ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΤΟΠΙΚΩΝ ΑΙΜΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΩΝ ΣΥΝΘΗΚΩΝ ΣΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ. ΜΕΛΕΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΜΕ ΑΞΟΝΙΚΟ ΤΟΜΟΓΡΑΦΟ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΤΟΜΩΝ. ΣΩΤΗΡΙΟΥ Α. ΚΑΤΡΑΝΑ ΙΑΤΡΟΥ, ΥΠΟΤΡΟΦΟΥ ΙΚΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΒΑΣΙΛΙΚΟΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΖΙΑΚΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΒΑΣΙΛΙΚΟΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΖΙΑΚΑΣ ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΣ ΠΛΙΑΚΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΥΘΥΜΙΑΔΗΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΚΕΛΕΚΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΦΡΑΓΚΑΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ 3

4 4

5 Στον πατέρα μου Αντώνη και τη μητέρα μου Ουρανία, στοργικούς αρωγούς στο ξεκίνημα του ταξιδιού, στη σύζυγό μου Ελένη, πολύτιμη συνεπιβάτιδα της πτήσης, και στην κόρη μου Ναταλία, η οποία αποκάλυψε τον προορισμό. 5

6 6

7 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΕΙΚΟΝΩΝ 13 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ 17 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΩΝ 21 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 26 ΠΡΟΛΟΓΟΣ 27 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ (ΓΕΝΙΚΟ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΕΣ ΑΡΤΗΡΙΕΣ 1.1 Ονομασία Διαίρεση Τοπογραφική ανατομική των αρτηριών Το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας Ο πρόσθιος κατιών κλάδος Ο περισπώμενος κλάδος ή περισπώμενη αρτηρία Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία 35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 2.1 Επιδημιολογία Παθοφυσιολογία Αθηροσκλήρωσης Αθηροθρόμβωση Ευάλωτη αθηρωματική πλάκα 45 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΤΟΠΙΚΟΙ ΑΙΜΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 3.1 Διάκριση των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων Ενδοθηλιακή διατμητική τάση Τοιχωματική τάση Γλοιότητα του αίματος 51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Τοιχωματική σκληρότητα 53 7

8 4.1.2 Δείκτες μέτρησης της τοιχωματικής σκληρότητας Ταχύτητα του όγκου παλμού Παράγοντας του Peterson Παράγοντας του Young Δείκτης β Συντελεστής διατασιμότητας Αρτηριακή ευενδοτότητα Αγγειακή αναδιαμόρφωση Εκκεντρότητα Γεωμετρικά χαρακτηριστικά 61 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΕΜΠΤΟ ΑΞΟΝΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΚΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΜΗΧΑΝΙΚΗ 6.1 Ο ρόλος της καρδιαγγειακής μηχανικής Επεξεργασία υπολογιστικού δικτύου Επίλυση των εξισώσεων ροής 70 ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ (ΕΙΔΙΚΟ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΒΔΟΜΟ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 7.1 Πρώτος σκοπός Δεύτερος σκοπός Τρίτος σκοπός 76 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΟΓΔΟΟ ΛΗΨΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΞΟΝΙΚΟ ΤΟΜΟΓΡΑΦΟ 8.1 Ελικοειδής αξονικός τομογράφος Τεχνικά χαρακτηριστικά Χαρακτηριστικά των ασθενών Εξοικείωση με την αξονική στεφανιογραφία 80 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΑΝΑΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ 9.1 Εισαγωγή δεδομένων από τον αξονικό τομογράφο Επεξεργασία της εικόνας Τρισδιάστατη ανασύνθεση 84 8

9 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΟΥ ΔΙΚΤΥΟΥ 10.1 Εισαγωγή του αρχείου Δημιουργία υπολογιστικού δικτύου Προσδιορισμός ορίων και μέσου στο γεωμετρικό μοντέλο 88 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΔΕΚΑΤΟ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΑΙΜΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ 11.1 Εισαγωγή του αρχείου Καθορισμός φυσικοχημικών ιδιοτήτων αίματος και επιδράσεων Επίλυση εξισώσεων ροής Έξοδος δεδομένων Διασύνδεση δεδομένων Μετατροπή συντεταγμένων 97 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΩΔΕΚΑΤΟ ΜΟΡΦΟΜΕΤΡΙΑ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΟΥ 12.1 Εισαγωγή των αρχείων Επεξεργασία των ανασυνθέσεων των αρτηριών 100 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΤΡΙΤΟ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ 13.1 Υπολογισμός μέσων τιμών αιμορρεολογικών παραγόντων Υπολογισμός τοιχωματικής σκληρότητας Υπολογισμός τοιχωματικής τάσης Υπολογισμός αναδιαμόρφωσης και εκκεντρότητας Επίδραση αθηρωματικών πλακών στον αυλό και το τοίχωμα Υπολογισμός αναδιαμόρφωσης Υπολογισμός εκκεντρότητας Υπολογισμός καμπυλότητας και στρέψης 110 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 14.1 Στατιστική επεξεργασία Πληθυσμός μελέτης Υπό μελέτη ασθενείς Υπό μελέτη αγγεία Υπό μελέτη στοιχειώδη τμήματα Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στη διαστολή και τη συστολή Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα φυσιολογικά και τα 9

10 αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Ενδοθηλιακή διατμητική τάση και τοιχωματική σκληρότητα Ενδοθηλιακή διατμητική τάση και αθηρωματικό φορτίο Ενδοθηλιακή διατμητική τάση και αναδιαμόρφωση Ενδοθηλιακή διατμητική τάση και εκκεντρότητα Αγγειακή αναδιαμόρφωση και τοιχωματική σκληρότητα Αγγειακή αναδιαμόρφωση και εκκεντρότητα Αγγειακή αναδιαμόρφωση και όγκος αθηρωματικού φορτίου Εκκεντρότητα και όγκος αθηρωματικού φορτίου Η καμπυλότητα στη διαστολή και τη συστολή Καμπυλότητα και όγκος αθηρωματικής πλάκας Καμπυλότητα και εκκεντρότητα αθηρωματικής πλάκας Η στρέψη στη διαστολή και τη συστολή Στρέψη και όγκος αθηρωματικής πλάκας Στρέψη και εκκεντρότητα αθηρωματικής πλάκας Η τοιχωματική τάση στα φυσιολογικά και τα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Τοιχωματική τάση και όγκος αθηρωματικής πλάκας Τοιχωματική τάση και τοιχωματική σκληρότητα Τοιχωματική τάση και εκκεντρότητα Τοιχωματική τάση και αναδιαμόρφωση Τοιχωματική τάση και καμπυλότητα Τοιχωματική τάση και στρέψη Η μοριακή γλοιότητα στη διαστολή και τη συστολή Μοριακή γλοιότητα και τοιχωματική σκληρότητα Μοριακή γλοιότητα και αθηρωματικό φορτίο Μοριακή γλοιότητα και αναδιαμόρφωση Μοριακή γλοιότητα και εκκεντρότητα Μοριακή γλοιότητα και καμπυλότητα Μοριακή γλοιότητα και στρέψη Η κατανομή της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης στο στεφανιαίο δίκτυο Η κατανομή της μοριακής γλοιότητας στο στεφανιαίο Δίκτυο Η κατανομή τοιχωματικής τάσης στο στεφανιαίο δίκτυο Η καμπυλότητα στο στεφανιαίο δίκτυο Η στρέψη στο στεφανιαίο δίκτυο 175 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΠΕΜΠΤΟ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 15.1 Τριασδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αγγείων με μη επεμβατική μεθοδολογία

11 15.2 Αναδιαμόρφωση και ενδοθηλιακή διατμητική τάση Ανάδειξη υψηλού κινδύνου αθηρωματικών πλακών με τη χρήση αξονικής στεφανιογραφίας Καρδιακός κύκλος και αθηροσκλήρωση Επίδραση των αιμορρεολογικών και γεωμετρικών παραγόντων τοπογραφία της αθηροσκλήρωσης Επίδραση της μοριακής γλοιότητας στην αθηροσκλήρωση Ο ρόλος της τοιχωματικής τάσης στην αθηροσκλήρωση 192 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 195 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 198 CONCLUSIONS 200 SUMMARY 202 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 12

13 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1. Ο πρόσθιος κατιών κλάδος και η περισπώμενη αρτηρία, όπως φαίνονται με τη χρήση αξονικού τομογράφου πολλαπλών τομών (αξονική στεφανιογραφία)...35 Εικόνα 2. Οι δέκα κυριότερες αιτίες θανάτου το 2008, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας...38 Εικόνα 3. Η αθηροσκλήρωση είναι μία φλεγμονώδης διαδικασία και όχι μία απλή συγκέντρωση LDL χοληστερόλης...40 Εικόνα 4. Η μετανάστευση, προσκόλληση, διαπίδηση και συμμετοχή στην αθηροσκλήρωση των αιμοπεταλίων...44 Εικόνα 5. Αθηρωματική πλάκα που έχει υποστεί ρήξη και θρόμβωση στο σημείο της ρήξης, προκαλώντας ολική απόφραξη του αγγείου...44 Εικόνα 6. Αθηρωματική πλάκα με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή ινώδη κάψα...46 Εικόνα 7. Υπολογισμός της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης βάσει του νόμου Poiseuille, όπου μ είναι η γλοιότητα, Q ο ρυθμός ροής του όγκου και R η εσωτερική ακτίνα του αγγείου...48 Εικόνα 8. Διακύμανση της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης σε φυσιολογικές φλέβες και αρτηρίες, σε περιοχές επιρρεπείς στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και σε περιοχές επιρρεπείς στην δημιουργία αθηροθρόμβωσης...50 Εικόνα 9. Η τάση που ασκείται στο τοίχωμα είναι ανάλογη με την τοιχωματική πίεση και την ακτίνα του αυλού και αντιστρόφως ανάλογη προς το πάχος του τοιχώματος...51 Εικόνα 10. Οι διάφορες μορφές αγγειακής αναδιαμόρφωσης Εικόνα 11. Παράδειγμα συγκεντρικής και έκκεντρης πλάκας, όπως προκύπτει από μελέτη με IVUS Εικόνα 12. Ο αυλός μπορεί να διατηρεί τη βατότητά του, παρά τις αθηρωματικές αλλοιώσεις που μπορεί να υφίσταται το τοίχωμά του..64 Εικόνα 13. Πεπερασμένα στοιχεία (όγκοι) που συνήθως χρησιμοποιούνται στη δημιουργία υπολογιστικού δικτύου...69 Εικόνα 14. Διατομή μη δομημένου υπολογιστικού δικτύου, στο οποίο πρόκειται να εφαρμοστούν οι εξισώσεις ροής...69 Εικόνα 15. Η απεικόνιση των δεδομένων, όπως εισάγονται στο MIMICS χωρίς επεξεργασία. Α: μετωπιαία τομή, Β: οβελιαία τομή, Γ: εγκάρσια τομή...82 Εικόνα 16. Φαίνεται η καρδιά σε κοντινότερο πλάνο, στο οποίο μπορούμε να διακρίνουμε την αριστερή κοιλία, την αορτή με τους κόλπους του Valsava, το στέλεχος και τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο

14 Εικόνα 17. Απεικονίζεται μέρος της πυκνομέτρησης, η οποία επισυμβαίνει σε πολλαπλές τομές και στις τρεις διαστάσεις του χώρου. Τελικά, προκύπτει ένας εύρος τιμών, εντός του οποίου θα γίνει χρωματική απεικόνιση...83 Εικόνα 18. Thresholding: ανίχνευση όλων των τρισδιάστατων εικονοστοιχείων (voxels) που ικανοποιούν το εύρος τιμών που ορίστηκε κατά την πυκνομέτρηση (με πράσινο χρώμα)...84 Εικόνα 19. Ανίχνευση μόνο της στεφανιαίας αρτηρίας. Στην παρούσα εικόνα απεικονίζεται το στέλεχος με τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο...85 Εικόνα 20. Τρισδιάστατη απεικόνιση του στελέχους με τον πρόσθιο κατιόντα κλάδου κατά την έκφυσή της από την αορτή...85 Εικόνα 21. Τμήμα από τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού και του τοιχώματος ενός πρόσθιου κατιόντα κλάδου κατά τη διαστολή. Ανάλογη διαδικασία εφαρμόζεται για την τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού του αγγείου κατά τη συστολή...86 Εικόνα 22. Μενού δημιουργίας υπολογιστικού δικτύου στις επιφάνειες (αριστερή εικόνα) και τον όγκο (δεξιά εικόνα) της αρτηρίας...88 Εικόνα 23. Η τελική μορφή του αγγείου στο οποίο έχει δημιουργηθεί υπολογιστικό δίκτυο στις επιφάνειες και το διακινούμενο μέσο, ενώ έχουν οριοθετηθεί τα επιμέρους συστατικά του αγγείου...89 Εικόνα 24. Αρχική εικόνα κατά την εισαγωγή του αρχείου στο Fluent. Διακρίνονται ο αριθμός των κόμβων, των τριγωνικών στοιχείων ανά επιφάνεια, των τετραεδρικών στοιχείων στον όγκο, καθώς επίσης η αναγνώριση των επιφανειών και του διακινούμενου μέσου...91 Εικόνα 25. Καθορισμός κλίμακας υπολογιστικού δικτύου...91 Εικόνα 26. Καθορισμός φυσικοχημικών ιδιοτήτων αίματος...92 Εικόνα 27. Τίθεται η επίδραση της βαρύτητας στην επίλυση των εξισώσεων ροής, η οποία λαμβάνει τιμή 9.807m/sec Εικόνα 28. Η κυματομορφή της ταχύτητας στο αριστερό (Α) και το δεξιό (Β) στεφανιαίο δίκτυο...93 Εικόνα 29. Το επίπεδο σύγκλισης επίλυσης ορίστηκε Εικόνα 30. Ιστορικό επίλυσης των εξισώσεων...95 Εικόνα 31. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pascal)...95 Εικόνα 32. Η τοιχωματική πίεση, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pascal)...96 Εικόνα 33. Η μοριακή γλοιότητα, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pa sec)...96 Εικόνα 34. Μέρος του εξαγόμενου αρχείου από το Fluent, το οποίο αφορά τιμές ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης

15 Εικόνα 35. Αρχείο δεδομένων που αφορούν τιμές ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, όπως διαμορφώθηκε στα πλαίσια συμβατότητας και διασύνδεσης μεταξύ των λογισμικών προγραμμάτων που χρησιμοποιούνται. Στην τελευταία στήλη φαίνεται η τιμή της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης για ένα συγκεκριμένο σημείο με συντεταγμένες x-, y-, z Εικόνα 36. Στις κυλινδρικές συντεταγμένες η θέση ενός σημείου δίνεται από της μεταβλητές r, θ και l, όπου r, είναι η απόσταση από τον άξονα l, θ είναι η γωνία του r σε επίπεδο κάθετο στον άξονα l και l είναι το σημείο z της καρτεσιανής συντεταγμένης...99 Εικόνα 37. Κάθε σημείο της αρτηρίας (μέρος της οποίας απεικονίζεται στη συγκεκριμένη εικόνα) αντιστοιχεί σε μία συντεταγμένη r, θ, l και περιλαμβάνει μία συγκεκριμένη τιμή ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, τοιχωματικής πίεσης και μοριακής γλοιότητας. Το l αντιστοιχεί στην κεντρική γραμμή κατά μήκος του αγγείου (με κίτρινο χρώμα)...99 Εικόνα 38. Τομές κάθετες στην κεντρική γραμμή, σε τμήματα μήκους 2 χιλιοστών. Απεικονίζεται ο αυλός (με πράσινο χρώμα τα φυσιολογικά τμήματα και με μωβ χρώμα το αθηρωματικό τμήμα) Εικόνα 39. Μέρος του αλγορίθμου που έχει αναπτυχθεί για τον υπολογισμό όλων των παραμέτρων της μορφομετρίας Εικόνα 40. Μέρος αρχείου excel, στο οποίο παρουσιάζονται οι τιμές της επιφάνειας των τομών που διαιρούν τον αυλό και το τοίχωμα σε ισομήκη τμήματα μήκους 2 χιλιοστών (σε τετραγωνικά χιλιοστά) και οι τιμές των όγκων των στοιχειωδών τμημάτων (σε κυβικά χιλιοστά) στη διαστολή και τη συστολή Εικόνα 41. Επιφάνεια εργασίας του MATLAB Εικόνα 42. Αρχείο το οποίο περιέχει τις μέσες τιμές ανά στοιχειώδες ογκίδιο της τοιχωματικής πίεσης στη διαστολή και στη συστολή, καθώς επίσης και τους αντίστοιχους όγκους Εικόνα 43. Τομή στο μέσον ενός στοιχειώδους τμήματος Εικόνα 44. Η μεθοδολογία με την οποία υπολογίστηκε η στένωση ή διάταση που προκαλούν οι αθηρωματικές πλάκες, καθώς και η έκπτυξη ή σύμπτυξη που επιφέρουν στο τοίχωμα Εικόνα 45. Η είσοδος της LDL χοληστερόλης στο τοίχωμα γίνεται από το εγγύς τμήμα της πλάκας, όπου παρατηρείται αυξημένη τιμή τοιχωματικής τάσης και αυξημένη τοιχωματική σκληρότητα. Η συσσώρευσή της πραγματοποιείται σε περιοχές με ελαττωμένη τοιχωματική πίεση και ελαττωμένη τοιχωματική σκληρότητα

16 16

17 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ Πίνακας 1. Ορισμένες από τις σημαντικότερες ουσίες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης...42 Πίνακας 2. Κυβιστική αποτύπωση των κατηγοριών της αναδιαμόρφωσης Πίνακας 3. Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης Πίνακας 4. Τα μήκη των αρτηριών που μελετήθηκαν στη διαστολή και τη συστολή (τιμές σε χιλιοστά) Πίνακας 5Α. Στοιχεία για τα μήκη των αρτηριών συνολικά και ανά κατηγορία αγγείου στη διαστολή (τα μήκη αναφέρονται σε χιλιοστά) Πίνακας 5Β. Στοιχεία για τα μήκη των αρτηριών συνολικά και ανά κατηγορία αγγείου στη συστολή (τα μήκη αναφέρονται σε χιλιοστά) Πίνακας 6. Ταξινόμηση στοιχειωδών τμημάτων σε φυσιολογικά και αθηρωματικά Πίνακας 7. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα (φυσιολογικά, αθηρωματικά, συνολικά) Πίνακας 8. Οι τιμές της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης στη διαστολή και τη συστολή στα φυσιολογικά και τα αθηρωματικά τμήματα. 118 Πίνακας 9. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα τριτημόρια χαμηλής, μέσης και αυξημένης τοιχωματικής σκληρότητας (p<0.001) Πίνακας 10. To αθηρωματικό φορτίο στις κατηγορίες της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης Πίνακας 11. H ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις διαφορετικές κατηγορίες αγγειακής αναδιαμόρφωσης Πίνακας 12. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις διαφορετικές κατηγορίες εκκεντρότητας Πίνακας 13. Ο όγκος του αθηρωματικού φορτίου στις διαφορετικές κατηγορίες αγγειακής αναδιαμόρφωσης Πίνακας 14. Ο όγκος του αθηρωματικού φορτίου στις διαφορετικές κατηγορίες εκκεντρότητας των πλακών Πίνακας 15. Η καμπυλότητα στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα (φυσιολογικά, αθηρωματικά, συνολικά) Πίνακας 16. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες καμπυλότητας Πίνακας 17. Η εκκεντρότητα των αθηρωματικών πλάκων σε σχέση με την καμπυλότητά τους

18 Πίνακας 18. Η στρέψη στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα (φυσιολογικά, μη φυσιολογικά, συνολικά) Πίνακας 19. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες στρέψης Πίνακας 20. Η εκκεντρότητα των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες στρέψης Πίνακας 21. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στις κατηγορίες των φυσιολογικών τμημάτων και στα αθηρωματικά τμήματα Πίνακας 22. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στα τμήματα των αθηρωματικών πλακών και τα όμορα φυσιολογικά τμήματα Πίνακας 23. Οι τιμές του αθηρωματικού φορτίου και της τοιχωματικής σκληρότητας στα τμήματα των αθηρωματικών πλακών και τα όμορα φυσιολογικά τμήματα Πίνακας 24. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες τοιχωματικής τάσης Πίνακας 25. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στις κατηγορίες της τοιχωματικής σκληρότητας των αθηρωματικών πλακών Πίνακας 26. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στις αθηρωματικές πλάκες διαφορετικού δείκτη εκκεντρότητας Πίνακας 27. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στις αθηρωματικές πλάκες βάσει της αναδιαμόρφωσης που προκαλούν Πίνακας 28. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης βάσει της καμπυλότητας των στοιχειωδών τμημάτων Πίνακας 29. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης βάσει της στρέψης των στοιχειωδών τμημάτων Πίνακας 30. Η μοριακή γλοιότητα στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα (φυσιολογικά, αθηρωματικά, συνολικά) Πίνακας 31. Η τοιχωματική σκληρότητα στις διαφορετικές κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Πίνακας 32. Οι τιμές του αθηρωματικού φορτίου στις διαφορετικές κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Πίνακας 33. Οι τιμές της μοριακής γλοιότητας στις κατηγορίες της αγγειακής αναδιαμόρφωσης Πίνακας 34. Ο δείκτης εκκεντρότητας των αθηρωματικών πλακών βάσει της μοριακής γλοιότητας Πίνακας 35. Οι τιμές της καμπυλότητας στις κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Πίνακας 36. Οι τιμές της στρέψης στις κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας

19 Πίνακας 37. Οι τιμές της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 38. Οι τιμές της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 39. Οι τιμές της μοριακής γλοιότητας στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 40. Οι τιμές της μοριακής γλοιότητας στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 41. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 42. Οι τιμές της τοιχωματικής τάσης στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 43. Οι τιμές της καμπυλότητας στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 44. Οι τιμές της καμπυλότητας στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 45. Οι τιμές της στρέψης στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά) Πίνακας 46. Οι τιμές της στρέψης στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά και επιμέρους (φυσιολογικά και αθηρωματικά)

20 20

21 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΩΝ Διάγραμμα 1. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 2. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 3. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 4. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα φυσιολογικά και τα αθηρωματικά τμήματα στη διαστολή Διάγραμμα 5. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα φυσιολογικά και τα αθηρωματικά τμήματα στη συστολή Διάγραμμα 6. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα τριτημόρια χαμηλής, μέσης και αυξημένης τοιχωματικής σκληρότητας (p<0.001) Διάγραμμα 7. To αθηρωματικό φορτίο στις κατηγορίες της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης Διάγραμμα 8. H ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις διαφορετικές κατηγορίες αγγειακής αναδιαμόρφωσης Διάγραμμα 9. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στις διαφορετικές κατηγορίες εκκεντρότητας Διάγραμμα 10. Οι αθηρωματικές βλάβες με θετική διατατική αναδιαμόρφωση χαρακτηρίζονται από χαμηλή τοιχωματική σκληρότητα Διάγραμμα 11. Οι αθηρωματικές βλάβες με θετική διατατική αναδιαμόρφωση παρουσιάζουν αυξημένη εκκεντρότητα Διάγραμμα 12. Ο όγκος του αθηρωματικού φορτίου στις διαφορετικές κατηγορίες αγγειακής αναδιαμόρφωσης Διάγραμμα 13. Ο όγκος του αθηρωματικού φορτίου στις διαφορετικές κατηγορίες αγγειακής εκκεντρότητας Διάγραμμα 14. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες καμπυλότητας Διάγραμμα 15. Η καμπυλότητα στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 16. Η καμπυλότητα στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα

