Κατάταξη με βάση την έκταση της νόσου (Σταδιοποίηση). Διακρίνονται 4 στάδια. Στάδιο Ι. Προσβολή λεμφαδένων σε μία περιοχή. Στάδιο ΙΙ. Προσβολή λεμφαδένων σε δύο συνεχόμενες περιοχές, από την μία ή την άλλη πλευρά του διαφράγματος. Στάδιο ΙΙΙ. Προσβολή λεμφαδένων πάνω και κάτω από το διάφραγμα. Στάδιο IV. Διάσπαρτη νόσος (λεμφαδένες, όργανα, μυελός των οστών). Επιπλέον, προστίθενται τα σύμβολα E, όταν η διήθηση έχει επεκταθεί και σε ιστούς συνεχόμενους με προσβεβλημένο αδένα, και S, όταν η νόσος έχει προσβάλει τον σπλήνα. Η προσβολή του μεσαυλίου χαρακτηρίζεται ως bulky,όταν η διάμετρος του όγκου υπερβαίνει τα 10 cm ή το ένα τρίτο του εύρους του θώρακα στο επίπεδο αυτό. (γ) Κατάταξη με βάση την παρουσία συμπτωμάτων. Στάδιο Α. Όταν δεν υπάρχουν συμπτώματα. Στάδιο Β. Όταν υπάρχει (i) πυρετός, (ii) έντονη εφίδρωση, και (iii) ανεξήγητη απώλεια βάρους (πάνω από το 10% του βάρους του σώματος τους τελευταίους 6 μήνες). Κλινική εικόνα. Συμπτώματα και Κλινικά Ευρήματα Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin (chl). Κύριο χαρακτηριστικό του chl είναι η διόγκωση των λεμφαδένων. Συνήθως εκδηλώνεται στον τράχηλο και τους υπερκλείδιους βόθρους, σπανιότερα αρχίζει από τις μασχαλιαίες ή τις βουβωνικές περιοχές. Η προσβολή των αδένων του μεσοθωρακίου εμφανίζεται με συχνότητα περί το 10% και μπορεί να συνοδεύεται από διήθηση του παρακείμενου πνευμονικού παρεγχύματος, συλλογή υγρού στην υπεζωκοτική κοιλότητα ή και σύνδρομο πίεσης της άνω κοίλης φλέβας. Το chl με οζώδη σκλήρυνση είναι συχνότερο στις γυναίκες. Η διόγκωση των ενδοκοιλιακών (παρα/περιαορτικών και έσω λαγόνιων αδένων) αποκαλύπτεται με απεικονιστικές τεχνικές και είναι συχνή. Συχνή είναι επίσης η διόγκωση του σπληνός. Στα πρώτα στάδια οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν συμπτώματα. Ενίοτε, πρόδρομο σύμπτωμα είναι ο κνησμός, γενικευμένος ή τοπικός, συχνά στην περιοχή του αδένα που αρχίζει να διηθείται και παρατηρείται συχνότερα μετά τη λήψη οινοπνεύματος. Αργότερα προστίθενται τα περισσότερο τυπικά συμπτώματα που είναι ο πυρετός, η απώλεια βάρους και η έντονη εφίδρωση. Ο πυρετός μπορεί να είναι συνεχής ή άτυπος, σε πολλές όμως περιπτώσεις είναι περιοδικός, δηλαδή διαρκεί επί λίγες ημέρες, έπειτα χάνεται και επανέρχεται με τον ίδιο τρόπο μετά από ποικίλο διάστημα. Ο πυρετός αυτός περιγράφηκε από τους γιατρούς Pel και Ebstein και αναφέρεται συχνά με αυτό το όνομα. Η μείωση του βάρους είναι σημαντική και ανεξήγητη. Αξιολογείται όταν υπερβαίνει το 10% του σωματικού βάρους μέσα στους τελευταίους 6 μήνες. Σημαντική και εξαντλητική είναι επίσης η έντονη εφίδρωση. Στα συμπτώματα αυτά προστίθενται προοδευτικά και τα συμπτώματα πίεσης οργάνων και ιστών (μεσοθωράκιο, πίεση νωτιαίου μυελού, απόφραξη ουρητήρων κ.