ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΕΚΤΙΘΕΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΕΚΤΙΘΕΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 1

2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΩΝ Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (βλ. παράρτηµα II) - Θέµατα ποιότητας Τα φαρµακολογικά στοιχεία της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) εναρµονίστηκαν, εκτός από τα στοιχεία που σχετίζονται µε τις εθνικές άδειες κυκλοφορίας (Φύση και συστατικά του περιέκτη, Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, Αριθµός άδειας κυκλοφορίας, Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης/ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας, Ηµεροµηνία αναθεώρησης του κειµένου). Η προτεινόµενη διάρκεια ζωής 5 ετών κρίθηκε αποδεκτή. - Θέµατα αποτελεσµατικότητας Η µετφορµίνη είναι µία διγουανίδη µε αντιυπεργλυκαιµική δράση, που µειώνει τόσο τη βασική όσο και τη µεταγευµατική γλυκόζη του πλάσµατος. ε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιµία. Η µετφορµίνη µπορεί να δρα µέσω τριών µηχανισµών: µείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, αύξηση της ινσουλινοευαισθησίας των µυών / βελτίωση της περιφερικής πρόσληψης και ς της γλυκόζης, και επιβράδυνση της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης. Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιµία, η µετφορµίνη ασκεί ευεργετική επίδραση στο µεταβολισµό των λιπιδίων. Ο φάκελος που υποβάλλεται επιβεβαιώνει το γεγονός ότι η µετφορµίνη ενδείκνυται για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ενηλίκους, και ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς, όταν τα διαιτητικά µέτρα και η άσκηση από µόνα τους δεν επιτυγχάνουν κατάλληλη γλυκαιµική ρύθµιση. Η µετφορµίνη µπορεί να χρησιµοποιείται ως µονοθεραπεία ή σε συγχορήγηση µε άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες από το στόµα ή µε ινσουλίνη. Η ανιχνευτική τυχαιοποιηµένη µελέτη (UKPDS) κατέδειξε τη µακροπρόθεσµη ωφέλεια του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίµατος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσµάτων για υπέρβαρους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγωγή µε µετφορµίνη έπειτα από αποτυχία της δίαιτας ως µόνου µέτρου έδειξε τα εξής: - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου οποιoνδήποτε επιπλοκών που σχετίζονται µε το διαβήτη στην οµάδα της µετφορµίνης (29,8 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο) έναντι της δίαιτας µόνο (43,3 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0023, και έναντι των οµάδων συγχορήγησης σουλφονυλουρίας και µονοθεραπείας µε ισνουλίνη (40,1 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο), p=0, σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιµότητας λόγω διαβήτη: µετφορµίνη 7,5 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο, έναντι δίαιτας µόνο µε 12,7 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο, p=0,017 - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιµότητας ανεξαρτήτως αιτιολογίας: µετφορµίνη 13,5 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο, έναντι δίαιτας µόνο µε 20,6 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι της συγχορήγησης σουλφονυλουρίας και της ινσουλίνης σε µονοθεραπεία µε 18,9 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο, (p=0,021) - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου για έµφραγµα του µυοκαρδίου: µετφορµίνη 11 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο, έναντι δίαιτας µόνο µε 18 επεισόδια/1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,01). εν έχει αποδειχτεί ωφέλεια ως προς την κλινική έκβαση όταν η µετφορµίνη χρησιµοποιείται για αγωγή δεύτερης επιλογής σε συνδυασµό µε σουλφονυλουρία. Η τεκµηρίωση που υποστηρίζει τη της µετφορµίνης στο διαβήτη τύπου 1 ως συµπλήρωµα της ινσουλίνης δεν ανταποκρίνεται στις συνήθεις απαιτήσεις για θεραπευτική ένδειξη και η ωφέλεια της προσθήκης µετφορµίνης στην αγωγή του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 όσον αφορά τον γλυκαιµικό έλεγχο δεν έχει αποδειχθεί πλήρως. Ωστόσο, εάν ληφθούν υπόψη ορισµένες τρέχουσες πρακτικές και 2