22 Διάγραμμα 17. Η καμπυλότητα μεταξύ φυσιολογικών και αθηρωματικών τμημάτων στη διαστολική φάση Διάγραμμα 18. Η καμπυλότητα μεταξύ φυσιολογικών και αθηρωματικών τμημάτων στη διαστολική φάση Διάγραμμα 19. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών στις διαφορετικές κατηγορίες καμπυλότητας Διάγραμμα 20. Η εκκεντρότητα των αθηρωματικών πλάκων σε σχέση με την καμπυλότητά τους Διάγραμμα 21. Η στρέψη δεν παρουσιάζει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ διαστολής και συστολής Διάγραμμα 22. Η στρέψη στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 23. Η στρέψη στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 24. Η στρέψη μεταξύ φυσιολογικών και αθηρωματικών τμημάτων στη διαστολική φάση Διάγραμμα 25. Η στρέψη μεταξύ φυσιολογικών και αθηρωματικών τμημάτων στη συστολική φάση Διάγραμμα 26. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών δε συσχετίζεται με τη στρέψη των στεφανιαίων αρτηριών Διάγραμμα 27. Η εκκεντρότητα των αθηρωματικών πλακών δε συσχετίζεται με τη στρέψη των στεφανιαίων αρτηριών Διάγραμμα 28. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στα φυσιολογικά και τα αθηρωματικά τμήματα στη συστολή Διάγραμμα 29. Η τοιχωματική τάση στα τμήματα των αθηρωματικών πλακών και τα όμορα φυσιολογικά τμήματα Διάγραμμα 30. Το αθηρωματικό φορτίο στα τμήματα των αθηρωματικών πλακών Διάγραμμα 31. Η τοιχωματική σκληρότητα στα τμήματα των αθηρωματικών πλακών και τα όμορα φυσιολογικά τμήματα Διάγραμμα 32. Ο όγκος των αθηρωματικών πλακών διαφέρει στατιστικά σημαντικά με την τοιχωματική τάση Διάγραμμα 33. Η τοιχωματική τάση διαφέρει στατιστικά σημαντικά ανάμεσα στις αθηρωματικές πλάκες υψηλής και χαμηλής τοιχωματικής σκληρότητας

23 Διάγραμμα 34. Η τοιχωματική τάση στις αθηρωματικές πλάκες διαφορετικού δείκτη εκκεντρότητας Διάγραμμα 35. Η τοιχωματική τάση στις κατηγορίες της αναδιαμόρφωσης Διάγραμμα 36. Η τοιχωματική τάση βάσει της καμπυλότητας των στοιχειωδών τμημάτων Διάγραμμα 37. Η τοιχωματική τάση βάσει της στρέψης των στοιχειωδών τμημάτων Διάγραμμα 38. Η μοριακή γλοιότητα στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 39. Η μοριακή γλοιότητα στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα και στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου Διάγραμμα 40. Η μοριακή γλοιότητα στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα και στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου Διάγραμμα 41. Η τοιχωματική σκληρότητα δε διαφέρει στατιστικά σημαντικά στις διαφορετικές κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Διάγραμμα 42. Το αθηρωματικό φορτίο στις κατηγορίες υψηλής, μέσης και χαμηλής μοριακής γλοιότητας Διάγραμμα 43. Η μοριακή γλοιότητα στις κατηγορίες της αγγειακής αναδιαμόρφωσης Διάγραμμα 44. Η εκκεντρότητα στις κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Διάγραμμα 45. Η καμπυλότητα στις κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Διάγραμμα 46. Η στρέψη στις κατηγορίες της μοριακής γλοιότητας Διάγραμμα 47. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 48. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 49. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα..157 Διάγραμμα 50. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά

24 Διάγραμμα 51. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 52. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα μη φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 53. Η μοριακή γλοιότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 54. Η μοριακή γλοιότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 55. Η μοριακή γλοιότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 56. Η μοριακή γλοιότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 57. Η μοριακή γλοιότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 58. Η μοριακή γλοιότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 59. Η τοιχωματική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 60. Η τοιχωματική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 61. Η τοιχωματική τάση στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 62. Η τοιχωματική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 63. Η τοιχωματική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 64. Η τοιχωματική τάση στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα

25 Διάγραμμα 65. Η καμπυλότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 66. Η καμπυλότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 67. Η καμπυλότητα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 68. Η καμπυλότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 69. Η καμπυλότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 70. Η καμπυλότητα στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 71. Η στρέψη στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 72. Η στρέψη στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 73. Η στρέψη στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 74. Η στρέψη στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα στοιχειώδη τμήματα συνολικά Διάγραμμα 75. Η στρέψη στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενο κλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα φυσιολογικά στοιχειώδη τμήματα Διάγραμμα 76. Η στρέψη στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, τον περισπώμενοκλάδο και τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στα αθηρωματικά στοιχειώδη τμήματα

26 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ LMCA LAD LCx RCA LDL CFD ESS WS MV ADP Left Main Coronary Artery Στέλεχος Αριστερής Στεφανιαίας Αρτηρίας Left Descending Artery Πρόσθιος Κατιών Κλάδος Left Circumflex Περισπώμενος Κλάδος ή Περισπώμενη Αρτηρία Right Coronary Artery Δεξιά Στεφανιαία Αρτηρία Low Density Lipoprotein Xαμηλού Mοριακού Bάρους Λιποπρωτεΐνη Computational Fluid Dynamics Yπολογιστική Mηχανική των Ρευστών Endothelial Shear Stress Ενδοθηλιακή Διατμητική Τάση Wall Stress Τοιχωματική τάση Molecular Viscosity Μοριακή Γλοιότητα Adenosine Diphosphate Διφωσφορική Αδενοσίνη 26

27 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η διαρκής πρόοδος της τεχνολογίας έχει οδηγήσει την ιατρική επιστήμη σε μία άνευ προηγουμένου πρόοδο και ανάπτυξη. Στα πλαίσια της εξαιρετικής συμβολής της τεχνολογίας, γίνεται προσπάθεια χρήσης μη επεμβατικών μεθοδολογιών στην καθημερινή κλινική ιατρική πράξη. Η αξιοποίηση της ηλεκτρονικής αξονικής τομογραφίας και κυρίως των πολυτομικών τομογράφων τελευταίας γενιάς στην καρδιολογία έχει οδηγήσει μεταξύ άλλων στην ανάπτυξη της αξονικής στεφανιογραφίας, δηλαδή στην ανίχνευση της αθηρωματικής νόσου στις στεφανιαίες αρτηρίες με τη χρήση αξονικής τομογραφίας. Η μεγάλη συνεισφορά της αξονικής στεφανιογραφίας συνίσταται στην ανίχνευση, επιπλέον, του τοιχώματος των αρτηριών, προσθέτοντας πληροφορίες που η κλασική στεφανιογραφία δε δύναται να προσφέρει, ενώ ταυτόχρονα αποφεύγει επιπλοκές που συνοδεύουν τις επεμβατικές μεθόδους. Η περαιτέρω εξέλιξη της υπάρχουσας τεχνολογίας αναμένεται να υπερκεράσει προβλήματα που συναντάει την υπάρχουσα χρονική περίοδο, όπως συμβαίνει στις περιπτώσεις παρουσίας ενδοπροθέσεων ή έντονα επασβεστωμένων πλακών. Κατ αυτόν τον τρόπο, αναμένεται εφαρμογή της μεθόδου σε έτι περισσότερες περιπτώσεις ασθενών. Μία άλλη μεγάλη συνεισφορά της ανάπτυξης της τεχνολογίας και κυρίως της χρήσης των ηλεκτρονικών υπολογιστών είναι η αλματώδης ανάπτυξη της αιμορρεολογίας. Η αιμορρεολογία συνίσταται στη μελέτη παραγόντων που σχετίζονται με τη ροή του αίματος και οι οποίοι συμμετέχουν στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Στους παράγοντες αυτούς, πρωτεύουσα θέση καταλαμβάνουν η ενδοθηλιακή διατμητική τάση, η μοριακή γλοιότητα και η τοιχωματική τάση. Τις περασμένες δεκαετίες, η μελέτη της αιμορρεολογίας στηριζόταν στη χειρόγραφη επίλυση πολύπλοκων εξισώσεων, με σημαντικό κίνδυνο λάθους από τους ερευνητές στους υπολογισμούς, ενώ ταυτόχρονα συνιστούσε σημαντική τροχοπέδη η απαιτούμενη μεγάλη χρονική διάρκεια επίλυσης των εξισώσεων. Η ευρεία χρήση των ηλεκτρονικών υπολογιστών προσέφερε τη δυνατότητα επίλυσης πολύπλοκων εξισώσεων με εξαιρετική ταχύτητα και ακρίβεια. Ήδη αρκετές έρευνες έχουν αναδείξει το ρόλο των αιμορρεολογικών παραμέτρων στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Οι έρευνες αυτές αφορούν κυρίως στη μελέτη της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης και λιγότερο των υπολοίπων, ενώ όλες σχεδόν οι μελέτες στηρίζονται σε αιματηρές μεθόδους. Η παρούσα διδακτορική διατριβή επιδιώκει να αναδείξει τον ανερχόμενο πρωταγωνιστικό ρόλο της αξονικής στεφανιογραφίας στην ερευνητική δραστηριότητα του πεδίου της αθηροσκλήρωσης και την ανίχνευση εγκαίρως των υψηλού κινδύνου προς ρήξη πλακών με τη χρήση μη επεμβατικής μεθοδολογίας. Επιπλέον, επιχειρεί να αποσαφηνίσει το ρόλο των αιμορρεολογικών παραγόντων στην 27

28 αναδιαμόρφωση και την εκκεντρότητα των αθηρωματικών πλακών, να ερμηνεύσει το ρόλο του καρδιακού κύκλου στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης μέσα από τη μελέτη των αιμορρεολογικών παραμέτρων και να συσχετίσει τους αιμορρεολογικούς παράγοντες στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης μεταξύ αριστερού και δεξιού στεφανιαίου δικτύου. (Παρένθεση εντός προλόγου Ήταν ένα χειμερινό βράδυ προτού 4-5 χρόνια στο Μακεδονία Παλλάς, στη Θεσσαλονίκη. Γινόταν ένα συνέδριο στην πόλη μας, από αυτά που προσπαθούν να αναδείξουν τον ex officio ρόλο της συμπρωτεύουσας στην παραγωγή της ιατρικής γνώσης και να τον μετατρέψουν σε πρωταγωνιστικό. Ίσως να ήταν βροχερό, ίσως και όχι δεν έχει σημασία άλλωστε. Εκεί συστηθήκαμε με τον κ. Γιαννόγλου, καθηγητή Καρδιολογίας στο ΑΧΕΠΑ. Αν και σπούδασα στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο, δεν είχα ποτέ την τύχη να με διδάξει κατά τη διάρκεια της φοίτησής μου. Οι ρότες μας πολλές φορές μέχρι τότε είχαν συναντηθεί, αλλά ποτέ διασταυρωθεί. Εκείνη η μέρα και ώρα είναι που οι ερευνητικές μου ανησυχίες συνάντησαν το αειθαλές πνεύμα ενός άοκνου και πολύπειρου ερευνητή, γενέθλια πλέον ημέρα της παραγωγικής μας συνεργασίας και φιλικής συμπορείας). Η παρούσα διδακτορική διατριβή εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης της Α Καρδιολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ. Ένα εργαστήριο όπου από το 1997 που συστάθηκε έχει διαγράψει μία λαμπρή πορεία με δεκάδες δημοσιεύσεις σε ελληνικά και διεθνή περιοδικά και εκατοντάδες παρουσίες σε συνέδρια παγκόσμια, πανελλήνια και τοπικά. Οι καινοτόμες ιδέες και η πρωτοποριακή έρευνα που διεξάγονται από το αναφερόμενο εργαστήριο, το έχουν αναδείξει σε κεντρικό πρωταγωνιστή παγκοσμίως στο είδος του και τροφοδότη ενός από τα μεγαλύτερα πανεπιστήμια παγκοσμίως, εδραζόμενο στις ακτές της Μασσαχουσσέτης, στη Βοστόνη. Άλλωστε, το Χάρβαρντ φημίζεται για την αναζήτηση και διεκδίκηση ευφυών και εργατικών επιστημόνων, πρόθυμων να αναδείξουν την ερευνητική δραστηριότητα σε κεντρικό πρωταγωνιστή της προσωπικής τους πορείας. Η παρούσα διδακτορική διατριβή εκπονήθηκε με υποτροφία από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών καθ όλη τη διάρκειά της, το οποίο και ευχαριστώ εκ βαθέων. Εύχομαι να συνεχίσει τη λαμπρή του πορεία, παρόλες της οικονομικές δυσχέρειες που αντιμετωπίζει η πατρίδα μας. Ευχαριστίες αξίζουν και προς την Επιτροπή Ερευνών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης για την παροχή υποτροφίας Αριστείας και Καινοτομίας για την εν λόγω διατριβή κατά το έτος Επίσης, η διατριβή κατά τη διάρκεια εκπόνησής της έλαβε το 1 ο Βραβείο καλύτερης προφορικής εργασίας στα πλαίσια του 10 oυ 28

29 Βορειοελλαδικού Καρδιολογικού Συνεδρίου, το 2 ο Βραβείο Καλύτερης Πρωτότυπης Εργασίας στον τομέα της Καρδιολογίας στα πλαίσια του First International Meeting of Medical Olympicus Contest, Original Papers of Social Interest της Medical Olympicus Association, το 3 ο Βραβείο καλύτερης εργασίας στο Διαγωνισμό Καρδιαγγειακής Έρευνας στα πλαίσια του 13 ου Καρδιολογικού Συνεδρίου Κεντρικής Ελλάδας και φιναλίστ στις δέκα καλύτερες προφορικές εργασίες του 33 ου Πανελλήνιου Καρδιολογικού Συνεδρίου της Ελληνικής Καρδιολογικής Εταιρείας. Η δομή της παρούσας διατριβής περιλαμβάνει το Γενικό και το Ειδικό Μέρος. Στο Γενικό Μέρος περιγράφεται η ανατομική των στεφανιαίων αρτηριών (Κεφάλαιο 1), δίδονται σύγχρονα δεδομένα σχετικά με την αθηροσκλήρωση (Κεφάλαιο 2), γίνεται αναφορά στους τοπικούς αιμορρεολογικούς παράγοντες (Κεφάλαιο 3) και στα χαρακτηριστικά των αγγείων (Κεφάλαιο 4), ενώ παρέχονται πληροφορίες για την αξονική στεφανιογραφία (Κεφάλαιο 5) και την καρδιαγγειακή μηχανική (Κεφάλαιο 6). Στο Ειδικό Μέρος παρουσιάζεται ο σκοπός της μελέτης (Κεφάλαιο 7) και περιγράφεται το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε κατά την εκπόνηση της διατριβής (Κεφάλαια 8 έως 13). Στο Κεφάλαιο 14 παρέχονται τα ευρήματα της παρούσας μελέτης και στο Κεφάλαιο 15 πραγματοποιείται η συζήτηση γύρα από αυτά. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να αναφερθώ σε όλους όσους συνέβαλλαν ο καθένας με το δικό του τρόπο στην εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής. Εκφράζω τη βαθιά μου ευγνωμοσύνη προς τον Καθηγητή Καρδιολογίας και Επιβλέποντα της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής κ. Γιαννόγλου Γεώργιο για την πατρική στοργή με την οποία με περιέβαλε όλα αυτά τα χρόνια της συνεργασίας μας, την ανιοδιοτελή προσφορά του και τη συνεχή ενθάρρυνσή του στο «δρόμο αντοχής» που χαρακτηρίζει την εκπόνηση μίας διατριβής. Πρόκειται για έναν άνθρωπο που το ήθος και η ακεραιότητά του αποτελούν ένα φωτεινό παράδειγμα μίμησης εντός του ακαδημαϊκού χώρου και φάρο έμπνευσης για την προσωπική μου πορεία. Το εντυπωσιακού βαθμού συνταίριασμα της μεταξύ μας χημείας οδήγησε σε μία παραγωγική συνεργασία χαρακτηριζόμενη από σεβασμό και αλληλοκατανόηση και πρωτίστως στην ανάπτυξη μίας φιλίας με προδιαγραφές μακράς πνοής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θέλω να εκφράσω στο Λέκτορα Ακτινολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου κ. Κελέκη Αναστάσιο και μέλος της επταμελούς επιτροπής για την πολύτιμη συνεισφορά του στην κατανόηση των βασικών αρχών της αξονικής στεφανιογραφίας, καθώς και για τη βοήθειά του στη συλλογή του υλικού και την επαφή με τους ασθενείς, των οποίων οι αξονικές στεφανιογραφίες χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη. Θερμές ευχαριστίες εκφράζω στον καθηγητή της Υδραυλικής και Υπολογιστικής Μηχανικής των Ρευστών στο Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης κ. Σούλη Ιωάννη για τη συνεισφορά του στην κατανόηση της 29

30 ρευστομηχανικής και τη διαχείριση του αντίστοιχου λογισμικού, καθώς και στον καρδιολόγο και Διδάκτορα Καρδιολογίας κ. Χατζηζήση Ιωάννη για την πολύτιμη βοήθειά του στο σχεδιασμό της έρευνας. Νιώθω την ανάγκη να ευχαριστήσω, επιπλέον, τον αδελφικό μου φίλο και αρχιτέκτονα, MSc κ. Θεοδωρίδη Θεόδωρο για τη βοήθειά του στη διαχείριση της μορφομετρίας των αρτηριών, όπως επίσης και τον Πτυχιούχο Εφαρμοσμένων Μαθηματικών, MSc κ. Τζανή Αλέξανδρο για τη συνεισφορά του στον υπολογισμό των μέσων τιμών των στοιχειωδών τμημάτων των στεφανιαίων αγγείων. Σημαντική μνεία πρέπει να γίνει στον καρδιολόγο και Διδάκτορα Καρδιολογίας κ.αντωνιάδη Αντώνιο για την πολύτιμη συνεισφορά του στη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων και την αρωγή του στη συγγραφική δραστηριότητα. Πρόκειται για μία παραγωγική συνεργασία, πλήρης σεβασμού και αξιοπιστίας, η οποία αποτελεί ένα από τα άυλα κέρδη που προσέφερε η παρούσα διδακτορική διατριβή. Ευχαριστώ, επίσης, τα μέλη της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Αναπληρωτή Καθηγητή Καρδιολογίας κ.βασιλικό Βασίλειο και Επίκουρο Καθηγητή Καρδιολογίας κ.ζιάκα Αντώνιο, καθώς επίσης και τα μέλη της Επταμελούς Επιτροπής κ.πλιάκο Χριστόδουλο, Καθηγητή Καρδιολογίας, κ.ευθυμιάδη Γεώργιο, Επίκουρο Καθηγητή Καρδιολογίας και Φραγκάκη Νικόλαο, Λέκτορα Καρδιολογίας για τη συνεισφορά τους στην αξιολόγηση της παρούσας μελέτης και τη συμμετοχή τους στη διαδικασία της κρίσης. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω τη σύζυγό μου Ελένη για την κατανόηση που επέδειξε τις χιλιάδες ώρες που της στέρησα και την μονάκριβη κόρη μου Ναταλία, που τους πρώτους μήνες της ζωής της δεν ήμουν παρών όσο θα επιθυμούσα. Υπόσχομαι στο μέλλον να επιστρέψω πολλαπλάσιες τις ώρες αυτές που χάθηκαν. Αύγουστος

31 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ (ΓΕΝΙΚΟ) 31

32 32

33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΕΣ ΑΡΤΗΡΙΕΣ 1.1 Ονομασία. Οι στεφανιαίες αρτηρίες έλαβαν την ονομασία τους από τον αρχαίο Έλληνα ιατρό Κλαύδιο Γαληνό ( μ.χ.) από την Πέργαμο της Μικράς Ασίας, προσωπικό ιατρό του ρωμαίου αυτοκράτορα Μάρκου Αυρήλιου ( μ.Χ.). Οφείλουν την ονομασία αυτή στη διάταξή τους, η οποία συνολικά δίνει την εντύπωση στεφάνης. 1.2 Διαίρεση Οι στεφανιαίες αρτηρίες διακρίνονται στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο. Το αριστερό στεφανιαίο δίκτυο περιλαμβάνει το στέλεχος (Left Main Coronary Artery, LMCA), τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο ή πρόσθια κατιούσα αρτηρία (Left Descending Artery, LAD) και τον περισπώμενο κλάδο ή περισπώμενη αρτηρία (Left Circumflex, LCx). Το δεξιό στεφανιαίο δίκτυο αποτελείται από μία μόνο κύρια αρτηρία, τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία (Right Coronary Artery, RCA). 1.3 Τοπογραφική ανατομική των αρτηριών Το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας Το στέλεχος έχει μήκος 10 έως 25 χιλιοστά και διάμετρο 2 έως 5.5 χιλιοστά. Εκφύεται από το ανώτερο τμήμα του αριστερού κόλπου του 33

34 Valsava, πίσω από το χώρο εξωθήσεως της δεξιάς κοιλίας και πορεύεται επικαρδιακά εμπρός από τον αριστερό κόλπο, όπου και διχάζεται στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο και την περισπώμενη αρτηρία. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου το στέλεχος απουσιάζει πλήρως και οι δύο κλάδοι πρόσθιος κατιόντας και περισπώμενος εκφύονται από δύο ξεχωριστά στόμια από τον κόλπο του Valsava. Σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να υφίσταται ο ενδιάμεσος κλάδος ο οποίος εκφύεται μεταξύ του πρόσθιου κατιόντα κλάδου και της περισπώμενης και αρδεύει με αίμα το πλάγιο τοίχωμα της αριστεράς κοιλίας Ο πρόσθιος κατιών κλάδος Ο πρόσθιος κατιών κλάδος πορεύεται επικαρδιακά επί της πρόσθιας μεσοκοιλιακής αύλακας και κατευθύνεται προς την κορυφή της καρδιάς. Σε 20% των ατόμων σταματάει στην κορυφή ή πριν από αυτή, ενώ σε 80% συνεχίζει στην οπίσθια μεσοκοιλιακή αύλακα. Το μέσο μήκος του είναι εκατοστά, ενώ η διάμετρος του αυλού 5 χιλιοοστά στην έκφυση και 2 χιλιοστά στο άπω τμήμα. Διαθέτει διαφραγματικούς κλάδους οι οποίοι εισδύουν στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και αναστομώνονται με αντίστοιχους που προέρχονται από τον οπίσθιο κατιόντα κλάδο της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας, συμβάλοντας στη δημιουργία πυκνότερης αγγείωσης στο μυοκαρδιακό ιστό. Υπάρχουν οι διαγώνιοι κλάδοι, ένας έως τρεις, που πορεύονται επί της προσθιοπλάγιας επιφάνειας της αριστερής κοιλίας την οποία και τροφοδοτούν, ενώ ένας από αυτούς τροφοδοτεί την κορυφή της καρδιάς. Σε κάποιες περιπτώσεις, ο πρώτος διαφραγματικός κλάδος πορεύεται παράλληλα και κάτω από τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο, διακλαδιζόμενος σε δευτερεύοντες κλάδους εντός του μεσοκοιλιακού διαφράγματος Ο περισπώμενος κλάδος ή περισπώμενη αρτηρία Η περισπώμενη αρτηρία πορεύεται επικαρδιακά επί της αριστερής κολποκοιλιακής αύλακας και δίδει 1 έως 3 αμβλείς επιχείλιους κλάδους, οι οποίοι τροφοδοτούν το ελεύθερο πλάγιο τοίχωμα της αριστεράς κοιλίας. Είναι δυνατόν να συνεχίζει την πορεία της στην οπίσθια επιφάνεια της καρδιάς με κατεύθυνση προς την κορυφή, οπότε δίδει έναν ή περισσότερους οπισθοπλάγιους κλάδους που τροφοδοτούν την οπισθοπλάγια επιφάνεια της αριστεράς κοιλίας. Σε ποσοστό 5-10% καταλήγει στον οπίσθιο κατιόντα κλάδο, οπότε και ονομάζεται επικρατούσα. Από την περισπώμενη αρτηρία εκφύονται και κολπικοί κλάδοι για την πλάγια και οπίσθια επιφάνεια του αριστερού κόλπου. Στην περίπτωση που δεν είναι επικρατούσα, το μέσο 34

