ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΑ

2 Επιστηµονικά πορίσµατα Γενική περίληψη της επιστηµονικής αξιολόγησης του Movectro Ποιότητα Η ποιότητα του Movecro έχει τεκµηριωθεί επαρκώς. Γενικά, η χηµική και φαρµακευτική τεκµηρίωση που υποβλήθηκε κρίνεται ικανοποιητική για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. εν υπάρχουν µεγάλες αποκλίσεις από τις απαιτήσεις της ΕΕ και της ιεθνούς ιάσκεψης Εναρµόνισης (ICH). Μη κλινικά στοιχεία Οι µη κλινικές ιδιότητες της κλαδριβίνης έχουν τεκµηριωθεί επαρκώς και πληρούν τις απαιτήσεις για τη στήριξη της αίτησης. Ζητήµατα αποτελεσµατικότητας Η αποτελεσµατικότητα της κλαδριβίνης στην υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας έχει αξιολογηθεί σε µία βασική δοκιµή, σε µια διπλή τυφλή πολυκεντρική µελέτη φάσης ΙΙΙ ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο (CLARITY), καθώς και σε µια υποστηρικτική διπλή τυφλή µονοκεντρική µελέτη φάσης ΙΙ ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο (Scripps-C). Η δοκιµή Scripps-C εξέτασε τη συνολική αθροιστική δόση των 2,1 mg/kg µε τη µορφή παρεντερικού σκευάσµατος (χορηγούµενου υποδόρια), ενώ στη δοκιµή CLARITY χρησιµοποιήθηκε ένα πόσιµο σκεύασµα (δισκία) σε αθροιστική δόση 3,5 mg/kg και 5,25 mg/kg. εν διενεργήθηκαν µελέτες προσδιορισµού της δόσης στον πληθυσµό-στόχο της προτεινόµενης ένδειξης µε το προτεινόµενο πόσιµο σκεύασµα. Ο βασικός στόχος της µελέτης φάσης III ήταν να αξιολογήσει την καθορισµένη συχνότητα υποτροπών στις 96 εβδοµάδες για την κλαδριβίνη, χορηγούµενη σε αθροιστικές δόσεις 3,5 mg/kg και 5,25 mg/kg, σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο. Ο χρόνος µέχρι την εξέλιξη της αναπηρίας, ένα δευτερεύον τελικό σηµείο της µελέτης µεγάλης κλινικής σηµασίας, µετρήθηκε σε ό,τι αφορά την τρίµηνη διατήρηση της αλλαγής στη βαθµολογία της κλίµακας EDSS. Όσον αφορά τις αρχικές αναλύσεις, καταδείχθηκε στατιστικά σηµαντική βελτίωση µε την κλαδριβίνη 3,5 mg/kg και 5,25 mg/kg σε όλα τα τελικά σηµεία. Ωστόσο, η χαµηλότερη δόση επέδειξε παρόµοια ή ακόµη µεγαλύτερη κλινικά σηµαντική επίδραση για τις περισσότερες από τις παραµέτρους σε σύγκριση µε την υψηλότερη δόση. Το πρωτεύον τελικό σηµείο, δηλαδή η καθορισµένη συχνότητα υποτροπών στις 96 εβδοµάδες, µειώθηκε µε στατιστικά σηµαντική διαφορά για αµφότερες τις οµάδες ενεργούς θεραπείας (p<0,001) σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο. Σε ό,τι αφορά τον χρόνο µέχρι την εξέλιξη της αναπηρίας, από τις αναλύσεις στον συνολικό πληθυσµό προέκυψαν στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα που υπερτερούν των αποτελεσµάτων του εικονικού φαρµάκου. Ωστόσο, η απόλυτη επίδραση στην εξέλιξη της αναπηρίας έχει αµφισβητούµενη κλινική σηµασία. Σύµφωνα µε την κατευθυντήρια γραµµή της CHMP σχετικά µε την κλινική έρευνα για τα φαρµακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (CPMP/EWP/561/98 Rev. 1), οι πιο συναφείς παράµετροι για ένα τροποποιητικό της νόσου φάρµακο στη σκλήρυνση κατά πλάκας, δηλαδή το ποσοστό εξέλιξης της αναπηρίας και η συχνότητα υποτροπών, δεν µπορούν να εκληφθούν ως υποκατάστατοι δείκτες για την εξέλιξη της νόσου. Σύµφωνα µε τα χαρακτηριστικά της δοκιµής CLARITY, ο πληθυσµός που µετείχε στη µελέτη αποτελούνταν από ασθενείς µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, µε µάλλον ήπια µορφή αναπηρίας και χαµηλής ενεργότητας νόσο. Τα αποτελέσµατα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα κρίνονται µέτρια στον πληθυσµό χαµηλού κινδύνου. Η CHMP ζήτησε από τον αιτούντα να προσδιορίσει έναν περιορισµένο πληθυσµό-στόχο µε υψηλής ενεργότητας νόσο, στον οποίο η µη θετική εικόνα ασφάλειας θα µπορούσε να κριθεί περισσότερο αποδεκτή. Συνεπώς, ο αιτών πρότεινε την ακόλουθη ένδειξη σε περιορισµένο πληθυσµό-στόχο: Το MOVECTRO ενδείκνυται ως τροποποιητική της νόσου θεραπεία για την υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας στα ακόλουθα υποκείµενα: - ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο ή/και ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, µετά από 2 ή περισσότερες υποτροπές κατά το προηγούµενο έτος και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο. ή - ασθενείς µε δυσανεξία σε θεραπείες βήτα ιντερφερόνης ή οξικής γκλατιραµέρης. Μόνο 41 ασθενείς στην οµάδα εικονικού φαρµάκου και 50 ασθενείς στην οµάδα κλαδριβίνης 3,5 mg/kg πληρούν τα κριτήρια συµµετοχής στην οµάδα µε υψηλής ενεργότητας νόσο. Σε αυτόν τον µικρό πληθυσµό µπορούν να καταδειχθούν στατιστικά και κλινικά σηµαντικά αποτελέσµατα για το πρωτεύον τελικό σηµείο συχνότητα υποτροπών κατ έτος: η καθορισµένη συχνότητα υποτροπών κατ έτος ήταν Σελίδα 2/9

