ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Viread 245 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 245 mg tenofovir disoproxil (ως fumarate), που ισοδυναµεί µε 300 mg tenofovir disoproxil fumarate, ή 136 mg tenofovir. Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένo µε λεπτό υµένιο δισκίο. Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία, ανοικτού γαλάζιου χρώµατος και σχήµα αµυγδάλου, που φέρουν στη µία τους πλευρά χαραγµένες τις ενδείξεις GILEAD και 4331 και στην άλλη τους πλευρά την ένδειξη ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Viread ενδείκνυται σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φαρµακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία των ενηλίκων ηλικίας άνω των 18 ετών, που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1. Η απόδειξη των θετικών επιδράσεων του Viread βασίζεται στα αποτελέσµατα µίας µελέτης σε πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς, συµπεριλαµβανοµένων ασθενών µε υψηλό ιϊκό φορτίο (> αντίγραφα/ml) και µελέτες στις οποίες το Viread προστέθηκε στη σταθερή βασική θεραπεία (κυρίως τριπλό θεραπευτικό σχήµα) σε ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αντιρετροϊκή αγωγή και παρουσίαζαν πρώιµη ιολογική αποτυχία (< αντίγραφα/ml, µε την πλειονότητα των ασθενών να έχουν < αντίγραφα/ml). Η επιλογή του Viread για τη αγωγή ασθενών οι οποίοι έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία πρέπει να βασίζεται στην ατοµική δοκιµή αντοχής και /ή στο ιστορικό θεραπείας κάθε ασθενούς. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η αγωγή πρέπει να χορηγηθεί από γιατρό εξειδικευµένο στη θεραπεία HIV λοιµώξεων. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ασθενών µε δυσκολία κατάποσης το Viread µπορεί να χορηγηθεί µετά από διάλυση σε τουλάχιστον 100 ml ύδατος, χυµό πορτοκαλιού ή σταφυλιού. Ενήλικες: Η συνιστώµενη δόση είναι 245 mg (ένα δισκίο) µία φορά την ηµέρα, λαµβανόµενο από στόµατος µαζί µε την τροφή. Παιδιά και έφηβοι: Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Viread σε ασθενείς ηλικίας µικρότερης των 18 ετών δεν έχουν διαπιστωθεί (βλ. 4.4). Το Viread δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή έφηβους µέχρι να υπάρξουν περαιτέρω στοιχεία διαθέσιµα που να περιγράφουν την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Ηλικιωµένοι: εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία βάσει των οποίων να προταθεί δόση για ασθενείς ηλικίας µεγαλύτερης των 65 ετών (βλ. 4.4). 2

3 Νεφρική ανεπάρκεια: Το tenofovir αποµακρύνεται µε νεφρική απέκκριση και η έκθεση στο tenofovir αυξάνει σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε 5.2). Απαιτείται αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος σε όλους τους ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, όπως περιγράφεται λεπτοµερώς παρακάτω. Η προσαρµογή του προτεινόµενου δοσολογικού µεσοδιαστήµατος βασίζεται σε περιορισµένα δεδοµένα και µπορεί να µην είναι η βέλτιστη. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα των κατευθυντήριων οδηγιών για αναπροσαρµογή δοσολογικών µεσοδιαστηµάτων δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Ως εκ τούτου, η κλινική ανταπόκριση στην αγωγή και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε 4.4). Οι προτεινόµενες διαφοροποιήσεις του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος βασίζονται σε περιορισµένα δεδοµένα και µπορεί να µην είναι οι βέλτιστες. Συνιστώµενο δοσολογικό µεσοδιάστηµα Κάθαρση Κρεατινίνης (ml/min)* Κάθε 48 ώρες Κάθε 72 έως 96 ώρες Ασθενείς υπό Αιµοκάθαρση Κάθε 7 ηµέρες µετά το τέλος της συνεδρίας αιµοκάθαρσης ** * Υπολογίζεται χρησιµοποιώντας το ιδανικό βάρος σώµατος ** Γενικά µία φορά εβδοµαδιαίως, υπολογίζοντας τρεις συνεδρίες