3 ορισµένα στοιχεία σχετικά µε τη µειωµένη δόση ινσουλίνης όταν συγχορηγείται µετφορµίνη, πρέπει να αναφερθεί στην παράγραφο 5.1 της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος ότι ο συνδυασµός χρησιµοποιήθηκε σε επιλεγµένες περιπτώσεις ασθενών. Σύµφωνα µε την καθιερωµένη πρακτική, η βραδεία αύξηση της δόσης µπορεί να µειώσει το πρόβληµα των γαστρεντερικών διαταραχών και η µέγιστη δόση είναι 3 g/d όταν χρησιµοποιείται µόνη ή σε συνδυασµό µε άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες από το στόµα (ή µε ινσουλίνη). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους µε οµαλή κατανοµή της πρόσληψης υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ηµέρας. Οι ασθενείς µε υπερβάλλον βάρος πρέπει να συνεχίζουν τη υποθερµιδική δίαιτά τους. εδοµένου ότι η µετφορµίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού πριν από την έναρξη της αγωγής, αλλά και ανά τακτά χρονικά διαστήµατα στη συνέχεια. Η µετφορµίνη αντενδείκνυται σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή νεφρικής δυσλειτουργίας, ακόµη και µέτριας, καθώς και σε οξείες καταστάσεις που µπορούν δυνητικά να διαταράξουν τη νεφρική λειτουργία. Οι αντενδείξεις περιλαµβάνουν επίσης ηπατική ανεπάρκεια και οξεία ή χρόνια πάθηση που µπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία. - Θέµατα ασφάλειας Η συχνότητα γαλακτικής οξέωσης σε διαβητικούς ασθενείς που λαµβάνουν µετφορµίνη είναι πολύ µικρή (0,03 περιστατικά/1000 ασθενείς-χρόνο). Τα αναφερθέντα περιστατικά γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που λαµβάνουν µετφορµίνη έχουν κατά κύριο λόγο σηµειωθεί σε διαβητικούς ασθενείς µε σηµαντική νεφρική ανεπάρκεια. Η συχνότητα γαλακτικής οξέωσης µπορεί και πρέπει να µειωθεί µε αξιολόγηση των σχετικών παραγόντων κινδύνου. Εάν υπάρχει υποψία για µεταβολική οξέωση, η αγωγή µε µετφορµίνη πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να νοσηλεύεται αµέσως. Επειδή η µετφορµίνη είναι αιµοδιαλυτή, συνιστάται ταχεία αιµοκάθαρση σε ασθενείς µε γαλακτική οξέωση οφειλόµενη στη µετφορµίνη, ώστε να αποκατασταθεί η οξέωση και να αποµακρυνθεί η συσσωρευµένη µετφορµίνη. Οι κυριότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι γαστρεντερικά συµπτώµατα, όπως ναυτία, έµετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια όρεξης (>10%). Έχει επίσης αναφερθεί µεταλλοειδής γεύση. Μείωση των επιπέδων ορού της βιταµίνης B 12 έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε µακροχρόνια αγωγή µε µετφορµίνη και φαίνεται γενικά να µην έχει κλινική σηµασία (<0,01%). Τα προκλινικά στοιχεία δε δείχνουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους, µε βάση συµβατικές µελέτες για τα φαρµακολογικά στοιχεία για την ασφάλεια, την τοξικότητα λόγω επαναλαµβανόµενης χορήγησης, τη γενοτοξικότητα, την καρκινογένεση, την τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή. Αξιολόγηση ωφέλειας/κινδύνου Επί 40 και πλέον έτη έχει σωρευθεί µεγάλη πείρα όσον αφορά την κλινική και ασφάλεια της µετφορµίνης. Με βάση την τεκµηρίωση που υποβλήθηκε από τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας και την επιστηµονική συζήτηση στους κόλπους της επιτροπής, η CPMP έκρινε ότι η σχέση ωφέλειας / κινδύνου της µετφορµίνης είναι θετική για τις συµφωνηµένες ενδείξεις. ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εκτιµώντας, - ότι το αντικείµενο της παραποµπής ήταν η εναρµόνιση των περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος, - ότι η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τους κατόχους της άδειας κυκλοφορίας αξιολογήθηκε βάσει της υποβληθείσας τεκµηρίωσης και της επιστηµονικής συζήτησης στους κόλπους της επιτροπής, 3

4 η CPMP εισηγήθηκε την τροποποίηση των αδειών κυκλοφορίας, για τις οποίες η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος παρατίθεται στο παράρτηµα ΙΙΙ για τα Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (βλ. παράρτηµα II). 4

5 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 5

6 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Εµπορική ονοµασία Περιεκτη -κότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασί α ΑΥΣΤΡΙΑ ΑΥΣΤΡΙΑ ΑΥΣΤΡΙΑ ΑΥΣΤΡΙΑ ΒΕΛΓΙΟ ΒΕΛΓΙΟ ΒΕΛΓΙΟ ΑΝΙΑ ΑΝΙΑ ΦΙΝΛΑΝ ΙΑ Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE

7 ΦΙΝΛΑΝ ΙΑ 100 ΓΑΛΛΙΑ 30 ΓΑΛΛΙΑ 50 ΓΑΛΛΙΑ 100 ΓΑΛΛΙΑ 500 ΓΑΛΛΙΑ 1000 ΓΑΛΛΙΑ 10 ΓΑΛΛΙΑ 30 ΓΑΛΛΙΑ 50 ΓΑΛΛΙΑ 60 ΓΑΛΛΙΑ 100 ΓΑΛΛΙΑ 300-7

8 ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΓΕΡΜΑΝΙΑ ΕΛΛΑ Α Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT N. Petsiavas S.A. 11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο)

9 ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο)

10 ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΡΛΑΝ ΙΑ ΙΤΑΛΙΑ Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE ΙΤΑΛΙΑ Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE ΛΟΥΞΕΜΒΟΥΡΓΟ Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE ΛΟΥΞΕΜΒΟΥΡΓΟ Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Glucophage Forte 850 mg Επικαλυµµένο µε Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο)

11 ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ ΙΣΠΑΝΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΣΟΥΗ ΙΑ ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Roche S.A. Josefa Valcárcel, MADRID Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus 8198 Risidon 850 mg Επικαλυµµένο µε Risidon 850 mg Επικαλυµµένο µε Dianben 850 mg Επικαλυµµένο µε Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο) (x100) (x100)

12 ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ 1005 AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο)

13 ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ Φιάλη (πολυπροπυλένιο) Φιάλη (πολυπροπυλένιο)

14 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 14 -

15 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GLUCOPHAGE 500 mg επικαλυµµένο δισκίο. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο δισκίο περιέχει 500 mg υδροχλωρική µετφορµίνη που αντιστοιχεί σε 390 mg βάσης µετφορµίνης. Για έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένο δισκίο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 του ενήλικα, κυρίως σε παχύσαρκους, όταν η επιβαλλόµενη δίαιτα και άσκηση δεν αρκεί µόνη της για την αποκατάσταση της γλυκαιµικής ισορροπίας. Το GLUCOPHAGE µπορεί να χρησιµοποιηθεί ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε άλλους από του στόµατος λαµβανόµενους αντιδιαβητικούς παράγοντες, ή µε ινσουλίνη. Σε παχύσαρκους ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν τύχει θεραπείας µε µετφορµίνη ως κύρια θεραπεία ύστερα από αποτυχία δίαιτας, έχει παρουσιαστεί µείωση των διαβητικών επιπλοκών (βλέπε παράγραφο 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες) οσολογία και οδός χορήγησης Μονοθεραπεία και συνδυασµός µε άλλους από του στόµατος λαµβανόµενους αντιδιαβητικούς παράγοντες - Η συνηθισµένη αρχική δοσολογία είναι 1 δισκίο 2 έως 3 φορές την ηµέρα χορηγούµενο κατά τη διάρκεια ή στο τέλος του γεύµατος. Ύστερα από 10 έως 15 ηµέρες, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε τις µετρήσεις της γλυκόζης του αίµατος. Μια αργή αύξηση της δόσης µπορεί να βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα. Η µέγιστη συνιστώµενη δόση µετφορµίνης είναι 3 g την ηµέρα. - Η µετάβαση από άλλο από του στόµατος λαµβανόµενο παράγοντα είναι απλή : διακοπή του άλλου παράγοντα και εισαγωγή µετφορµίνης στη δόση που αναφέρεται παραπάνω. Συνδυασµός µε ινσουλίνη Η µετφορµίνη και η ινσουλίνη µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε συνδυασµένη θεραπεία για να επιτύχουν καλύτεροέλεγχο της γλυκόζης του αίµατος. Η µετφορµίνη δίδεται στη συνηθισµένη αρχική δόση του ενός δισκίου 2-3 φορές την ηµέρα, ενώ η δόση ινσουλίνης προσαρµόζεται ανάλογα µε τις µετρήσεις της γλυκόζης του αίµατος. Ηλικιωµένα άτοµα: λόγω του ενδεχόµενου µείωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωµένους ασθενείς, η δόση µετφορµίνης πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε τη νεφρική λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίµηση της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε τµήµα 4.4). Παιδιά: Λόγω έλλειψης στοιχείων, το GLUCOPHAGE δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά. 15 -