3 0,22 για την οµάδα κλαδριβίνης 3,5 mg/kg και 0,67 για την οµάδα εικονικού φαρµάκου (p<0,001). Σε ό,τι αφορά τον χρόνο για την εξέλιξη της αναπηρίας δεν καταδείχθηκαν στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα. Αξίζει να σηµειωθεί ότι στην εν λόγω υποοµάδα µε υψηλής ενεργότητας νόσο ενδέχεται να περιλαµβάνεται σηµαντικό ποσοστό υποκειµένων, τα οποία δεν είχαν λάβει τροποποιητικά της νόσου φάρµακα κατά την έναρξη της µελέτης. Στα εν λόγω υποκείµενα θα µπορούσε να επιτευχθεί παρόµοια επίδραση µε εγκεκριµένα τροποποιητικά της νόσου φάρµακα. Σε ό,τι αφορά τους ασθενείς µε δυσανεξία σε θεραπείες βήτα ιντερφερόνης ή οξικής γκλατιραµέρης, ένας µικρός µόνο αριθµός ασθενών έλαβε φάρµακα τροποποιητικά της νόσου πριν από τη θεραπεία, σε ποσοστό περίπου 30% σε κάθε οµάδα θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν λάβει κατά το παρελθόν µη αποτελεσµατικές θεραπείες µε δύο ή περισσότερα φάρµακα τροποποιητικά της νόσου αποκλείστηκαν από τη µελέτη. Στο τέλος, µόνο 44 ασθενείς µε δυσανεξία συµπεριλήφθηκαν στην οµάδα εικονικού φαρµάκου, ενώ 45 ασθενείς µε δυσανεξία συµπεριλήφθηκαν στην οµάδα ενεργού θεραπείας 3,5mg/kg, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουµένως θεραπεία για περίπου 19 µήνες. Επιπλέον, οι ασθενείς µε δυσανεξία στις βήτα ιντερφερόνες/οξική γκλατιραµέρη ενδέχεται να είναι ασθενείς µε ήπια µορφή υποτροπιάζουσας διαλείπουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας/χαµηλής ενεργότητας νόσο, για τους οποίους οι κίνδυνοι της κλαδριβίνης δεν υπερτερούν του οφέλους της θεραπείας και δεν κρίνεται απαραίτητο να υποβληθούν σε θεραπεία µε κλαδριβίνη. Κατά συνέπεια, η ένδειξη για ασθενείς µε δυσανεξία δεν µπορεί να τεκµηριωθεί επαρκώς. Για λόγους ασφάλειας, ο κάτοχος της άδεις κυκλοφορίας (ΚΑΚ) πρότεινε αυστηρότερο θεραπευτικό σχήµα, βάσει του οποίου µόνο ασθενείς µε φυσιολογικές συγκεντρώσεις λεµφοκυττάρων ή λεµφοπενία βαθµού το πολύ 1, σύµφωνα µε τα κριτήρια συνήθους ορολογίας για ανεπιθύµητες ενέργειες (CTCAE), κρίνονται κατάλληλοι για επαναληπτική θεραπεία µε κλαδριβίνη. Ο υποπληθυσµός της µελέτης CLARITY που πληρούσε τα εν λόγω κριτήρια αποτελούνταν από 263 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε κλαδριβίνη και 374 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο, δηλαδή στον εν λόγω υποπληθυσµό συµπεριλήφθηκε 61,2% των «ασθενών που έλαβαν αρχικά χαµηλή δόση κλαδριβίνης» και 86% των «ασθενών που έλαβαν αρχικά χαµηλή δόση εικονικού φαρµάκου». Τα αποτελέσµατα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα στον εν λόγω υποπληθυσµό ήταν συγκρίσιµα µε αυτά του συνόλου του πληθυσµού της µελέτης για όλα τα βασικά κλινικά αποτελέσµατα και τα αποτελέσµατα µαγνητικής τοµογραφίας (MRI). Επιπλέον, τα αποτελέσµατα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα ήταν εν γένει σταθερά στους ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, λαµβανοµένων και µη λαµβανοµένων υπόψη των αναθεωρηµένων κατευθυντήριων γραµµών επαναληπτικής θεραπείας. Ωστόσο, οι συγκεκριµένες εκ των υστέρων αναλύσεις προέρχονται από µια µοναδική βασική δοκιµή. Επίσης, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι στη δοκιµή CLARITY η επαναληπτική θεραπεία ξεκίνησε σε µια προκαθορισµένη ηµεροµηνία και ότι το νέο ευέλικτο θεραπευτικό σχήµα που προτάθηκε, στο οποίο οι ασθενείς θα ξεκινούν έναν νέο κύκλο κλαδριβίνης µε βάση τη συγκέντρωση λεµφοκυττάρων, δεν έχει αξιολογηθεί επίσηµα. Συµπερασµατικά, τα δεδοµένα σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα στους υποπληθυσµούς που αφορά η αίτηση προέκυψαν από αναλύσεις υποοµάδων και στερούνται αξιοπιστίας. Η βέλτιστη δόση και το αναθεωρηµένο θεραπευτικό σχήµα µε αυστηρότερα κριτήρια επαναληπτικής θεραπείας δεν έχουν µελετηθεί επαρκώς για τον πληθυσµό-στόχο. Τέλος, η ένδειξη σε ασθενείς µε δυσανεξία στη βήτα ιντερφερόνη ή οξική γκλατιραµέρη δεν