αιµοκάθαρσης την εβδοµάδα, διάρκειας περίπου τεσσάρων ωρών η καθεµία ή µετά 12 ώρες συνολικής αιµοκάθαρσης. εν είναι διαθέσιµες οδηγίες για ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση, µε κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min. Ηπατική δυσλειτουργία: εν απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια (βλ. 4.4 και 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία στο tenofovir, το tenofovir disoproxil fumarate ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Τo tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών. Η έκθεση στο tenofovir µπορεί να αυξηθεί σηµαντικά σε ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 50ml/min) που λαµβάνουν καθηµερινά δόσεις tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate). Συνεπώς, απαιτείται αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος σε όλους τους ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50ml/min. Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση για σηµεία τοξικότητας όπως επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, αλλά επίσης για αλλαγές στο ιϊκό φορτίο σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα νεφρική έκπτωση από τη στιγµή που άρχισε η χορήγηση του Viread για παρατεταµένα δοσολογικά διαστήµατα. Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του Viread σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει αποδειχθεί (βλέπε 4.2 και 5.2). Νεφρική ανεπάρκεια, που µπορεί να περιλαµβάνει υποφωσφαταιµία, έχει αναφερθεί µε τη χρήση tenofovir disoproxil fumarate (βλέπε 4.8) Προτείνεται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης και φώσφορος ορού) πριν τήν έναρξη χορήγησης του tenofovir disoproxil fumarate κάθε τέσσερις εβδοµάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και στη συνέχεια κάθε τρεις µήνες. Ασθενείς σε κίνδυνο για, ή µε ιστορικό, νεφρικής δυσλειτουργίας και σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, πρέπει να εξετασθεί η συχνότερη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. 3

4 Αν ο φώσφορος ορού είναι < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ή αν η κάθαρση κρεατινίνης έχει ελαττωθεί σε < 50 ml/min, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να επανεξεταστεί εντός µιας εβδοµάδας και να γίνει αναπροσαρµογή του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος για το Viread (βλέπε 4.2). Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας µε το tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή µείωση του φωσφόρου ορού σε < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Το tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν νεφροτοξικά φαρµακευτικά προϊόντα (π.χ. αµινογλυκοσίδες, αµφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταµιδίνη, βανκοµυκίνη, cidofovir ή Ιντερλευκίνη - 2). Η χρήση του tenofovir disoproxil fumarate πρέπει να αποφεύγεται µε συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρµακευτικού προϊόντος. Αν η ταυτόχρονη χορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µε νεφροτοξικές ουσίες είναι αναπόφευκτη, η νεφρική λειτουργία των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται εβδοµαδιαία. Το tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει κλινικά αξιολογηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία εκκρίνονται από τον ίδιο νεφρικό µεταφορέα, human organic anion transporter 1 (hoat1) (π.