ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

2 ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ MILNACIPRAN PIERRE FABRE MEDICAMENT Το Milnacipran Pierre Fabre Medicament περιέχει µιλνασιπράνη, µια γνωστή δραστική ουσία που ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (NSRI) οι οποίοι επιδρούν αναστέλλοντας συγκεκριµένα την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης έναντι 5-υδροξυτρυπταµίνης. Η αιτούµενη ένδειξη είναι η θεραπεία του συνδρόµου ινοµυαλγίας. Ποιότητα Οι πληροφορίες σχετικά µε την ανάπτυξη, την παρασκευή και τον έλεγχο της δραστικής ουσίας διϋδροχλωρικής µιλνασιπράνης, καθώς και του φαρµακευτικού προϊόντος Milnacipran Pierre Fabre Medicament 25 mg, 50 mg και 100 mg σκληρά καψάκια παρουσιάστηκαν µε ικανοποιητικό τρόπο. Τα αποτελέσµατα που προέκυψαν καταδεικνύουν ικανοποιητική παρασκευή και σταθερότητα του φαρµακευτικού προϊόντος. Μη κλινική φαρµακολογία και τοξικολογία Οι δοκιµές για την οξεία στοµατική τοξικότητα κατέδειξαν ότι η µιλνασιπράνη έχει µέτρια τοξική επίδραση. Οι τιµές για τη LD50 (µέση θανατηφόρος δόση) σε ποντικούς ήταν 240 mg/kg από το στόµα και 36 mg/kg ενδοφλέβια, ενώ σε αρουραίους 228 mg/kg από το στόµα και 51,2 mg/kg ενδοφλέβια. Στις µείζονες κλινικές ενδείξεις περιλαµβάνονται σπασµοί, µειωµένη δραστηριότητα και κατάπτωση. Σε υποχρόνιες µελέτες, το σηµαντικότερο όργανο που πλήττεται είναι το ήπαρ. Παρατηρήθηκαν µικρές έως µέτριες αυξήσεις στο βάρος του ήπατος ή/και κεντρολοβιώδης ηπατοκυτταρική υπερτροφία. Οι εν λόγω αλλαγές δεν σχετίζονται µε ανεπιθύµητες βιοχηµικές ή µείζονες ιστολογικές µεταβολές. Σε δόσεις µεγαλύτερες από τη NOAEL (δόση χωρίς παρατηρήσιµη αρνητική επίπτωση) παρατηρήθηκε κυρίως ηπατοκυτταρική υπερτροφία µε σχηµατισµό κενοτοπίων, ιδίως στην κεντρολοβιώδη περιοχή, ορισµένες φορές µε ελαφρά συσσώρευση λιπιδίων, χωρίς ωστόσο σηµαντικές επιδράσεις στα ηπατικά ένζυµα. Στις προκλινικές µελέτες η µιλνασιπράνη δεν κατέδειξε πιθανότητα καρκινογένεσης, γενοτοξικότητας, εµβρυοτοξικότητας, τερατογένεσης, φωτοτοξικότητας ή ανοσοτοξικότητας. Οι τοξικοκινητικές µελέτες καταδεικνύουν ότι η µιλνασιπράνη απορροφάται άµεσα και δεν εµφανίζει σηµαντική συσσώρευση. Αποτελεσµατικότητα Η αποτελεσµατικότητα της µιλνασιπράνης στο σύνδροµο ινοµυαλγίας έχει αξιολογηθεί σε οκτώ κλινικές µελέτες αποτελεσµατικότητας: 1 διπλή τυφλή ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη φάσης II, 4 διπλές τυφλές ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο βασικές µελέτες φάσης III και 3 διπλές τυφλές, µακροχρόνιες µελέτες επέκτασης φάσης III. Ο κύριος στόχος των βασικών µελετών ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας της µιλνασιπράνης χορηγούµενης σε δόσεις 200 mg/ηµέρα (BID) και [επίσης σε δόσεις 100 mg/ηµέρα (BID) στις µελέτες στις ΗΠΑ] συγκρινόµενης µε το εικονικό φάρµακο για το σύνδροµο της ινοµυαλγίας στο σύνολό του, περιλαµβανοµένου του πόνου, των σωµατικών και συναισθηµατικών αποτελεσµάτων. Σε ό,τι αφορά τις αρχικές αναλύσεις των τριών βασικών µελετών (µελέτη FMS031: εκ των υστέρων αναλύσεις), µπορεί να καταδειχθεί στατιστικά σηµαντική βελτίωση στο αρχικό σύνθετο