35 μήκος της περισπώμενης είναι 6 έως 8 εκατοστά και η διάμετρος του αυλού της 15 έως 55 χιλιοστά (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Ο πρόσθιος κατιών κλάδος και η περισπώμενη αρτηρία, όπως φαίνονται με τη χρήση αξονικού τομογράφου πολλαπλών τομών (αξονική στεφανιογραφία) Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία εκφύεται από το δεξιό κόλπο του Valsava, λίγο πιο κάτω σε σχέση με την έκφυση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Ακολουθεί πορεία επί της δεξιάς κολποκοιλιακής αύλακας και φτάνει μέχρι το οξύ χείλος της καρδιάς, οπότε και στρέφεται οπίσω προς τον σταυρό. Κλάδους της αποτελούν η αρτηρία του κώνου, η αρτηρία του φλεβοκόμβου (στο 40% αποτελεί κλάδο της περισπώμενης αρτηρίας), η αρτηρία του κολποκοιλιακού κόμβου (στο 90% των περιπτώσεων) και οι δεξιοί οπισθοπλάγιοι κλάδοι. Κύριοι κλάδοι της είναι οι οξείς επιχείλιοι, οι οποίοι εκφύονται από τη μεσότητα και πορεύονται κατά το οξύ χείλος της καρδιάς προς την κορυφή, τροφοδοτώντας το πρόσθιο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας. Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία όταν είναι επικρατούσα, συνεχίζει από το σταυρό κατά μήκος της οπίσθιας μεσοκοιλιακής αύλακας και φθάνει στην κορυφή, δίδοντας διαφραγματικούς κλάδους που αναστομώνονται με τους αντίστοιχους του πρόσθιου κατιόντα κλάδου. Στην περίπτωση αυτή, 35

36 συνεχίζεται η πορεία της εντός της αριστερής κολποκοιλιακής αύλακας και δίδει τους οπισθοπλάγιους κλάδους αντί της περισπώμενης αρτηρίας. Το μήκος της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας όταν είναι επικρατούσα είναι 12 έως 14 εκατοστά και το εύρος του αυλού της 15 έως 55 χιλιοστά. 1,2 36

37 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 2.1 Επιδημιολογία Σύμφωνα με τα επίσημα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, οι καταγεγραμένοι θάνατοι το 2008, οι οποίοι οφείλονται στα καρδιαγγειακά νοσήματα, ανέρχονται στο 30,5% των θανάτων παγκοσμίως, ποσοστό αυξημένο σε σχέση με το αντίστοιχο του 2004 (29%). Από αυτό το ποσοστό, το 41,97% (ή 12,8% επί του συνόλου των θανάτων) οφείλονται σε ισχαιμική καρδιακή νόσο (Eικόνα 2). Στην Ευρωπαϊκή ήπειρο τα δεδομένα αυτά είναι περισσότερο ανησυχητικά, αφού η συμμετοχή της ισχαιμικής καρδιακής νόσου στο σύνολο των καρδιαγγειακών θανάτων ανέρχεται σε ποσοστό 47,88%, αγγίζοντας τα θανάτους ετησίως. 3 Σύμφωνα με την Aμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία (AHA, American Heart Association) οι θάνατοι οι οποίοι οφείλονταν σε καρδιαγγειακά νοσήματα στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (ΗΠΑ) το 2008 ανέρχονταν στους 244,8 ανά κατοίκους, ενώ ένας στους έξι θανάτους συνολικά οφειλόταν στη στεφανιαία νόσο. Κατά προσέγγιση, στις ΗΠΑ λαμβάνει χώρα ένα οξύ στεφανιαίο σύμβαμα κάθε 25 δευτερόλεπτα, οδηγώντας κάθε λεπτό σε ένα θάνατο. Κατά τις εκτιμήσεις της ίδιας οργάνωσης, στην Ελλάδα οι θάνατοι που προκαλούνται από καρδιαγγειακά νοσήματα υπολογίζονται στους 251,6 ανά κατοίκους, ενώ από τη στεφανιαία νόσο οι θάνατοι υπολογίζονται στους 136,7 ανά κατοίκους. Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία (ESC, European Society of Cardiology) εκτιμά ότι στην Ευρώπη σχεδόν ένας στους δύο θανάτους (48%) οφείλεται στην καρδιαγγειακή νόσο (4.3 εκατομμύρια) και ότι στις γυναίκες οι θάνατοι από καρδιαγγειακή νόσο είναι συχνότεροι (54% των 37

38 Εικόνα 2. Οι δέκα κυριότερες αιτίες θανάτου το 2008 στις δυτικές κοινωνίες, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας. θανάτων γυναικών vs 43% των θανάτων ανδρών). Το εκτιμώμενο κόστος για τις ΗΠΑ από τις άμεσες και έμμεσες επιπτώσεις της καρδιαγγειακής νόσου για το 2008 ανέρχεται στα 297,7 δις δολάρια, ενώ η ESC υπολογίζει το ετήσιο κόστος στην Ευρωπαϊκή Ένωση στα 192 δις ευρώ. Ανάγοντας τα δεδομένα αυτά στον ελληνικό πληθυσμό των έντεκα εκατομυρίων, το κόστος ανέρχεται στα 10,67 δις δολάρια ή 8,14 δις ευρώ. 4-5 Εάν ληφθεί υπόψην το τεράστιο οικονομικό κόστος, γίνεται αντιληπτή η τεράστια αξία της κατανόησης του μηχανισμού της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. 2.2 Παθοφυσιολογία Αθηροσκλήρωσης Η δράση βλαπτικών παραγόντων επί του ενδοθηλίου δύναται να οδηγήσει σε δυσλειτουργία του, με αποτέλεσμα την ελαττωμένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου και την αυξημένη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε διάφορες ουσίες, με σημαντικότερη τη χαμηλού μοριακού βάρους λιποπρωτεΐνη (LDL, Low Density Lipoprotein). Επιπρόσθετα, η δράση των βλαπτικών παραγόντων προάγει τη συγκόλληση αιμοπεταλίων και λευκών αιμοσφαιρίων. Συνέπεια της δυσλειτουργίας τους, τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ουσίες όπως η ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecule-1), που προσελκύει διάφορες μορφές λευκοκυττάρων και η VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) που προσελκύει μονοκύτταρα και Τ- λεμφοκύτταρα. 38

39 Τα μονοκύτταρα με την επίδραση της VCAM-1 μεταναστεύουν μέσα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα στην υπενδοθηλιακή στιβάδα και μετατρέπονται σε μακροφάγα. Η διαπίδηση ευνοείται από την MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα CCR2 που βρίσκεται στα μονοκύτταρα. Στην υπενδοθηλιακή στιβάδα τα μακροφάγα οδηγούν στην παραγωγή του παράγοντα νεκρώσεως όγκου (TNF, Tumor Necrosis Factor) και ιντερλευκίνης-1 (IL-1). Έτσι, προκαλείται περαιτέρω συγκόλληση λευκών αιμοσφαιρίων και μεγαλύτερη παραγωγή MCP-1, η οποία συντελεί στη μεγαλύτερη συγκέντρωση λευκών αιμοσφαιρίων εντός της δημιουργούμενης αθηρωματικής πλάκας. Παράλληλα, δημιουργούνται τοξικές οξειδωτικές ουσίες (ROS, Reactive Oxygen Species), όπως η δινουκλεοτιδική φωσφατάση της νικοτανιμιδικής αδενοσίνης (NADPH, Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) και η ξανθινοξειδάση, οι οποίες προκαλούν οξείδωση της LDL χοληστερόλης. Η οξειδωμένη LDL χοληστερόλη παγιδεύεται εντός του αρτηριακού τοιχώματος και φαγοκυτταρώνεται από τα μακροφάγα κύτταρα μέσω υποδοχέων που φέρουν στην επιφάνειά τους. Τα μακροφάγα κύτταρα μετατρέπουν την οξειδωμένη χοληστερόλη σε εστέρες χοληστερόλης και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. Τα αφρώδη κύτταρα έλαβαν την ονομασία τους λόγω της εμφάνισής τους στο μικροσκόπιο. Στο σημείο αυτό μπορεί να εντοπισθεί η πρώτη μακροσκοπική εμφάνιση της αθηρωμάτωσης, οι λιπώδεις γραμμώσεις, η οποία περιλαμβάνει έναν λιπώδη πυρήνα από αφρώδη κύτταρα, εστέρες χοληστερόλης και λευκοκύτταρα, τα οποία περιβάλλονται από λεία μυϊκά κύτταρα και ινίδια κολλαγόνου. Τα Τ-λεμφοκύτταρα συνδέονται με τη VCAM-1 και διαπιδούν εντός της υπενδοθηλιακής στιβάδας. Η διαπίδηση ευνοείται με τη σύνδεση τουλάχιστον τριών χυμοκινών, της IP-10 (Inducible Protein-10), της Mig (Monokine induced by IFN-g) και της I-TAC (IFN-Inducible T-cell a- Chemoattractant) με τους υποδοχείς CXCR3 που βρίσκονται στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων. Ευρισκόμενα στην υπενδοθηλιακή στιβάδα, τα Τ-λεμφοκύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους επιτόπια (αντιγονικούς υποδοχείς) για την φαγοκυττάρωση της οξειδωμένης LDL χοληστερόλης και τη μετατροπή τους σε αφρώδη κύτταρα. Στην επιφάνειά τους φέρουν τον υποδοχέα CD-154 ο οποίος συνδέεται με τον υποδοχέα CD-40 των μακροφάγων, διεγείροντας από τα τελευταία την παραγωγή ιστικού παράγοντα, κυτοκινών και μεταλλοπρετεϊνασών. Ακόμη, τα T- λεμφοκύτταρα μπορούν να μετατραπούν σε Τ-βοηθητικά κύτταρα 1 (T H1 ), τα οποία παράγουν IL-1, ιντερφερόνη-γ (INF-γ) και TNF, καθώς και σε Τ- βοηθητικά κύτταρα 2 (T H2 ), τα οποία παράγουν IL-4 και IL-10 (Eικόνα 3). Μικρό πληθυσμό, αλλά σημαντικό στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης αποτελούν τα μαστοκύτταρα. Η διαπίδηση των μαστοκυττάρων λαμβάνει χώρα έπειτα από τη σύνδεση της χυμοκίνης εοταξίνης με τον υποδοχέα CCR3 της επιφάνειάς τους. Ευρισκόμενα στην 39

40 Εικόνα 3. Η αθηροσκλήρωση είναι μία φλεγμονώδης διαδικασία και όχι μία απλή συγκέντρωση LDL χοληστερόλης (από Chatzizisis et al. Journal of the American College of Cardiology Jun 26;49(25): ). υπενδοθηλιακή στιβάδα, παράγουν TNF-α, ηπαρίνη, χυμάση και τρυπτάση. Οι δύο τελευταίες συμβάλλουν στη μετατροπή των ανενεργών μορφών των μεταλλοπρωτεασών σε ενεργείς, ενώ η χυμάση επιπρόσθετα μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ. Έπειτα από τη βλάβη του ενδοθηλίου, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αιμοπετάλια και τα φλεγμονώδη κύτταρα τα οποία προσεγγίζουν τη βλάβη, παράγουν μία σειρά από διαμεσολαβητικές ουσίες, όπως οι αυξητικοί παράγοντες και οι κυτοκίνες. Οι ουσίες αυτές συμβάλλουν στη μετατροπή των λείων μυικών κυττάρων από το συσταλτικό τύπο στο συνθετικό, τη μετανάστευσή και διαφοροποίησή τους, καθώς και την εναπόθεση πρωτεϊνών στη μεσοκυττάρια ουσία. Στις κυτοκίνες περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων η IL-1, IL-4 και ο TNF-a, ενώ στους αυξητικούς παράγοντες ο PDGF (Platelet Derived Growth Factor), και ο FGF-2 (Fibroblast Growth Factor). Άλλοι παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στη μετανάστευση και διαφοροποίηση των λείων μυικών κυττάρων είναι η ενδοθηλίνη-1, η θρομβίνη, η INF-γ και η IL-1, ενώ τον αντίθετο ρόλο έχουν το μονοξείδιο του αζώτου, ο TGF-β και η ηπαρίνη. Τα λεία μυϊκά κύτταρα φαγοκυτταρώνουν και αυτά την οξειδωμένη LDL και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. Οι συνέργεια των αυξητικών παραγόντων και των χυμοκινών οδηγεί σε μία ευρεία παραγωγή μεταλλοπρωτεϊνασών. Οι μεταλλοπρωτεινάσες (ΜΜΡs) κατέχουν σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρωση και ο κύριος ρόλος τους συνίσταται στην αποδόμηση της μεσοκυττάριας ουσίας. Αποτελούν ένα σύνολο 25 πρωτεασών από τις οποίες οι 14 παράγονται από τα λεία μυϊκά κύτταρα, ενώ οι υπόλοιπες από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα, τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα 40

41 μαστοκύτταρα. Παράγονται είτε ως ενεργείς ουσίες (ΜΜΡ-11, -21, -23, -27) είτε ως ανενεργείς, όπου με τη δράση άλλων ΜΜΡs, ιστικών πρωτεϊνασών ή πρωτεϊνασών του πλάσματος μετατρέπονται σε ενεργείς ουσίες. Στην αθηροσκληρωτική διαδικασία σημαντικό ρόλο στην αποδόμηση της μεσοκυττάριας ουσίας κατέχει η ΜΜΡ-2 ή γελατινάση-α και η ΜΜΡ-9 ή γελατινάση-β. Η ΜΜΡ-2 επιπρόσθετα σχετίζεται με τη μετανάστευση των λείων μυικών κυττάρων στον έσω χιτώνα. Εκτός από τις ΜΜΡs, άλλες λιγότερο μελετημένες πρωτεάσες διαδραματίζουν ρόλο στην αποδόμηση της μεσοκυττάριας ουσίας. Σε αυτές ανήκουν οι πρωτεάσες της κυστεΐνης (καθεψίνες S, K, L), οι πρωτεάσες της σερίνης (t-pa [tissue Plasminogen Activator], u-pa [urokinase- Plasminogen Activator], πλασμίνη), καθώς η τρυπτάση και η χυμάση, οι οποίες παράγονται από τα μαστοκύτταρα. Αν συνεχιστεί η φλεγμονώδης διεργασία, τότε ελκύεται αυξημένος αριθμός μακροφάγων, λεμφοκυττάρων και αιμοπεταλίων, ενώ συνεχίζεται η μετανάστευση και διαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων με αποτέλεσμα στην περαιτέρω αύξηση της αθηρωματικής βλάβης και τη μετατροπή της σε ινολιπώδες αθήρωμα. Το ινολιπώδες αθήρωμα διαχωρίζεται από τον αυλό με μία ινώδη κάψα, η οποία παράγεται από τα λεία μυϊκά κύτταρα και είναι πλούσια σε ινίδια κολλαγόνου και ελαστίνης, σε πρωτεογλυκάνες και γλυκοζαμινογλυκάνες. 6-8 Ορισμένες από τις ουσίες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης και αναφέρονται παραπάνω παρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα Αθηροθρόμβωση Τα αιμοπετάλια κατέχουν σημαντικό ρόλο στο σύνολο της διαδικασίας της αθηροσκλήρωσης. Αποτελούν ακυτταρικά στοιχεία του αίματος, τα οποία προέρχονται από το κυτταροπλάσμα των μεγακαρυοκυττάρων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, κυκλοφορούν στο αίμα και πλησίον του τοιχώματος δίχως να συγκολλούνται. Σε αρχικά στάδια της αθηροσκλήρωσης η ρήξη του τοιχώματος δεν είναι πρωταρχικής σημασίας για τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου από μόνη της είναι ικανή να προκαλέσει την προσέλκυση και την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο τοίχωμα των στεφανιαίων αρτηριών, χωρίς να είναι απαραίτητη η έκθεσή τους σε βαθύτερα στρώματα του τοιχώματος. Αρχικά παρατηρείται άμβλυνση στη λειτουργία των αντιθρομβωτικών μηχανισμών, αυξημένη δράση των οξειδωτικών ουσιών (ROS) και των συστηματικών παραγόντων και αύξηση στους προθρομβωτικούς και προφλεγμονώδεις παράγοντες που βρίσκονται τόσο στην αιματική ροή, όσο και στην επιφάνεια του ενδοθηλίου. Με αυτόν 41

42 Πίνακας 1. Ορισμένες από τις σημαντικότερες ουσίες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Low density lipoprotein LDL Χαμηλού μοριακού βάρους λιποπρωτεΐνη Smooth muscle cells SMCs Λεία μυϊκά κύτταρα Metalloproteinases MMPs Μεταλλοπρωτεϊνάσες Intracellular adhesion molecules-1 Vascular cell adhesion molecule-1 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Tumor necrosis factor-α ICAM-1 VCAM-1 PECAM-1 TNF-α Διακυτταρικό μόριο συγκόλλησης-1 Αγγειακό κυτταρικό μόριο συγκόλλησης-1 Mόριο συγκόλλησης αιμοπεταλίων/ενδοθηλίου Παράγοντας νεκρώσεως όγκου-α Reactive oxygen species ROS Οξειδωτικές ουσίες Interleukins ILs Ιντερλευκίνες Δινουκλεοτιδική Nicotinamide adenine φωσφατάση της NADPH dinucleotide phosphate νικοτανιμιδικής αδενοσίνης Platelet Derived Growth Factor PDGF Αυξητικός παράγοντας παραγόμενος από τα αιμοπετάλια Transforming Growth Factorβ Fibroblast growth factor Μonocyte chemoattractant protein-1 TGF-β FGF-2 MCP-1 Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης-β Αυξητικός παράγοντας ινοβλάστη Μονοκυτταρική χυμοελκυστική πρωτεΐνη-1 42

43 τον τρόπο, τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν άφθονη ποσότητα παράγοντα von Willebrand και προάγουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Παράλληλα, οι αυξημένες τιμές της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης μπορούν από μόνες τους να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, κυρίως διαμέσου της γλυκοπρωτεΐνης GPIba, της ιντεγκρίνης α ΙΙb β 3 και της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP, Adenosine Diphosphate), ενώ η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων δεν επηρεάζεται από τους αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης στις περιπτώσεις ταχείας αυξομείωσης των τιμών της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης (γεγονός που εξηγεί τον ελαττωμένο ρόλο της ασπιρίνης στην αναστολή συγκόλλησης των αιμοπεταλίων σε αυτές τις περιπτώσεις). Τα αιμοπετάλια φέρουν στην επιφάνειά τους τη γλυκοπρωτεΐνη GPI ba η οποία συνδέεται με τον παράγοντα von Willebrand (στην περιοχή Α1) που βρίσκεται στην υπενδοθηλιακή στιβάδα και με την Ρ-σελεκτίνη που βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η Ρ-σελεκτίνη βρίσκεται εντός των α-κοκκίων και των σωμάτιων Weibel-Palade των ενδοθηλιακών κυττάρων και μετά την ενεργοποίησή τους τα α-κοκκία μετατίθενται στην επιφάνειά τους, όπου και παραμένουν για μία ώρα τουλάχιστον. Τα δυσλειτουργούντα ενδοθηλιακά κύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους επιπλέον και άλλες σελεκτίνες, ιντεγκρίνες (VCAM-1) και τον παράγοντα PECAM-1 (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1, μόριο συγκόλλησης αιμοπεταλίων/ενδοθηλίου), παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στην περαιτέρω συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας έχει ως αποτέλεσμα την έκθεση μορίων της μεσοκυττάριας ουσίας (κολλαγόνα ινίδια, ινωδονεκτίνη, λαμίνη, φιμπιουλίνη, θρομβοσπονδίνη) στην αιματική ροή, αυξάνοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ των αιμοπεταλίων και του αρτηριακού τοιχώματος. Η σύνδεση του παράγοντα von Willebrand με τον υποδοχέα GPI ba γίνεται με τη μεσολάβηση των παραγόντων πήξεως V και IX. Τα αιμοπετάλια συνδέονται με τα κολλαγόνα ινίδια διαμέσου της γλυκοπρωτεΐνης GPVI και της ιντεγκρίνης α 2 β 1, με την ινωδονεκτίνη διαμέσου της ιντεγκρίνης α 5 β 1 και με τη λαμίνη διαμέσου της ιντεγκρίνης α 6 β 1. Όλα τα παραπάνω οδηγούν σε μορφολογικές και βιοχημικές μεταβολές των αιμοπεταλίων που καταλήγουν στην ενεργοποίηση της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa και στην περαιτέρω συγκόλληση αιμοπεταλίων. Οι κυκλοφορούσες στο αίμα θρομβίνη, επινεφρίνη, θρομβοξάνη και ADP συμβάλλουν και αυτές στη συγκόλληση αιμοπεταλίων μέσα από διαφορετικούς υποδοχείς (για παράδειγμα, η ADP διαμέσου των υποδοχέων P2Y 1 and P2Y 12 και η θρομβοξάνη μέσω των υποδοχέων TPα και TPβ) (Εικόνα 4). Τελικό αποτέλεσμα είναι η συσσώρευση των αιμοπεταλίων που μπορεί να οδηγήσει σε μερική ή πλήρη απόφραξη του αυλού του αγγείου προκαλώντας κάποια από τις μορφές του οξέως καρδιακού συμβάματος, δηλαδή αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη (Εικόνα 5). 43