χ. adefovir dipivoxil; cidofovir, ένα γνωστό νεφροτοξικό φαρµακευτικό προϊόν). Αυτός ο νεφρικός µεταφορέας (hoat1) ενδέχεται να είναι υπεύθυνος για τη σωληναριακή έκκριση και, εν µέρει, τη νεφρική απέκκριση του tenofovir, του adefovir και του cidofovir. Συνεπώς, η φαρµακοκινητική αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να µεταβληθεί αν χορηγηθούν ταυτόχρονα. Σε υγιείς εθελοντές, µονήρης δόση adefovir dipivoxil συγχορηγούµενη µε tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει ως αποτέλεσµα σχετική φαρµακευτική αλληλεπίδραση όσον αφορά τη φαρµακοκινητική. Εν τούτοις, η κλινική ασφάλεια από τη συγχορήγηση του adefovir dipivoxil µε το tenofovir disoproxil fumarate, συµπεριλαµβανοµένων εν δυνάµει νεφρικών επιδράσεων είναι άγνωστη. Εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο, δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων, αλλά αν είναι αναπόφευκτο, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται εβδοµαδιαία (βλ. 4.5). Σε ελεγχόµενη κλινική µελέτη διάρκειας 144 εβδοµάδων κατά την οποία συγκρίθηκαν το tenofovir disoproxil fumarate µε τη stavudine χορηγούµενα σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη και εφαβιρένζη σε πρωτοθεραπευόµενους µε αντιρετροϊκή θεραπεία ασθενείς, παρατηρήθηκαν µικρές µειώσεις της οστικής πυκνότητας στο ισχίο και στη σπονδυλική στήλη και στις δύο οµάδες θεραπείας. Οι µειώσεις της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και οι µεταβολές των βιοχηµικών δεικτών των οστών από την έναρξη της µελέτης, ήταν σηµαντικά µεγαλύτερες στην οµάδα θεραπείας µε το tenofovir disoproxil fumarate την 144 η εβδοµάδα.οι µειώσεις της οστικής πυκνότητας στο ισχίο ήταν σηµαντικά µεγαλύτερες στην οµάδα αυτή µέχρι την 96 η εβδοµάδα. Εν τούτοις, δεν υπήρξε αυξηµένος κίνδυνος καταγµάτων ή ένδειξη για κλινικά συσχετιζόµενες οστικές διαταραχές καθ όλη την περίοδο των 144 εβδοµάδων. Επί υπόνοιας οστικών διαταραχών πρέπει να διενεργείται ή κατάλληλη εξέταση. Το tenofovir disoproxil fumarate πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς µε προηγούµενη αντιρετροϊκή αγωγή και στελέχη που περιλαµβάνουν την K65R µετάλλαξη (βλέπε 5.1). Το tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, οπότε πρέπει να επιδειχθεί προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωµένων ασθενών µε το tenofovir disoproxil fumarate. Το tenofovir disoproxil fumarate δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία. Το tenofovir και το tenofovir disoproxil fumarate δεν µεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυµα, οπότε θα πρέπει να είναι περιορισµένη η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας. Ηπατική νόσος: Το tenofovir και το tenofovir disoproxil fumarate δεν µεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυµα. Φαρµακοκινητική µελέτη διεξήχθη σε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού ηπατική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV. Στους ασθενείς αυτούς δεν παρατηρήθηκε σηµαντική µεταβολή στη φαρµακοκινητική (βλ. 5.2). Τα δεδοµένα για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα του tenofovir disoproxil fumarate είναι περιορισµένα σε ασθενείς µε σηµαντικές υποκείµενες ηπατικές διαταραχές. Ασθενείς µε χρόνια 4

5 ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαµβάνουν συνδυασµένη αντιρετροϊκή αγωγή έχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε περίπτωση συγχορήγησης αντιρετροϊκής αγωγής για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλώ, ανατρέξτε επίσης στις σχετικές για τα φαρµακευτικά αυτά προϊόντα πληροφορίες.. Ασθενείς µε προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συµπεριλαµβανοµένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, έχουν αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ανωµαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής και πρέπει να παρακολουθούνται σύµφωνα µε την καθιερωµένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτή την κατηγορία των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της θεραπείας. Γαλακτική οξέωση: Η γαλακτική οξέωση συνήθως συνοδεύεται