16 4.3. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική µετφορµίνη ή σε οιοδήποτε από τα έκδοχα. ιαβητική κετοξέωση, διαβητικό προκώµα. Νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. επίπεδα κρεατινίνης ορού > 135 µmol/l στους άνδρες και > 110 µmol/l στις γυναίκες). Οξείες καταστάσεις µε το ενδεχόµενο αλλοίωσης της νεφρικής λειτουργίας όπως: - αφυδάτωση, - δριµεία λοίµωξη, - καταπληξία, - Ενδοµυϊκή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη ). Οξεία ή χρόνια ασθένεια η οποία µπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών όπως: - καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, - πρόσφατο έµφραγµα του µυοκαρδίου, - καταπληξία Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση µε οινόπνευµα, αλκοολισµός Θηλασµός Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση είναι µία σπάνια αλλά σοβαρή (υψηλή θνησιµότητα ελλείψει άµεσης θεραπείας) µεταβολική επιπλοκή η οποία µπορεί να επέλθει λόγω συσσώρευσης µετφορµίνης. Οι αναφερθείσες περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έπαιρναν µετφορµίνη, έχουν συµβεί πρωταρχικά σε διαβητικούς ασθενείς µε σηµαντική νεφρική ανεπάρκεια. Η συχνότητα της γαλακτικής οξέωσης είναι δυνατόν και θα πρέπει να µειώνεται µε εκτίµηση και άλλων σχετιζόµενων παραγόντων κινδύνου όπως, ελλιπώς ελεγχόµενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταµένη νηστεία, υπερβολική λήψη οινοπνεύµατος, ηπατική ανεπάρκεια καθώς και οιαδήποτε κατάσταση που σχετίζεται µε υποξία. ιάγνωση : Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξεωτική δύσπνοια, κοιλιακούς πόνους και υποθερµία ακολουθούµενη από κώµα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήµατα είναι µείωση του ph του αίµατος, επίπεδα γαλακτικού οξέος στο πλάσµα άνω των 5 mmol/l, αυξηµένο χάσµα ανιόντων και σχέσης γαλακτικών/πυροσταφυλικών αλάτων. Σε περίπτωση υποψίας µεταβολικής οξέωσης, η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής θα πρέπει να εισάγεται επειγόντως στο νοσοκοµείο (βλέπε τµήµα 4.9). Νεφρική λειτουργία: Επειδή η µετφορµίνη αποβάλλεται από τα νεφρά, θα πρέπει να µετριώνται τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά: * τουλάχιστον µία φορά το χρόνο σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, * τουλάχιστον δύο έως τέσσερις φορές το χρόνο σε ασθενείς µε επίπεδα κρεατινίνης του ορού στο ανώτατο όριο του φυσιολογικού, και σε ηλικιωµένους ασθενείς. Η µειωµένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωµένα άτοµα είναι συχνή και ασυµπτωµατική. Θα πρέπει να δίδεται µεγάλη προσοχή σε καταστάσεις όπου η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να εξασθενήσει, όπως π.χ. όταν εισάγεται θεραπεία κατά της υπέρτασης ή διουρητική θεραπεία ή στην αρχή θεραπείας µε NSAID. Χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού µέσου Επειδή η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων σε ακτινολογικές µελέτες µπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια της δοκιµής και να επανεισάγεται µόνο 48 ώρες µετά την δοκιµή, και µόνο αφού επανεκτιµηθεί η νεφρική λειτουργία και βρεθεί φυσιολογική. 16 -