44 Εικόνα 4. Η μετανάστευση, προσκόλληση, διαπίδηση και συμμετοχή στην αθηροσκλήρωση των αιμοπεταλίων (από Kaplan et al. Hematology/American Society of Hematology Education Program. 2011;2011:51-61). Εικόνα 5. Αθηρωματική πλάκα που έχει υποστεί ρήξη και θρόμβωση στο σημείο της ρήξης, προκαλώντας ολική απόφραξη του αγγείου (από Falk et al. Circulation 1995; 92: ). Επιπρόσθετα, τα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν με τα μονοκύτταρα και συμβάλλουν στη μετατροπή τους σε μακροφάγα και σε μαστοκύτταρα. Ακόμη, μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα αιμοπετάλια μπορούν να απελευθερώσουν χοληστερόλη συμβάλλοντας στη δημιουργία του λιπώδους πυρήνα

45 2.4 Ευάλωτη αθηρωματική πλάκα Σημαντική θέση στη μελέτη της αθηροσκλήρωσης κατέχει η ευάλωτη αθηρωματική πλάκα. Η πιθανότητα καρδιαγγειακού συμβάματος συνδέεται με τη ρήξη ή τη διάβρωση μίας πλάκας, παρά με το βαθμό της στένωσης που αυτή προκαλεί. Τα στοιχεία που καθορίζουν την τυχόν εξέλιξη της νόσου προς οξύ στεφανιαίο σύνδρομο είναι η σύνθεση και η ευαλωτότητα της πλάκας. Σε ποσοστό μεγαλύτερο του 75%, η ρήξη των πλακών επισυμβαίνει σε περιοχές με στένωση μικρότερη του 50%. Ο όρος ευάλωτη αθηρωματική πλάκα αντιστοιχεί σε εκείνη την αθηρωματική αλλοίωση, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη πιθανότητα να ραγεί οδηγώντας σε αθηροθρόμβωση που ενδέχεται να προκαλέσει οξύ καρδιακό σύμβαμα. Οι ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες δεν οδηγούνται όλες σε ρήξη, αλλά και όσες ραγούν δεν πρόκειται να οδηγήσουν όλες σε οξύ καρδιακό σύμβαμα. Στα χαρακτηριστικά των ευάλωτων πλακών περιλαμβάνονται: παρουσία λεπτής ινώδους κάψας (23±19 μm), η οποία στο 95% των περιπτώσεων είναι λεπτότερη από 65μm (<65μm), διήθηση της ινώδους κάψας από φλεγμονώδη κύτταρα (60-70%), πλήρη απουσία ή ελάχιστη παρουσία των λείων μυϊκών κυττάρων στην ινώδη κάψα, ενώ σε ποσοστό 30-40%, ιδίως σε νεαρές γυναίκες, τα σημεία ρήξης της πλάκας χαρακτηρίζονται από πλούσια παρουσία πρωτεογλυκανών, παρουσία μεγάλου λιπώδη πυρήνα (>10% του όγκου της πλάκας) και ενδεχόμενη μικροαιμορραγία εντός του πυρήνα (Eικόνα 6), συχνότερη εντόπιση στο εγγύς τμήμα του πρόσθιου κατιόντα κλάδου, της περισπώμενης και της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας και κατόπιν στα μέσα και άπω τμήματα αυτών. εντόπιση χαμηλών τιμών ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης. Οι ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες παρατηρούνται συνήθως σε άτομα με αυξημένη ολική χοληστερόλη, με αυξημένο το λόγο ολική χοληστερόλη/hdl, σε γυναίκες άνω των 50 ετών και σε παρουσία αυξημένων τιμών υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-crp). Μοριακές και βιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η ινώδης κάψα των ευάλωτων αθηρωματικών πλακών χαρακτηρίζεται από αυξημένη δραστηριότητα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αυξημένη παρουσία Τ-1 βοηθητικών λεμφοκυττάρων. Ακόμη, παρατηρείται αυξημένη απόπτωση κυττάρων η οποία φαίνεται να συμβάλλει στη δημιουργία του νεκρωτικού πυρήνα και αυξημένη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών, οι οποίες πιθανόν να συμβάλλουν στην αποσταθεροποίηση της πλάκας. Ρόλο στην ευάλωτη αθηρωματική πλάκα κατέχει και η νεοαγγειογένεση, καθώς οι μικροαιμορραγίες που συμβαίνουν οδηγούν σε διόγκωση της πλάκας,ενώ τα 45

46 Εικόνα 6. Αθηρωματική πλάκα με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή ινώδη κάψα. (από Narula et al. Journal of Nuclear Cardiology Jan-Feb;6(1 Pt 1):81-90.) ερυθροκύτταρα που πλημμυρίζουν το νεκρωτικό πυρήνα είναι πλούσια σε LDL χοληστερόλη. Το ποσοστό των λείων μυικών κυττάρων στις ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες είναι σημαντικά μειωμένο (<50%) σε σχέση με τις αρχικές βλάβες. 9,11-14 Με βάση τα παραπάνω, η ανίχνευση των ευάλωτων αθηρωματικών πλακών αποτελεί σημαντικό επιστημονικό στόχο, που μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη αντιμετώπιση των περιοχών αυτών και ελάττωση των οξέων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. 46

47 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ ΤΟΠΙΚΟΙ ΑΙΜΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 3.1 Διάκριση των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων Οι τοπικοί αιμορρεολογικοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης. Οι κυριότεροι αιμορρεολογικοί παράγοντες που συμβάλουν στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας είναι ενδοθηλιακή διατμητική τάση (endothelial shear stress, ESS), η τοιχωματική τάση (wall stress, WS) και η γλοιότητα του αίματος (ιξώδες, molecular viscosity, MV). 3.2 Ενδοθηλιακή διατμητική τάση Παρά τη συνολική επίδραση των συστηματικών παραγόντων κινδύνου στο αρτηριακό στεφανιαίο δίκτυο, οι αθηρωματικές αλλοιώσεις εμφανίζονται σε συγκεκριμένες περιοχές. Έχει παρατηρηθεί μία εκλεκτική εντόπιση των αθηρωματικών αλλοιώσεων στους διχασμούς των αρτηριών, στις εκφύσεις των παράπλευρων κλάδων και σε περιοχές με μεγάλη καμπυλότητα ή γωνίωση. 15 Στην προσπάθεια εξήγησης του φαινομένου αυτού, αναδείχθηκε ο ρόλος της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση είναι η εφαπτόμενη προς το τοίχωμα δύναμη που προκύπτει από την τριβή που αναπτύσσεται μεταξύ των έμμορφων συστατικών του αίματος και του ενδοθηλίου (Eικόνα 7). Υπολογίζεται από το γινόμενο της γλοιότητας του αίματος με τον ρυθμό μεταβολής της ταχύτητας του αίματος ανά μονάδα επιφάνειας. Οι περισσότερες μελέτες συντείνουν προς το γεγονός ότι περιοχές των αγγείων στις οποίες παρατηρείται χαμηλή ενδοθηλιακή διατμητική τάση είναι 47

48 Εικόνα 7. Υπολογισμός της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης βάσει του νόμου Poiseuille, όπου μ είναι η γλοιότητα, Q ο ρυθμός ροής του όγκου και R η εσωτερική ακτίνα του αγγείου. (από Malek et al. JAMA Dec 1;282(21): ). περισσότερο ευάλωτες στην αθηρογένεση. Η χαμηλή ενδοθηλιακή διατμητική τάση ενεργοποιεί ένα αθηρογόνο γονιδιακό προφίλ στα ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς ερεθίζει ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς σε αυτά, ενεργοποιώντας στη συνέχεια έναν καταρράκτη ενδοκυττάριων αντιδράσεων που καταλήγουν στην αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης των ενδοθηλιακών κυττάρων. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αλλαγή του σχήματος των κυττάρων και η έκκριση αγγειοκινητικών και προαθηρογόνων ουσιών από το ενδοθήλιο με τελικό αποτέλεσμα την αθηρογένεση. 16 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους διάφορους τύπους μηχανοϋποδοχέων, οι οποίοι μπορούν να αξιολογήσουν την ένταση της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης τοπικά. Οι μηχανοϋποδοχείς βρίσκονται στη βασική, την πλευρική και την αυλική μοίρα των ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι μηχανοϋποδοχείς της βασικής μοίρας των ενδοθηλιακών κυττάρων περιλαμβάνουν τις ιντεγκρίνες, οι μηχανοϋποδοχείς της πλευρικής μοίρας περιλαμβάνουν την PECAM-1 και την Flk-1 (υποδοχέας της τυροσινικής κινάσης), ενώ οι μηχανοϋποδοχείς της αυλικής μοίρας περιλαμβάνουν ιοντικά κανάλια νατρίου, καλίου, 48

49 χλωρίου, ασβεστίου, πρωτεΐνες G, κυτταρικά εκκολπώματα, υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης, NADPH οξειδάση και την ξανθινοξειδάση. Η μετάδοση της έντασης της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης στους βασικούς και πλευρικούς μηχανοϋποδοχείς μεταδίδεται διαμέσου των κυτταροσκελετικών πρωτεϊνών. Η διέγερση των υποδοχέων οδηγεί σε ένα καταρράκτη φωσφορυλιώσεων και διεγέρσεων που έχουν ως καταληκτικό σημείο τη διασύνδεση με μία σειρά μηχανοευαίσθητων γονιδίων. Τα γονίδια αυτά ανάλογα με την ένταση της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης καταστέλονται ή διεγείρονται, επηρεάζοντας τη λειτουργικότητα και τη μορφολογία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Στις περιοχές των αρτηριών όπου η ενδοθηλιακή διατμητική τάση κυμαίνεται εντός φυσιολογικών τιμών, συμβαίνει διέγερση μίας σειράς αθηροπροστατευτικών γονιδίων έναντι των αντίστοιχων αθηρογόνων, προάγοντας τη σταθερότητα στην περιοχή. Η αθηρογόνος δράση της χαμηλής ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης περιλαμβάνει την ελαττωμένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, ουσίας με αγγειοδιασταλτική δράση και την αυξημένη παραγωγή ενδοθηλίνης-1, ουσίας με αγγειοσυσπαστική δράση. Η χαμηλή ενδοθηλιακή διατμητική τάση αυξάνει τη διαπίδηση της LDL χοληστερόλης εντός της υπενδοθηλιακής στιβάδας μέσα από τη γονιδιακή έκφραση και διέγερση ειδικών μεταγραφικών παραγόντων. Η διαπίδηση ευνοείται από την αλλαγή του σχήματος των ενδοθηλιακών κυττάρων σε πολυγωνικό, γεγονός που διευρύνει τη διαμεσοκυττάρια απόσταση. Η χαμηλή ενδοθηλιακή διατμητική τάση ευνοεί την παραγωγή οξειδασών έναντι της LDL χοληστερόλης και την καταστολή των γονιδίων που συντελούν στην απομάκρυνση αυτών των ουσιών. Συμβάλλει στην ενεργοποίηση του παράγοντα NF-kB (nuclear factor-k B, πυρηνικός παράγοντας-k B), ο οποίος διεγείρει την παραγωγή των ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη, MCP- 1, TNF-α, IL-1 και INF-γ, ουσιών πρωταρχικής σημασίας στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. 17 Μονάδες μέτρησης της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης είναι το N/m 2 ή το Pascal (Pa) ή οι dyne/cm 2. Οι φυσιολογικές τιμές στο αρτηριακό δίκτυο κυμαίνονται μεταξύ dyne/cm2 (Eικόνα 8). Η μεταξύ τους ισοτιμία ορίζεται ως εξής: 1 N/m 2 =1 Pa=10 dyne/cm Τοιχωματική τάση Οι αρτηρίες εκπληρώνουν διττό ρόλο: αφενός λειτουργούν ως αγωγοί οι οποίοι μεταφέρουν το αίμα στους ιστούς, αφετέρου υφίστανται 49

50 Εικόνα 8. Διακύμανση της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης σε φυσιολογικές φλέβες και αρτηρίες, σε περιοχές επιρρεπείς στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και σε περιοχές επιρρεπείς στην δημιουργία αθηροθρόμβωσης (από Malek et al. JAMA Dec 1;282(21): ). την πίεση που ασκεί το αίμα στις αρτηρίες κατά τη διέλευσή του στο εσωτερικό τους. Η τοιχωματική τάση (wall stress, WS) αποτελεί την εσωτερική δύναμη που ασκείται ακτινικά στη διατομή ενός αγγείου. Οφείλεται στην πίεση που ασκεί το αίμα κάθετα στο τοίχωμα του αγγείου και περιγράφεται από το νόμο του Laplace, ο οποίος ακολουθεί τη σχέση: T P r d =, όπου P είναι η συστηματική πίεση του αίματος, r η ακτίνα του αυλού και d το πάχος του τοιχώματος (Εικόνα 9) Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι οι υψηλές τιμές τοιχωματικής τάσης προάγουν τη δημιουργία αθηρωματικών βλαβών. Έχει βρεθεί ότι σε περιοχές όπου ασκείται αυξημένη τοιχωματική τάση, υπάρχει αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης αθηρωματικών πλακών. Μάλιστα, έχει βρεθεί ότι στο στόμιο έκφυσης άλλων αρτηριακών κλάδων η τοιχωματική τάση είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με το υπόλοιπο τμήμα της αρτηρίας. 50

51 Εικόνα 9. Η τοιχωματική τάση που ασκείται στο τοίχωμα είναι ανάλογη με τη συστηματική πίεση και την ακτίνα του αυλού και αντιστρόφως ανάλογη προς το πάχος του τοιχώματος. Αύξηση της συστηματικής πίεσης από 80mmHg σε 120mmHg οδηγεί σε αύξηση της τοιχωματικής τάσης στο στόμιο έκφυσης των κλάδων κατά 5-7%, ενώ στα υπόλοιπα τμήματα της αρτηρίας κατά 2-3% Γλοιότητα του αίματος Η γλοιότητα του αίματος αντιπροσωπεύει την εσωτερική αντίσταση του αίματος κατά τη ροή του στα αγγεία. Πρόκειται για την τριβή που αναπτύσσεται ανάμεσα στα διάφορα παράλληλα ρέοντα στρώματα του αίματος. Οι κύριοι παράγοντες που καθορίζουν τη γλοιότητα είναι ο αιματοκρίτης και οι πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο αιματοκρίτης καθορίζεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια και αντιπροσωπεύει την εκατοστιαία αναλογία του όγκου των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο σύνολο του όγκου του αίματος. Στις πρωτεΐνες με κυρίαρχο ρόλο στη διαμόρφωση της γλοιότητας ανήκει το ινωδογόνο, το οποίο αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Αποτελεί, επιπλέον, πρωτεΐνη οξείας φάσης και κατέχει ενεργό ρόλο στη συγκέντρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Σε ένα οξύ στεφανιαίο σύνδρομο η άνοδος του ινωδογόνου ως πρωτεΐνης οξείας φάσης συμβάλει στην περαιτέρω συγκέντρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αυξάνει τη γλοιότητα του αίματος και προκαλεί ελαττωμένη ροή αίματος τοπικά. Στις πρωτεΐνες με σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της γλοιότητας περιλαμβάνονται και οι 51

52 σφαιρίνες. Οι σφαιρίνες βρίσκονται αυξημένες σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα, η μακροσφαιριναμία Waldenstrom, η κρυοσφαιριναιμία και διάφορες μονοκλωνικές γαμμασφαιρινοπάθειες. Οι λιποπρωτεΐνες αποτελούν την τρίτη κατηγορία πρωτεϊνών του αίματος με σημαντική συμμετοχή στην τιμή της γλοιότητας στο αίμα. Σε αυτές ανήκουν κυρίως τα χυλομικρά, η πολύ χαμηλού μοριακού βάρους λιποπρωτεΐνη (VLDL, Very Low Density Lipoprotein), η LDL και τα τριγλυκερίδια. Σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της γλοιότητας κατέχει η μορφολογία των ερυθρών, καθώς τυχόν μεταβολές στη δομή και τη μορφολογία τους επηρεάζουν την τιμή της, καθώς και η συγκέντρωσή τους. Άλλα συστατικά που κατέχουν ρόλο στη διαμόρφωση της γλοιότητας, αλλά μικρότερο είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, τα αιμοπετάλια και τα διττανθρακικά. Επιδημιολογικές μελέτες με σημαντικότερη την Edinburgh Artery Study έχουν αναδείξει τη γλοιότητα ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα, ανάλογης σημαντικότητας με τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου. Έχει προταθεί ότι η αυξημένη τιμή γλοιότητας προδιαθέτει σε καρδιαγγειακά συμβάματα, λόγω των αιμορρεολογικών επιδράσεών της στην αθηρογένεση και θρομβογένεση. Η συμμετοχή της στην αθηροσκλήρωση φαίνεται ότι γίνεται μέσα από την επίδρασή της στην ενδοθηλιακή διατμητική τάση και την ταχύτητα του αίματος Μονάδες μέτρησης της γλοιότητας είναι το Pa sec ή N sec/m 2 ή kg/(m sec). 52

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Τοιχωματική σκληρότητα Οι στεφανιαίες αρτηρίες που πορεύονται επικαρδιακά ανήκουν στις ελαστικού τύπου αρτηρίες. Κύριο συστατικό της μεσοκυττάριας ουσίας του τοιχώματός τους είναι τα ινίδια κολλαγόνου και οι ίνες ελαστίνης μέσα σε μία θεμέλια ουσία όπου κυριαρχούν οι πρωτεογλυκάνες και οι γλυκοζαμινογλυκάνες. Τα ινίδια κολλαγόνου παρέχουν στις αρτηρίες την αντοχή έναντι της τοιχωματικής τάσης, ενώ οι ίνες ελαστίνης παρέχουν τις ελαστικές ιδιότητες, απαραίτητες κατά την προώθηση του όγκου παλμού. Παρατηρείται μία ισορροπία ανάμεσα στην ποσότητα των ινιδίων κολλαγόνου και ελαστίνης, μέσα από μία διαρκή πορεία αποδόμησης και ανασύνθεσής τους, ώστε να διατηρείται σταθερή η ελαστικότητα του αρτηριακού τοιχώματος. Κατ αυτόν τον τρόπο, επιτυγχάνεται η απαγωγή του αίματος προς τους ενδομυοκαρδιακούς κλάδους των στεφανιαίων αρτηριών και η ανταπόκρισή τους στο φαινόμενο buffering (ροή του αίματος ανάστροφα, λόγω της μυοκαρδιακής συστολής και συνακόλουθης συμπίεσης των ενδομυοκαρδιακών κλάδων). Κατά τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, το αρτηριακό τοίχωμα υφίσταται προοδευτικά αλλοιώσεις σε σχέση με τα ινίδια κολλαγόνου και ελαστίνης. Τα ινίδια ελαστίνης χαρακτηρίζονται από αυξημένη αποδόμηση, ενώ τα ινίδια κολλαγόνου από υπερπαραγωγή. Αυτή η δυσλειτουργία ευνοείται από τα λεία μυϊκά κύτταρα τα οποία έχουν μεταναστεύσει κατά την αθηροσκληρωτική διαδικασία, αλλά και από τη συγκέντρωση πρωτεασών (κυρίως των μεταλλοπρωτεϊνασών), οξειδωτικών ουσιών και άλλων προφλεγμονωδών παραγόντων (πχ IL-1, TNF-a). Ιστολογικές μελέτες έχουν αποκαλύψει επιπλέον διήθηση από μακροφάγα, μονοπύρηνα, 53

54 κυτοκίνες και άλλους παράγοντες (TGF, ICAM). Επιπρόσθετα, ποιοτικές αλλαγές που αφορούν τις συνδέσεις μεταξύ των πρωτεϊνικών μορίων της μεσοκυττάριας ουσίας με τα υπόλοιπα κύτταρα, επιτείνουν τις συγκεκριμένες αλλοιώσεις. Πρωτεύοντα ρόλο σε αυτό κατέχουν τα AGES (advanced glycation end products), τα οποία παράγονται από μη ενζυμική πρωεϊνική γλυκόλυση και συμβάλουν σε μη αντιστρεπτή σύνδεση μεταξύ πρωτεϊνικών μορίων. Αποτέλεσμα όλων αυτών, είναι η προοδευτική σκλήρυνση του αρτηριακού τοιχώματος και η απώλεια της ελαστικότητάς του. 24 Η σκληρότητα του αρτηριακού τοιχώματος (wall stiffness) έχει προταθεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, περιλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της καρδιακής ανεπάρκειας. Επιπρόσθετα, έχει προταθεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου και για την πρόκληση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, άνοιας και νεφρικής νόσου. Όσο προοδεύουν οι αθηροσκληρωτικές βλάβες και το τοίχωμα των στεφανιαίων αρτηριών υφίσταται ποιοτικές και ποσοτικές μεταβολές, φαίνεται να επιταχύνεται η διαδικασία αθηρογένεσης, καθώς οι μεταβολές αυτές συνεπάγονται τη μεταβολή των τοπικών αιμορρεολογικών συνθηκών. Παράλληλα, η αρτηριακή σκληρότητα δύναται να επιδεινώσει τη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και αυτά με τη σειρά τους να επιτείνουν περαιτέρω τη σκληρότητα, μέσα από την ελαττωμένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου. Έχει προταθεί και η αντίθετη άποψη, ότι η αυξημένη τοιχωματική σκληρότητα οδηγεί σε δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και αυτή με τη σειρά της σε περαιτέρω αύξηση της τοιχωματικής σκληρότητας. Σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την τοιχωματική σκληρότητα, εκτός από την αθηροσκλήρωση, αποτελούν η αρτηριακή υπέρταση και η ηλικία Η τοιχωματική σκληρότητα περιγράφει την ακαμψία του αρτηριακού τοιχώματος και εκπροσωπεί τη στιγμιαία κλίση της σχέσης πίεση-όγκος (ΔP/ΔV) Δείκτες μέτρησης της τοιχωματικής σκληρότητας Υφίσταται μία πληθώρα δεικτών που ποσοτικοποιούν την τοιχωματική σκληρότητα. Όπως συνηθίζεται όταν υπάρχουν πολλαπλοί δείκτες, κανένας από αυτούς δεν έχει αποδειχτεί καλύτερος και όλοι αντιμετωπίζουν προβλήματα στη μέτρηση και την ερμηνεία. Οι δείκτες που χρησιμοποιούνται συχνότερα είναι: Ταχύτητα του όγκου παλμού Τον πλέον αξιοσέβαστο και πιθανόν αρτιότερο μέχρι σήμερα δείκτη 54