ά.) ως και αυτά που οφείλονται σε διήθηση του ήπατος, του σπληνός (διόγκωση και υπερπληνισμός με τις σχετικές κλινικές εκδηλώσεις), του μυελού των οστών (κλινικές εκδηλώσεις αναιμίας, θρομβοπενίας), των οστών (πόνος, κατάγματα) και του δέρματος (διάφορα εξανθήματα). Οζώδες Hodgkin λέμφωμα με λεμφοκυτταρική επικράτηση. Το NPLHL χαρακτηρίζεται από διάσπαρτη μικρή διόγκωση περιφερικών λεμφαδένων και λίγα ή καθόλου συμπτώματα. Η προσβολή του μεσαυλίου και των παραορτικών αδένων δεν είναι συνήθης. Κατά κανόνα εξελίσσεται βραδέως, στο τέλος όμως μπορεί να μεταπέσει σε NHL λέμφωμα. Εργαστηριακά ευρήματα Υπάρχει σημαντική ετερογένεια, που εξαρτάται από τον τύπο και την έκταση του λεμφώματος. Στο πλαίσιο αυτό διαπιστώνεται Αναιμία, λόγω διήθησης του μυελού και χρόνιας νόσου. Ουδετερόφιλη λευκοκυττάρωση (και ηωσινοφιλία), και ενίοτε σημαντική λεμφοπενία (που αποτελεί κακό προγνωστικό σημείο). Λευκοπενία και θρομβοπενία, λόγω διήθησης του μυελού και σπληνικού εγκλωβισμού, αλλά και λόγω της χημειοθεραπείας. Σπανιότερα, Λευκοερυθροβλαστική εικόνα, όταν η διήθηση του μυελού εξωθεί άωρες μορφές (μυελοκύτταρα, μεταμυελοκύτταρα, ερυθροβλάστες κ.ά.) στην περιφέρεια. 180

4 Αύξηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), και της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης (CRP), που επιβαρύνουν την πρόγνωση. Διαταραχή άλλων βιοχημικών παραμέτρων ως συνέπεια της διήθησης του ήπατος. Ενδείξεις έκπτωσης του συνολικού ανοσολογικού μηχανισμού που αποτελεί σημαντικό στοιχείο του λεμφώματος Hodgkin. Απεικονιστικές Τεχνικές Αποτελούν απαραίτητο συμπλήρωμα της εκτίμησης του ασθενούς και αξιοποιούνται με την ακόλουθη σειρά: Ακτινογραφία. Χρήσιμη για την ταχεία αναγνώριση διογκωμένων αδένων στο μεσαύλιο, υποκαθίσταται προοδευτικά από την Αξονική τομογραφία, η οποία, με την ίδια πλέον δόση ακτινοβολίας, αναδεικνύει ευκρινέστερα το μεσαύλιο και τον πνεύμονα, αλλά και τους λεμφαδένες και τα άλλα ενδοκοιλιακά όργανα. Μαγνητική τομογραφία. Έχει ένδειξη κυρίως στην μελέτη των ενδοκρανιακών λεμφωμάτων, της πίεσης του νωτιαίου μυελού, και της διευκρίνισης άλλων ύποπτων διηθήσεων στα σπλάγχνα, το μυοκάρδιο, και αλλαχού. Ποζιτρονική τομογραφία συνήθως σε συνδυασμό με αξονική τομογραφία. Τεχνική ιδιαίτερα χρήσιμη για την αναγνώριση και αδρή ποσοτική εκτίμηση εστιών με νεοπλαστική δραστηριότητα, και, κατά συνέπεια, ιδεώδης για την ανίχνευση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου και την σταδιοποίηση της βλάβης. Διάγνωση Βιοψία λεμφαδένα Η παραπάνω κλινική εικόνα και η συμπλήρωση του ελέγχου με τις κατάλληλες απεικονιστικές τεχνικές και εργαστηριακές εξετάσεις πρέπει να οδηγήσουν χωρίς αναβολή στην βιοψία ενός από τους προσβεβλημένους αδένες. Οι μακρόχρονες δοκιμές με αντιβιοτικά χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις φλεγμονής συχνά οδηγούν σε απώλεια πολύτιμου χρόνου και επιβαρύνουν την κατάσταση. Ο αδένας που φλεγμαίνει είναι συνήθως επώδυνος και σαφώς επιχώριος μιάς κάποιας φλεγμονής. Το εύρημα αυτό απουσιάζει στην chl. Για βιοψία επιλέγεται κατά κανόνα ο αδένας που έχει εμφανισθεί πρώτος. Η παρακέντηση του αδένα δεν δίνει τις απαιτούμενες πληροφορίες και, εκτός εξαιρέσεων, δεν έχει λόγο να γίνει. Η βιοψία με λεπτή βελόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε διογκώσεις κοιλιακών ή θωρακικών λεμφαδένων, αφού αποκλεισθεί προσεκτικά η παρουσία περιφερικών λεμφαδένων, και με προϋπόθεση ότι μπορεί να ληφθεί υλικό που θα επιτρέπει ιστολογική (και όχι μόνο κυτταρολογική) διάγνωση. Τα ευρήματα που πρέπει να αξιολογηθούν έχουν ήδη αναφερθεί στην ιστολογική κατάταξη. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση κυττάρων Reed-Sternberg, που είναι διάσπαρτα μέσα στον λεμφοκυτταρικό πληθυσμό, δίνοντας συχνά την εντύπωση ότι περιβάλλονται από λευκή άλω (lacunae, προϊόν τεχνικής), μαζί με ηωσινόφιλα και άλλα κύτταρα. Συχνά επίσης διαπιστώνεται σημαντική διαταραχή της δομής του αδένα, δοκίδες κολλαγόνου και ίνωση άλλοτε άλλου βαθμού. Ενίοτε τα τυπικά κύτταρα RS δεν διαπιστώνονται, η διάγνωση όμως τίθεται με την ανεύρεση μικρότερων παρόμοιων μονοκυττάρων, που αναφέρονται ως κύτταρα Hodgkin, και επιβεβαιώνεται ανοσοχημικά αφού και αυτά εκφράζουν, όπως και τα κύτταρα RS, τα αντιγόνα CD15 και CD30. Κατά κανόνα, τα λεμφοκύτταρα που περιβάλλουν τα κύτταρα RS είναι Τ-λεμφοκύτταρα και είναι CD20 αρνητικά. Σε αντίθεση με τα παραπάνω, το NPLHL είναι CD15, CD30 αρνητικό και CD20 θετικό, ενώ τα κύτταρά του εκφράζουν και άλλους δείκτες της Β-σειράς. Βιοψία μυελού Απαραίτητο συμπλήρωμα της βιοψίας του λεμφαδένα, μπορεί να αναδείξει ή να αποκλείσει την διήθηση του μυελού από το κλασσικό Hodgkin λέμφωμα (περίπου στο 6% των περιπτώσεων κατά τη διάγνωση και ακόμη σπανιότερα στο NPLHL). Η διήθηση του μυελού επιβαρύνει την πρόγνωση. 181

5 Σταδιοποίηση. Προγνωστικός δείκτης Οι ασθενείς αξιολογούνται με βάση το στάδιο της νόσου, την ιστολογική εικόνα και τα γενικά συμπτώματα. Η μεγάλη ηλικία αποτελεί σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα. Επιβαρυντικά στοιχεία είναι επίσης η αναιμία, η λευκοκυττάρωση και η ηωσινοφιλία, η λεμφοπενία, η μείωση της λευκωματίνης και άλλα. Η συμμετοχή των παραγόντων αυτών στην διαμόρφωση της πρόγνωσης αποτυπώνεται στον δείκτη Hasenclever (βλ. συμπληρωματικές πληροφορίες). Θεραπευτική Αντιμετώπιση Αποτελεί πολύπλοκο θέμα, για το οποίο εδώ θα δοθούν μόνον οι γενικές αρχές, δεδομένου ότι τα θεραπευτικά πρωτόκολλα βρίσκονται σε συνεχή εξέλιξη. Υπάρχει βασική διαφορά στην αντιμετώπιση των NHL λεμφωμάτων σε σχέση με τα HL λεμφώματα. Το σημαντικό πρόβλημα στην πρώτη κατηγορία είναι η απόφαση για θεραπεία. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στα λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας, όπου συχνά είναι προτιμότερο να μην υπάρξει ιατρική παρέμβαση πριν εκτιμηθεί η φυσική ιστορία της νόσου, δηλαδή η ταχύτητα με την οποία αυτή εξελίσσεται, πριν αξιολογηθούν επαρκώς τα συμπτώματα και ευρήματα που πρέπει να θεραπευθούν και χωρίς να ληφθούν υπ όψη η συχνά μεγάλη ηλικία, η συννοσηρότητα των ασθενών και οι πιθανές παρενέργειες της θεραπείας. Αντίθετα, στα λεμφώματα Hodgkin δεν δικαιολογείται καμία αναβολή στην θεραπεία. Η βασική στρατηγική είναι (α) να δοθεί η μικρότερη, όσο αυτό είναι δυνατό, θεραπεία με την μέγιστη