17 Χειρουργική Η υδροχλωρική µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέµβαση µε ολική νάρκωση και θα πρέπει να επανεισάγεται µόνο ύστερα από 48 ώρες. Άλλες προφυλάξεις: - Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους µε τακτική κατανοµή των ποσοτήτων υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ηµέρας. Οι παχύσαρκοι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν την δίαιτα περιορισµού ενέργειας. - Οι συνηθισµένες εργαστηριακές δοκιµές για παρακολούθηση του διαβήτη θα πρέπει να γίνονται τακτικά. - Η µετφορµίνη µόνη της δεν προκαλεί ποτέ υπογλυκαιµία, µολονότι συνιστάται σύνεση όταν χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε ινσουλίνη ή σουλφαµίδες Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Μη συνιστώµενοι συνδυασµοί Οινόπνευµα Αυξηµένος κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης κατά την οξεία δηλητηρίαση µε οινόπνευµα, ιδίως σε περίπτωση : - νηστείας ή υποσιτισµού, - ηπατικής ανεπάρκειας. Αποφεύγετε τη οινοπνεύµατος και φαρµάκων που περιέχουν οινόπνευµα. Ιωδιούχα σκιαγραφικά µέσα Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων µπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση µετφορµίνης και κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια της εξέτασης και να επανεισάγεται µόνο 48 ώρες µετά την εξέταση, και µόνο αφού επανεκτιµηθεί η νεφρική λειτουργία και βρεθεί φυσιολογική. Συνδυασµοί που απαιτούν προφυλάξεις ς Τα γλυκοκορτικοειδή (συστηµατικοί και τοπικοί οδοί), οι βήτα 2 αναστολείς και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιµική δραστηριότητα. Ενηµερώστε τον ασθενή και κάνετε συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίµατος, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρµόστε την δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρµάκου κατά τη θεραπεία µε άλλο φάρµακο και κατά τη διακοπή του. Οι αναστολείς ACE (ΜΕΑ) µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα γλυκόζης του αίµατος. Αν χρειαστεί, προσαρµόστε την δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρµάκου κατά τη θεραπεία µε άλλο φάρµακο και κατά τη διακοπή του Χορήγηση κατά τη διάρκεια εγκυµοσύνης και θηλασµού Μέχρι σήµερα δε διατίθενται σχετικά επιδηµιολογικά στοιχεία. Οι µελέτες σε ζώα δε δείχνουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυµοσύνη, την ανάπτυξη του εµβρύου, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε επίσης τµήµα 5.3) Όταν η ασθενής σχεδιάζει να µείνει έγκυος και κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης, ο διαβήτης δε θα πρέπει να θεραπεύεται µε µετφορµίνη, όµως η ινσουλίνη θα πρέπει να χρησιµοποιείται για τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης του αίµατος σε όσο το δυνατόν φυσιολογικότερα επίπεδα, προκειµένου να µειώνεται ο κίνδυνος εµβρυϊκών δυσπλασιών που συνδέονται µε µη φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης. Η µετφορµίνη απεκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Παρόµοια στοιχεία δε διατίθενται για τους ανθρώπους, συνεπώς όταν αποφασίζεται η διακοπή του θηλασµού ή η διακοπή της µετφορµίνης, θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η σηµασία της ουσίας για τη µητέρα. 17 -

18 4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η µονοθεραπεία µε GLUCOPHAGE δεν προκαλεί υπογλυκαιµία και κατά συνέπεια δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης οχηµάτων ή τη µηχανών. Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών στον κίνδυνο υπογλυκαιµίας όταν η µετφορµίνη χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (σουλφαµίδες, ινσουλίνη, ρεπαγλινίδιο) Ανεπιθύµητες ενέργειες - Τα γαστροεντερικά συµπτώµατα όπως ναυτία, έµετος, διάρροια, κοιλιακός πόνος και απώλεια της όρεξης (>10 %) είναι πολύ συνηθισµένα: τις περισσότερες φορές συµβαίνουν κατά την εισαγωγή της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόµατα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα γαστροεντερικά συµπτώµατα, συνιστάται η µετφορµίνη να λαµβάνεται σε 2 ή 3 δόσεις την ηµέρα κατά τη διάρκεια του γεύµατος ή µετά το γεύµα. Μια αργή αύξηση της δόσης µπορεί να βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα. - Η µεταλλική γεύση (3 %) είναι συνηθισµένη. - Έχει αναφερθεί ήπιο ερύθηµα σε ορισµένα υπερευαίσθητα άτοµα. Η συχνότητα τέτοιων ενεργειών θεωρείται πολύ σπάνια (<0.01 %). - Έχει παρατηρηθεί µείωση απορρόφησης της βιταµίνης B12 µε µείωση των επιπέδων γλυκόζης του ορού σε ασθενείς που θεραπεύονται µακροπρόθεσµα µε µετφορµίνη, και γενικά φαίνεται να είναι χωρίς καµία κλινική σηµασία (<0.01 %). - Η γαλακτική οξέωση (0.03 περιπτώσεις/1000 ασθενείς-χρόνο) είναι πολύ σπάνια (βλέπε 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη ) Υπέρβαση της δοσολογίας εν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιµία µε δόσεις µετφορµίνης µέχρι 85 g, αν και έχει συµβεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της µετφορµίνης είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιµετωπίζεται στο νοσοκοµείο. Η αποτελεσµατικότερη µέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της µετφορµίνης είναι η αιµοκάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΑ ΑΝΤΙ ΙΑΒΗΤΙΚΑ (A10BA02 : Γαστροεντερική οδός και µεταβολισµός) Η µετφορµίνη είναι ένα διγουανίδιο µε αντι-υπεργλυκαιµικές ενέργειες, το οποίο χαµηλώνει και τη βασική και τη µεταγευµατική γλυκόζη του πλάσµατος. ε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια δεν παράγει υπογλυκαιµία. Η µετφορµίνη είναι δυνατόν να ενεργεί µέσω 3 µηχανισµών: (1) µείωση της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης αναστέλοντας τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογενόλυση (2) στους µυς, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική λήψη και γλυκόζης (3) και την καθυστέρηση της απορρόφησης της εντερικής γλυκόζης. Η µετφορµίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση του γλυκογόνου ενεργώντας επί της συνθάσης γλυκογόνου. Η µετφορµίνη αυξάνει την ικανότητα µεταφοράς όλων των τύπων µεµβρανικών µεταφορέων γλυκόζης (GLUT). Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της επί της γλυκαιµίας, η µετφορµίνη έχει ευνοϊκές ενέργειες επί του λιπιδικού µεταβολισµού. Αυτό έχει αποδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε 18 -