3 κριτήριο για τη θεραπεία µε 200 mg µιλνασιπράνης την ηµέρα, καθώς και εν µέρει για τη θεραπεία µε 100 mg µιλνασιπράνης την ηµέρα µετά από το χρονικό σηµείο των 3 µηνών. Ωστόσο, σε ό,τι αφορά τα πρωτεύοντα τελικά σηµεία αποτελεσµατικότητας και τις περαιτέρω αναλύσεις απόκρισης, η κλινική επίδραση ήταν µέτρια, µη συνεπής και αµφίβολης συνάφειας. Η µελέτη FMS031 αρχικά απέτυχε να καταδείξει τη στατιστικά σηµαντική επίδραση στην αιτούµενη θεραπεία του πόνου στην ινοµυαλγία και στη θεραπεία του συνδρόµου της ινοµυαλγίας µε αµφότερες τις δόσεις. Παρά το γεγονός ότι σε µια εκ των υστέρων ανάλυση που προτάθηκε από τον Οργανισµό Τροφίµων και Φαρµάκων (FDA) παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά µετά από την εφαρµογή 3 αλλαγών στην προκαθορισµένη ανάλυση, η εν λόγω µελέτη δεν παρέχει τεκµηριωµένες αποδείξεις αποτελεσµατικότητας. Οι αναλύσεις ευαισθησίας δεν επιβεβαιώνουν σταθερά την αξιοπιστία των βελτιώσεων. Οι πρόσθετες αναλύσεις των πρωτευόντων τελικών σηµείων καθώς και οι αναλύσεις των περαιτέρω δευτερευόντων µεταβλητών αποτελεσµατικότητας της θεραπείας κατέδειξαν µια τάση καλύτερης επίδρασης της µιλνασιπράνης χωρίς επαρκή συνεκτικότητα ως προς τις παραµέτρους πρωτευόντων αποτελεσµάτων.

4 Οι αναλύσεις που παρουσιάστηκαν και οι περαιτέρω εξηγήσεις που δόθηκαν από τον αιτούντα δεν κρίνονται αποδεκτές για την κατάδειξη ενός συνεπούς και κλινικά συναφούς οφέλους για τους ασθενείς σε ό,τι αφορά τη βελτίωση του πόνου και της λειτουργικότητας στη θεραπεία µε µιλνασιπράνη σε δόσεις 100 mg/ηµέρα και, ειδικότερα, σε δόσεις 200 mg/ηµέρα. Καθώς δεν υπήρχε καµία πειστική επίδραση µε τη µεγαλύτερη δόση (200 mg/ηµέρα), τα αποτελέσµατα των µελετών για τη µικρότερη δόση της θεραπείας (100 mg/ηµέρα) κρίνονται αµφισβητούµενης συνάφειας. Οι υποβληθείσες µελέτες δεν παρέχουν απάντηση στο ερώτηµα εάν η χορήγηση δόσης µία ή δύο φορές την ηµέρα είναι η βέλτιστη προσέγγιση. Συνεπώς, δεν έχει προσδιορισθεί πλήρως η σχέση δόσης-απόκρισης και δεν έχει τεκµηριωθεί η βέλτιστη δόση. Οι υποβληθείσες πρόσθετες αναλύσεις, ξεχωριστές για άνδρες και γυναίκες ασθενείς, δεν κατέδειξαν σηµαντικές και κλινικά συναφείς επιδράσεις για τον ανδρικό πληθυσµό. Για την κατάδειξη της βραχυχρόνιας αποτελεσµατικότητας στον ευρωπαϊκό πληθυσµό διενεργήθηκε µία µόνο µελέτη. Παρατηρήθηκαν διάφορες µεθοδολογικές ανακολουθίες µεταξύ της εν λόγω µελέτης και των δύο βασικών αµερικανικών µελετών. εν δόθηκε καµία επαρκής εξήγηση από τον αιτούντα για την ικανοποιητική τεκµηρίωση των εν λόγω ανακολουθιών. Με βάση τις ως άνω αποκλίσεις, τα δεδοµένα που αντλήθηκαν κρίνονται αµφίβολα για την κατάδειξη της αποτελεσµατικότητας. Αξίζει να σηµειωθεί ότι παρά την τάση επίδρασης, µία από τις τρεις µελέτες