55 μέτρησης της τοιχωματικής σκληρότητας αποτελεί η ταχύτητα του όγκου παλμού (pulse wave velocity, PWV). Η ταχύτητα του όγκου παλμού συνιστά την ταχύτητα με την οποία ταξιδεύει ο όγκος παλμού κατά μήκος ενός τμήματος του αρτηριακού τοιχώματος (μονάδα μέτρησης: εκατοστά/δευτερόλεπτο). 27 Για τον υπολογισμό της χρησιμοποιούνται διάφορες μέθοδοι, όπως η καρωτιδική-μηριαία ταχύτητα όγκου παλμού (carotid-femoral PWV), η καρωτιδική-κερκιδική ταχύτητα όγκου παλμού (carotid-radial PWV) και η βραχιόνιος-αστραγαλιαία ταχύτητα όγκου παλμού (brachial-ankle PWV). Υπολογίζεται η χρονική καθυστέρηση Δt από τη διαφορά του χρονικού διαστήματος που χρειάζεται για να φτάσει η κυματομορφή στη ρίζα της καρωτίδας και στη μηριαία αρτηρία. Συγχρόνως μετράται η απόσταση που χρειάζεται να διανύσει το παλμικό κύμα για να φτάσει από το υπερστερνικό βοθρίο στην καρωτίδα και στη μηριαία αρτηρία και υπολογίζεται η διαστηματική διαφορά. Αυτή η διαφορά διαιρείται με τη χρονική καθυστέρηση και έτσι προκύπτει η ταχύτητα του όγκου παλμού. Παρόμοια μέθοδος χρησιμοποιείται και για τον υπολογισμό της καρωτιδικήςκερκιδικής ταχύτητας όγκου παλμού, όπου χρησιμοποιούνται η δεξιά κοινή καρωτίδα και η δεξιά κερκιδική αρτηρία, καθώς και για τον υπολογισμό της βραχιόνιας-αστραγαλιαίας ταχύτητας όγκου παλμού, όπου χρησιμοποιούνται το δεξιό άνω άκρο-δεξιό κάτω άκρο και το δεξιό άνω άκρο-αριστερό κάτω άκρο και από αυτά λαμβάνεται υπόψη το υψηλότερο αποτέλεσμα Επίσης, για τον υπολογισμό της ταχύτητας του όγκου παλμού χρησιμοποιούνται οι εξισώσεις των Moens-Kortewerg και των Bramwell- Hill. Ο όγκος παλμού διαδίδεται κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου και η ταχύτητά του επηρεάζεται από τα ελαστικά και γεωμετρικά του χαρακτηριστικά, όπως επίσης και από την πυκνότητα του αίματος. Καθώς το αίμα περιέχεται σε ένα σύστημα ελαστικών αγωγών, η ενέργεια διάδοσης του κύματος προκύπτει κυρίως κατά μήκος του αρτηριακού τοιχώματος και όχι από το ασυμπίεστο αίμα. Κατ αυτόν τον τρόπο οι ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος, όπως το πάχος και η διάμετρός του, αποτελούν τους καθοριστικούς παράγοντες της ταχύτητας του όγκου παλμού. Η συγκεκριμένη συλλογιστική αποδίδεται μαθηματικά με τις εξισώσεις: PWV 2 = E h 2 ρ R (εξίσωση Moens-Kortewerg) PWV 2 ΔΡ V = Δ V ρ (εξίσωση Bramwell-Hill), όπου PWV είναι η ταχύτητα όγκου παλμού, Ε είναι o παράγοντας του Young, h το πάχος του τοιχώματος, ρ είναι η πυκνότητα του αίματος, 55

56 ΔP και ΔV είναι οι μεταβολές της πίεσης και του όγκου αντίστοιχα, R είναι η ακτίνα του αυλού και V είναι η εγκάρσια τομή του αρτηριακού αυλού στη διαστολή. Για τις παραπάνω μετρήσεις χρησιμοποιείται ένας ευαίσθητος στην πίεση μορφομετατροπέας και η ταχύτητα του όγκου παλμού υπολογίζεται από το μέσο όρο 10 συνεχών κυματομορφών, ώστε να καλυφθεί ένας πλήρης αναπνευστικός κύκλος Παράγοντας του Peterson Ο παράγοντας του Peterson ή παράγοντας ελαστικότητας Εp (elastic modulus ή pressure strain elastic modulus ή Peterson s modulus) αντιπροσωπεύει την πίεση που πρέπει να ασκηθεί για την (θεωρητικά) 100% αύξηση της διαμέτρου ενός αγγείου συγκεκριμένου μήκους που βρίσκεται σε φάση ηρεμίας. Χρησιμοποιεί τη διαφορά στη διάμετρο του αυλού ανάμεσα στη διαστολή και τη συστολή, την αντίστοιχη μεταβολή της πίεσης και τη μέση διάμετρο: ΔP d Ep =, Δd όπου ΔP είναι η συστολική μείον τη διαστολική πίεση, d είναι η μέση διάμετρος και Δd είναι η διαφορά στη διάμετρο από τη διαστολή στη συστολή. 27, Παράγοντας του Young Ο παράγοντας του Young (Young s modulus ή Incremental modulus Einc) αποτελεί τον πιο συχνά χρησιμοποιούμενο δείκτη που περιγράφει τη σκληρότητα του υποστρώματος και όχι τη συνολική σκληρότητα του τοιχώματος. Καθώς αναφέρεται στο υπόστρωμα, είναι ανεξάρτητος από το πάχος του αρτηριακού τοιχώματος και τυχόν μεταβολή του αντιστοιχεί σε μεταβολή στη σύνθεση του τοιχώματος (π.χ. μεταβολή στην αναλογία ελαστίνης-κολλαγόνου). Υπολογίζεται από τον τύπο: ΔP d E =, Δd h όπου ΔP είναι η συστολική μείον τη διαστολική πίεση, d είναι η μέση διάμετρος, h είναι το πάχος του τοιχώματος και Δd είναι η διαφορά της διαμέτρου μεταξύ συστολής και διαστολής. Ο παράγοντας Young αντιπροσωπεύει τον παράγοντα ελαστικότητας ανά μονάδα επιφάνειας, δηλαδή την πίεση που πρέπει να ασκηθεί ανά τετραγωνικό εκατοστό για την (θεωρητικά) 100% αύξηση της 56

57 διαμέτρου ενός αγγείου συγκεκριμένου μήκους που βρίσκεται σε φάση ηρεμίας. 27,31 E = Ep d 2h Δείκτης β O δείκτης βήτα (β, beta index ή stiffness index) συνιστά δείκτη διατασιμότητας των στεφανιαίων αγγείων, ο οποίος είναι ανεξάρτητος από την αρτηριακή πίεση. Στηρίζεται σε μετρήσεις που λαμβάνονται με ενδοστεφανιαίο υπέρηχο (IVUS) και υπολογίζεται από τον τύπο: ln( SBP / DBP) B =, dd / μ έση διαστολικ ή δι άμετρος όπου SBP είναι η συστολική αρτηριακή πίεση, DBP είναι η διαστολική αρτηριακή πίεση και dd είναι η διαφορά μεταξύ συστολικής και διαστολικής μέσης διαμέτρου Συντελεστής διατασιμότητας O συντελεστής διατασιμότητας (distensibility coefficient, DC) αναφέρεται στη σχετική μεταβολή της διαμέτρου του αυλού κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου, λόγω μεταβολής στην τοπική αρτηριακή πίεση: ΔD DC = 2, Δ d ΔP όπου ΔD είναι η μεταβολή της διαμέτρου, Dd η τελοδιαστολική διάμετρος του αγγείου και ΔP η μεταβολή της πίεσης (συστολική μείον διαστολική). Η διατασιμότητα θεωρείται αντίστροφο του παράγοντα ελαστικότητας Εp. Οι μετρήσεις κανονικά πρέπει να γίνονται ακριβώς την ίδια ώρα και στο ίδιο σημείο με τις μεταβολές της διαμέτρου. Πρακτικά, όμως, αυτό είναι δύσκολο και χρονοβόρο. Οι μεταβολές της διαμέτρου και η τελοδιαστολική διάμετρος μετρώνται στην καρωτίδα, ενώ η μεταβολή της πίεσης μετράται στη βραχιόνιο. Η ΔD και η Dd μπορούν να υπολογιστούν με ακρίβεια αναίμακτα με Β- mode και Μ-mode υπερηχογράφημα, ενώ η ΔP μετράται στη βραχιόνιο αρτηρία και θεωρείται ότι αντικατοπτρίζει την αντίστοιχη μεταβολή πίεσης στην καρωτίδα. Για τη μέτρηση της ΔΡ χρησιμοποιούνται 4 μέθοδοι: 57

58 α. μέσος όρος των πιέσεων που καταγράφονται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας των μετρήσεων, β. μέσος όρος της 2 ης,3 ης και 4 ης καταγραφής πίεσης, γ. μέσος όρος των πιέσεων αμέσως πριν και αμέσως μετά από κάθε υπολογισμό του DC, δ. μέσος όρος 3 πιέσεων που βρίσκονται πλησίον του υπολογισμού του DC Αρτηριακή ευενδοτότητα H αρτηριακή ευενδοτότητα (arterial compliance) ορίζεται ως ο λόγος της μεταβολής του όγκου, προς τη μεταβολή της πιέσεως. Για τον υπολογισμό της χρησιμοποιείται η απόλυτη μεταβολή της διαμέτρου ή της διατομής προς την ασκούμενη πίεση σε ένα συγκεκριμένου μήκους αγγείο: ΔD / ΔΡ, όπου ΔD είναι η μεταβολή της διαμέτρου ή της διατομής και ΔP η μεταβολή της πίεσης. Οι μετρήσεις λαμβάνονται μη επεμβατικά από την ανάλυση του διαγράμματος της πίεσης των αρτηριακών κυματομορφών που καταγράφονται στην κερκιδική αρτηρία. 27 Σχετιζόμενες με την αρτηριακή ευενδοτότητα και την αρτηριακή διατασιμότητα είναι η βραχιόνιος αρτηριακή ευενδοτότητα (ΒΑΕ) και η βραχιόνιος αρτηριακή διατασιμότητα (ΒΑΔ) αντίστοιχα. Η ΒΑΕ προκύπτει από παραμέτρους των κυματομορφών και αποδίδεται με την εξίσωση: BAE = 2 2 Do π ( Do + Lc) ( dp / dt pp ) t pp, όπου Do είναι η διάμετρος της βραχιόνιας αρτηρίας, η οποία προκύπτει εμπειρικά χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο που στηρίζεται στο φύλο, το ύψος και τη μέση αρτηριακή πίεση και η οποία επικυρώνεται με Β-mode υπερηχογράφημα, Lc είναι το δραστικό μήκος της περιχειρίδας, dp / dt pp είναι το εύρος από την κορυφή της θετικής στην κορυφή της αρνητικής μετρώμενης πίεσης και t pp είναι ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ των 2 κορυφών. Η ΒΑΔ υπολογίζεται ως η ποσοστιαία μεταβολή του όγκου ανά μεταβολή της πίεσης, χρησιμοποιώντας τη σχέση 34 : BAE 4π BAΔ = =. 2 π ( Do / 4) Lc ( dp / dt pp ) t pp 58

59 4.2 Αγγειακή αναδιαμόρφωση Όπως έχει αναπτυχθεί στο αντίστοιχο κεφάλαιο, στο τοίχωμα του αγγείου κατά τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης συμβαίνουν μία σειρά από ενέργειες οι οποίες καταλήγουν στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας. Καθώς αναπτύσσεται η αθηρωματική πλάκα δημιουργούνται συμπιεστικά φαινόμενα εντός του τοιχώματος, τα οποία αλλοιώνουν την υπάρχουσα μορφολογία. Από μελέτες έχει δειχθεί ότι ο αυλός διατηρείται σταθερός μέχρις ότου η επιφάνεια της πλάκας σε κάθετη διατομή του αγγείου φτάσει το 40% της συνολικής επιφάνειάς του. Τελεολογικά, το γεγονός αυτό εξυπηρετεί την απρόσκοπτη μεταφορά αίματος στα μυοκαρδιακά κύτταρα. Από αυτό το σημείο και έπειτα, η πορεία εξέλιξης της πλάκας μπορεί να είναι πολλαπλή, χωρίς να είναι απολύτως σαφής ο λόγος που συμβαίνει αυτό. Παράλληλα, έχει βρεθεί πως εξαρχής μπορεί να μικρύνει ο αυλός του αγγείου με αντίστοιχη σμίκρυνση της συνολικής περιφέρειας του αγγείου. Σημαντικός φαίνεται πως είναι ο ρόλος των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων προς τη μορφολογική εξέλιξη που θα ακολουθήσει μία πλάκα. Οι συνολικές μορφές αναδιαμόρφωσης ενός αγγείου στο οποίο υπάρχει αθηροσκλήρωση είναι τέσσερις. Αρχικά, διαχωρίζονται σε θετική και αρνητική αναδιαμόρφωση. Κριτήριο για το συγκεκριμένο διαχωρισμό αποτελεί η επιφάνεια του αγγείου από την κεντρική γραμμή του αυλού έως το έξω ελαστικό πέταλο σε ένα σημείο με αθηροσκλήρωση, σε σχέση με την επιφάνεια της ίδιας περιοχής πριν της εμφάνιση αθηροσκλήρωσης. Όταν η διαφορά αυτή έχει θετικό πρόσημο, τότε ομιλούμε περί θετικής αναδιαμόρφωσης, ενώ όταν έχει αρνητικό πρόσημο τότε αναφερόμαστε σε αρνητική αναδιαμόρφωση. Όσον αφορά τη θετική αναδιαμόρφωση, αυτή επιμερίζεται σε τρεις κατηγορίες: διατατική, αντιρροπιστική και ατελή. Η διάκριση αυτή βασίζεται στο λόγο: ΔΕΕΜ, Δαθ ήρωμα όπου ο όρος ΔΕΕΜ (ΕΕΜ, external elastic membrane, έξω ελαστικό πέταλο) αναφέρεται στη διαφορά της επιφάνειας μεταξύ έξω ελαστικού πετάλου και κεντρικής γραμμής του αυλού μετά και προ την εμφάνιση αθηροσκλήρωσης και Δαθήρωμα είναι η διαφορά της επιφάνειας μεταξύ έξω ελαστικού πετάλου και αυλού μετά και προ την εμφάνιση αθηροσκλήρωσης. Όταν ο λόγος αυτός είναι >1, τότε πρόκειται για διατατική αναδιαμόρφωση, όταν κυμαίνεται από 0 έως 1 πρόκειται για ατελή αναδιαμόρφωση, ενώ όταν βρίσκεται πέριξ της μονάδος, τότε πρόκειται για αντιρροπιστική αναδιαμόρφωση

60 Προς ευκολότερη κατανόηση των παραπάνω λόγων και σχέσεων, οι τέσσερις μορφές αναδιαμόρφωσης μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: i) Θετική Διατατική = διεύρυνση του αυλού και αύξηση της συνολικής διατομής του αγγείου, ii) Θετική Αντιρροπιστική = διατήρηση του αυλού και αύξηση της συνολικής διατομής του αγγείου, iii) Θετική Ατελής = περιορισμός του αυλού και αύξηση της συνολικής διατομής του αγγείου, iv) Αρνητική = περιορισμός του αυλού και της συνολικής διατομής του αγγείου (Εικόνα 10). Εικόνα 10. Οι διάφορες μορφές αγγειακής αναδιαμόρφωσης (προσαρμοσμένο από Antoniadis et al. The role of endothelial shear stress in the destabilization of coronary plaque: acute coronary syndromes and rapid plaque progression. In C. Arampatzis et al. Coronary Atherosclerosis: Current Management and Treatment). 4.3 Εκκεντρότητα Οι αθηρωματικές πλάκες διακρίνονται, επίσης, σε συγκεντρικές και σε έκκεντρες. Οι συγκεντρικές αναφέρονται σε πλάκες οι οποίες καταλαμβάνουν όλη την περιφέρεια του αγγείου, ενώ οι έκκεντρες πλάκες αφορούν εκείνες οι οποίες παρουσιάζουν εστιακή εντόπιση σε ένα αγγείο. 60

61 λόγος: Για τη συγκεκριμένη διάκριση μίας πλάκας χρησιμοποιείται ο μέγιστη απ όσταση ελάχιστη απ όσταση, μέγιστη απ όσταση όπου η απόσταση αναφέρεται από το κέντρο του αυλού έως το έξω ελαστικό πέταλο. Όταν η τιμή που προκύπτει είναι μεγαλύτερη από 0.5, τότε πρόκειται για έκκεντρη πλάκα, ενώ όταν η τιμή είναι ίση ή μικρότερη από 0.5, τότε πρόκειται για συγκεντρική πλάκα (Εικόνα 11) Γεωμετρικά χαρακτηριστικά Η περαιτέρω αναζήτηση παραγόντων που ευνοούν την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, οδήγησε την έρευνα στη διερεύνηση των γεωμετρικών χαρακτηριστικών των αρτηριών. Κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου επισυμβαίνει μία διαρκής μεταβολή των χαρακτηριστικών των αγγείων, η οποία οφείλεται στην αέναη κίνηση της καρδιάς κατά την εξυπηρέτηση του τελεολογικού της ρόλου. Η μεταβολή των χαρακτηριστικών αυτών ενδέχεται να τροποποιεί τις μηχανικές ιδιότητες του τοιχώματος. Η τροποποίηση καθ αυτή των μηχανικών ιδιοτήτων του τοιχώματος πιθανόν οδηγεί στην καταπόνηση των αγγείων και τη συσσώρευση μηχανικού στρες, το οποίο μπορεί να πυροδοτήσει τη έναρξη της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. Επιπλέον, καθώς αλλάζει η γεωμετρία των αρτηριών, ακουλουθείται αδήριτα από αντίστοιχη αλλαγή του αυλού και των αιμοδυναμικών συνθηκών που επικρατούν. Ενδεχομένως, αυτή η μεταβολή των αιμοδυναμικών συνθηκών να είναι ικανή να τροποποιήσει τη φυσική ιστορία της αθηροσκλήρωσης. Μελέτες με τη χρήση κλασικής στεφανιογραφίας και ενδοστεφανιαίου υπέρηχου σε περιορισμένο αριθμό αρτηριών έχουν καταδείξει τη μεταβλητότητα γεωμετρικών χαρακτηριστικών κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου, προτείνοντας κάποια θέση στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Στους γεωμετρικούς παράγοντες που μελετώνται, ανήκουν η καμπυλότητα και η στρέψη και περιγράφουν την ευλυγισία ενός αγγείου. Η καμπυλότητα (curvature, κ) ορίζεται ως η απόκλιση από την ευθεία. Περιγράφεται από την εξίσωση: κ = 2 2 ( y' z'' y'' z' ) + ( z' x'' z'' z' ) + ( x' y'' x'' y' ) ( z' + y' + z' ) Όπου x, y, z είναι οι συντεταγμένες ενός σημείου στο χώρο και,, 2 1/ 2 61

62 Εικόνα 11. Παράδειγμα συγκεντρικής και έκκεντρης πλάκας, όπως προκύπτει από μελέτη με IVUS. Στην επάνω πλάκα η μέγιστη απόσταση είναι 1.77, ενώ η ελάχιστη 1.55, οπότε ο δείκτης εκκεντρότητας είναι 0,12 (συγκεντρική πλάκα). Στην κάτω πλάκα, οι αντίστοιχες αποστάσεις είναι 2.24 και 0.35, οπότε ο δείκτης εκκεντρότητας είναι 0.84 (έκκεντρη πλάκα). (EEM = έξω ελαστικό πέταλο, max = η μέγιστη απόσταση από το κέντρο του αυλού, min = η ελάχιστη απόσταση από το κέντρο του αυλού) (από Ito et al. Int J Cardiol Nov;86(1):99-105). 62

63 αποτελούν αντίστοιχα την πρώτη, δεύτερη και τρίτη παράγωγο. Ακόμη, η καμπυλότητα μπορεί να θεωρηθεί ως το αντίστροφο της ακτίνας του κύκλου που περνάει από την υπό μελέτη καμπύλη: 1 κ = R Όσο μεγαλύτερη είναι η καμπυλότητα, τόσο μεγαλύτερη είναι η απόκλιση από την ευθεία. Η στρέψη (torsion, τ) περιγράφει την απόκλιση από το επίπεδο. Περιγράφεται από τη σχέση: τ = x' abs x'' x''' y' y'' y''' z' z'' z''' ( y' z'' y'' z' ) 2 + ( z' x'' z'' x' ) 2 + ( x' y'' x'' x'' y ' ) 2 όπου abs είναι η απόλυτη τιμή, x, y, z οι συντεταγμένες ενός σημείου στο χώρο και,, αποτελούν αντίστοιχα την πρώτη, δεύτερη και τρίτη παράγωγο. Όσο μεγαλύτερη είναι η στρέψη, τόσο μεγαλύτερη είναι η απόκλιση από το επίπεδο. Στα γεωμετρικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνονται, επίσης, η απόσταση που διανύει ένα τμήμα του αγγείου κατά την κίνησή του μεταξύ των δύο φάσεων του καρδιακού κύκλου (displacement), καθώς και η σχετική μεταβολή του μήκους του τμήματος μεταξύ των δύο φάσεων του κύκλου (axial strain)

64 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΕΜΠΤΟ ΑΞΟΝΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ Η κλασική στεφανιογραφία στοχεύει στον προσδιορισμό της τοπογραφικής ανατομικής των στεφανιαίων αγγείων και τον υπολογισμό του βαθμού των τυχόν στενώσεων στη βατότητα του αυλού τους. Με τα σημερινά δεδομένα, αποτελεί το χρυσό κανόνα στην εκτίμηση της ακεραιότητας του αυλού των στεφανιαίων αγγείων. Ωστόσο, αδυνατεί να εκτιμήσει την κατάσταση του τοιχώματός τους και τυχόν υπάρχουσες βλάβες, οι οποίες δεν περιορίζουν τη βατότητα, καθώς πρόκειται, ουσιαστικά, για μία αυλογραφία (Eικόνα 12). Περισσότερες πληροφορίες για τη σύσταση του τοιχώματος μπορούν να αποκομιστούν από την ταυτόχρονη χρήση της κλασικής στεφανιογραφίας και του ενδοστεφανιαίου Εικόνα 12. Ο αυλός μπορεί να διατηρεί τη βατότητά του, παρά τις αθηρωματικές αλλοιώσεις που μπορεί να υφίσταται το τοίχωμά του (από Naghavi et al. Circulation Oct 7;108(14):1666). 64