19 ελεγχόµενες µεσοπρόσθεσµες ή µακροπρόθεσµες κλινικές µελέτες: η µετφορµίνη µειώνει τη συνολική χοληστερίνη και τη χοληστερίνη LDL και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Κλινική αποτελεσµατικότητα : Η ανιχνευτική τυχαιοποιηµένη µελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το µακροπρόθεσµο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίµατος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσµάτων σε παχύσαρκους ασθενείς που θεραπεύθηκαν µε µετφορµίνη ύστερα από αποτυχία µε δίαιτα µόνο,έχουν δείξει: - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου οιασδήποτε επιπλοκής που έχει σχέση µε το διαβήτη στην οµάδα µετφορµίνης (29,8 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο) έναντι δίαιτας µόνο (43,3 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0023, και έναντι της οµάδας συνδυασµένης σουλφονυλουρίας και της οµάδας µονοθεραπείας µε ινσουλίνη (40,1 συµβάντα/1000 ασθενείςχρόνο), p=0, σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιµότητας που έχει σχέση µε το διαβήτη: µετφορµίνη 7,5 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα µόνο 12,7 συµβάντα/ 1000 ασθενείςχρόνο, p=0,017; - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιµότητας: µετφορµίνη 13,5 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο έναντι δίαιτας µόνο 20,6 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι των οµάδων συνδυασµένης σουλφονυλουρίας ς και µονοθεραπείας µε ινσουλίνη 18,9 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,021); - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου εµφράγµατος του µυοκαρδίου: µετφορµίνη 11 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα µόνο 18 συµβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,01) Για τη µετφορµίνη που χρησιµοποιείται ως δευτερεύουσα θεραπεία σε συνδυασµό µε σουλφονυλουρία, το κέρδος σχετικά µε το κλινικό αποτέλεσµα δεν έχει επαληθευθεί. Στο διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασµός µετφορµίνης και ινσουλίνης έχει χρησιµοποιηθεί σε επιλεγµένους ασθενείς, αλλά το κλινικό κέρδος αυτού του συνδυασµού δεν έχει επίσηµα επαληθευθεί Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Ύστερα από χορήγηση δόσης µετφορµίνης από το στόµα, ο µέγιστος χρόνος απορρόφησης είναι 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της µετφορµίνης ύστερα από χορήγηση δισκίου µετφορµίνης των 500 mg ή των 850 mg είναι περίπου % στα υγιή άτοµα. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, το µη απορροφηµένο κλάσµα που ανακτάται στα κόπρανα είναι %. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, η απορρόφηση µετφορµίνης είναι κορεστή και ατελής. Θεωρείται ότι η φαρµακοκινητική της απορρόφησης µετφορµίνης είναι µη γραµµική. Στις συνηθισµένες δόσεις µετφορµίνης και τα συνηθισµένα προγράµµατα δοσολογίας, οι σταθερές συγκεντρώσεις δυναµικής ισορροπίας στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι µικρότερες από 1 µg/ml. Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες, τα µέγιστα επίπεδα µετφορµίνης στο πλάσµα (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 4 mcg/ml,ακόµα και σε µέγιστες δόσεις. Η τροφή µειώνει το βαθµό και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση µετφορµίνης. Ύστερα από χορήγηση δόσης 850 mg, παρατηρήθηκε µείωση κατά 40 % της µέγιστης τιµής συγκέντρωσης στο πλάσµα, µείωση κατά 25 % στην AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) και παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη µέγιστη τιµή συγκέντρωσης στο πλάσµα. Η κλινική σχέση αυτών των µειώσεων είναι άγνωστη. ιανοµή: Η δέσµευση της πρωτεΐνης στο πλάσµα είναι αµελητέα. Η µετφορµίνη καταµερίζεται στα ερυθρά αιµοσφαίρια. Η µέγιστη τιµή στο αίµα είναι µικρότερη από τη µέγιστη τιµή στο πλάσµα και εµφανίζεται περίπου την ίδια στιγµή. Τα ερυθρά αιµοσφαίρια πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο διανοµής. Το µέσο Vd κυµαίνεται µεταξύ L. Μεταβολισµός: Η µετφορµίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας µεταβολίτης δεν έχει αναγνωριστεί στον άνθρωπο. 19 -

20 Αποβολή: Η κάθαρση της µετφορµίνης από τα νεφρά είναι > 400 ml/mn, δείχνοντας ότι η µετφορµίνη αποβάλλεται µε σπειραµατική διήθηση και σωληνοειδή απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, η εµφανής τελική ηµίσεια ζωής αποβολής είναι περίπου 6.5 ώρες. Σε περίπτωση προσβολής της νεφρικής λειτουργίας η νεφρική κάθαρση µειώνεται αναλογικά µε την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι η ηµίσεια ζωής αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξηµένα επίπεδα µετφορµίνης στο πλάσµα Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους, σύµφωνα µε συµβατικές µελέτες σχετικά µε τη φαρµακολογία ασφαλείας, την τοξικότητα επαναλαµβανόµενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα, το καρκινογενετικό ενδεχόµενο και την αναπαραγωγή τοξικότητας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1. Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Ποβιδόνη K 30 Στεατικό µαγνήσιο Επικάλυψη: Υδροξυµελόζη 6.2. Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3. ιάρκεια ζωής 5 χρόνια 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Καµία ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη Φύση και συστατικά του περιέκτη {Βλέπε Παράρτηµα II} 6.6. Οδηγίες χρήσεως, χειρισµού και απόρριψης (εφ όσον χρειάζεται) Καµία ιδιαίτερη απαίτηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ {Όνοµα και διεύθυνση ΚΑΚ, Βλέπε Παράρτηµα II} 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 20 -