απέτυχε στις αρχικές της αναλύσεις, γεγονός που πρέπει να λαµβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της αξίας των οµαδοποιηµένων αναλύσεων που υποβάλλονται από τον αιτούντα. Καθώς το υπό εξέταση φάρµακο έχει αντικαταθλιπτικές ιδιότητες πρέπει να είναι σαφές ότι ο βαθµός της παρατηρούµενης επίδρασης δεν µπορεί να αποδίδεται σε βελτίωση της διάθεσης. Με τα έως τώρα υποβληθέντα δεδοµένα δεν µπορεί να αξιολογηθεί εάν η επίδραση της θεραπείας στην ινοµυαλγία είναι ανεξάρτητη από τις βελτιώσεις στα καταθλιπτικά συµπτώµατα. Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχει κάποια σχέση µεταξύ της επίδρασης του φαρµάκου στον πόνο και στη διάθεση. Η µακροχρόνια αποτελεσµατικότητα της µιλνασιπράνης δεν έχει καταδειχθεί πειστικά στον πληθυσµό των ΗΠΑ. Η συζήτηση σχετικά µε τη διατήρηση της επίδρασης βασίζεται σε µελέτες που διενεργήθηκαν αποκλειστικά στις ΗΠΑ. Η επικύρωση από ανεξάρτητους φορείς της εν λόγω, αµφισβητούµενης ακόµη, κλινικής απόδειξης για τον πληθυσµό της ΕΕ είναι αβέβαιη καθώς υφίστανται προφανείς διαφορές σε ό,τι αφορά τις προσεγγίσεις για την ινοµυαλγία, τη θεραπεία και την αντίληψη της νόσου και της αποτελεσµατικότητας. Αυτό καθιστά απαραίτητη την επίτευξη διατήρησης της αποτελεσµατικότητας στον πληθυσµό της ΕΕ. Ο αιτών, µε την απάντησή του στον κατάλογο σηµαντικών ζητηµάτων την ηµέρα 180, υπέβαλε τη µελέτη GE 304, µια µακροχρόνια µη ελεγχόµενη µελέτη, σχεδιασµένη για την αξιολόγηση της µακροχρόνιας ασφάλειας της µιλνασιπράνης στη θεραπεία της ινοµυαλγίας, µε έκθεση στο φάρµακο επί 12 µήνες και δόσεις στόχο των 100, 150 και 200 mg/ηµέρα. Η µακροχρόνια αποτελεσµατικότητα (περιλαµβανοµένης της διάρκειας της αποτελεσµατικότητας) των εν λόγω δόσεων µιλνασιπράνης σε ό,τι αφορά την ανακούφιση από τον πόνο, τη βελτίωση της συνολικής βαθµολογίας των ασθενών για την αλλαγή και την ανακούφιση των συναφών συµπτωµάτων της ινοµυαλγίας µελετήθηκε ως δευτερεύων στόχος. Η µελέτη διενεργήθηκε µε τη χορήγηση τυφλής δόσης. Ο αριθµός των ασθενών που αποσύρθηκαν από τη µελέτη ήταν υψηλός, κυρίως λόγω των ανεπιθύµητων ενεργειών, της θεραπευτικής αστοχίας αλλά και της απόφασης των ίδιων των ασθενών. Γενικά, από τα υποβληθέντα δεδοµένα παρατηρείται µέτρια επίδραση της µιλνασιπράνης σε ασθενείς µε ινοµυαλγία. Υπήρχε µια τάση καλύτερης επίδρασης στο τελικό σηµείο για τη δόση των 200 mg. Ωστόσο, λαµβάνοντας υπόψη την έλλειψη οµάδας ελέγχου εικονικού φαρµάκου, η κλινική συνάφεια της εκτιµώµενης επίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητή. Επειδή ο πρωτεύων στόχος ήταν η αξιολόγηση της µακροχρόνιας ασφάλειας ενώ δεν