δυνατή απόδοση. Σήμερα είναι σαφές, ότι κάθε υπερβολική χορήγηση κυτταροστατικών φαρμάκων ενέχει σημαντικό κίνδυνο λευχαιμιογένεσης ή ανάπτυξης άλλων νεοπλασιών, (β) να αποφευχθεί η ακτινοβολία, όταν αυτή μπορεί να υποκατασταθεί με επαρκή χημειοθεραπεία, για τον φόβο αργότερης εμφάνισης καρκίνου μαστού και θυρεοειδούς, αλλά και βλάβης του πνεύμονα, και (γ) να εξασφαλισθεί η γονιμότητα. Η τελευταία παράμετρος είναι σημαντική προϋπόθεση, ιδιαίτερα για τους νέους άνδρες, όπου τα κυτταροστατικά μπορούν να προκαλέσουν μόνιμη στείρωση και προσαπαιτεί διαφύλαξη σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας. Στις γυναίκες, παρά την διακοπή (συνήθως) της περιόδου που παρατηρείται συχνά κατά και μετά τη θεραπεία, η λειτουργία των ωοθηκών επανέρχεται μετά από άλλοτε άλλο διάστημα. Η θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin περιλαμβάνει την ακτινοβολία και τα κυτταροστατικά φάρμακα. Η γενικευμένη χρήση της ακτινοβολίας βρίσκεται υπό αμφισβήτηση σε πολλά Κέντρα σήμερα και τα τελευταία χρόνια έχει περιορισθεί σημαντικά. Ωστόσο, έχει αναμφισβήτητες ενδείξεις, όπως (α) η τοπική ή και περιοχική ακτινοβολία σε λεμφώματα σταδίου Ι, μόνη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και (β) η συμπληρωματική ακτινοβολία σε προχωρημένα στάδια, όταν διαπιστωθούν υπολειμματικές εστίες μετά από την χημειοθεραπεία. Στην τελευταία περίπτωση, σημαντική βοήθεια για την απόφαση προσφέρει η ποζιτρονική τομογραφία. Η ακτινοβολία είναι περισσότερο ασφαλής όταν για την παραγωγή της χρησιμοποιούνται πηγές υψηλής ενέργειας, κατά προτίμηση γραμμικοί επιταχυντές. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της νόσου του Hodgkin περιλαμβάνουν τις ακόλουθες κατηγορίες: αλκυλιούντες παράγοντες. Η δράση τους ασκείται σε όλα τα κύτταρα, ανεξάρτητα από τη φάση του κυτταρικού κύκλου στην οποία βρίσκονται, και επιτελείται με την παρεμβολή αλκυλιωτικών ριζών σε καίρια σημεία του DNA, των κυτταρικών ενζύμων και των πρωτεϊνών, με τελική συνέπεια τον θάνατο των νεοπλαστικών κυττάρων, ατυχώς μαζί με πολλά φυσιολογικά κύτταρα. Το αρχικό πρωτότυπο, ο αζωθυπερίτης, που ουσιαστικά άνοιξε τον δρόμο της κυτταροστατικής χημειοθεραπείας, έχει σχεδόν αποσυρθεί εξ αιτίας των σοβαρών του παρενεργειών, αφήνοντας τη θέση του στην κυκλοφωσφαμίδη (Endoxan), που έχει ηπιότερη δράση και λιγότερες παρενέργειες. ανθρακυκλίνες, ένα είδος αντιβιοτικών που παρεμβάλλονται ανάμεσα στα μόρια του DNA και καταστρέφουν την λειτουργία του. Αντιπροσωπεύονται κυρίως από την δοξορουβικίνη (Adriblastina). αναστολείς της μίτωσης. Παράγωγα του φυτού Vinca Rosea, έχουν την ιδιότητα να παρεμβάλλονται στον σχηματισμό της πυρηνικής ατράκτου και να αποδιοργανώνουν την μίτωση. Στην νόσο του Hodgkin χρησιμοποιούνται κυρίως η βινκριστίνη και η βινμπλαστίνη. Κορτικοειδή. Έχουν πολλαπλή δράση, κυρίως αντιφλεγμονώδη και λιγότερο λεμφολυτική. Άλλα φάρμακα. Για το λέμφωμα Hodgkin η βασική αγωγή συμπληρώνεται με την μπλεομυκίνη, την δακαρβαζίνη και την προκαρβαζίνη. Οι αντιμεταβολίτες, ανάλογα των πυρηνικών βάσεων που προσλαμβάνονται «κατά λάθος» και αποδιοργανώνουν τον μηχανισμό σύνθεσης DΝΑ και RΝΑ, έχουν ειδικές μόνον ενδείξεις στη νόσο του Hodgkin. 182