κρίνεται αποδεκτή, καθώς στον εν λόγω πληθυσµό ενδέχεται να περιλαµβάνονται ασθενείς µε ήπιας έως µέτριας ενεργότητας νόσο. Ζητήµατα ασφάλειας Το ποσοστό των ασθενών µε σοβαρή και παρατεταµένη λεµφοπενία (τοξικότητα βαθµού 3 ή 4) ήταν υψηλό στο σύνολο του πληθυσµού της µελέτης CLARITY, ειδικότερα στην οµάδα υψηλής δόσης. Ανάµεσα σε αυτούς που εµφάνισαν λεµφοπενία βαθµού 3 ή 4, η απόλυτη συγκέντρωση λεµφοκυττάρων µειώθηκε σε βαθµό 0 ή 1 µόνο σε περίπου 50% των εν λόγω υποκειµένων. Η κατηγορία/οργανικό σύστηµα µε τη µεγαλύτερη συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν η κατηγορία λοιµώξεων και παρασιτώσεων. Η ανάπτυξη λεµφοπενίας βαθµού 3 ή 4 έχει καταδειχθεί ότι σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών λοιµωδών νόσων. Η δόση 5,25 mg/kg είχε δυσανάλογη επίδραση στη συχνότητα ανάπτυξης λεµφοπενίας βαθµού 3 ή 4. Για τον λόγο αυτό, ο αιτών υποστηρίζει την απόσυρση της εν λόγω δόσης. Από το τρέχον πρόγραµµα κλινικής ανάπτυξης για τη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν προκύπτουν δεδοµένα σχετικά µε την πλήρη ίαση της λεµφοπενίας και της ουδετεροπενίας και, όπως είναι γνωστό από τα δεδοµένα για τη κλαδριβίνη στη λευχαιµία εκ τριχωτών κυττάρων, η πλήρης ανάκαµψη των T- και B-λεµφοκυττάρων µπορεί να διαρκέσει έως και 2 έτη. Τα δεδοµένα ασφάλειας από τον υποπληθυσµό που πληροί τα αυστηρότερα κριτήρια για χορήγηση επαναληπτικής θεραπείας, στον οποίο µόνο ασθενείς µε φυσιολογική συγκέντρωση λεµφοκυττάρων ή λεµφοπενία βαθµού το πολύ 1 σύµφωνα µε τα CTCAE πληρούν τα κριτήρια για τη χορήγηση επαναληπτικής θεραπείας µε κλαδριβίνη, υποδεικνύουν µικρότερο Σελίδα 3/9

4 βαθµό ανοσοκαταστολής. Ωστόσο, η ασφάλεια του τροποποιηµένου θεραπευτικού σχήµατος δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς σε ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, οι οποίοι αποτελούν µικρό µόνο υποπληθυσµό της δοκιµής CLARITY. Ο δυσανάλογος αριθµός κακοηθειών στις οµάδες που έλαβαν κλαδριβίνη σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο κατά τη διάρκεια ολόκληρου του προγράµµατος κλινικής δοκιµής αποτελεί έναν ακόµα σηµαντικό παράγοντα ανησυχίας. Στο συνολικό πρόγραµµα κλινικής δοκιµής αναφέρθηκαν 22 περιστατικά κακοηθειών στους βραχίονες κλαδριβίνης, έναντι δύο περιστατικών στον βραχίονα εικονικού φαρµάκου. Τέσσερις κακοήθειες παρατηρήθηκαν σε υποκείµενα που έλαβαν θεραπεία µε κλαδριβίνη, έναντι κανενός στην οµάδα εικονικού φαρµάκου, στη µελέτη CLARITY. Επιπλέον, µετά από την ολοκλήρωση της δοκιµής αναφέρθηκαν δύο περιστατικά σε υποκείµενα που έλαβαν κλαδριβίνη (καρκίνος της ουροδόχου κύστης και χοριοκαρκίνωµα), έναντι ενός περιστατικού στην οµάδα εικονικού φαρµάκου. Ακόµα υψηλότερος κίνδυνος κακοήθειας ενδέχεται να εµφανιστεί µε την αύξηση της έκθεσης και την πάροδο του χρόνου. Ο σχετικός κίνδυνος κακοηθειών υποδεικνύει πενταπλάσια αύξηση στα υποκείµενα που εκτέθηκαν σε κλαδριβίνη σε όλες τις µελέτες, παρά το µεγάλο διάστηµα εµπιστοσύνης ( Ε) (95% - Ε 0,67-38,43). Τα µη κλινικά δεδοµένα δεν υποδεικνύουν κίνδυνο καρκινογένεσης. Ωστόσο, τα δεδοµένα γονοτοξικότητας και οι φαρµακολογικές ιδιότητες (αλκυλίωση, αδυναµία ανοσοεπιτήρησης) της κλαδριβίνης χρήζουν άκρας προσοχής. Η ανοσοανεπάρκεια µπορεί να προκαλέσει αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης κακοηθειών, ειδικότερα για τους όγκους που σχετίζονται µε ιικά αντιγόνα, π.χ. καρκίνοι του ουρογεννητικού συστήµατος (π.χ. HPV), σάρκωµα Καπόζι, λέµφωµα B- κυττάρων (ανθρώπινος ερπητοϊός 8, ιός Epstein Barr). Επίσης, πρέπει να σηµειωθεί ότι οι δευτερογενείς κακοήθειες αποτελούν συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια της θεραπείας της λευχαιµίας εκ τριχωτών κυττάρων µε Litak (µε δραστική ουσία την κλαδριβίνη), αλλά αναµένονται εκ των πραγµάτων σε ασθενείς µε λευχαιµία εκ τριχωτών κυττάρων. Καθώς δεν έχει διενεργηθεί µελέτη προσδιορισµού δόσης, ενδέχεται να υπάρχει ακόµη χαµηλότερη σωρευτική δόση µε επαρκή αποτελεσµατικότητα και καλύτερη εικόνα ασφάλειας στον πληθυσµό µε υψηλής ενεργότητας νόσο. Συµπερασµατικά, έχουν διατυπωθεί σηµαντικές ανησυχίες για την ασφάλεια, ειδικότερα για τον αυξηµένο αριθµό κακοηθειών που παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιµές. Ο αναµενόµενος κίνδυνος