5 υπήρχε οµάδα ελέγχου εικονικού φαρµάκου, η µελέτη GE 304 έχει µόνο υποστηρικτική αξία για την αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας της µιλνασιπράνης για τη θεραπεία της ινοµυαλγίας. Τα µακροχρόνια δεδοµένα από τον ευρωπαϊκό πληθυσµό εξακολουθούν να είναι απαραίτητα. Ασφάλεια Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιµές και στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας από τη βάση δεδοµένων σχετικά µε την ασφάλεια έχουν συµπεριληφθεί στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Λαµβανοµένων υπόψη των φαρµακολογικών ιδιοτήτων της µιλνασιπράνης ως αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης δεν υπάρχει κάτι µη αναµενόµενο στο προφίλ των ανεπιθύµητων ενεργειών. Στις επιδράσεις της συγκεκριµένης κατηγορίας περιλαµβάνονται αυξηµένα επίπεδα αρτηριακής πίεσης και καρδιακών παλµών, δυνητικές αλληλεπιδράσεις µε αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης (ΜΑΟΙ), σύνδροµο σεροτονίνης και αυξηµένα επίπεδα αµινοτρανσφερασών. Η πιο συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια που αναφέρθηκε στις δοκιµές σε ασθενείς µε σύνδροµο ινοµυαλγίας ήταν ναυτία, πονοκέφαλος, δυσκοιλιότητα, υπεριδρωσία και εξάψεις, η δε τυπολογία δεν φαίνεται να διαφέρει σηµαντικά από το προφίλ των ανεπιθύµητων ενεργειών σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε µιλνασιπράνη για µείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD). Σηµαντικά υψηλότερα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών παρατηρήθηκαν στην οµάδα που έλαβε µιλνασιπράνη έναντι της οµάδας εικονικού φαρµάκου, µε σαφή εξάρτηση από τη δόση σε ό,τι αφορά τη ναυτία, τον πονοκέφαλο, την υπεριδρωσία, την αϋπνία, τους αυξηµένους καρδιακούς παλµούς, τον έµετο, τη δυσκοιλιότητα και τον πόνο στην κοιλιά. Το προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών στη µελέτη MLN-MD-O3 διάρκειας 12 εβδοµάδων που υποβλήθηκε σε µορφή συνοπτικής έκθεσης µαζί µε την απάντηση της εταιρείας στον κατάλογο σηµαντικών ζητηµάτων την ηµέρα 180 δεν διαφέρει από τα προαναφερθέντα βραχυχρόνια δεδοµένα. Σε αυτήν τη µελέτη δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες σχετικά µε το ουροποιητικό σύστηµα. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στη µακροχρόνια ευρωπαϊκή µελέτη F02207 GE 3 04 που υποβλήθηκε µαζί µε την απάντηση της εταιρείας στον κατάλογο σηµαντικών ζητηµάτων την ηµέρα 180 ήταν ικανοποιητικό και δεν παρατηρήθηκε καµία µη αναµενόµενη ανεπιθύµητη ενέργεια ή/και ευρήµατα σχετικά µε την ασφάλεια κατά τη µακροχρόνια χορήγηση µιλνασιπράνης για τη θεραπεία της ινοµυαλγίας. Τα δεδοµένα δεν υποστηρίζουν την ύπαρξη µακροχρόνιας σχέσης δόσης-εξάρτησης στην πρόκληση ανεπιθύµητων ενεργειών. Ωστόσο, το ποσοστό των ασθενών που εγκατέλειψαν τη θεραπεία θεωρείται υψηλό (39,5%). Το 28,6 % των ασθενών εµφάνισε ανεπιθύµητες ενέργειες, γεγονός που οδήγησε στη διακοπή της θεραπείας τους. Η µιλνασιπράνη δρα µέσω της διαµόρφωσης της νοραδρενεργικής νευροδιαβίβασης και, ως εκ τούτου, µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αλλαγές στην αρτηριακή πίεση και στους καρδιακούς παλµούς και προδιάθεση σε καρδιαγγειακές ανεπιθύµητες ενέργειες. Η αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης και αυξηµένων καρδιακών