από ηπατική στεάτωση και έχει αναφερθεί µε την χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων. Τα προκλινικά και κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος εµφάνισης γαλακτικής οξέωσης, σαν παρενέργεια της φαρµακευτικής κατηγορίας των νουκλεοσιδικών αναλόγων, είναι µικρός για το tenofovir disoproxil fumarate. Παρ' όλα αυτά, καθώς το tenofovir συσχετίζεται δοµικά µε τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, ο κίνδυνος αυτός δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Πρώιµα συµπτώµατα (συµπτωµατική υπεργαλακταιµία) συµπεριλαµβάνουν καλοήθη πεπτικά συµπτώµατα (ναυτία, έµετο και κοιλιακό άλγος) µη ειδική αδιαθεσία, ανορεξία, απώλεια βάρους, αναπνευστικά συµπτώµατα (ταχύπνοια ή/και βαθιά αναπνοή) ή νευρολογικά συµπτώµατα (περιλαµβανοµένης της µυϊκής αδυναµίας). Η γαλακτική οξέωση έχει υψηλή θνησιµότητα και µπορεί να συνοδεύεται από παγκρεατίτιδα, ηπατική ή νεφρική έκπτωση. Η γαλακτική οξέωση γενικά εµφανίζεται µετά µερικούς ή αρκετούς µήνες θεραπείας. Η θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα πρέπει να διακοπεί σε εµφάνιση ενός συνδυασµού συµπτωµατικής υπεργαλακταιµίας και µεταβολικής / γαλακτικής οξέωσης, προοδευτικής ηπατοµεγαλίας ή ταχέως αυξανόµενα επίπεδα τρανσαµινασών. Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται όταν χορηγούµε νουκλεοσιδικά ανάλογα σε οποιονδήποτε ασθενή (ειδικά παχύσαρκες γυναίκες) µε ηπατοµεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλο γνωστό παράγοντα κινδύνου για ηπατική νόσο και ηπατική στεάτωση (συµπεριλαµβανοµένων ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων και του αλκοόλ). Ασθενείς µε συλλοίµωξη µε ηπατίτιδα C και υπό αγωγή µε α-ιντερφερόνη και ριµπαβιρίνη µπορεί να συνιστούν ειδική οµάδα κινδύνου. Οι ασθενείς µε αυξηµένη επικινδυνότητα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.. Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV. Τα µακροχρόνια αποτελέσµατα αυτών των καταστάσεων είναι προς το παρόν άγνωστα. Η γνώση του µηχανισµού δράσης δεν είναι ολοκληρωµένη. Η σύνδεση µεταξύ σπλαχνικής λιποµάτωσης και αναστολέων πρωτεάσης (PIs) και λιποατροφίας και νουκλεοσιδικών αναλόγων αναστολέων αντίστροφης µεταγραφάσης (NRTIs) είναι υποθετική. Ένας αυξηµένος κίνδυνος λιποδυστροφίας έχει συσχετισθεί µε ατοµικούς παράγοντες όπως ηλικία και µε παράγοντες που έχουν σχέση µε φάρµακα όπως µεγαλύτερη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας και συνοδές µεταβολικές διαταραχές. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση των φυσικών σηµείων της ανακατανοµής λίπους. Απαιτείται προσοχή ως προς την µέτρηση των λιπιδίων του ορρού νηστείας και της γλυκόζης του αίµατος. Λιπιδικές διαταραχές θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως αρµόζει κλινικά (βλέπε 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Το tenofovir συνδέεται από πλευράς δοµής µε τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, εποµένως ο κίνδυνος λιποδυστροφίας δεν µπορεί να αποκλειστεί. Εν τούτοις, κλινικά δεδοµένα 144 εβδοµάδων από πρωτοθεραπευόµενους µε αντιρετροϊκή θεραπεία ασθενείς, υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος λιποδυστροφίας ήταν χαµηλός µε το tenofovir disoproxil fumarate απ ότι µε τη σταβουδίνη όταν χορηγήθηκαν µαζί µε λαµιβουδίνη και εφαβιρένζη. Έχει δειχθεί ότι τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα µπορεί να προκαλέσουν in vivo και in vitro µιτοχονδριακές βλάβες ποικίλου βαθµού. Έχει αναφερθεί µιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και µετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Οι κύριες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιµατολογικές διαταραχές 5