κακοηθειών είναι ακόµα µεγαλύτερος µε την αύξηση της έκθεσης και την πάροδο του χρόνου. Με τα αυστηρότερα κριτήρια επαναληπτικής θεραπείας, τα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι το εύρος της ανοσοκαταστολής θα είναι µικρότερο. Ωστόσο, η ασφάλεια του τροποποιηµένου θεραπευτικού σχήµατος δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς σε ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, οι οποίοι αποτελούν µικρό µόνο υποπληθυσµό της δοκιµής CLARITY. Αξιολόγηση των απαιτήσεων για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση Η θέση του αιτούντος Η υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας είναι µια νόσος που καταβάλλει σηµαντικά τον οργανισµό. Υπάρχει µια σηµαντική ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη, για φαρµακευτικές αγωγές µε απλοποιηµένα δοσολογικά σχήµατα, βελτιωµένη οδό χορήγησης και καινοτόµο µηχανισµό δράσης για τη βελτίωση της αποτελεσµατικότητας και της συµµόρφωσης στη θεραπεία, µε παράλληλη διατήρηση µιας αποδεκτής εικόνας ασφάλειας που αιτιολογεί την ανάγκη άµεσης διάθεσης της κλαδριβίνης. Τα δεδοµένα καταδεικνύουν στατιστικά και κλινικά σηµαντική επίδραση σε όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σηµεία σε ολόκληρο τον πληθυσµό µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας στο πλαίσιο της µελέτης CLARITY. Τα ευρήµατα αυτά παραµένουν κλινικά σηµαντικά όταν εξετάζονται υποοµάδες ασθενών µε υψηλής ενεργότητας νόσο και είναι τουλάχιστον συγκρίσιµα µε τα δεδοµένα που τεκµηριώθηκαν για τα επί του παρόντος εγκεκριµένα τροποποιητικά της νόσου φάρµακα. Επίσης, τα ευρήµατα καταδεικνύουν στατιστικά και ιατρικά σηµαντική επίδραση της θεραπείας σε αποτελέσµατα σχετικά µε την υποτροπή, καθώς και σε όλα τα βασικά αποτελέσµατα µαγνητικής τοµογραφίας για την υποοµάδα ασθενών µε δυσανεξία σε προηγούµενες θεραπείες µε βήτα ιντερφερόνη ή οξική γκλατιραµέρη. Σε ό,τι αφορά την ασφάλεια, η λεµφοπενία, οι λοιµώξεις και οι κακοήθειες νοούνται ως προσδιορισµένοι ή δυνητικοί κίνδυνοι. Ωστόσο, ο αιτών θεωρεί ότι µε τη λήψη συγκεκριµένων µέτρων περιορισµού του κινδύνου τα οφέλη της κλαδριβίνης υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται µε αυτήν. Ο αιτών πρότεινε τη διεξαγωγή νέας κλινικής µελέτης µε τη συµπερίληψη ενεργού συγκριτή για την περαιτέρω διασαφήνιση της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας του Movectro σε ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, όπως χαρακτηρίζονται οι ασθενείς µε δύο υποτροπές σε ένα έτος και µία βλάβη προσλαµβάνουσα T1 γαδολίνιο κατά την έναρξη της µελέτης. Σελίδα 4/9

5 Επί του παρόντος, οι επιλογές για τους ασθενείς µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας και υψηλής ενεργότητας νόσο, όπως επίσης και για τους ασθενείς µε δυσανεξία στις διαθέσιµες ενέσιµες θεραπείες, είναι πολύ περιορισµένες. Οι επί του παρόντος διαθέσιµες θεραπευτικές επιλογές, ειδικότερα για τους ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, έχουν σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες ανεπιθύµητες ενέργειες. Το γεγονός αποκλείει όλες τις θεραπευτικές επιλογές για τους εν λόγω ασθενείς. Για τον λόγο αυτό κρίνεται σηµαντική η άµεση διάθεση του Movectro σε ασθενείς που χρειάζονται εναλλακτική θεραπεία. Η θέση της CHMP: Πρέπει να πληρούνται και οι τέσσερις απαιτήσεις του άρθρου 4 του κανονισµού (ΕΚ) 507/2006: 1. Το προϊόν καλύπτει ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη. 2. Ο αιτών θα είναι σε θέση να υποβάλει εκτενή κλινικά στοιχεία. 3. Η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι θετική. 4. Το όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα στην αγορά του εν λόγω φαρµάκου είναι µεγαλύτερο από τον κίνδυνο που εµπεριέχει το γεγονός ότι απαιτούνται ακόµη συµπληρωµατικά στοιχεία. - Ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη και όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα στην αγορά: Ο κανονισµός 507/2006 για τη χορήγηση αδειών κυκλοφορίας υπό αίρεση αναγνωρίζει το όφελος που προκύπτει για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα του φαρµάκου στην αγορά για την κάλυψη ανικανοποίητων ιατρικών αναγκών. Σύµφωνα µε τον εν λόγω κανονισµό, ως «ανικανοποίητες ιατρικές ανάγκες» νοούνται οι