παλµών µε τη χρήση της µιλνασιπράνης είναι επαρκώς τεκµηριωµένα. Υπάρχουν ορισµένες αποδείξεις ότι η ινοµυαλγία έχει ανεξάρτητη σχέση µε τον αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συµβαµάτων. Η υποκείµενη υπέρταση και η θεραπεία για την ινοµυαλγία αυξάνουν τον εν λόγω κίνδυνο. Συνεπώς, διατυπώθηκε αντένδειξη σε ασθενείς µε σοβαρή βλάβη στην καρδιακή λειτουργία ή µε προσδιορισµένο εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο σοβαρής καρδιακής αρρυθµίας [π.χ. ασθενείς µε

6 σοβαρή δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, σε στάδιο ΙΙΙ/ΙV σύµφωνα µε την κατηγοριοποίηση κατά ΝΥΗΑ (New York Heart Association)], µη ελεγχόµενη υπέρταση, σοβαρή ή ασταθή στεφανιαία νόσο, διότι οι εν λόγω υποκείµενες παθήσεις ενδέχεται να επιδεινωθούν από αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση ή στους καρδιακούς παλµούς. Επιπλέον, οι παθήσεις αυτές πρέπει να αποτελούν τµήµα του σχεδίου διαχείρισης κινδύνου. Σύµφωνα µε τα προαναφερθέντα, στις 23 Ιουλίου 2009, η CHMP έκρινε ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου για το Milnacipran Pierre Fabre Medicament για τη θεραπεία του συνδρόµου ινοµυαλγίας είναι αρνητική και εισηγήθηκε την απόρριψη της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για τους ακόλουθους λόγους: 1. Υπάρχει έλλειψη τεκµηριωµένων αποδείξεων αποτελεσµατικότητας για τη βραχυχρόνια θεραπεία, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τη συνιστώµενη δόση των 100 mg/ηµέρα. Επιπλέον, δεν έχει αποδειχθεί πειστικά ότι η παρατηρούµενη επίδραση είναι κλινικά σηµαντική 2. Η κατάδειξη της διατήρησης της επίδρασης σε κατάλληλα σχεδιασµένες µελέτες συνάφειας στον πληθυσµό της ΕΕ είναι ανεπαρκής 3. Λαµβανοµένων υπόψη των διαφορών στις διαδικασίες, τα αποτελέσµατα από τις αµερικανικές µελέτες δεν µπορούν να παρεκταθούν στον πληθυσµό της ΕΕ 4. Λόγω έλλειψης τεκµηριωµένων αποδείξεων αποτελεσµατικότητας, το προφίλ ασφάλειας δεν θεωρείται ότι καταδεικνύει θετική σχέση οφέλους/κινδύνου παρά το γεγονός ότι το προφίλ είναι επαρκώς χαρακτηρισµένο 5. Λόγω των προαναφερθεισών ανησυχιών, στο παρόν στάδιο δεν µπορεί να συµφωνηθεί µια ικανοποιητική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗΣ Στις 24 Σεπτεµβρίου 2009, ο αιτών υπέβαλε λεπτοµερείς λόγους για την επανεξέταση των λόγων απόρριψης, παρουσιάζοντας τα επιχειρήµατα υπέρ της επανεξέτασης. Κατόπιν του αιτήµατός του, η CHMP ζήτησε τη συνδροµή της επιστηµονικής συµβουλευτικής οµάδας (SAG) κλινικών νευροεπιστηµών (CNS) σχετικά µε τους λόγους της διαδικασίας επανεξέτασης. Η CHMP παρέλαβε την έκθεση της επιστηµονικής συµβουλευτικής οµάδας και την έλαβε υπόψη της για τη διατύπωση της γνώµης της. Ο αιτών παρείχε επίσης προφορικές εξηγήσεις κατά τη διάρκεια της συνεδρίασης της CHMP τον Νοέµβριο του Σε ό,τι αφορά τον πρώτο λόγο απόρριψης, ο αιτών ισχυρίστηκε ότι το πρόγραµµα κλινικής ανάπτυξης που διενεργήθηκε µε τη µιλνασιπράνη είναι ολοκληρωµένο