65 υπέρηχου. Εντούτοις, αμφότερες οι μέθοδοι είναι αιματηρές και ενέχουν τον κίνδυνο επιπλοκών. Στις επιπλοκές περιλαμβάνονται ο διαχωρισμός της αρτηρίας, η διάτρησή της, αρρυθμίες και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε ποσοστό λιγότερο από 2% (1,8%, θνητότητα 0,1%), το οποίο, όμως, αυξάνεται σημαντικά σε περίπτωση που ο ασθενής βρίσκεται σε ασταθή κατάσταση, όπως καταπληξία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ή πάσχει από καρδιομυοπάθεια Η ανάγκη να υπερκερασθούν τα παραπάνω εμπόδια, οδήγησε στην εισαγωγή της ηλεκτρονικής αξονική τομογραφίας στο πεδίο απεικόνισης των στεφανιαίων αρτηριών και την περαιτέρω ανάπτυξη της συγκεκριμένης τεχνολογίας (αξονική στεφανιογραφία). Η αξονική στεφανιογραφία στηρίζεται στη χρήση αξονικών τομογράφων πολλαπλών τομών. Τα πρώτα βήματα ξεκίνησαν με μόλις 4 ανιχνευτές εκπομπής ακτινοβολίας, οι οποίες στη συνέχεια αντικαταστάθηκαν από 16, για να φτάσουμε σταδιακά στις 64, 128 και 256. Πλέον υφίσταται πολυτομικοί τομογράφοι 320 τομών. Οι καρδιακοί παλμοί καταγράφονται από τον τομογράφο και συγχρονίζονται με το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ταυτόχρονης ηλεκτροκαρδιογραφικής καταγραφής, ECG gated), αποτέλεσμα το οποίο επιτρέπει τόσο τη χρήση εικόνων από οποιαδήποτε φάση του καρδιακού κύκλου, όσο και τη μικρότερη χρήση ακτινοβολίας. Ορισμένοι τομογράφοι με περισσότερες από 128 ανιχνευτές ακτινοβολίας είναι διπλής ενέργειας και αποτελούνται από διπλή λυχνία. Η διπλή λυχνία αναφέρεται σε δύο πηγές ακτινοβολίας και σε δύο αισθητήρες ανίχνευσης της ακτινοβολίας, οι οποίες βρίσκονται μεταξύ τους στις Κατ αυτόν τον τρόπο, οι αξονικοί τομογράφοι 256 τομών αποτελούνται από δύο λυχνίες 128 τομών, αυξάνοντας έτσι τη χρονική διακριτική ικανότητα. Η διπλή ενέργεια αναφέρεται στην εκπομπή ακτινοβολίας με διαφορετικά δυναμικά, ώστε να αυξηθεί η διαφοροποίηση των ιστών και η διακριτική ικανότητα. Έτσι, επιτυγχάνεται η έγκαιρη και έγκυρη απεικόνιση των ιστών. Μετά τη λήψη των αξονικών τομών, ακολουθεί η επεξεργασία της εικόνας τους από άλλη μονάδα επεξεργασίας με κατάλληλο λογισμικό και τη χρήση συγκεκριμένων πρωτοκόλλων (MIP, maximum intensity projection, εικόνα μέγιστης ανασύνθεσης και MPR, three-dimensional multiplanar, τρισδιάστατη ανασύνθεση από πολλαπλά επίπεδα) Η χρήση της αξονικής στεφανιογραφίας είναι ταχύτατη, μόλις 5 δευτερόλεπτα αρκούν για τη λήψη των αξονικών τομών. Πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια μίας μόνο αναπνευστικής κίνησης, διευρύνοντας πλέον τη χρήση της και σε άτομα που αδυνατούν να κρατήσουν την αναπνοή τους για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η ποσότητα του σκιαστικού που χρησιμοποιείται είναι λιγότερη από την αντίστοιχη που χρησιμοποιείται στην κλασική στεφανιογραφία. Αρχικά, η ακτινοβολία ήταν μεγαλύτερη στους αξονικούς τομογράφους των 64 τομών σε σχέση με την κλασική στεφανιογραφία (15 msv με εύρος msv vs. 7mSv με εύρος 2-65

66 16mSv). Ωστόσο, με τις σύγχρονες λυχνίες η ακτινοβολία ελαττώθηκε σε συγκρίσιμα επίπεδα (4 msv με εύρος 2-18mSv), ενώ με την εισαγωγή της ταυτόχρονης ηλεκτροκαρδιογραφικής καταγραφής το όφελος είναι σαφές από τη χρήση της αξονικής στεφανιογραφίας σε σχέση με την κλασική στεφανιογραφία ως προς την ακτινοβολία (3 msv με εύρος 2-4mSv). 46 Σχετικό μειονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η αδυναμία εφαρμογής της σε άτομα με αρρυθμίες (π.χ. κολπική μαρμαρυγή, πολλαπλές έκτακτες συστολές) και με καρδιακή συχνότητα μεγαλύτερη των 75 σφύξεων/λεπτό, αν και η χρήση των αξονικών τομογράφων 320 τομών φαίνεται να υπερνικά και αυτό το εμπόδιο. Πρέπει να αποφεύγεται η κόπωση και η χρήση καφεΐνης πριν την εξέταση, ενώ δύναται να χρησιμοποιηθεί β-αποκλειστής για την επίτευξη της καρδιακής συχνότητας-στόχου. Όσο αυξάνεται ο δείκτης μάζας σώματος, ενδέχεται να ελαττώνεται η διακριτική ικανότητα. Άτομα που αδυνατούν να κρατήσουν την ανάσα τους για 10 δευτερόλεπτα δεν μπορούν να ακολουθήσουν τη συγκεκριμένη εξέταση, λόγω των αναπνευστικών παρασίτων. 66

67 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΚΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΜΗΧΑΝΙΚΗ 6.1 Ο ρόλος της καρδιαγγειακής μηχανικής Όπως αναπτύχθηκε σε προηγούμενο κεφαλαίο, έχει γίνει αντιληπτός ο σημαντικός ρόλος των αιμορρεολογικών παραγόντων στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Στην προσπάθεια να μελετηθεί ο ρόλος τους, έχει συμβάλει ουσιωδώς η καρδιαγγειακή μηχανική ή υπολογιστική μηχανική των ρευστών (Computational Fluid Dynamics, CFD). Η CFD κατέχει σημαντικό ρόλο όχι μόνο στην προσπάθεια κατανόησης της παθοφυσιολογίας της αθηροσκλήρωσης, αλλά και στη δημιουργία προγνωστικών μοντέλων, ενώ παράλληλα αποκαλύπτει τις ιδιαιτερότητες της ροής στα στεφανιαία αγγεία. Η CFD περιλαμβάνει τη χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών στη μελέτη της μηχανικής των ρευστών και στην προκείμενη περίπτωση του αίματος. Οι ηλεκτρονικοί υπολογιστές δίνουν τη δυνατότητα εφαρμογής μαθηματικών μοντέλων που αφορούν τη ροή και την προσομοίωση σε συνθήκες ανάλογες με αυτές που επικρατούν στα στεφανιαία αγγεία. Στηρίζεται στην επίλυση των εξισώσεων Navier-Stokes που καθορίζουν τη ροή του αίματος εντός του αυλού των αγγείων και τα λογισμικά που χρησιμοποιούνται προσφέρουν ταχύτατα και αξιόπιστα αποτελέσματα που μπορούν εύκολα να επαληθευτούν με πειραματικά ή άλλα δεδομένα διαθέσιμα στη βιβλιογραφία. Οι ηλεκτρονικοί υπολογιστές με την επακόλουθη αύξηση της υπολογιστικής τους μνήμης και ισχύος έχουν τη δυνατότητα επίλυσης ακόμη και των πιο δύσκολων μαθηματικών εξισώσεων ροής, προσφέροντας δυνατότητες που δε θα μπορούσαν να επιτευχθούν χωρίς την παρουσία τους. 67

68 6.2 Επεξεργασία υπολογιστικού δικτύου Σε πρώτο στάδιο, απαραίτητο βήμα αποτελεί ο καθορισμός της γεωμετρίας του προβλήματος που πρόκειται να επιλυθεί. Η γεωμετρία περιλαμβάνει τα όρια και τις επιφάνειες εντός των οποίων θα εφαρμοστούν οι εξισώσεις ροής. Η γεωμετρία καθορίζεται από ειδικά λογισμικά προγράμματα σχεδιασμού (Computer Aided Design, CAD), τα οποία έχουν τη δυνατότητα κατασκευής της γεωμετρίας. Υπάρχουν, όμως, και λογισμικά προγράμματα τρισδιάστατης ανασύνθεσης αντικειμένων, τα οποία δύνανται να καθορίσουν από μόνα τους τη γεωμετρία. Η γεωμετρία που δημιουργείται πρέπει να εξαχθεί με συγκεκριμένη μορφή αρχείου, ώστε στη συνέχεια να μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τα υπόλοιπα λογισμικά που είναι απαραίτητα στη διαδικασία της CFD. Οι συνηθέστερες μορφές εξόδου του γεωμετρικού καθορισμού, περιλαμβάνουν τις μορφές «iges», «ASCII STL», «Binary STL» και «DXF». Για την επίλυση των πολύπλοκων εξισώσεων ροής, σημαντικότατο επόμενο βήμα του καθορισμού της γεωμετρίας αποτελεί η δημιουργία υπολογιστικού δικτύου ή πλέγματος (computational grid ή mesh). Κατά βάση υπάρχουν δύο τεχνικές δημιουργίας υπολογιστικών δικτύων, τα δομημένα (structured) και τα μη δομημένα (unstructured) δίκτυα. Στα δομημένα υπολογιστικά δίκτυα η δομή της αρτηρίας υπόκειται αυτόματη υποδιαίρεση σε έναν καθορισμένο αριθμό στοιχείων τόσο κατά τον επιμήκη άξονα όσο και προς την περιφέρεια με ομοιόμορφη δομή, συνήθως αποτελούμενη από κυβοειδή ή παραλληλόγραμμα. Αντίθετα, στα μη δομημένα υπολογιστικά δίκτυα υφίσταται μη καθορισμένη κατανομή των στοιχείων, τα οποία συνήθως αφορούν τετράεδρα και εξάεδρα, μέσα από τη χρήση εξειδικευμένων αλγορίθμων. Η χρήση των μη δομημένων υπολογιστικών δικτύων ευνοείται στις περιπτώσεις μη ομαλών γεωμετριών, όπως για παράδειγμα οι αρτηρίες. Προσφέρουν τη δυνατότητα επίλυσης των εξισώσεων ροής αρχικά με τη χρήση υπολογιστικουύ δικτύου μικρότερης ανάλυσης, το οποίο βάσει του σφάλματος επίλυσης στις διάφορες περιοχές βαίνει αυξανόμενο σε ανάλυση, ώστε τελικά να επιτευχθεί μεγαλύτερη ανάλυση του δικτύου στις περιοχές όπου το σφάλμα είναι μεγαλύτερο. Δημιουργείται, δηλαδή, μία πύκνωση ή αραίωση του δικτύου ανάλογα με τις τοπικές συνθήκες, ενώ παράλληλα εξασφαλίζει ελάττωση του υπολογιστικού χρόνου και του χώρου αποθήκευσης των δεδομένων. Για τη δημιουργία των υπολογιστικών δικτύων όγκου, χρησιμοποιείται η μεθοδολογία των πεπερασμένων στοιχείων. Πρόκειται για μία μέθοδο κατά την οποία μία συνεχής μεταβλητή με άπειρους βαθμούς ελευθερίας προσεγγίζεται από ένα σύστημα στοιχείων με καθορισμένο αριθμό αγνώστων. Αυτό σημαίνει ότι μία μεγάλη και πολύπλοκη γεωμετρία διαιρείται σε μικρότερες και απλούστερες γεωμετρίες μέσα από τη δημιουργία ενός πεπερασμένου αριθμού στοιχείων. Τα 68

69 στοιχεία αυτά αφορούν πολύ μικρές περιοχές, οι οποίες διασυνδέονται μεταξύ τους σε διακεκριμένα σημεία (κόμβοι). Τα στοιχεία αυτά είναι συνήθως τετράεδρα ή κυβοειδή (Eικόνα 13), όπου στο καθένα ξεχωριστά εφαρμόζονται οι εξισώσεις ροής. Παράλληλα, πραγματοποιείται προσαρμογή του υπολογιστικού δικτύου εντός της γεωμετρίας που έχει καθοριστεί. Το τελικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα από το συνυπολογισμό όλων των επιμέρους εξισώσεων στο σύνολο του υπολογιστικού χώρου. Η συγκεκριμένη τεχνική είναι η καταλληλότερη για την επίλυση προβλημάτων που αφορούν μη ομαλή γεωμετρία. Με τη μέθοδο αυτή τα πλέον πολύπλοκα προβλήματα φυσικής και μηχανικής δύνανται να προσεγγιστούν (Εικόνα 14). 47 Εικόνα 13. Πεπερασμένα στοιχεία (όγκοι) που συνήθως χρησιμοποιούνται στη δημιουργία υπολογιστικού δικτύου. Εικόνα 14. Διατομή μη δομημένου υπολογιστικού δικτύου, στο οποίο πρόκειται να εφαρμοστούν οι εξισώσεις ροής. 69

70 6.3 Επίλυση των εξισώσεων ροής Η επίλυση των προβλημάτων ροής, περιλαμβάνει την ικανοποίηση τριών θεμελιωδών νόμων της φυσικής: την αρχή διατήρησης της μάζας, την αρχή διατήρησης της ορμής και την αρχή διατήρησης της ενέργειας. Οι εξισώσεις που αναφέρονται σε αυτές τις τρεις αρχές είναι γνωστές ως εξισώσεις Navier-Stokes και περιγράφονται αντίστοιχα από τις σχέσεις: ρ + t x t i ( ρui ) = Sm x ij ( ρ ui ) + ( ρuiu j ) = + + ρgi + Fi ρ. Cp. DT Dt j p x i τ x T DP = ( k ) + + Q + Φ X X Dt i i j Επιπρόσθετα, λαμβάνεται υπόψην ότι το αίμα ανήκει στα ασυμπίεστα και μη νευτώνεια υγρά η πρώτη έννοια αναφέρεται στη διατήρηση του όγκου του, ενώ μεταβάλλεται το σχήμα του και η δεύτερη έννοια στη μεταβολή του ιξώδους του σε συνάρτηση με τη μεταβολή της ταχύτητάς του. Η ροή για λόγους ερευνητικούς θεωρείται σταθερή παρακάμπτοντας τη σφυγμικότητά της, χωρίς να αλλοιώνεται το αποτέλεσμα σε μία δεδομένη χρονική στιγμή, αρκεί να ληφθεί το γεγονός της μεταβολής της ροής στη διάρκεια ενός καρδιακού κύκλου. Επίσης, η ροή είναι ομοιόμορφη και κάθετη στα σημεία εισόδου, αλλά προϊούσης της αποστάσεως από το σημείο εισόδου μεταβάλλεται αποκτώντας παραβολική κατανομή. Τέλος, η ροή σε έναν κλειστό κυλινδρικό αγωγό όπως είναι οι αρτηρίες μπορεί να είναι γραμμική, τυρβώδης ή ενδιάμεση. Στην επίλυση των εξισώσεων ροής του αίματος θεωρείται ότι είναι γραμμική, γεγονός που ερμηνεύεται ως επικράτηση των δυνάμεων αντίστασης έναντι των δυνάμεων αδράνειας

71 ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ (ΕΙΔΙΚΟ) 71

72 72

73 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΒΔΟΜΟ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 7.1 Πρώτος σκοπός: Η τρισδιάστατη ανακατασκευή των στεφανιαίων αγγείων και ο υπολογισμός των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων με τη χρήση μη επεμβατικής μεθοδολογίας. Σημαντικό ρόλο για τη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου στην κλινική πράξη κατέχει η κλασική στεφανιογραφία. Η κλασική στεφανιογραφία αποτελεί μία αυλογραφία η οποία παρέχει πληροφορίες για τον αυλό των στεφανιαίων αρτηριών, όχι όμως και για το τοίχωμά τους. Η ανάγκη ανεύρεσης πληροφοριών που αφορούν το τοίχωμα οδήγησε στη διερεύνηση και ανακάλυψη νέων τρόπων απεικόνισης, οι οποίες επιπρόσθετα θα περιλαμβάνουν και το τοίχωμα. Πρωτεύοντα ρόλο σε αυτή την αναζήτηση απέκτησε το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα (Intravascular Ultrasound, IVUS). Tο ενδοστεφανιαίο υπέρηχογράφημα στηρίζεται στη χρήση ενός μορφομετατροπέα που εκπέμπει υπερήχους και βρίσκεται στην άκρη ενός καθετήρα που εφαρμόζεται εντός των στεφανιαίων αρτηριών. Κατά τη σταδιακή απόσυρσή του παρέχονται πληροφορίες που αναφέρονται στο τοίχωμα. Λόγω του επεμβατικού χαρακτήρα της μεθοδολογίας αναζητήθηκαν νέες μέθοδοι που θα ενέχουν λιγότερους κινδύνους για τους ασθενείς και ταυτόχρονα θα ελαττώνουν το χρόνο διενέργειάς τους. Στα πλαίσια αυτά αναπτύχθηκε η αξονική στεφανιογραφία, η οποία παρέχει με γρήγορο και αξιόπιστο τρόπο πληροφορίες που αφορούν το τοίχωμα και τον αυλό. Ωστόσο, η χρήση του λογισμικού της αξονικής στεφανιογραφίας δεν προσφέρει την ανεξάρτητη τρισδιάστατη απεικόνιση των στεφανιαίων αρτηριών από τις υπόλοιπες δομές της καρδιάς, καθώς προσφέρει μία μικτή εικόνα η οποία 73

74 περιλαμβάνει την απεικόνιση της καρδιάς, επί της οποίας πορεύονται οι στεφανιαίες αρτηρίες Από την εποχή που αναδείχθηκε ο ρόλος της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης για την επιλεκτική εμφάνιση των αθηρωματικών πλακών, άρχισε μία συστηματική προσπάθεια μελέτης και ερμηνείας της. Ο υπολογισμός της αρχικά στηρίχθηκε στην επίλυση των πολύπλοκων εξισώσεων από ερευνητές, παρατείνοντας σημαντικά το χρόνο που απαιτούνταν και αυξάνοντας τις πιθανότητες κατάληξης σε λάθος αποτελέσματα. Η εισαγωγή των υπολογιστών στην καθημερινή πρακτική ακολουθήθηκε από μία ταχεία ανάπτυξη της υπολογιστικής ρευστομηχανικής. Η υπολογιστική ρευστομηχανική αφορά την ταχύτατη επίλυση πολύπλοκων εξισώσεων, οδηγώντας ταχέως σε τιμές που δεν επιδέχονται αμφισβήτηση ως προς την ορθότητά τους, ενώ συγχρόνως προσφέρει τη δυνατότητα μελέτης πολλαπλών παραγόντων και επίλυσης των αντίστοιχων εξισώσεων. 51 Πρώτος σκοπός της παρούσας έρευνας είναι: i) η τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού και του τοιχώματος των στεφανιαίων αρτηριών ανεξάρτητα από τις υπόλοιπες καρδιακές δομές και χωρίς να συνέχονται μεταξύ τους με τη χρήση μη επεμβατικής μεθοδολογίας και ii) ο υπολογισμός των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων ενδοθηλιακή διατμητική τάση, μοριακή γλοιότητα, τοιχωματική τάση με τη χρήση μη επεμβατικής μεθοδολογίας, μέσα από τη χρήση των τρισδιάστατα ανακατασκευασμένων αρτηριών με τη χρήση της αξονικής στεφανιογραφίας. 74

75 7.2 Δεύτερος σκοπός: Ο υπολογισμός της τοιχωματικής σκληρότητας και της αγγειακής αναδιαμόρφωσης άμεσα και η in-vivo διερεύνηση των επιδράσεών τους. Κατά την αθηροσκληρωτική διαδικασία, το αρτηριακό τοίχωμα υφίσταται προοδευτικά αλλοιώσεις. Η ενζυμική αποδόμηση των ινιδίων ελαστίνης και κολλαγόνου κατά την πρόοδο της αθηροσκλήρωσης οδηγεί σε ρήξη του έσω ελαστικού πετάλου, διευκολύνει τη μετανάστευση λείων μυϊκών κυττάρων από τον μέσο χιτώνα στον έσω και οδηγεί προοδευτικά σε ανάπτυξη της βλάβης. Σε μεγάλες αθηρωματικές πλάκες, η παρουσία κολλαγόνου αυξάνει τη μηχανική αντοχή της ινώδους κάψας και ενισχύει την ακεραιότητά της. Αντίθετα, η αποδόμηση κολλαγόνου προδιαθέτει σε αστάθεια της πλάκας, ενώ η τοπικά αυξημένη ελαστικότητα του αρτηριακού τοιχώματος ως αποτέλεσμα της αποδόμησης του κολλαγόνου και των ινιδίων ελαστίνης σχετίζεται με υψηλού κινδύνου πλάκες προς ρήξη. Επιπρόσθετα, οι αλλαγές αυτές στο μεσοκυττάριο χώρο σε συνδυασμό με μεταβολές στις τοπικές αιμορρεολογικές παραμέτρους επηρεάζουν την αγγειακή αναδιαμόρφωση (remodeling) και τη διαφορετική 36, αντίδραση του τοιχώματος. Μέχρι τούδε, η μέτρηση της ελαστικότητας στηριζόταν σε έμμεσα κριτήρια προερχόμενα από μετρήσεις της κυκλοφορίας του αίματος στις περιφερικές αρτηρίες. Η αγγειακή αναδιαμόρφωση, στηριζόταν σε έμμεσα οπτικά κριτήρια στην κλασική στεφανιογραφία, χωρίς τη δυνατότητα αξιολόγησης περιπτώσεων θετικής αντιρροπιστικής αναδιαμόρφωσης ή της διάκρισης μεταξύ θετικής ατελούς αναδιαμόρφωσης και αρνητικής αναδιαμόρφωσης. Δεύτερος σκοπός της παρούσας έρευνας είναι: i) ο άμεσος υπολογισμός της τοιχωματικής σκληρότητας των στεφανιαίων αρτηριών με μη επεμβατική μεθοδολογία, ii) ο άμεσος προσδιορισμός όλων των διαφορετικών μορφών αγγειακής αναδιαμόρφωσης, iii) η διερεύνηση invivo των επιδράσεων της τοιχωματικής σκληρότητας και των διαφορετικών μορφών αγγειακής αναδιαμόρφωσης στους τοπικούς αιμορρεολογικούς παράγοντες και τον όγκο της αθηρωματικής πλάκας και iv) η διερεύνηση όλων των σχέσεων μεταξύ αυτών των παραγόντων. 75

76 7.3 Τρίτος σκοπός: Διαφορές των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων στις φάσεις του καρδιακού κύκλου, τη γεωμετρία και την τοπογραφία του στεφανιαίου δικτύου. Ολοένα και περισσότερο γίνεται αντιληπτό πως οι κλασικοί παράγοντες κινδύνου δεν περιγράφουν πλήρως την επικινδυνότητα στην οποία πιθανόν βρίσκεται ένα άτομο σχετικά με την παρουσία στεφανιαίας νόσου. Άτομα χωρίς την παρουσία σακχαρώδους διαβήτη και θετικού οικογενειακού ιστορικού, μη καπνιστές, νορμοτασικοί και τα οποία παρουσιάζουν φυσιολογικές τιμές χοληστερόλης είναι πιθανό να υποστούν κάποιο οξύ στεφανιαίο σύμβαμα. Η ερώτηση με την οποία έρχεται συχνά αντιμέτωπος ο κλινικός καρδιολόγος συνοψίζεται στην απορία του ασθενούς γύρω από τις αιτίες που τον οδήγησαν να υποστεί το οξύ καρδιακό σύμβαμα και συχνά την αμφιβολία του κατά πόσο χρειάζεται να τηρεί τους κανόνες που αφορούν τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου και τους οποίους θέτει ο ιατρός κατά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο. Η παρουσία στεφανιαίας νόσου σε άτομα χωρίς την παρουσία των κλασικών παραγόντων κινδύνου, έχει καταστήσει σαφές στην ιατρική κοινότητα ότι υπάρχουν και άλλες συνιστώσες που χρειάζεται να διερευνηθεί ο ρόλος τους στην ανάπτυξη της στεφανιαίας νόσου. Την τελευταία δεκαετία έχει ενταθεί η προσπάθεια αυτή, αναδεικνύοντας συχνά νέους παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, παρά τον αρχικό ενθουσιασμό και το ελπιδοφόρο μήνυμα πως η τροποποίηση ορισμένων από αυτούς θα έφερε περιορισμό των στεφανιαίων συμβαμάτων, δε συνοδεύτηκε από αντίστοιχη επιβεβαίωση. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η ανάδειξη της ομοκυστεϊνεμίας ως παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, χωρίς όμως τελικά την επιβεβαίωση από κλινικές μελέτες ότι η τροποποίησή της θα έφερε και ελάττωση του σχετικού κινδύνου Η μελέτη Framingham, καθώς και άλλες επιδημιολογικές μελέτες περιλαμβάνουν την αυξημένη καρδιακή συχνότητα στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Πειραματικές μελέτες σε πιθήκους συνδέουν την αυξημένη καρδιακή συχνότητα και τη μεταβλητότητά της με τη δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών. Ανάλυση μίας υποομάδας της μελέτης BEAUTIFUL έχει αναδείξει τη σημασία της ελάττωσης της καρδιακής συχνότητας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας Οι μηχανικές δυνάμεις που ασκούνται στα στεφανιαία αγγεία κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου πιθανόν να αποτελούν σημαντικό βήμα κατά τη διάρκεια της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. Μεταξύ διαστολής και συστολής τα στεφανιαία αγγεία υφίστανται εξωτερικές πιέσεις, οι οποίες πιθανόν να επηρεάζουν την τοπογραφία ανάπτυξης των αθηρωματικών πλακών. Μελέτες με ενδοστεφανιαίο υπέρηχο παρατήρησαν μεταβλητότητα σε πολλαπλές παραμέτρους κατά τη διάρκεια της κίνησης 76