παθήσεις για τις οποίες δεν υπάρχει ικανοποιητική µέθοδος διάγνωσης, πρόληψης ή θεραπείας εγκεκριµένη στην ΕΕ ή, εφόσον υπάρχει τέτοια µέθοδος, το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν αναµένεται να προσφέρει µέγιστο θεραπευτικό όφελος στους ασθενείς. Η CHMP αναγνωρίζει ότι δεν υπάρχει κανένα ευρέως εγκεκριµένο τροποποιητικό της νόσου φάρµακο χορηγούµενο από το στόµα στους πληθυσµούς για τους οποίους υποβάλλεται αίτηση. Ωστόσο, υπάρχουν εγκεκριµένες θεραπευτικές εναλλακτικές επιλογές. Είναι αµφισβητήσιµο εάν το Movectro χορηγούµενο µόνο του από το στόµα συνιστά µέγιστο θεραπευτικό πλεονέκτηµα έναντι άλλων εγκεκριµένων εναλλακτικών θεραπειών, ενώ δεν υπάρχουν συγκριτικά δεδοµένα για Movectro έναντι άλλων εγκεκριµένων τροποποιητικών της νόσου φαρµάκων. Επιπλέον, διαπιστώθηκαν σοβαρές ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια του Movectro, ενώ η βέλτιστη δόση και το αναθεωρηµένο θεραπευτικό σχήµα µε αυστηρότερα κριτήρια επαναληπτικής θεραπείας δεν έχουν µελετηθεί επαρκώς για τον πληθυσµό-στόχο. Συνεπώς, η CHMP δεν θεωρεί ότι το δυνητικό όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα στην αγορά του εν λόγω φαρµάκου είναι µεγαλύτερο από τον κίνδυνο που εµπεριέχει το γεγονός ότι απαιτούνται ακόµη συµπληρωµατικά στοιχεία. - Θετική σχέση οφέλους-κινδύνου και πρόσθετα εκτενή κλινικά στοιχεία: Ο κανονισµός 507/2006 για τη χορήγηση αδειών κυκλοφορίας υπό αίρεση ορίζει ότι, παρά το γεγονός ότι τα δεδοµένα στα οποία στηρίζεται η γνώµη για την άδεια κυκλοφορίας υπό αίρεση ενδέχεται να είναι λιγότερο εκτενή, η σχέση οφέλους-κινδύνου, όπως ορίζεται στο άρθρο 1 παράγραφος 28 στοιχείο α) της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, πρέπει να είναι θετική. Η CHMP έλαβε υπόψη το εν εξελίξει κλινικό πρόγραµµα και τη νέα µελέτη που προτάθηκε από τον αιτούντα σε περίπτωση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση. Ωστόσο, η CHMP απεφάνθη ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου για το Movectro στην αιτούµενη ένδειξη δεν είναι επί του παρόντος θετική. Συνολικά, δεν πληρούνται όλα τα κριτήρια που απαιτούνται για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση. ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗΣ Στις 23 Σεπτεµβρίου 2010 η CHMP απεφάνθη ότι το Movectro δεν µπορεί να εγκριθεί για την ακόλουθη ένδειξη: Το MOVECTRO ενδείκνυται ως τροποποιητική της νόσου θεραπεία για την υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας στα ακόλουθα υποκείµενα: ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο ή/και ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, µετά από δύο ή περισσότερες υποτροπές κατά το προηγούµενο έτος και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο, Σελίδα 5/9

6 ή ασθενείς µε δυσανεξία σε θεραπείες βήτα ιντερφερόνης ή οξικής γκλατιραµέρης. Οι λόγοι στους οποίους στηρίχθηκε η απόφαση είναι οι εξής: Έχουν διατυπωθεί σηµαντικές ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τον αυξηµένο αριθµό κακοηθειών που παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιµές. Ακόµα υψηλότερος κίνδυνος κακοήθειας ενδέχεται να εµφανιστεί µε την αύξηση της έκθεσης και την πάροδο του χρόνου. Η αποτελεσµατικότητα στον πληθυσµό-στόχο µε υψηλής ενεργότητας νόσο προκύπτει από δεδοµένα που αφορούν µικρό υποπληθυσµό της κλινικής δοκιµής και δεν είναι αρκετά αξιόπιστα για να αντισταθµίσουν τις ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια. Ως εκ τούτου, η σχέση οφέλους-κινδύνου δεν κρίνεται θετική, δυνάµει του άρθρου 12 του κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 726/2004. Η βέλτιστη δόση και το αναθεωρηµένο θεραπευτικό σχήµα µε αυστηρότερα κριτήρια χορήγησης επαναληπτικής θεραπείας δεν έχουν µελετηθεί επαρκώς για τον πληθυσµό-στόχο, γεγονός που προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία δεδοµένης της παρατηρούµενης "επίδρασης πλαφόν" στον συνολικό πληθυσµό της µελέτης, της αµφισβητούµενης δοσοεξαρτώµενης επίδρασης στον µικρό πληθυσµό ασθενών µε υψηλής ενεργότητας νόσο και της δοσοεξαρτώµενης εικόνας ασφάλειας. Η ένδειξη σε ασθενείς µε δυσανεξία στη βήτα ιντερφερόνη ή οξική γκλατιραµέρη δεν κρίνεται αποδεκτή, καθώς στον εν λόγω πληθυσµό ενδέχεται να περιλαµβάνονται ασθενείς µε ήπιας