6 (αναιµία, ουδετεροπενία), µεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίµα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίµα). Οι ενέργειες αυτές είναι συνήθως παροδικές. Εχουν αναφερθεί κάποιες νευρολογικές διαταραχές όψιµης έναρξης (υπερτονία, σπασµοί, µη φυσιολογική συµπεριφορά). εν είναι επί του παρόντος γνωστό, αν οι νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή µόνιµες. Οποιοδήποτε παιδί, ακόµη και αν είναι HIV αρνητικό, πού εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα, πρέπει να παρακολουθείται εργαστηριακά και να διερευνάται πλήρως για πιθανή µιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε περίπτωση εµφάνισης συναφών σηµείων και συµπτωµάτων. Τα ευρήµατα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειµένου να προληφθεί η κάθετη µετάδοση του ιού HIV. Σύνδροµο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήµατος: σε HIV οροθετικούς ασθενείς µε σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εµφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), µία φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συµπτωµάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδοµάδων ή µηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγµατα είναι η αµφιβληστροειδίτιδα από κυτταροµεγαλοϊό, γενικευµένες και/ή εστιακές λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και πνευµονία οφειλόµενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιµώνται οποιαδήποτε φλεγµονώδη συµπτώµατα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Η συγχορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µε διδανοσίνη οδηγεί σε κατά 40-60% αυξηµένη συστηµατική έκθεση στη διδανοσίνη, που µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύµητων ενεργειών συσχετιζόµενων µε τη διδανοσίνη (βλ. 4.5.).Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά παγκρεατίτιδας και γαλακτικής οξέωσης, ενίοτε µοιραία. οκιµάστηκε µειωµένη δόση διδανοσίνης (250 mg), προκειµένου να αποφευχθεί η υπερβολική έκθεση στη διδανοσίνη σε περίπτωση συγχορήγησης µε tenofovir disoproxil fumarate, όµως αυτό συσχετίστηκε µε αναφορές υψηλού ποσοστού ιολογικής αποτυχίας και µε την εµφάνιση αντίστασης σε πρώιµο στάδιο µε τους διάφορους συνδυασµούς που δοκιµάστηκαν. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate και διδανοσίνης, ειδικά σε ασθενείς µε υψηλό ιικό φορτίο και χαµηλό αριθµό κυττάρων CD4. Αν ο συνδυασµός αυτός κρίνεται αυστηρά αναγκαίος,,οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσµατικότητα και τις συσχετιζόµενες µε τη διδανοσίνη ανεπιθύµητες ενέργειες. Θεραπεία τριπλού συνδυασµού νουκλεοσιδίων: Έχουν υπάρξει αναφορές µε υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας και ανάπτυξης αντοχής σε πρώιµο στάδιο, όταν το tenofovir disoproxil fumarate συνδυάστηκε µε λαµιβουδίνη και abacavir, ως επίσης και µε λαµιβουδίνη και διδανοσίνη ως θεραπευτικό σχήµα εφ άπαξ ηµερησίως. Οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι οι αντιρετροϊκές θεραπείες, συµπεριλαµβανοµένου και του tenofovir disoproxil fumarate, δεν έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπουν τον κίνδυνο µετάδοσης του HIV σε άλλους µέσω σεξουαλικής επαφής ή αιµατογενούς µόλυνσης. Θα πρέπει να εξακολουθήσουν να λαµβάνουν κατάλληλες προφυλάξεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Με βάση τα αποτέλεσµα in vitro πειραµάτων και τη γνωστή οδό απέκκρισης του tenofovir, η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων του tenofovir µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, µε τη µεσολάβηση του CYP450, είναι µικρή. Το tenofovir απεκκρίνεται µέσω των νεφρών, τόσο µε διήθηση όσο και ενεργή απέκκριση µέσω του ανιονικού µεταφορέα (hoat1). Η ταυτόχρονη χορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται επίσης µέσω του ανιονικού µεταφορέα (π.χ. cidofovir), ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του tenofovir ή του συγχορηγούµενου φαρµακευτικού προϊόντος (βλ. 4.4). Συγχορηγούµενα αντιρετροϊκά φαρµακευτικά προϊόντα 6