και περιλαµβάνει µηχανιστικές µελέτες (προκλινικές και κλινικές) και πλήρες πρόγραµµα αποτελεσµατικότητας/ασφάλειας. Συνεπώς, ο αιτών εκτιµά ότι η σύνθεση και το µέγεθος του προγράµµατος είναι επαρκή για την ικανοποιητική κατάδειξη της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας. Σε όλες τις µελέτες, η αποτελεσµατικότητα της µιλνασιπράνης αξιολογήθηκε πλήρως και δεόντως: τα κλινικά αποτελέσµατα επέτρεψαν την αξιολόγηση των διάφορων συµπτωµάτων

7 της ινοµυαλγίας µε τη χρήση επικυρωµένων αποτελεσµάτων από αναφορές των ίδιων των ασθενών. Βασική ένσταση της CHMP ήταν η κλινική συνάφεια των παρατηρηθέντων αποτελεσµάτων, κάτι που αποτελεί ιδιαίτερα σηµαντικό ζήτηµα για την ινοµυαλγία αφού ο αριθµός των παρεµβάσεων φαίνεται να έχει κάποια επίδραση, αλλά η απόκριση σε οποιαδήποτε µεµονωµένη θεραπευτική µέθοδο φαίνεται να είναι ανεπαρκής. Η CHMP εξέφρασε επίσης ανησυχίες σχετικά µε την κατάδειξη της διατήρησης της επίδρασης (δεύτερος λόγος απόρριψης). Ο αιτών παρουσίασε µια εκ νέου ανάλυση των δεδοµένων για τη στήριξη της µακροχρόνιας επίδρασης της θεραπείας µε µιλνασιπράνη και πρότεινε µια ένδειξη µόνο για τη βραχυχρόνια διαχείριση του συνδρόµου ινοµυαλγίας σε ενήλικες, µε δυνατότητα συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αποκρίνονται µετά από 3 µήνες θεραπείας. Η CHMP έκρινε ότι η µακροχρόνια αποτελεσµατικότητα της µιλνασιπράνης στην ινοµυαλγία δεν αποδείχθηκε επαρκώς καθώς τα εν λόγω δεδοµένα ήταν µη ελεγχόµενα και υπήρχε το ενδεχόµενο διακοπής. Σε ό,τι αφορά την παρέκταση των αποτελεσµάτων της αµερικανικής µελέτης στον πληθυσµό της ΕΕ (τρίτος λόγος απόρριψης), ο ΚΑΚ παρείχε τεκµηρίωση σχετικά µε τις οµοιότητες στα δηµογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα αποτελέσµατα για την αποτελεσµατικότητα των µελετών που διενεργήθηκαν και στις δύο περιοχές (ΗΠΑ και ΕΕ). Αυτό είναι αποδεκτό αλλά, παρόλα αυτά, η CHMP έκρινε ότι το σύνδροµο ινοµυαλγίας έχει κάποια χαρακτηριστικά που σχετίζονται σε σηµαντικό βαθµό µε τις τοπικές συνθήκες, τις αντιλήψεις και την πρόσβαση σε πρόσθετες παρεµβάσεις ιατρικής περίθαλψης. Συνεπώς, υπό αυτές τις συνθήκες, απαιτούνται τεκµηριωµένα δεδοµένα αποτελεσµατικότητας (και ασφάλειας) στην ΕΕ, τα δε αποτελέσµατα από άλλες περιοχές (π.χ. από τις ΗΠΑ) πρέπει να λαµβάνονται υπόψη ως υποστηρικτικά δεδοµένα. Σε ό,τι αφορά τον τέταρτο λόγο απόρριψης, η CHMP συµφώνησε µε τον αιτούντα ότι το προφίλ µακροχρόνιας ασφάλειας της µιλνασιπράνης είναι επαρκώς γνωστό και οι βασικοί κίνδυνοι είναι επί του παρόντος επαρκώς προσδιορισµένοι. Αυτό δεν συνεπάγεται την απουσία κινδύνου για τους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία µε το φαρµακευτικό προϊόν. Συνεπώς, µόνο µια κατηγορηµατικά θετική αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας θα µπορούσε να αντισταθµίσει τους δυνητικούς κινδύνους µιας σηµαντικής µακροχρόνιας θεραπείας. Η CHMP έκρινε ότι το ζήτηµα αυτό δεν επιλύθηκε.