21 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 21 -

22 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg επικαλυµµένο δισκίο. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο δισκίο περιέχει 850 mg υδροχλωρική µετφορµίνη που αντιστοιχεί σε 662,9 mg βάσης µετφορµίνης. Για έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένο δισκίο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 του ενήλικα, κυρίως σε παχύσαρκους, όταν η επιβαλλόµενη δίαιτα και άσκηση δεν αρκεί µόνη της για την αποκατάσταση της γλυκαιµικής ισορροπίας. Το GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON µπορεί να χρησιµοποιηθεί ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε άλλους από του στόµατος λαµβανόµενους αντιδιαβητικούς παράγοντες, ή µε ινσουλίνη. Σε παχύσαρκους ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν τύχει θεραπείας µε µετφορµίνη ως κύρια θεραπεία ύστερα από αποτυχία δίαιτας, έχει παρουσιαστεί µείωση των διαβητικών επιπλοκών (βλέπε παράγραφο 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες) οσολογία και οδός χορήγησης Μονοθεραπεία και συνδυασµός µε άλλους από του στόµατος λαµβανόµενους αντιδιαβητικούς παράγοντες - Η συνηθισµένη αρχική δοσολογία είναι 1 δισκίο 2 έως 3 φορές την ηµέρα χορηγούµενο κατά τη διάρκεια ή στο τέλος του γεύµατος. Ύστερα από 10 έως 15 ηµέρες, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε τις µετρήσεις της γλυκόζης του αίµατος. Μια αργή αύξηση της δόσης µπορεί να βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα. Η µέγιστη συνιστώµενη δόση µετφορµίνης είναι 3 g την ηµέρα. - Η µετάβαση από άλλο από του στόµατος λαµβανόµενο παράγοντα είναι απλή: διακοπή του άλλου παράγοντα και εισαγωγή µετφορµίνης στη δόση που αναφέρεται παραπάνω. Συνδυασµός µε ινσουλίνη Η µετφορµίνη και η ινσουλίνη µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε συνδυασµένη θεραπεία για να επιτύχουν καλύτεροέλεγχο της γλυκόζης του αίµατος. Η µετφορµίνη δίδεται στη συνηθισµένη αρχική δόση του ενός δισκίου 2-3 φορές την ηµέρα, ενώ η δόση ινσουλίνης προσαρµόζεται ανάλογα µε τις µετρήσεις της γλυκόζης του αίµατος. Ηλικιωµένα άτοµα: λόγω του ενδεχόµενου µείωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωµένους ασθενείς, η δόση µετφορµίνης πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε τη νεφρική λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίµηση της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε τµήµα 4.4). 22 -

23 Παιδιά: Λόγω έλλειψης στοιχείων, το GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική µετφορµίνη ή σε οιοδήποτε από τα έκδοχα. ιαβητική κετοξέωση, διαβητικό προκώµα. Νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. επίπεδα κρεατινίνης ορού > 135 µmol/l στους άνδρες και > 110 µmol/l στις γυναίκες). Οξείες καταστάσεις µε το ενδεχόµενο αλλοίωσης της νεφρικής λειτουργίας όπως: - αφυδάτωση, - δριµεία λοίµωξη, - καταπληξία, - Ενδοµυϊκή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων (βλέπε τµήµα 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη ). Οξεία ή χρόνια ασθένεια η οποία µπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών όπως: - καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, - πρόσφατο έµφραγµα του µυοκαρδίου, - καταπληξία Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση µε οινόπνευµα, αλκοολισµός Θηλασµός Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση είναι µία σπάνια αλλά σοβαρή (υψηλή θνησιµότητα ελλείψει άµεσης θεραπείας) µεταβολική επιπλοκή η οποία µπορεί να επέλθει λόγω συσσώρευσης µετφορµίνης. Οι αναφερθείσες περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έπαιρναν µετφορµίνη, έχουν συµβεί πρωταρχικά σε διαβητικούς ασθενείς µε σηµαντική νεφρική ανεπάρκεια. Η συχνότητα της γαλακτικής οξέωσης είναι δυνατόν και θα πρέπει να µειώνεται µε εκτίµηση και άλλων σχετιζόµενων παραγόντων κινδύνου όπως, ελλιπώς ελεγχόµενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταµένη νηστεία, υπερβολική λήψη οινοπνεύµατος, ηπατική ανεπάρκεια καθώς και οιαδήποτε κατάσταση που σχετίζεται µε υποξία. ιάγνωση : Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξεωτική δύσπνοια, κοιλιακούς πόνους και υποθερµία ακολουθούµενη από κώµα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήµατα είναι µείωση του ph του αίµατος, επίπεδα γαλακτικού οξέος στο πλάσµα άνω των 5 mmol/l, αυξηµένο χάσµα ανιόντων και σχέσης γαλακτικών/πυροσταφυλικών αλάτων. Σε περίπτωση υποψίας µεταβολικής οξέωσης, η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής θα πρέπει να εισάγεται επειγόντως στο νοσοκοµείο (βλέπε τµήµα 4.9). Νεφρική λειτουργία: Επειδή η µετφορµίνη αποβάλλεται από τα νεφρά, θα πρέπει να µετριώνται τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά : * τουλάχιστον µία φορά το χρόνο σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, * τουλάχιστον δύο έως τέσσερις φορές το χρόνο σε ασθενείς µε επίπεδα κρεατινίνης του ορού στο ανώτατο όριο του φυσιολογικού, και σε ηλικιωµένους ασθενείς. Η µειωµένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωµένα άτοµα είναι συχνή και ασυµπτωµατική. Θα πρέπει να δίδεται µεγάλη προσοχή σε καταστάσεις όπου η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να εξασθενήσει, όπως π.χ. όταν εισάγεται θεραπεία κατά της υπέρτασης ή διουρητική θεραπεία ή στην αρχή θεραπείας µε NSAID. Χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού µέσου Επειδή η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων σε ακτινολογικές µελέτες µπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια 23 -