77 μεταξύ διαστολής-συστολής συστήνοντας κάποιο ρόλο για αυτές κατά τη διάρκεια της αθηροσκλήρωσης. Μεταξύ των παραμέτρων αυτών, η καμπυλότητα και η στρέψη των στεφανιαίων αγγείων φαίνεται να κατέχουν αξιοσήμαντη θέση Επιδημιολογικές μελέτες ανακάλυψαν διαφορές στην ανάπτυξη αθηρωματικών πλακών ανάμεσα στο αριστερό και το δεξιό στεφανιαίο αρτηριακό δίκτυο. Μεγάλη αναδρομική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε κλασική στεφανιογραφία ανέδειξε την παρουσία αθηρωματικών πλακών μόνο στο αριστερό στεφανιαίο δίκτυο σε ποσοστό 34,7% έναντι 6,5% της παρουσίας αθηρωματικών πλακών μόνο στο δεξιό στεφανιαίο δίκτυο. Μελέτη με ενδοστεφανιαίο υπέρηχο σε 262 καρδιές νεαρών ασυμπτωματικών δοτών ένα μήνα περίπου μετά τη λήψη του μοσχεύματος ανέδειξε τάση για αυξημένη παρουσία αθηρωματικής νόσου στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο έναντι ενδιαμέσης πιθανότητας στη δεξιά στεφανιαία αρτηρία και χαμηλής πιθανότητας στην περισπώμενη αρτηρία. Παλαιότερη ιστοπαθολογική μελέτη σε καρδιές παρουσίασε συχνότερη παρουσία αθηροσκληρωτικής νόσου στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο έναντι της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας Τρίτος σκοπός της παρούσας έρευνας είναι η μελέτη τυχόν διαφορών στους αιμορρεολογικούς και γεωμετρικούς παράγοντες: i) μεταξύ των φάσεων του καρδιακού κύκλου και ii) μεταξύ αριστερού και δεξιού στεφανιαίου αρτηριακού δικτύου. 77

78 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΟΓΔΟΟ ΛΗΨΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΞΟΝΙΚΟ ΤΟΜΟΓΡΑΦΟ 8.1 Ελικοειδής αξονικός τομογράφος Η λήψη των δεδομένων πραγματοποιήθηκε από αξονικό τομογράφο πολλαπλών τομών. Πρόκειται για ελικοειδή (σπειροειδή) τομογράφο 128 τόμων, όπου η σάρωση της εξεταζόμενης περιοχής πραγματοποιείται με συνεχή περιστροφή της λυχνίας και ταυτόχρονη μετακίνηση της εξεταστικής τράπεζας. Σε κάθε περιστροφή της λυχνίας γύρω από το ανθρώπινο σώμα λαμβάνονται κάθετες λεπτές τομές συνολικού αριθμού 128 σε κάθε περιστροφή και πάχους 0.5 χιλιοστών. Ο αξονικός τομογράφος που χρησιμοποιήθηκε είναι της εταιρείας SIEMENS και το μοντέλο DEFINITION AS+. Υπήρχε ταυτόχρονη ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή, παρέχοντας τη δυνατότητα διάκρισης των διαφορετικών φάσεων του καρδιακού κύκλου. Η εκπομπή ακτινοβολίας ήταν μεγαλύτερη κατά τη διαστολική φάση σε σχέση με τη συστολική, παρέχοντας αντιστοίχως καλύτερες εικόνες. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα τη μελέτη συνολικά περισσότερων αξονικών τομογραφιών, ώστε να εντοπιστούν εκείνες με την καλύτερη απεικόνιση όχι μόνο στη διαστολή, αλλά και τη συστολή. Η χρονική διάρκεια της εξέτασης από την είσοδο του ασθενούς στο χώρο του αξονικού τομογράφου μέχρι την έξοδό του από αυτή ήταν 5 λεπτά. Η εξέταση καθ αυτή διαρκούσε περίπου 5-10 δευτερόλεπτα, κατά τη διάρκεια μίας μόνο εισπνευστικής κίνησης, την οποία ο υποβαλλόμενος έπρεπε να διατηρήσει, ενώ βρισκόταν σε ύπτια θέση. 8.2 Τεχνικά χαρακτηριστικά Έγινε χρήση ενδοφλεβίως σκιαστικού από μία φλέβα του αντιβραχίου, τη βασιλική ή την κεφαλική φλέβα. Χρησιμοποιήθηκε 78

79 φλεβοκαθετήρας διαμέτρου 18-gauge. Το σκιαστικό που χρησιμοποιήθηκε ήταν το εμπορικό σκεύασμα Optiray 350 (Ioversol, Optiray 350, Mallinckrodt Medical Imaging, Damastown, Mulhuddant, Ιρλανδία). Χορηγήθηκε μία δόση εφάπαξ (bolus) με ρυθμό παροχής 5 ml/sec. Η συνολική ποσότητα που χρησιμοποιήθηκε ήταν ανάλογη του σωματικού βάρους του υποβαλλόμενου: αν αυτό ήταν μικρότερο των 80 χιλιόγραμμων, χρησιμοποιήθηκαν 80 ml, ενώ αν υπερέβαινε τα 80 χιλιόγραμμα, χορηγήθηκαν 80 ml και επιπλέον ποσότητα, η οποία υπολογίστηκε ως 5% ανά 10 χιλιόγραμμα βάρους (80ml + 5%/10kgr). Στη συνέχεια ακολούθησε χορήγηση 30 ml φυσιολογικού ορού. Η έναρξη της καταγραφής των αξονικών τομών ξεκίνησε 5 δευτερόλεπτα αφότου η πυκνότητα του σκιαστικού έλαβε τιμή 300 μονάδες Hounsfield (HU) στην ανιούσα αορτή. Για την καλύτερη απεικόνιση τον δομών της καρδιάς και κυρίως των στεφανιαίων αρτηριών που αποτελούν και αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, χρησιμοποιήθηκε το πρωτόκολλο Cardiac CoronaryCTRout_BE_E(Adult) για την απεικόνιση της καρδιάς και το πρωτόκολλο B26f για την απεικόνιση των στεφανιαίων αγγείων (κατάλληλο για απεικόνιση μαλακών μορίων). Οι τεχνικές ρυθμίσεις που εφαρμόστηκαν στον αξονικό τομογράφο περιλαμβάνουν detector collimation 128x0.50 mm, χρόνος περιστροφής της λυχνίας (gantry rotation time) 0.3 δευτερόλεπτα, pitch 0.21, τάση καθοδικού σωλήνα (tube potential) 120 kv. 8.3 Χαρακτηριστικά των ασθενών Πριν από την εξέταση έγινε έλεγχος της καρδιακής συχνότητας. Είναι γνωστό ότι όσο χαμηλότερος είναι ο ρυθμός με τον οποίο πάλλεται η καρδιά, τόσο καλύτερη είναι η απεικόνιση των τομών που λαμβάνονται. Έχει βρεθεί, ότι η απεικόνιση είναι καλύτερη όταν η καρδιακή συχνότητα είναι έως 75 σφύξεις ανά λεπτό, με πλέον επιθυμητή τιμή τις σφύξεις ανά λεπτό. Στις περιπτώσεις που η καρδιακή συχνότητα υπερέβαινε τις 75 σφύξεις, χορηγήθηκε ένας β-αποκλειστής 15 έως 30 λεπτά πριν από την έναρξη της εξέτασης υπογλωσσίως, ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή καρδιακή συχνότητα. Ο β-αποκλειστής που χρησιμοποιήθηκε ήταν η προπρανολόλη σε ποσότητες των 20 και 40 mgr. Επίσης, πριν από την υποβολή στην εξέταση έγινε καταγραφή της αρτηριακής πίεσης με σφυγμομανόμετρο, του οποίου η περιχειρίδα εφαρμόστηκε στο βραχίονα. Οι τιμές της αρτηριακής πίεσης που ελήφθησαν (συστολικής και διαστολικής), χρησιμοποιήθηκαν στην υπολογιστική ρευστομηχανική και σε ορισμένους από τους υπολογισμούς που ακολούθησαν (μέτρηση της τοιχωματικής πίεσης και της τοιχωματικής σκληρότητας). 79

80 Κατά τη διενέργεια της αξονικής τομογραφίας εφαρμόστηκαν ορισμένα κριτήρια εξαίρεσης. Η αξονική τομογραφία δε διενεργήθηκε σε άτομα τα οποία παρουσίαζαν ανωμαλίες στον καρδιακό ρυθμό, όπως κολπική μαρμαρυγή, κοιλιακή διδυμία και εξαιρετικά συχνές έκτακτες συστολές. Δε διενεργήθηκε σε άτομα με αυξημένη καρδιακή συχνότητα και συστήθηκε σε όλους τους εξεταζόμενους πριν τη διενέργεια της εξέτασης να έχουν αποφύγει την κατανάλωση καφεΐνης και τη σωματική κόπωση. Δε διενεργήθηκε σε άτομα που έπασχαν από χρόνια νεφρική νόσο ή είχαν ιστορικό πρόσφατης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Άτομα που αδυνατούσαν να κρατήσουν την αναπνοή τους για 10 δευτερόλεπτα δεν υποβλήθηκαν στην εξέταση, λόγω των παρασίτων που επιφέρουν στην απεικόνιση οι αναπνευστικές κινήσεις. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς με γνωστή προηγούμενη αλλεργική αντίδραση στη χρήση ενδοφλέβιου σκιαστικού. 8.4 Εξοικείωση με την αξονική στεφανιογραφία Ακολούθησε μελέτη των αξονικών στεφανιογραφιών και διάκριση των στεφανιαίων αρτηριών από τις υπόλοιπες δομές της καρδιάς στις τομές της αξονικής τομογραφίας. Έγινε διάκριση του ενδοθηλίου (εσωτερικό όριο του τοιχώματος του αγγείου) από τον αυλό (σκιαστικό), διάκριση του εξωτερικού ορίου του τοιχώματος των αρτηριών από τις πέριξ δομές και ανίχνευση των αθηρωματικών πλακών κατά μήκος των αγγείων. Η εκμάθηση και μελέτη της αξονικής στεφανιογραφίας αποτέλεσε μία σημαντική διαδικασία, διότι τη γνώση αυτή κατέχει περιορισμένος αριθμός καρδιολόγων και επεμβατικών ακτινολόγων. Η ενασχόληση με την εξοικείωση της αξονικής τομογραφίας καρδιάς ήταν επιβεβλημένη και απαραίτητη για τα επόμενα βήματα. 80

81 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΑΝΑΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ 9.1 Εισαγωγή δεδομένων από τον αξονικό τομογράφο Τα δεδομένα που λαμβάνονται από τον αξονικό τομογράφο πολλαπλών τομών εξάγονται με τη μορφή DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine). Η μορφή DICOM αποτελεί ένα πρωτόκολλο διασύνδεσης μεταξύ των διαφόρων μορφών απεικόνισης στην ιατρική επιστήμη. Κατ αυτόν τον τρόπο είναι δυνατή η μεταφορά πληροφοριών και εικόνων μεταξύ μηχανημάτων και υπολογιστών που χρησιμοποιούν διαφορετικά λογισμικά. Τα DICOMs που λαμβάνονται από τον αξονικό τομογράφο εισάγονται στο MIMICS, έκδοση 13.1, της εταιρείας Materialise Software, Βέλγιο. Το MIMICS αποτελεί λογισμικό επεξεργασίας εικόνας με το οποίο έχουμε τη δυνατότητα τρισδιάστατης ανασύνθεσης των στεφανιαίων αρτηριών. Τα δεδομένα που εισάγονται από πολυτομικό αξονικό τομογράφο στο MIMICS, απεικονίζονται και στις 3 διαστάσεις του χώρου. Έτσι, παρέχεται εικόνα κατά την εγκάρσια φορά (αξονική), τη μετωπιαία και την οβελιαία (Eικόνα 15). Στη συνέχεια, ακολουθεί διάκριση των περιοχών ενδιαφέροντος, δηλαδή των στεφανιαίων αρτηριών (Eικόνα 16). 9.2 Επεξεργασία της εικόνας Ακολουθεί πυκνομέτρηση της στεφανιαίας αρτηρίας που μας ενδιαφέρει. Η πυκνομέτρηση αποτελεί μέτρηση της ραδιοπυκνότητας των δομών που απεικονίζονται από αξονικό τομογράφο. Γίνεται σε μονάδες 81

82 Εικόνα 15. Η απεικόνιση των δεδομένων, όπως εισάγονται στο MIMICS χωρίς επεξεργασία. Α: μετωπιαία τομή, Β: οβελιαία τομή, Γ: εγκάρσια τομή. Εικόνα 16. Φαίνεται η καρδιά σε κοντινότερο πλάνο, στο οποίο μπορούμε να διακρίνουμε την αριστερή κοιλία, την αορτή με τους κόλπους του Valsava, το στέλεχος και τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο. 82

83 Hounsfield (Hounsfield Units, HU), έχει εύρος από έως 3071 και αποκτά βάσει ορισμού τιμή μηδέν στο απεσταγμένο ύδωρ και τιμή στον αέρα. Η πυκνομέτρηση εφαρμόζεται σε πολλαπλές τομές και στις τρεις διαστάσεις του χώρου. Αυτό συμβαίνει, διότι όσο απομακρύνεται το σκιαστικό από την έκφυση του αγγείου, τόσο ελαττώνεται η πυκνότητά του και κατά συνέπεια οι μονάδες Hounsfield. Επιπρόσθετα, τοπικές ιδιότητες των αγγείων δύνανται να μεταβάλλουν την πυκνότητα του σκιαστικού (Eικόνα 17). Από την πυκνομέτρηση, ορίζεται το εύρος εντός του οποίου το λογισμικό θα αναγνωρίσει και θα ανιχνεύσει με συγκεκριμένη και ίδια χρωματική απόχρωση τα voxels που ικανοποιούν αυτή την συνθήκη (thresholding) (Eικόνα 18). Τα voxels αντιστοιχούν στην τρισδιάστατη απεικόνιση των εικονοστοιχείων (pixels). Εικόνα 17. Απεικονίζεται μέρος της πυκνομέτρησης, η οποία επισυμβαίνει σε πολλαπλές τομές και στις τρεις διαστάσεις του χώρου. Τελικά, προκύπτει ένας εύρος τιμών, εντός του οποίου θα γίνει χρωματική απεικόνιση. Ωστόσο, το εύρος τιμών που ορίστηκε κατά την πυκνομέτρηση ικανοποιεί όχι μόνο τη στεφανιαία αρτηρία που μας ενδιαφέρει, αλλά και άλλες δομές, οι οποίες έχουν παρόμοια πυκνότητα, όπως αυτή προκύπτει κατά την ακτινοβόληση από τη λυχνία του αξονικού τομογράφου και γίνεται εύκολα αντιληπτό στην Eικόνα 18. Προκειμένου να απομονωθεί η στεφανιαία αρτηρία, γίνεται διαγραφή όλων των υπολοίπων δομών εκτός 83

84 Εικόνα 18. Thresholding: ανίχνευση όλων των τρισδιάστατων εικονοστοιχείων (voxels) που ικανοποιούν το εύρος τιμών που ορίστηκε κατά την πυκνομέτρηση (με πράσινο χρώμα). της αρτηρίας, με δυνατότητα που παρέχει το ίδιο λογισμικό. Η διαγραφή αυτή γίνεται χειροκίνητα και αφορά όλες τις τομές, μία κάθε φορά. Έτσι, στο τέλος απομένει ανιχνευμένη και χρωματικά απεικονισμένη μονάχα η στεφανιαία αρτηρία (Eικόνα 19). 9.3 Τρισδιάστατη ανασύνθεση Κατόπιν δίνεται η εντολή τρισδιάστατης ανασύνθεσης, οπότε προκύπτει η στεφανιαία αρτηρία σε τρισδιάστατη μορφή με δυνατότητα περιέλιξης στο χώρο και παρατήρησης από οποιαδήποτε οπτική γωνία (Εικόνα 20). Διακρίνονται σε κάθε αγγείο τα τμήματα που είναι φυσιολογικά και δεν περιλαμβάνουν αθηρωματικές αλλοιώσεις και αυτά που είναι μη φυσιολογικά (αθηρωματικά), όπου υπάρχουν αθηρωματικές αλλοιώσεις. Επιπλέον, με το ίδιο λογισμικό πρόγραμμα ανιχνεύεται μία κεντρική γραμμή κατά μήκος του αυλού του αγγείου (centerline). Αυτή η γραμμή είναι απαραίτητη κατά την περαιτέρω επεξργασία (μορφομετρία) του αγγείου. Η παραπάνω διαδικασία εφαρμόζεται κατά τον ίδιο ακριβώς τρόπο τόσο στην τρισδιάστατη ανασύνθεση του τοιχώματος του αγγείου κατά τη διαστολή, όσο και στην τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού του αγγείου κατά τη συστολή (Eικόνα 21). 84

85 Εικόνα 19. Ανίχνευση μόνο της στεφανιαίας αρτηρίας. Στην παρούσα εικόνα απεικονίζεται το στέλεχος με τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο. Εικόνα 20. Τρισδιάστατη απεικόνιση του στελέχους με τον πρόσθιο κατιόντα κλάδου κατά την έκφυσή της από την αορτή. 85

86 Εικόνα 21. Τμήμα από τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού και του τοιχώματος ενός πρόσθιου κατιόντα κλάδου κατά τη διαστολή. Ανάλογη διαδικασία εφαρμόζεται για την τρισδιάστατη ανασύνθεση του αυλού του αγγείου κατά τη συστολή. 86

87 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΟΥ ΔΙΚΤΥΟΥ 10.1 Εισαγωγή του αρχείου Το αγγείο εισάγεται σε λογισμικό πρόγραμμα κατασκευής υπολογιστικού δικτύου (computational grid). Το πρόγραμμα που χρησιμοποιήθηκε είναι το Gambit, της Fluent Inc, Lebanon, ΗΠΑ. Εφαρμόστηκε η μέθοδος των μη δομημένων δικτύων και δόθηκε έμφαση στην προσαρμογή του δικτύου (grid adaptation), δηλαδή στη χρησιμοποίηση του δικτύου με τον ιδανικό αριθμό στοιχειωδών όγκων, ώστε να υπάρχει ισορροπία μεταξύ του αριθμού των όγκων και του χρόνου μαθηματικής επίλυσης των εξισώσεων ροής 10.2 Δημιουργία υπολογιστικού δικτύου Ακολουθεί δημιουργία υπολογιστικού δικτύου στις επιφάνειες που ορίζουν την αρτηρία, δηλαδή στο τοίχωμα, την είσοδο και την έξοδο του αίματος από αυτή. Το υπολογιστικό δίκτυο γίνεται με τριγωνικά στοιχεία (tri), σε μη δομημένη μορφή (pave), με απόσταση μεταξύ των κόμβων 0.2 χιλιοστά, αφαιρώντας οποιοδήποτε υπολογιστικό δίκτυο έχει σχηματίσει αυτόματα το λογισμικό, καθώς δε γνωρίζουμε τις παραμέτρους που έχει εφαρμόσει. Καθορίζεται ο όγκος του αγγείου, ο οποίος ορίζεται ως ο χώρος που περικλείεται ανάμεσα στις τρεις επιφάνειες στις οποίες δημιουργήθηκε υπολογιστικό δίκτυο. Στον όγκο αυτό δημιουργείται, επίσης, υπολογιστικό δίκτυο αποτελούμενο κυρίως από τετραεδρικά στοιχεία (T Grid), αλλά όπου κρίνεται απαραίτητο περιλαμβάνονται και εξαεδρικά, πυραμιδοειδή, καθώς 87

88 και σφηνοειδή στοιχεία (Tet/Hybrid) με απόσταση μεταξύ των κόμβων 0.2 χιλιοστά (Eικόνα 22). Εικόνα 22. Μενού δημιουργίας υπολογιστικού δικτύου στις επιφάνειες (αριστερή εικόνα) και τον όγκο (δεξιά εικόνα) της αρτηρίας 10.3 Προσδιορισμός ορίων και μέσου στο γεωμετρικό μοντέλο Ακολουθεί οριοθέτηση, δηλαδή προσδιορισμός των ορίων των επιφανειών και του διακινούμενου μέσου. Ορίζεται η επιφάνεια από την οποία θα εισέρχεται το διακινούμενο μέσο, η επιφάνεια από την οποία θα εξέρχεται το διακινούμενο μέσο, ποιο θα είναι το τοίχωμα που περιβάλει τον όγκο και ορίζεται το είδος του διακινούμενου μέσου, το οποίο στην προκειμένη περίπτωση ορίζεται να είναι αίμα. Το τελικό αρχείο αποθηκεύεται και εξάγεται με τη μορφή.msh (mesh), κατάλληλη ώστε να επιλυθούν οι διαφορικές εξισώσεις της ρευστομηχανικής (Eικόνα 23). 88

89 Εικόνα 23. Η τελική μορφή του αγγείου στο οποίο έχει δημιουργηθεί υπολογιστικό δίκτυο στις επιφάνειες και το διακινούμενο μέσο, ενώ έχουν οριοθετηθεί τα επιμέρους συστατικά του αγγείου. ] 89