8 Γενικά πορίσµατα για τους λόγους επανεξέτασης Η CHMP αξιολόγησε τη λεπτοµερή αιτιολόγηση για επανεξέταση καθώς και την τεκµηρίωση που παρείχε ο αιτών, λαµβάνοντας υπόψη και τις απόψεις της SAG. Στους λόγους επανεξέτασης ο αιτών επανέλαβε τη θέση του σχετικά µε τις παραλείψεις που διαπιστώθηκαν στην αξιολόγηση της CHMP και παρείχε περαιτέρω επιχειρηµατολογία σχετικά µε τα σηµεία που αποτέλεσαν τους λόγους απόρριψης εκ µέρους της CHMP. Ο αιτών πρότεινε ένδειξη µόνο για τη βραχυχρόνια διαχείριση του συνδρόµου ινοµυαλγίας σε ενήλικες. Ωστόσο, η CHMP διατήρησε τη γνώµη της ότι η εκτίµηση του µεγέθους της επίδρασης δεν είναι καθησυχαστική. Αυτό ισχύει όχι µόνο για τον πόνο, αλλά και για τις λειτουργικές αξιολογήσεις. Συνεπώς, η CHMP απεφάνθη ότι ακόµη και για αυτήν την περιορισµένη ένδειξη η αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου της µιλνασιπράνης παραµένει αρνητική καθώς το µέγεθος της επίδρασης θεωρείται µέτριο και αµφίβολης κλινικής συνάφειας. Αυτή η µειωµένη βραχυχρόνια επίδραση δεν κρίνεται επαρκής για τη διατύπωση ένδειξης σχετικά µε µια χρόνια πάθηση χωρίς υποστήριξη από τεκµηριωµένα µακροχρόνια δεδοµένα. Ως εκ τούτου, η CHMP έκρινε ότι οι αρχικοί λόγοι απόρριψης εξακολουθούν να υφίστανται.

9 ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ Εκτιµώντας ότι: Υπάρχει έλλειψη τεκµηριωµένων αποδείξεων αποτελεσµατικότητας για τη βραχυχρόνια θεραπεία, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τη συνιστώµενη δόση των 100 mg/ηµέρα. Επιπλέον, η επίδραση που παρατηρήθηκε δεν έχει αποδειχθεί πειστικά ότι είναι κλινικά σηµαντική Η κατάδειξη της διατήρησης της επίδρασης σε κατάλληλα σχεδιασµένες µελέτες συνάφειας στον πληθυσµό της ΕΕ είναι ανεπαρκής Λαµβάνοντας υπόψη τις διαφορές στις διαδικασίες, τα αποτελέσµατα από τις αµερικανικές µελέτες δεν µπορούν να παρεκταθούν στον πληθυσµό της ΕΕ Λόγω έλλειψης τεκµηριωµένων αποδείξεων αποτελεσµατικότητας, το προφίλ ασφάλειας δεν θεωρείται ότι καταδεικνύει θετική σχέση οφέλους/κινδύνου παρά το γεγονός ότι το προφίλ ασφάλειας είναι επαρκώς χαρακτηρισµένο Λόγω των προαναφερθεισών ανησυχιών, στο παρόν στάδιο δεν µπορεί να συµφωνηθεί µια ικανοποιητική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Λαµβανοµένων υπόψη των ως άνω ανησυχιών, η CHMP εισηγήθηκε την απόρριψη της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο Milnacipran Pierre Fabre Medicament.