7 Emtricitabine, λαµιβουδίνη, ινδιναβίρη και efavirenz : η συγχορήγηση µε το tenofovir disoproxil fumarate δεν κατέληξε σε καµία αλληλεπίδραση. Όταν το tenofovir disoproxil fumarate χορηγήθηκε µε lopinavir/ritonavir, παρατηρήθηκε µείωση των C max και AUC κατά 15% περίπου για το lopinavir ενώ οι ίδιες παράµετροι αυξήθηκαν κατά 30% για το tenofovir. Κατά τη χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate µε lopinavir/ritonavir, δεν παρατηρήθηκαν µεταβολές στη φαρµακοκινητική των lopinavir και ritonavir. Κατά τη χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate µε lopinavir/ritonavir η AUC του tenofovir αυξήθηκε κατά 30% περίπου, Όταν γαστροανθεκτικά καψάκια διδανοσίνης χορηγήθηκαν 2 ώρες πριν ή ταυτόχρονα µε tenofovir disoproxil fumarate η AUC της διδανοσίνης ήταν κατά µέσο όρο αυξηµένη κατά 48% και 60% αντίστοιχα. Η µέση αύξηση της AUC της διδανοσίνης ήταν 44% όταν χορηγήθηκαν µασώµενα δισκία διδανοσίνης 1 ώρα πριν το tenofovir. Και στις δύο περιπτώσεις οι φαρµακοκινητικές παράµετροι του tenofovir χορηγουµένου µε ελαφρύ γεύµα δεν διαφοροποιήθηκαν. εν συνιστάται η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate και διδανοσίνης. (βλ. 4.4). Κατά τη χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate µε atazanavir παρατηρήθηκε µείωση των συγκεντρώσεων του atazanavir (µείωση των AUC και C min κατά 25% και 40% αντίστοιχα σε σύγκριση µε το atazanavir 400 mg). Κατά την προσθήκη ritonavir στο atanazavir η αρνητική επίδραση του tenofovir στη C min του atanazavir µειώθηκε σηµαντικά, ενώ η µείωση της AUC ήταν της αυτής σπουδαιότητας (µείωση των AUC και C max κατά 25% και 26% αντίστοιχα σε σύγκριση µε τα atazanavir/ ritonavir 300/100 mg). Η συγχορήγηση του atanazavir µε ritonavir σε συνδυασµό µε tenofovir έχει τεκµηριωθεί σε κλινική µελέτη. Άλλες αλληλεπιδράσεις Η συγχορήγηση tenofovir disoproxil fumarate µε µεθαδόνη, ribavirin, adefovir dipivoxil (βλ. 4.4) ή µε το ορµονικό αντισυλληπτικό norgestimate /ethinyl oestradiol δεν κατέληξε σε καµία φαρµακοκινητική αλληλεπίδραση. Το tenofovir disoproxil fumarate πρέπει να λαµβάνεται µε την τροφή, καθώς η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιµότητα του tenofovir (βλ. 5.2). 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση εν υπάρχουν κλινικά στοιχεία που να αφορούν έκθεση κατά την κύηση για το tenofovir disoproxil fumarate. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άµεσες ή έµµεσες επιδράσεις του tenofovir disoproxil fumarate στην κύηση, την εµβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. 5.3). Το tenofovir disoproxil fumarate θα πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης µόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έµβρυο. Παρ' όλα αυτά, δεδοµένου ότι οι δυνητικοί κίνδυνοι για τα αναπτυσσόµενα ανθρώπινα έµβρυα δεν είναι γνωστοί, η χρήση του tenofovir disoproxil fumarate σε γυναίκες µε δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσµατικής µεθόδου αντισύλληψης. Γαλουχία Έχει αποδειχθεί σε µελέτες σε ζώα ότι το tenofovir απεκκρίνεται στο γάλα. εν είναι γνωστό αν το tenofovir απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς συνιστάται οι µητέρες που λαµβάνουν το tenofovir disoproxil fumarate να µην θηλάζουν τα βρέφη τους. Ως γενικός κανόνας συνιστάται στις γυναίκες που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV να µην θηλάζουν τα βρέφη τους, προκειµένου να αποφευχθεί µετάδοση του HIV στο βρέφος. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών 7