90 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΔΕΚΑΤΟ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΑΙΜΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ 11.1 Εισαγωγή του αρχείου Αφού δημιουργηθεί το υπολογιστικό δίκτυο, ακολουθεί ο υπολογισμός των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων στις τρισδιάστατα ανακατασκευασμένες αρτηρίες. Η μελέτη γίνεται με τη βοήθεια λογισμικού προγράμματος υπολογιστικής μηχανικής των ρευστών. Το πρόγραμμα που χρησιμοποιείται είναι το Fluent, της Fluent Inc, Lebanon, ΗΠΑ. Με την υπολογιστική μηχανική των ρευστών μπορεί να καταστεί δυνατός ο ακριβής υπολογισμός των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων, οι οποίοι ασκούνται στο τοίχωμα του στεφανιαίου αγγείου. Οι τοπικοί αιμορρεολογικοί παράγοντες που υπολογίζονται είναι η ενδοθηλιακή διατμητική τάση (endothelial shear stress), η τοιχωματική τάση (wall stress) και η μοριακή γλοιότητα (molecular viscosity). Το γεωμετρικό μοντέλο και το υπολογιστικό πλέγμα που σχηματίστηκαν στο Gambit εισάγονται στο Fluent. Η αρχική εικόνα που εμφανίζεται κατά τη έναρξη του προγράμματος στην επιφάνεια εργασίας απεικονίζεται στην Eικόνα 24. Καθορίζεται η κλίμακα που χρησιμοποιείται στο υπολογιστικό πλέγμα. Προσδιορίζουμε ότι η μονάδα μέτρησης των γεωμετρικών στοιχείων του δικτύου στις τρεις διαστάσεις x-, y-, z- είναι το χιλιοστόμετρο. Κατ αυτόν τον τρόπο γίνεται επίλυση των εξισώσεων στις σωστές διαστάσεις του υπολογιστικού δικτύου και αποφεύγονται σφάλματα στα αποτελέσματα (Eικόνα 25) Καθορισμός φυσικοχημικών ιδιοτήτων αίματος και επιδράσεων Θέτονται οι ιδιότητες του αίματος, το οποίο θεωρείται ασυμπίεστο 90

91 Εικόνα 24. Αρχική εικόνα κατά την εισαγωγή του αρχείου στο Fluent. Διακρίνονται ο αριθμός των κόμβων, των τριγωνικών στοιχείων ανά επιφάνεια, των τετραεδρικών στοιχείων στον όγκο, καθώς επίσης η αναγνώριση των επιφανειών και του διακινούμενου μέσου. Εικόνα 25. Καθορισμός κλίμακας υπολογιστικού δικτύου. και μη νευτώνειο, με σταθερή πυκνότητα ρ=1058 kgr/m 3, θερμοχωρητικότητα 3640 J/kg K, θερμική αγωγιγότητα W/m K, 91

92 εύρος δυναμικού ιξώδους έως 0.1 kg/m s, θερμοκρασία 310 ο Kelvin, εκθετικός νόμος 0.7 και δείκτης συνεχείας (Eικόνα 26). Εικόνα 26. Καθορισμός φυσικοχημικών ιδιοτήτων αίματος. Τίθεται η επίδραση της βαρύτητας στο υπολογιστικό μοντέλο (Eικόνα 27) και ορίζεται η ταχύτητα του αίματος στην επιφάνεια εισόδου. Το εύρος τιμών της ταχύτητας σε συνθήκες ηρεμίας δεν είναι σταθερό, αλλά ακολουθεί μία κυματική μορφή, μεταβαλλόμενη στη μονάδα του χρόνου (Eικόνα 28). 66 Ως μέση ταχύτητα εισόδου του αίματος στη διαστολή τέθηκε 0.17m/sec και στη συστολή 0.10 m/sec. 92

93 Εικόνα 27. Τίθεται η επίδραση της βαρύτητας στην επίλυση των εξισώσεων ροής, η οποία λαμβάνει τιμή 9.807m/sec 2. Ορίζετται η θερμοκρασία στους 310 ο Kelvin. Εικόνα 28. Η κυματομορφή της ταχύτητας στο αριστερό (Α) και το δεξιό (Β) στεφανιαίο δίκτυο Επίλυση εξισώσεων ροής Οι διαφορικές εξισώσεις που αφορούν τη ροή (εξίσωση συνέχειας και εξισώσεις Navier-Stokes), επιλύονται από το Fluent μαθηματικά μέσα από μία επαναληπτική διαδικασία. Οι εξισώσεις διακριτοποιούνται και επιλύονται επαναληπτικά για κάθε όγκο των πεπερασμένων στοιχείων, ενώ 93

94 στους κόμβους του υπολογιστικού πλέγματος υπολογίζονται οι μεταβλητές του προβλήματος. Σε πρώτο στάδιο, η λύση είναι προσεγγιστική και εμπεριέχει κάποιο σφάλμα. Μέσα, όμως, από συνεχείς επαναλήψεις επίλυσης των εξισώσεων, το σφάλμα ελαττώνεται σταδιακά διαρκώς μέχρι ενός ορίου σύγκλισης το οποίο έχει από πριν καθοριστεί. Για την ορθότητα των αποτελεσμάτων αυτών, χρειάζεται να επιτευχθεί μία σύγκλιση των πολλαπλών επιλύσεων των εξισώσεων σε ένα ελάχιστο επίπεδο συμφωνίας, στο οποίο όταν καταλήγει να θεωρείται ότι η μαθηματική λύση προσεγγίζει επαρκώς την αναλυτική λύση. Το επίπεδο σύγκλισης που ορίστηκε ήταν (Eικόνα 29). Εικόνα 29. Το επίπεδο σύγκλισης επίλυσης ορίστηκε Ακολουθεί η γραφική απεικόνιση του ιστορικού επίλυσης των εξισώσεων, μέσα από το οποίο παρακολουθούμε την πορεία επίλυσης μέχρι το επίπεδο σύγκλισης (Eικόνα 30). Μετά το πέρας της επίλυσης, απεικονίζονται γραφικά οι υπολογισθείσες αιμορρεολογικές παραμέτροι: η ενδοθηλιακή διατμητική τάση (Eικόνα 31), η τοιχωματική πίεση (Eικόνα 32) και η μοριακή γλοιότητα (Eικόνα 33) Έξοδος δεδομένων Τα δεδομένα που αφορούν τις τιμές όλων των αιμορρεολογικών παραγόντων που έχουν υπολογιστεί, εξάγονται από το λογισμικό με τη μορφή αρχείου ASCII. Τα δεδομένα όπως εξάγονται έχουν την μορφή που απεικονίζεται στην Eικόνα

95 Εικόνα 30. Ιστορικό επίλυσης των εξισώσεων. Εικόνα 31. Η ενδοθηλιακή διατμητική τάση, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pascal). 95

96 Εικόνα 32. Η τοιχωματική πίεση, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pascal). Εικόνα 33. Η μοριακή γλοιότητα, όπως υπολογίσθηκε με τη χρήση της υπολογιστικής ρευστομηχανικής (μονάδα μέτρησης: Pa sec). 96

97 Εικόνα 34. Μέρος του εξαγόμενου αρχείου από το Fluent, το οποίο αφορά τιμές ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης Διασύνδεση δεδομένων Οι τιμές δεδομένων των αιμορρεολογικών παραγόντων είναι εστιακές και αφορούν συγκεκριμένα σημεία επί του τοιχώματος. Απαραίτητο βήμα στην πορεία της μελέτης είναι ο υπολογισμός μέσων τιμών ανά στοιχειώδες ογκίδιο σε κάθε αρτηρία για καθένα αιμορρεολογικό παράγοντα ξεχωριστά. Προκειμένου να υπολογιστούν οι μέσες τιμές των παραγόντων, είναι απαραίτητο να γίνουν ορισμένενες μετατροπές στο εξαγόμενο αρχείο. Αυτές οι μετατροπές σχετίζονται με τη συμβατότητα μεταξύ του Fluent και των λογισμικών προγραμμάτων που θα χρησιμοποιηθούν στη συνέχεια για τον υπολογισμό των μέσων τιμών (Rhinoceros, Matlab) και αφορά κυρίως στη χρήση διαφορετικών σημείων στίξης ως διαχωριστικά σημεία μεταξύ Ευρώπης (περιοχή προέλευσης του Fluent) και Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (χώρα προέλευσης του Rhinoceros και του Matlab). Τελικά, μέσα από ποικίλες επεξεργασίες και αντικαταστάσεις που περιλαμβάνουν τα σημεία στίξης: (.), (,) και (;), καθώς και την παρουσία κενών διαστημάτων, το αρχείο της Eικόνας 34 αποκτά τη μορφή που παρουσιάζεται στην Eικόνα Μετατροπή συντεταγμένων Στη συνέχεια, είναι απαραίτητη η μετατροπή των συντεταγμένων των δεδομένων από το καρτεσιανό σύστημα στο κυλινδρικό σύστημα 97

98 Εικόνα 35. Αρχείο δεδομένων που αφορούν τιμές ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, όπως διαμορφώθηκε στα πλαίσια συμβατότητας και διασύνδεσης μεταξύ των λογισμικών προγραμμάτων που χρησιμοποιούνται. Στην τελευταία στήλη φαίνεται η τιμή της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης για ένα συγκεκριμένο σημείο με συντεταγμένες x-, y-, z-. συντεταγμένων (curvilinear). Οι καρτεσιανές συντεταγμένες χρησιμοποιούνται για να καθορίσουν ένα σημείο στο επίπεδο ή το χώρο και ορίζονται από τρία σημεία x-, y-, z-. Οι κυλινδρικές συντεταγμένες χρησιμοποιούνται, επίσης, για να καθορίσουν ένα σημείο στο επίπεδο ή το χώρο, αλλά ορίζονται από τα στοιχεία r, θ, l, όπου το r αντιστοιχεί στην απόσταση από το l (το r αποτελεί την ακτίνα του αυλού στην παρούσα περίπτωση μελέτης των αρτηριών), το θ (συχνά αναφερόμενο ως αζιμουθιακή γωνία) αναφέρεται στη γωνίωση που σχηματίζεται μεταξύ του r και σε ένα επίπεδο κάθετο στο l, ενώ το l αντιστοιχεί στο σημείο z- του καρτεσιανού συστήματος και αντιστοιχεί στην κεντρική γραμμή κατά μήκος του αγγείου (centerline) (Eικόνα 36). Η μετατροπή των συντεταγμένων των δεδομένων από το καρτεσιανό σύστημα στο κυλινδρικό σύστημα επιτυγχάνεται με το λογισμικό πρόγραμμα Rhinoceros, Robert McNeel & Associates, ΗΠΑ και τη χρήση κατάλληλου προγράμματος που έχει αναπτυχθεί στο Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης και έχει ενσωματωθεί στο προαναφερόμενο λογισμικό. Μέσα από μία σειρά εντολών πραγματοποιείται η αυτόματη μετατροπή των καρτεσιανών συντεταγμένων στις επιθυμητές κυλινδρικές συντεταγμένες (Eικόνα 37). Ο υπολογισμός της μέσης τιμής της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, της τοιχωματικής πίεσης και της μοριακής γλοιότητας ανά συγκεκριμένο μήκος αγγείου υπολογίζεται, αφού πρώτα πραγματοποιηθεί η μορφομετρία του αγγείου. 98

99 Εικόνα 36. Στις κυλινδρικές συντεταγμένες η θέση ενός σημείου δίνεται από της μεταβλητές r, θ και l, όπου r, είναι η απόσταση από τον άξονα l, θ είναι η γωνία του r σε επίπεδο κάθετο στον άξονα l και l είναι το σημείο z της καρτεσιανής συντεταγμένης. Εικόνα 37. Κάθε σημείο της αρτηρίας (μέρος της οποίας απεικονίζεται στη συγκεκριμένη εικόνα) αντιστοιχεί σε μία συντεταγμένη r, θ, l και περιλαμβάνει μία συγκεκριμένη τιμή ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, τοιχωματικής πίεσης και μοριακής γλοιότητας. Το l αντιστοιχεί στην κεντρική γραμμή κατά μήκος του αγγείου (με κίτρινο χρώμα). 99

100 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΩΔΕΚΑΤΟ ΜΟΡΦΟΜΕΤΡΙΑ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΟΥ 12.1 Εισαγωγή των αρχείων Για τη μορφομετρία του αγγείου χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό πρόγραμμα Rhinoceros, Robert McNeel & Associates, ΗΠΑ. Το κάθε αγγείο χωρίζεται σε ισομήκη τμήματα (στοιχειώδεις όγκους), μήκους ~2 χιλιοστών και υπολογίζονται άμεσα σ αυτά ο όγκος του αυλού σε διαστολή και συστολή, η ακτίνα του αυλού στα σημεία των τομών που διαιρούν το αγγείο στα στοιχειώδη ογκίδια και στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου, η ακτίνα του αγγείου (αυλός και τοίχωμα μαζί) κατά τη διαστολή στα σημεία των τομών αυτών, η επιφάνεια του αυλού του αγγείου στα σημεία των τομών κατά τη διαστολή και τη συστολή, η επιφάνεια του αγγείου στα σημεία των τομών κατά τη διαστολή, το πάχος και η επιφάνεια του τοιχώματος στα σημεία των τομών κατά τη διαστολή. Αρχικά, γίνεται εισαγωγή στην επιφάνεια εργασίας του Rhinoceros των αρχείων που έχουν εξαχθεί από το MIMICS και περιλαμβάνουν τον αυλό του αγγείου, το τοίχωμα, τα επιμέρους τμήματα (φυσιολογικά και αθηρωματικά), όπως επίσης και την κεντρική γραμμή κατά μήκος του αυλού του αγγείου (centerline) Επεξεργασία των ανασυνθέσεων των αρτηριών Κατόπιν, φέρονται τομές σε ισομήκη τμήματα μήκους ~2 χιλιοστών κατά μήκος της κεντρικής γραμμής και κάθετα σε αυτή. Οι τομές αυτές σχηματίζονται χωριστά για κάθε ένα από τα τμήματα με διαφορετική παρουσία αθηρωματικών αλλοιώσεων. Βάσει αυτών των τομών, ο αυλός 100

101 και το τοίχωμα διαιρούνται σε αντίστοιχα τμήματα. Επίσης, φέρονται τομές κάθετες στην κεντρική γραμμή και στη μεσότητα του κάθε στοιχειώδους ογκιδίου που παρουσιάζει αθηρωματική βλάβη. Οι τομές αυτές και οι μετρήσεις που θα προκύψουν είναι απαραίτητες για τον υπολογισμό στη συνέχεια της στένωσης ή της διάτασης που προκαλούν οι αθηρωματικές βλάβες στη βατότητα του αυλού, καθώς και για τον υπολογισμό της τοιχωματικής τάσης (Eικόνα 38). Εικόνα 38. Τομές κάθετες στην κεντρική γραμμή, σε τμήματα μήκους 2 χιλιοστών. Απεικονίζεται ο αυλός (με πράσινο χρώμα τα φυσιολογικά τμήματα και με μωβ χρώμα το αθηρωματικό τμήμα). Με τη χρήση κατάλληλου και πολύπλοκου αλγορίθμου που έχουμε αναπτύξει (Eικόνα 39), υπολογίζονται οι τιμές που αφορούν όλες τις διαστάσεις όγκοι, επιφάνειες, ακτίνες όλων των στοιχειωδών ογκιδίων. Τα δεδομένα αυτά εξάγονται σε αρχείο excel και θα χρησιμοποιηθούν στη συνέχεια στους διάφορους υπολογισμούς κατά περίπτωση (Eικόνα 40). 101

102 Εικόνα 39. Μέρος του αλγορίθμου που έχει αναπτυχθεί για τον υπολογισμό όλων των παραμέτρων της μορφομετρίας. Τα σημεία εισόδου του αλγορίθμου περιλαμβάνουν την κεντρική γραμμή, τις τομές του αυλού και του τοιχώματος,καθώς και τα στοιχειώδη ογκίδια σε διαστολή και συστολή. Εικόνα 40. Μέρος αρχείου excel, στο οποίο παρουσιάζονται οι τιμές της επιφάνειας των τομών που διαιρούν τον αυλό και το τοίχωμα σε ισομήκη τμήματα μήκους 2 χιλιοστών (σε τετραγωνικά χιλιοστά) και οι τιμές των όγκων των στοιχειωδών τμημάτων (σε κυβικά χιλιοστά) στη διαστολή και τη συστολή. 102

103 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΚΑΤΟ ΤΡΙΤΟ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ 13.1 Υπολογισμός μέσων τιμών αιμορρεολογικών παραγόντων Η μέση τιμή των τοπικών αιμορρεολογικών παραγόντων γίνεται με τη χρήση του λογισμικού προγράμματος MATLAB (MATLAB, MathWorks, Massachusetts, ΗΠΑ). Η μέση τιμή αφορά καθένα από τα στοιχειώδη ογκίδια στα οποία διαιρέθηκε το κάθε αγγείο κατά τη μορφομετρία που πραγματοποιήθηκε. Η μορφομετρία είναι απαραίτητο βήμα, διότι επιτυγχάνεται αντιστοίχιση μεταξύ των στοιχειωδών ογκιδίων και των κυλινδρικών συντεταγμένων που εμπεριέχουν μία εστιακή τιμή για καθέναν από τους αιμορρεολογικούς παράγοντες. Στην επιφάνεια εργασίας του ΜΑΤLAB εισάγονται οι κυλινδρικές συντεταγμένες, οι τιμές των αιμορρεολογικών παραγόντων για κάθε ένα από τα σημεία αυτά και το ακριβές μήκος του κάθε στοιχειώδους ογκιδίου. Μέσα από μία σειρά εντολών που δίνονται και έχουν αναπτυχθεί στα πλαίσια αλγορίθμων που σχηματίστηκαν για τον σκοπό αυτό, υπολογίζονται οι μέσες τιμές των αιμορρεολογικών παραγόντων, οι οποίες εξάγονται σε υπολογιστικό φύλλο excel (Eικόνα 41). Κατ αυτόν τον τρόπο, υπολογίστηκε η μέση τιμή σε κάθε στοιχειώδες τμήμα της ενδοθηλιακής διατμητικής τάσης, της μοριακής γλοιότητας, καθώς και της πίεσης και στις δύο φάσεις του καρδιακού κύκλου Υπολογισμός τοιχωματικής σκληρότητας Πραγματοποιήθηκε υπολογισμός της τοιχωματικής σκληρότητας των στεφανιαίων αγγείων. Ο υπολογισμός αυτός στηρίχθηκε στον ορισμό 103

104 Εικόνα 41. Επιφάνεια εργασίας του MATLAB. Επάνω αριστερά εμφανίζονται οι φάκελοι που περιέχουν τις συντεταγμένες (καρτεσιανές αντιστοιχισμένες στις κυλινδρικές) και τις τιμές του αιμορρεολογικού παράγοντα που πρόκειται να επεξεργασθεί (στο συγκεκριμένο παράδειγμα την ενδοθηλιακή διατμητική τάση, ESS). Επάνω δεξιά απεικονίζεται το μήκος των στοιχειωδών ογκιδίων σε αριθμητική πρόοδο. Κάτω δεξιά παρουσιάζεται ένας από τους αλγορίθμους που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των μέσων τιμών και κάτω αριστερά βρίσκεται η αλληλουχία των εντολών που δίνονται. της τοιχωματικής σκληρότητας, ο οποίος αναφέρεται στην κλίση της πίεσης ως προς την κλίση του όγκου (ΔP/ΔV). Χρησιμοποιήθηκε ο τύπος: ΔP V ΔV, όπου ΔP είναι η μεταβολή της πίεσης μεταξύ διαστολής και συστολής (pulse pressure), V είναι ο αρχικός όγκος στη συστολή και ΔV είναι η μεταβολή του όγκου μεταξύ διαστολής και συστολής. 26 Στο σημείο αυτό σημειώνεται πως η τοιχωματική σκληρότητα των στεφανιαίων αγγείων υπολογίστηκε άμεσα και δε στηρίχθηκε σε έμμεσες μετρήσεις, όπως γινόταν μέχρι σήμερα π.χ. με την ταχύτητα του όγκου παλμού (pulse wave velocity), τον παράγοντα του Peterson (Peterson s modulus) ή τον δείκτη βήτα (beta index). 104

105 Η μεταβολή της πίεσης ΔP υπολογίστηκε από την υπολογιστική ρευστομηχανική (Fluent, τοιχωματική πίεση) και το MATLAB (υπολογισμός μέσης τιμής τοιχωματικής πίεσης για κάθε στοιχειώδες ογκίδιο). Ο όγκος στη συστολή και ο όγκος παλμού ΔV υπολογίστηκαν κατά τη μορφομετρία του αγγείου (Rhinoceros). Προέκυψε, λοιπόν, ένα αρχείο σε μορφή excel που περιείχε τα αποτελέσματα και το οποίο χρησιμοποιήθηκε κατά τη στατιστική επεξεργασία των συνολικών δεδομένων (Eικόνα 42). Εικόνα 42. Αρχείο το οποίο περιέχει τις μέσες τιμές ανά στοιχειώδες ογκίδιο της τοιχωματικής πίεσης στη διαστολή και στη συστολή, καθώς επίσης και τους αντίστοιχους όγκους. Μέσα από μαθηματικούς υπολογισμούς προκύπτει η τελευταία στήλη, που περιέχει τις τιμές της τοιχωματικής σκληρότητας ανά στοιχειώδες ογκίδιο (τιμές σε mmhg). P diast = η τοιχωματική πίεση στη διαστολή, P syst = η τοιχωματική πίεση στη συστολή, ΔP = η μεταβολή της πίεσης, V lumen in syst = ο όγκος στη συστολή, V lumen in diast = ο όγκος στη διαστολή, ΔV = η μεταβολή του όγκου μεταξύ διαστολής - συστολής και w.st. = η τοιχωματική σκληρότητα Υπολογισμός τοιχωματικής τάσης Η τοιχωματική τάση υπολογίστηκε σε κάθε στοιχειώδες τμήμα ξεχωριστά, βάσει του τύπου: 105

106 T = P r, d όπου Ρ αποτελεί την πίεση κατά τη διαστολική φάση, r συνιστά την ακτίνα του αυλού του τοιχώματος και d είναι το πάχος του τοιχώματος. Η μέση πίεση κατά τη διαστολική φάση ανά στοιχειώδες τμήμα, υπολογίστηκε όπως αναπτύσσεται στην παράγραφο Η ακτίνα και το πάχος του τοιχώματος υπολογίστηκαν κατά τη μορφομετρία του αγγείου (παράγραφος 12.2) και αφορούν τις τιμές στο μέσον κάθε στοιχειώδους τμήματος. Θεωρήθηκαν τριάντα τιμές ακτίνων αυλού και αντίστοιχα πάχους τοιχώματος, οι οποίες φέρονται ανά 12 μοίρες (συνολικά: 30x12=360 o, Eικόνα 43). Αρχικά, υπολογίστηκε η τοιχωματική τάση ανά 12 μοίρες (εστιακή τοιχωματική τάση) και στη συνέχεια η μέση τοιχωματική τάση για κάθε στοιχειώδες ογκίδιο (μέση τιμή των τριάντα τιμών τοιχωματικής τάσης για κάθε στοιχειώδες ογκίδιο). Εικόνα 43. Τομή στο μέσον ενός στοιχειώδους τμήματος. Με κόκκινο χρώμα απεικονίζεται η εσωτερική επιφάνεια του τοιχώματος (εξωτερικό όριο του αυλού) και με μπλε χρώμα η εξωτερική επιφάνεια του τοιχώματος. Οι αξονικές τιμές που φέρονται από το κέντρο του αυλού προς τα όρια του τοιχώματος, αποτελούν ακτίνες με απόσταση 12 ο μεταξύ τους η καθεμία. Στα σημεία τομής των ακτίνων με τα όρια του τοιχώματος (λευκά τετραγωνάκια) υπολογίστηκαν τα σημεία r και d του τύπου υπολογισμού της τοιχωματικής τάσης. 106