έως µέτριας ενεργότητας νόσο και, λόγω των υφιστάµενων ανησυχιών σχετικά µε την ασφάλεια, η κλαδριβίνη δεν πρέπει να χορηγείται στους εν λόγω ασθενείς. Τα κριτήρια που είναι απαραίτητα για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση δεν πληρούνται διότι: o η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι αρνητική, o η κάλυψη των ανικανοποίητων ιατρικών αναγκών δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς. Το όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα στην αγορά του εν λόγω φαρµάκου δεν υπερτερεί του κινδύνου που εµπεριέχει το γεγονός ότι απαιτούνται ακόµη συµπληρωµατικά στοιχεία. Ο αιτών υπέβαλε λεπτοµερείς λόγους για την επανεξετάση των λόγων απόρριψης. Η CHMP αξιολόγησε τη λεπτοµερή αιτιολόγηση για την επανεξέταση, καθώς και την επιχειρηµατολογία που παρέσχε ο αιτών γραπτώς και κατά τη διάρκεια προφορικών εξηγήσεων, και έλαβε υπόψη τις απόψεις της επιστηµονικής συµβουλευτικής οµάδας νευρολογίας. Η τελευταία περιορισµένη ένδειξη για την οποία υπέβαλε αίτηση ο αιτών είναι η ακόλουθη: Το Movectro ενδείκνυται ως τροποποιητική της νόσου θεραπεία χορηγούµενη µόνη της για την εξαιρετικά ενεργή υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας στις ακόλουθες οµάδες ασθενών: - ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, µε δύο ή περισσότερες υποτροπές αναπηρίας κατά το προηγούµενο έτος και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο ή τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες Τ2. ή - ασθενείς που παρά τη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου φάρµακα για τουλάχιστον ένα έτος εξακολουθούν να παρουσιάζουν επίµονης ενεργότητας νόσο, µε µία ή περισσότερες υποτροπές κατά το προηγούµενο έτος κατά το οποίο λάµβαναν θεραπεία και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο ή τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες Τ2. Η CHMP συµφώνησε ότι η αποτελεσµατικότητα της κλαδριβίνης 3,5 mg/kg ήταν στατιστικά κατά πολύ ανώτερη από το εικονικό φάρµακο σε ό,τι αφορά τη συχνότητα υποτροπών κατ έτος, το ποσοστό των υποκειµένων που δεν εµφάνισαν υποτροπές καθώς και τον αριθµό των µεταβλητών στις µαγνητικές τοµογραφίες για αµφότερους τους υποπληθυσµούς. Η CHMP θεωρεί ότι οι διαφορές, παρότι είναι µέτριες, είναι κλινικά σηµαντικές. Οι διαφορές µε το εικονικό φάρµακο σε ό,τι αφορά τα τελικά σηµεία που σχετίζονται µε την αναπηρία τείνουν υπέρ της κλαδριβίνης, αλλά παρουσιάζουν στατιστική σηµασία µόνο για τον υποπληθυσµό µε υψηλής ενεργότητας νόσο. Η CHMP επεσήµανε ορισµένους περιορισµούς στη βάση δεδοµένων αποτελεσµατικότητας που επηρεάζουν την ερµηνεία των αποτελεσµάτων σχετικά µε την ασφάλεια. Οι αναλύσεις των αποτελεσµάτων αποτελεσµατικότητας στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο καταδεικνύουν ότι ο πληθυσµός που µετείχε στη µελέτη επηρεάζεται ενδεχοµένως σε Σελίδα 6/9

7 ήπιο βαθµό και εµφανίζει µικρό ποσοστό εξέλιξης της νόσου, λαµβανοµένου υπόψη ότι ο πληθυσµός µάλλον χαρακτηρίζεται από υψηλής (ή επίµονης) ενεργότητας νόσο. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς στη µελέτη CLARITY (περίπου 70%) δεν είχαν λάβει κατά το παρελθόν τροποποιητικά της νόσου φάρµακα πριν από την τυχαιοποίηση. εδοµένου ότι στις δοκιµές δεν συµπεριλήφθηκε κανένας ενεργός συγκριτής, παραµένει ασαφές εάν ακόµη και για τους ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο δεν µπορεί να επιτευχθεί η ίδια επίδραση µε τροποποιητικά της νόσου φάρµακα πρώτης γραµµής. Στους λόγους επανεξέτασης, ο αιτών παρουσίασε µια επικαιροποιηµένη λεπτοµερή αξιολόγηση κακοηθειών ως αυτοτελή εξέταση ασφάλειας και συµπεριέλαβε την αξιολόγηση όλων των διαθέσιµων δεδοµένων από τις 5 Νοεµβρίου 2010, ασχέτως της πηγής ή του είδους της µελέτης. Γενικά, ο αιτών αναγνωρίζει ότι υπάρχει αριθµητική διαφορά στον αριθµό των κακοηθειών σε ασθενείς που έλαβαν κλαδριβίνη σε σύγκριση µε τις οµάδες εικονικού φαρµάκου. Από τις 5 Νοεµβρίου 2010 αναφέρθηκαν συνολικά 33 συµβάµατα κακοήθειας από όλες τις κλινικές δοκιµές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε κλαδριβίνη, ενώ σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο αναφέρθηκαν µόνο 2 συµβάµατα. Επίσης, ο αιτών υποστήριξε ότι η σύγκριση είναι δυνατή µόνο εάν πραγµατοποιείται