24 της δοκιµής και να επανεισάγεται µόνο 48 ώρες µετά την δοκιµή, και µόνο αφού επανεκτιµηθεί η νεφρική λειτουργία και βρεθεί φυσιολογική. Χειρουργική Η υδροχλωρική µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέµβαση µε ολική νάρκωση και θα πρέπει να επανεισάγεται µόνο ύστερα από 48 ώρες. Άλλες προφυλάξεις: - Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους µε τακτική κατανοµή των ποσοτήτων υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ηµέρας. Οι παχύσαρκοι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν την δίαιτα περιορισµού ενέργειας. - Οι συνηθισµένες εργαστηριακές δοκιµές για παρακολούθηση του διαβήτη θα πρέπει να γίνονται τακτικά. - Η µετφορµίνη µόνη της δεν προκαλεί ποτέ υπογλυκαιµία, µολονότι συνιστάται σύνεση όταν χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε ινσουλίνη ή σουλφαµίδες Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Μη συνιστώµενοι συνδυασµοί Οινόπνευµα Αυξηµένος κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης κατά την οξεία δηλητηρίαση µε οινόπνευµα, ιδίως σε περίπτωση : - νηστείας ή υποσιτισµού, - ηπατικής ανεπάρκειας. Αποφεύγετε τη οινοπνεύµατος και φαρµάκων που περιέχουν οινόπνευµα. Ιωδιούχα σκιαγραφικά µέσα Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών µέσων µπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση µετφορµίνης και κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η µετφορµίνη θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια της εξέτασης και να επανεισάγεται µόνο 48 ώρες µετά την εξέταση, και µόνο αφού επανεκτιµηθεί η νεφρική λειτουργία και βρεθεί φυσιολογική. Συνδυασµοί που απαιτούν προφυλάξεις ς Τα γλυκοκορτικοειδή (συστηµατικοί και τοπικοί οδοί), οι βήτ 2 αναστολείς και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιµική δραστηριότητα. Ενηµερώστε τον ασθενή και κάνετε συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίµατος, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρµόστε την δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρµάκου κατά τη θεραπεία µε άλλο φάρµακο και κατά τη διακοπή του. Οι αναστολείς ACE (ΜΕΑ) µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα γλυκόζης του αίµατος. Αν χρειαστεί, προσαρµόστε την δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρµάκου κατά τη θεραπεία µε άλλο φάρµακο και κατά τη διακοπή του Χορήγηση κατά τη διάρκεια εγκυµοσύνης και θηλασµού Μέχρι σήµερα δε διατίθενται σχετικά επιδηµιολογικά στοιχεία. Οι µελέτες σε ζώα δεν δείχνουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυµοσύνη, την ανάπτυξη του εµβρύου, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε επίσης τµήµα 5.3) Όταν η ασθενής σχεδιάζει να µείνει έγκυος και κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης, ο διαβήτης δε θα πρέπει να θεραπεύεται µε µετφορµίνη, όµως η ινσουλίνη θα πρέπει να χρησιµοποιείται για τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης του αίµατος σε όσο το δυνατόν φυσιολογικότερα επίπεδα, προκειµένου να µειώνεται ο κίνδυνος εµβρυϊκών δυσπλασιών που συνδέονται µε µη φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης. 24 -

25 Η Μετφορµίνη απεκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Παρόµοια στοιχεία δε διατίθενται για τους ανθρώπους, συνεπώς όταν αποφασίζεται η διακοπή του θηλασµού ή η διακοπή της µετφορµίνης, θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η σηµασία της ουσίας για τη µητέρα Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η µονοθεραπεία µε GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON δεν προκαλεί υπογλυκαιµία και κατά συνέπεια δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης οχηµάτων ή τη µηχανών. Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών στον κίνδυνο υπογλυκαιµίας όταν η µετφορµίνη χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (σουλφαµίδες, ινσουλίνη, ρεπαγλινίδιο) Ανεπιθύµητες ενέργειες - Τα γαστροεντερικά συµπτώµατα όπως ναυτία, έµετος, διάρροια, κοιλιακός πόνος και απώλεια της όρεξης (>10 %) είναι πολύ συνηθισµένα: τις περισσότερες φορές συµβαίνουν κατά την εισαγωγή της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόµατα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα γαστροεντερικά συµπτώµατα, συνιστάται η µετφορµίνη να λαµβάνεται σε 2 ή 3 δόσεις την ηµέρα κατά τη διάρκεια του γεύµατος ή µετά το γεύµα. Μια αργή αύξηση της δόσης µπορεί να βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα. - Η µεταλλική γεύση (3 %) είναι συνηθισµένη. - Έχει αναφερθεί ήπιο ερύθηµα σε ορισµένα υπερευαίσθητα άτοµα. Η συχνότητα τέτοιων ενεργειών θεωρείται πολύ σπάνια (<0.01 %). - Έχει παρατηρηθεί µείωση απορρόφησης της βιταµίνης B12 µε µείωση των επιπέδων γλυκόζης του ορού σε ασθενείς που θεραπεύονται µακροπρόθεσµα µε µετφορµίνη, και γενικά φαίνεται να είναι χωρίς καµία κλινική σηµασία (<0.01 %). - Η γαλακτική οξέωση (0.03 περιπτώσεις/ 1000 ασθενείς-χρόνο) είναι πολύ σπάνια (βλέπε 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη ) Υπέρβαση της δοσολογίας εν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιµία µε δόσεις µετφορµίνης µέχρι 85 g, αν και έχει συµβεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της µετφορµίνης είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιµετωπίζεται στο νοσοκοµείο. Η αποτελεσµατικότερη µέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της µετφορµίνης είναι η αιµοκάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΑ ΑΝΤΙ ΙΑΒΗΤΙΚΑ (A10BA02 : Γαστροεντερική οδός και µεταβολισµός) Η µετφορµίνη είναι ένα διγουανίδιο µε αντι-υπεργλυκαιµικές ενέργειες, το οποίο χαµηλώνει και τη βασική και τη µεταγευµατική γλυκόζη του πλάσµατος. εν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια δεν παράγει υπογλυκαιµία. Η µετφορµίνη είναι δυνατόν να ενεργεί µέσω 3 µηχανισµών: (1) µείωση της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης αναστέλοντας τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογενόλυση (2) στους µυς, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική λήψη και γλυκόζης (3) και την καθυστέρηση της απορρόφησης της εντερικής γλυκόζης. 25 -