6 Βασικοί κανόνες χημειοθεραπείας Όταν ένα φάρμακο χορηγείται μόνο του, επιλέγεται η μεγαλύτερη ανεκτή δόση, η οποία χορηγείται εφ απαξ, ώστε να επιφέρει τον θάνατο του μεγαλύτερου δυνατού αριθμού νεοπλαστικών κυττάρων δια μιάς. Ο αριθμός αυτός ποτέ δεν αντιπροσωπεύει το σύνολο (100%), αλλά ένα μεγάλο ποσοστό (fractional kill) του νεοπλασματικού πληθυσμού. Κατά συνέπεια, η χορήγηση πρέπει να επαναληφθεί μετά από ένα διάστημα (αφού μειωθούν σε ανεκτό επίπεδο οι αναπόφευκτες παρενέργειες) με το σκεπτικό ότι, αυτή την φορά, εφ όσον το ποσοστό θανάτου με το συγκεκριμένο φάρμακο είναι πάντα το ίδιο, ο αριθμός των νεοπλασματικών κυττάρων θα μικρύνει πολύ περισσότερο. Επαναλαμβάνοντας τις χορηγήσεις η πιθανότητα είναι ότι σε κάποια στιγμή ο νεοπλασματικός πληθυσμός θα ελαττωθεί σε επίπεδα που δεν ανιχνεύονται και ενδεχομένως θα μπορούν να αντιμετωπισθούν από την ανοσοεπαγρύπνιση του πάσχοντος. Το πρόβλημα είναι ότι στα μεσοδιαστήματα εμφανίζονται κλώνοι νεοπλαστικών κυττάρων, τα οποία εμφανίζουν αντοχή στην δεδομένη αγωγή και κατακυριεύουν τον πάσχοντα. Η λύση του προβλήματος είναι η χορήγηση πολλών φαρμάκων σε συνδυασμούς. Για τον σκοπό αυτό επιλέγονται φάρμακα που (α) αναστέλλουν διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες, οπότε έχουν πιθανότητα να προλάβουν την εμφάνιση ανθεκτικών κλώνων, (β) αμβλύνουν τις παρενέργειες δεδομένου ότι κάθε φάρμακο προσβάλλει, περισσότερο ή λιγότερο, διαφορετικούς ιστούς και όργανα, και (γ) ενδεχομένως έχουν συνεργική και όχι μόνον αθροιστική δράση. Στην θεραπεία της νόσου του Hodgkin, προέχουσα θέση, εδώ και πολλά χρόνια, έχει ο συνδυασμός ABVD (Adriblastine, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine). Τα φάρμακα χορηγούνται ενδοφλεβίως κάθε 15 ημέρες. O αριθμός των χορηγήσεων παραλλάσει ανάλογα με το στάδιο της νόσου και τον πιθανό συνδυασμό τους με ακτινοθεραπεία. Στο πλαίσιο αυτό σημαντική βοήθεια προσφέρει η παρακολούθηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία με ποζιτρονική τομογραφία (PET scan, δείκτης Dauville) και η αξιοποίηση του δείκτη Hasenclever. Ως ενδεικτικό παράδειγμα επιτυχούς συνδυασμού αναφέρεται η θεραπεία του chl σταδίου I ή και II με 4 χορηγήσεις ABVD, που ακολουθείται από τοπική ακτινοβολία και άλλες 2 ή 4 χορηγήσεις ABVD (τεχνική sandwich). Με σωστή θεραπεία η πιθανότητα πλήρους ύφεσης στα αρχικά στάδια υπερβαίνει το 90%, ενώ στο 85+ % και πλέον των ασθενών η νόσος ιάται οριστικά. Σε περίπτωση νόσου με δυσμενή πρόγνωση ή νόσο απ αρχής ανθεκτική μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλοι συνδυασμοί, όπως το σχήμα ΜΟΡΡ ή ΒΕΑCOPP, αλλά ως καλύτερη λύση προκρίνεται η προετοιμασία του ασθενούς με 2 ή 3 σχήματα R-ICE (ιφωσφαμίδη, καρβοπλατίνα, ετοποσίδη) και αυτόλογη μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων. ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ. ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Πρόγνωση EORTC. Ευνοϊκή πρόγνωση Όταν οι ασθενείς πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια: Στάδιο Ι ή ΙΙ Όχι πάνω από τρεις περιοχές με διογκωμένους λεμφαδένες Ηλικία < 50 έτη ΤΚΕ <50 mm/h όταν δεν υπάρχουν συμπτώματα Β, ή <30 mm/h όταν υπάρχουν συμπτώματα Β. Λόγος μεσαυλίου προς θώρακα <0.35 Δυσμενής πρόγνωση Όταν οι ασθενείς έχουν ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: Στάδιο ΙΙ με πάνω από τέσσερις προσβεβλημένες λεμφαδενικές περιοχές Ηλικία >50 έτη ΤΚΕ >50 mm/h όταν δεν υπάρχουν συμπτώματα Β, ή >30 mm/h όταν υπάρχουν συμπτώματα Β. Λόγος μεσαυλίου προς θώρακα >0.35 Δείκτης Hasenclever Ηλικία >45 έτη Αρρεν φύλο Λευκωματίνη ορού <40 g/l Αιμοσφαιρίνη <10.5 g/l Στάδιο IV 183

7 Λευκοκυττάρωση >15x10 9 /L Λεμφοπενία <0.6x10 9 /L ή <8% του συνόλου των λευκών Δείκτης Hasenclever. Η παρουσία κάθε μιάς παραμέτρου μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης κατά 8%. Μια νέα θεραπευτική προσπέλαση. Μονοκλωνικό Αντίσωμα έναντι του CD30 Τα πολύ τελευταία χρόνια στη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin προστέθηκε ένα νέο φάρμακο με διαφορετικό τρόπο δράσης. Προς το παρόν οι ενδείξεις του περιορίζονται μόνον στις υποτροπές του chl, ιδιαίτερα μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων και σε άλλες ανθεκτικές περιπτώσεις. Όμως, η προσπέλαση είναι διαφορετική και ενδεχομένως ανοίγει νέο δρόμο μη κυτταροτοξικής θεραπείας. Πρόκειται για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του αντιγόνου CD30 που εκφράζεται ειδικά στα κύτταρα Reed Sternberg. Οι πληροφορίες μας για τον ρόλο του αντιγόνου αυτού στην κυτταρική βιολογία είναι ακόμη ασαφείς. Θεωρείται ότι μετέχει στην παραγωγή Β- και Τ-κυττάρων μνήμης και ότι προάγει τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και την σύνθεση ανοσοσφαιρινών. Το αντιγόνο CD30 εκφράζεται σε ποσοστό 100% στο αναπλαστικό λέμφωμα και 98% στο chl. Διαπιστώνεται επίσης σε υψηλά ποσοστά στο πρωτοπαθές λέμφωμα του μεσοθωρακίου και άλλα Τ-λεμφώματα και, σε χαμηλά ή πολύ χαμηλά ποσοστά στα Β-λεμφώματα. Τα φυσιολογικά κύτταρα δεν εκφράζουν το αντιγόνο CD30. Το αντίσωμα καθαυτό δεν έχει κυτταροστατική δράση. Αυτή προσκτάται με την σύνδεση του με 3-5 μόρια ΜΜΑΕ (μονομεθυλική αουριστατίνη Ε), μιάς ένωσης που αναστέλλει την μίτωση. Η σύνδεση είναι ισχυρή και δεν επιτρέπει την απελευθέρωση της ΜΜΑΕ στην κυκλοφορία. Όταν το αντίσωμα αναγνωρίσει και συνδεθεί με το αντιγόνο CD30, τότε το σύμπλεγμα απορροφάται ως φαγόσωμα στο εσωτερικό του κυττάρου και απελευθερώνει την ΜΜΑΕ, η οποία επιφέρει την αντιμιτωτική δράση της. Ο έλεγχος της διάσπασης εξασφαλίζεται με την κατάλληλη πεπτιδική σύνδεση. Το σκεύασμα έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται σε συγκεκριμένες ενδείξεις και φαίνεται ότι έχει καλή απόδοση και διαχειρίσιμη τοξικότητα. 184

8 Βιβλιογραφία Τα συγγράμματα που αναφέρονται στον Οδηγό μελέτης και στο κεφάλαιο