µε δεδοµένα από την ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο φάση των τριών µελετών. Οποιαδήποτε συγκριτική ανάλυση µετά την εν λόγω φάση πρέπει να λαµβάνει υπόψη τις διαφορές στον αριθµό των ασθενών, τη συνολική έκθεση και τον χρόνο παρακολούθησης του ασθενή. Ο αιτών έκρινε ότι τα διαθέσιµα δεδοµένα δεν υποστηρίζουν αιτιολογική σχέση για τον κίνδυνο κακοηθειών σε ασθενείς µε σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν θεραπεία µε κλαδριβίνη. Κατέληξε δε ότι η αξιολόγηση των διαθέσιµων δεδοµένων σχετικά µε συµβάµατα κακοήθειας δεν καταλήγει σε οριστικά αποτελέσµατα και ότι ο αριθµός των αναφερθέντων περιστατικών είναι ανεπαρκής για τον σαφή υπολογισµό του κινδύνου. Επίσης, ο αιτών πρότεινε η µακροχρόνια ασφάλεια των πόσιµων δισκίων κλαδριβίνης να παρακολουθείται µέσω επιτήρησης στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, καθώς και µε δύο µελέτες παρακολούθησης της ασφάλειας. Ο αιτών αναγνώρισε ότι η έντονη και επίµονη λεµφοπενία είναι µια ανεπιθύµητη ενέργεια άµεσα σχετιζόµενη µε τον τρόπο δράσης της κλαδριβίνης. Στη µελέτη CLARITY η λεµφοπενία αναφέρθηκε µε µεγαλύτερη συχνότητα κατά τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων. Η συχνότητα των λοιµωδών ανεπιθύµητων ενεργειών και των λοιµώξεων από ερπητοϊούς αυξανόταν µε τη σοβαρότητα της λεµφοπενίας. Προκειµένου να ελαχιστοποιηθεί η ανάπτυξη υψηλού βαθµού ή επίµονης λεµφοπενίας και των κλινικών εκδηλώσεων της, ο αιτών πρότεινε κατευθυντήριες γραµµές επαναληπτικής θεραπείας. Ο αιτών αξιολόγησε την επίδραση των κατευθυντήριων γραµµών επαναληπτικής θεραπείας ως µέτρο ελαχιστοποίησης κινδύνου και επίδρασης στην αποτελεσµατικότητα. Ο αιτών κατέληξε ότι οι κατευθυντήριες γραµµές επαναληπτικής θεραπείας έχουν µετρήσιµη επίδραση στην ελαχιστοποίηση του κινδύνου εµφάνισης σοβαρής λεµφοπενίας και των κλινικών εκδηλώσεων αυτής για τον ασθενή, ενώ παράλληλα η αποτελεσµατικότητα των δισκίων κλαδριβίνης διατηρείται στον πληθυσµό ασθενών µετά από την προσθήκη των εν λόγω κατευθυντήριων γραµµών θεραπείας. Η CHMP έκρινε ότι τα πορίσµατα του αιτούντος σε ό,τι αφορά τις κακοήθειες είναι βεβιασµένα. Συµφωνεί µε τον αιτούντα ως προς το ότι η παρέκταση από και η σύγκριση µε πληθυσµούς καρκινοπαθών σε ό,τι αφορά τον κίνδυνο καρκίνου σε ασθενείς µε σκλήρυνση κατά πλάκας πρέπει να ερµηνεύεται µε προσοχή. Ωστόσο, από τις δοκιµές κλαδριβίνης σε ασθενείς µε σκλήρυνση κατά πλάκας προκύπτει µια δυνητική ένδειξη αυξηµένου κινδύνου καρκίνου λόγω του δυσανάλογου αριθµού κακοηθειών στους ασθενείς που εκτέθηκαν σε κλαδριβίνη σε σύγκριση µε τον αριθµό καρκίνων σε ασθενείς που δεν εκτέθηκαν σε κλαδριβίνη, ο οποίος δεν αιτιολογήθηκε επαρκώς. Η κλαδριβίνη είναι κυτταροτοξικός παράγοντας που παρεµβαίνει στη σύνθεση/επιδιόρθωση DNA. Η έντονη και επίµονη λεµφοπενία είναι ο επιδιωκόµενος στόχος. Η µειωµένη ανοσοεπιτήρηση θέτει κίνδυνο ευκαιριακών λοιµώξεων και κακοηθειών. Λαµβανοµένου υπόψη του υψηλού αριθµού συµβαµάτων που παρατηρήθηκαν σε περιορισµένη βάση δεδοµένων ασφάλειας από ελεγχόµενο κλινικό περιβάλλον και του µηχανισµού δράσης της κλαδριβίνης, δεν είναι απίθανη µια αιτιώδης σχέση. Ο αποκλεισµός της υψηλής δόσης σε συνδυασµό µε αυστηρότερες κατευθυντήριες γραµµές επαναληπτικής θεραπείας περιορίζονται, συµβατικώς, στον κίνδυνο λεµφοπενίας, αλλά ο δυνητικός κίνδυνος κακοηθειών παραµένει. Συνεπώς, εξακολουθούν να υφίστανται οι σοβαρές ανησυχίες σχετικά µε τη µακροχρόνια ασφάλεια. εν υποβλήθηκαν πρόσθετα ικανοποιητικά δεδοµένα σε ό,τι αφορά την επιλογή της δόσης. εν διενεργήθηκαν επαρκείς µελέτες προσδιορισµού δόσης στον προτεινόµενο πληθυσµό-στόχο µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας και µε τα προτεινόµενα πόσιµα σκευάσµατα. Οι προσοµοιώσεις πρέπει να ερµηνεύονται µε προσοχή και, προφανώς, δεν έχουν την ίδια αποδεικτική ισχύ Σελίδα 7/9