26 Η µετφορµίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση του γλυκογόνου ενεργώντας επί της συνθάσης γλυκογόνου. Η µετφορµίνη αυξάνει την ικανότητα µεταφοράς όλων των τύπων µεµβρανικών µεταφορέων γλυκόζης (GLUT). Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της επί της γλυκαιµίας, η µετφορµίνη έχει ευνοϊκές ενέργειες επί του λιπιδικού µεταβολισµού. Αυτό έχει αποδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόµενες µεσοπρόσθεσµες ή µακροπρόθεσµες κλινικές µελέτες: η µετφορµίνη µειώνει τη συνολική χοληστερίνη και τη χοληστερίνη LDL και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Κλινική αποτελεσµατικότητα : Η ανιχνευτική τυχαιοποιηµένη µελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το µακροπρόθεσµο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίµατος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσµάτων σε παχύσαρκους ασθενείς που θεραπεύθηκαν µε µετφορµίνη ύστερα από αποτυχία µε δίαιτα µόνο,έχουν δείξει: - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου οιασδήποτε επιπλοκής που έχει σχέση µε το διαβήτη στην οµάδα µετφορµίνης (29.8 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο) έναντι δίαιτας µόνο (43,3 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0023, και έναντι της οµάδας συνδυασµένης σουλφονυλουρίας και της οµάδας µονοθεραπείας µε ινσουλίνη (40,1 συµβάντα/ 1000 ασθενείςχρόνο), p=0, σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιµότητας που έχει σχέση µε το διαβήτη: µετφορµίνη 7,5 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα µόνο 12,7 συµβάντα/ 1000 ασθενείςχρόνο, p=0,017; - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιµότητας: µετφορµίνη 13,5 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο έναντι δίαιτας µόνο 20,6 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι των οµάδων συνδυασµένης σουλφονυλουρίας και µονοθεραπείας µε ινσουλίνη 18,9 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,021); - σηµαντική µείωση του απόλυτου κινδύνου εµφράγµατος του µυοκαρδίου: µετφορµίνη 11 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα µόνο 18 συµβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,01) Για τη µετφορµίνη που χρησιµοποιείται ως δευτερεύουσα θεραπεία σε συνδυασµό µε σουλφονυλουρία, το κέρδος σχετικά µε το κλινικό αποτέλεσµα δενέχει επαληθευθεί. Στο διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασµός µετφορµίνης και ινσουλίνης έχει χρησιµοποιηθεί σε επιλεγµένους ασθενείς, αλλά το κλινικό κέρδος αυτού του συνδυασµού δεν έχει επίσηµα επαληθευθεί Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Ύστερα από χορήγηση δόσης µετφορµίνης από το στόµα, ο µέγιστος χρόνος απορρόφησης είναι 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της µετφορµίνης ύστερα από χορήγηση δισκίου µετφορµίνης των 500 mg ή των 850 mg είναι περίπου % στα υγιή άτοµα. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, το µη απορροφηµένο κλάσµα που ανακτάται στα κόπρανα είναι %. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, η απορρόφηση µετφορµίνης είναι κορεστή και ατελής. Θεωρείται ότι η φαρµακοκινητική της απορρόφησης µετφορµίνης είναι µη γραµµική. Στις συνηθισµένες δόσεις µετφορµίνης και τα συνηθισµένα προγράµµατα δοσολογίας, οι σταθερές συγκεντρώσεις δυναµικής ισορροπίας στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι µικρότερες από 1 µg/ml. Σε ελεγχόµενες κλινικές µελέτες, τα µέγιστα επίπεδα µετφορµίνης στο πλάσµα (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 4 mcg/ml,ακόµα και σε µέγιστες δόσεις. Η τροφή µειώνει το βαθµό και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση µετφορµίνης. Ύστερα από χορήγηση δόσης 850 mg, παρατηρήθηκε µείωση κατά 40 % της µέγιστης τιµής συγκέντρωσης στο πλάσµα, µείωση κατά 25 % στην AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) και παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη µέγιστη τιµή συγκέντρωσης στο πλάσµα. Η κλινική σχέση αυτών των µειώσεων είναι άγνωστη. ιανοµή: Η δέσµευση της πρωτεΐνης στο πλάσµα είναι αµελητέα. Η µετφορµίνη καταµερίζεται στα ερυθρά αιµοσφαίρια. Η µέγιστη τιµή στο αίµα είναι µικρότερη από τη µέγιστη τιµή στο πλάσµα και 26 -

27 εµφανίζεται περίπου την ίδια στιγµή. Τα ερυθρά αιµοσφαίρια πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο διανοµής. Το µέσο Vd κυµαίνεται µεταξύ L. Μεταβολισµός: Η µετφορµίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας µεταβολίτης δεν έχει αναγνωριστεί στον άνθρωπο. Αποβολή: Η κάθαρση της µετφορµίνης από τα νεφρά είναι > 400 ml/mn, δείχνοντας ότι η µετφορµίνη αποβάλλεται µε σπειραµατική διήθηση και σωληνοειδή απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόµα, η εµφανής τελική ηµίσεια ζωής αποβολής είναι περίπου 6.5 ώρες. Σε περίπτωση προσβολής της νεφρικής λειτουργίας η νεφρική κάθαρση µειώνεται αναλογικά µε την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι η ηµίσεια ζωής αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξηµένα επίπεδα µετφορµίνης στο πλάσµα Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους, σύµφωνα µε συµβατικές µελέτες σχετικά µε τη φαρµακολογία ασφαλείας, την τοξικότητα επαναλαµβανόµενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα, το καρκινογενετικό ενδεχόµενο και την αναπαραγωγή τοξικότητας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1. Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Ποβιδόνη K 30 Στεατικό µαγνήσιο Επικάλυψη: Υδροξεµελόζη 6.2. Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3. ιάρκεια ζωής 5 χρόνια 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Καµία ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη Φύση και συστατικά του περιέκτη {Βλέπε Παράρτηµα II} 6.6. Οδηγίες χρήσεως, χειρισµού και απόρριψης (εφ όσον χρειάζεται) Καµία ιδιαίτερη απαίτηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 27 -

28 {Όνοµα και διεύθυνση ΚΑΚ, Βλέπε Παράρτηµα II} 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 28 -