8 µε τις κατάλληλες κλινικές µελέτες προσδιορισµού δόσης. Το κατώτερο άκρο της καµπύλης αποτελεσµατικότητας δόσης δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Λαµβανοµένων υπόψη των σοβαρών ανησυχιών για την ασφάλεια, πρέπει να καταδειχθεί εάν υπάρχει χαµηλότερη δόση µε καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου. Τέλος, σε ό,τι αφορά την επανεξέταση, η CHMP εξέτασε εάν η αίτηση για το Movectro ικανοποιεί τις απαιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση. εν έχει καταδειχθεί επαρκώς εάν το Movectro πληροί τις εν λόγω απαιτήσεις ανικανοποίητης ιατρικής ανάγκης, λόγω των περιορισµών στα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας και των έντονων ανησυχιών σχετικά µε τη µακροχρόνια ασφάλεια, όπως υποδεικνύεται στον λόγο 1. Η CHMP έκρινε ότι τα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας στον περιορισµένο πληθυσµό µε υψηλής ενεργότητας νόσο ή επίµονης δραστηριότητας νόσο παρά τη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου φάρµακα δεν είναι αρκετά τεκµηριωµένα για να αντισταθµίσουν τις ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια. Συνεπώς, η σχέση οφέλους-κινδύνου δεν κρίνεται θετική και δεν στηρίζει κάποιο όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα του Movectro στην αγορά και από την πρόταση του αιτούντος στην παρούσα φάση, που αφορά τη συλλογή δεδοµένων µακροχρόνιας ασφάλειας των πόσιµων δισκίων κλαδριβίνης µέσω επιτήρησης στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας και µέσω δύο µελετών παρακολούθησης της ασφάλειας. Συµπερασµατικά, η CHMP επιβεβαίωσε ότι τα κριτήρια που απαιτούνται για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση δεν πληρούνται. Γενικά πορίσµατα για τους λόγους επανεξέτασης Βάσει της εξέτασης της CHMP για τα δεδοµένα σχετικά µε την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα, η CHMP επανεξέτασε την αρχική της γνώµη και στην τελική της γνώµη, η οποία διαµορφώθηκε κατά πλειοψηφία, απεφάνθη ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του Movectro για τη θεραπεία της υψηλής ενεργότητας υποτροπιάζουσας διαλείπουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας στις ακόλουθες οµάδες ενήλικων ασθενών: - ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο, µε δύο ή περισσότερες υποτροπές αναπηρίας κατά το προηγούµενο έτος και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο ή τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες Τ2. ή - ασθενείς που παρά τη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου φάρµακα για τουλάχιστον ένα έτος εξακολουθούν να παρουσιάζουν επίµονη ενεργότητα της νόσου, µε µία ή περισσότερες υποτροπές κατά το προηγούµενο έτος κατά το οποίο λάµβαναν θεραπεία και µία ή περισσότερες βλάβες προσλαµβάνουσες T1 γαδολίνιο ή τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες T2. δεν ήταν θετική και ότι η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Η επιτροπή εισηγήθηκε την απόρριψη της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση. Λόγοι για την απόρριψη Εκτιµώντας ότι: - εξακολουθούν να υφίστανται σοβαρές ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τον µεγαλύτερο αριθµό κακοηθειών που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιµές. Συνεπώς, παραµένουν οι σοβαρές ανησυχίες σχετικά µε τη µακροχρόνια ασφάλεια. Τα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας στον περιορισµένο πληθυσµό µε υψηλής ενεργότητας νόσο ή επίµονης δραστηριότητας νόσο, παρά τη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου φάρµακα, δεν είναι αρκετά τεκµηριωµένα για να αντισταθµίσουν τις ανησυχίες σχετικά µε την ασφάλεια. Ως εκ τούτου, η σχέση οφέλους-κινδύνου δεν κρίνεται θετική, - το κατώτερο άκρο της καµπύλης αποτελεσµατικότητας δόσης δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Λαµβανοµένων υπόψη των σοβαρών ανησυχιών για την ασφάλεια, πρέπει να καταδειχθεί εάν υπάρχει χαµηλότερη δόση µε καλύτερη σχέση οφέλους-κινδύνου, - δεν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια τα οποία είναι απαραίτητα για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση: η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι θετική, η κάλυψη των ανικανοποίητων ιατρικών αναγκών δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς, Σελίδα 8/9

9 συνεπώς, το όφελος για τη δηµόσια υγεία από την άµεση διαθεσιµότητα στην αγορά του εν λόγω φαρµάκου δεν υπερτερεί του κινδύνου που εµπεριέχει το γεγονός ότι απαιτούνται ακόµη συµπληρωµατικά στοιχεία, η CHMP διατηρεί τη θέση της και εισηγείται την απόρριψη της αίτησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας υπό αίρεση στο Movectro. Σελίδα 9/9