8 εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Εν τούτοις, οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ότι, αναφέρθηκε ζάλη κατά τη θεραπεία µε tenofovir disoproxil fumarate. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η αξιολόγηση των ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται στην εµπειρία µετά την κυκλοφορία και στην εµπειρία από δύο µελέτες σε 653 ασθενείς που είχαν δεχθεί αντιρετροϊκη αγωγή στο παρελθόν, έλαβαν tenofovir disoproxil fumarate (n = 443) ή εικονικό φάρµακο (n = 210) σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκα φαρµακευτικά προϊόντα για 24 εβδοµάδες και επίσης σε µία διπλή τυφλή συγκριτική ελεγχόµενη µελέτη στην οποία 600 πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς έλαβαν αγωγή µε tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) (v=299) ή σταβουδίνη (v=301) σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη ή εφαβιρένζη για 144 εβδοµάδες. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών αναµένεται να εµφανίσει ανεπιθύµητες ενέργειες ως αποτέλεσµα της θεραπείας µε το tenofovir disoproxil fumarate, σε συνδυασµό µε άλλες αντιρετροϊκές ουσίες. Αυτές οι αντιδράσεις κυµαίνονται συνήθως από ήπια έως µέτρια γαστρεντερικά συµβάντα. Παρακάτω παρουσιάζονται ανά σύστηµα, κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα οι ανεπιθύµητες ενέργειες που ενδέχεται (τουλάχιστον πιθανολογείται) να συσχετίζονται µε τη θεραπεία. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνά ( 1/10), συχνά ( 1/100, < 1/10),όχι συχνά, ( 1/1000, < 1/100), σπάνια ( 1/10.000, < 1/1000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000) συµπεριλαµβανοµένων και των µονήρων αναφορών. Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές: Πολύ συχνά: Υποφωσφαταιµία Σπάνια: γαλακτική οξέωση ιαταραχές νευρικού συστήµατος: Πολύ συχνά: ζάλη Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές: Πολύ σπάνια: δύσπνοια Γαστρεντερικές διαταραχές: Πολύ συχνά: διάρροια, ναυτία, εµετός Συχνά: Μετεωρισµός Σπάνια: παγκρεατίτιδα Ηπατοχολικές διαταραχές: Σπάνια: αυξηµένες αµινοτρανφεράσες Πολύ σπάνια: ηπατίτιδα ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Σπάνια: εξάνθηµα ιαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήµατος: Σπάνια: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, κεντρική σωληναριοπάθεια (συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου Fanconi), αυξηµένη κρεατινίνη Πολύ σπάνια: οξεία σωληναριακή νέκρωση Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης: Πολύ σπάνια: καταβολή 8

9 Περίπου το 1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε το tenofovir disoproxil fumarate διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των γαστρεντερικών συµβάντων. Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε µεταβολικές ανωµαλίες όπως υπερτριγλυκεριδαιµία, υπερχολιστερολαιµία, αντίσταση στην ινσουλίνη, υπεργλυκαιµία και αύξηση της στάθµης του γαλακτικού οξέoς στο αίµα (βλέπε 4.4). Η συνδυασµένη αντιρετροϊκή θεραπεία έχει συσχετισθεί µε την ανακατανοµή του λίπους σώµατος (λιποδυστροφία) σε ασθενείς µε HIV περιλαµβανοµένης της απώλειας περιφερικού λίπους και υποδόρειου λίπους του προσώπου, αύξηση του ενδοκοιλιακού και σπλαχνικού λίπους, υπερτροφία του µαστού και συσσώρευση οπισθοαυχενικού λίπους (βοοειδής αυχένας). Σε ελεγχόµενη κλινική µελέτη διάρκειας 144 εβδοµάδων σε πρωτοθεραπευόµενους µε αντιρετροϊκή θεραπεία ασθενείς κατά την οποία συγκρίθηκαν το tenofovir disoproxil fumarate µε τη σταβουδίνη χορηγούµενα σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη και εφαβιρένζη, οι ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν tenofovir disoproxil είχαν σηµαντικά χαµηλότερη επίπτωση λιποδυστροφίας σε σύγκριση µε τους ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν σταβουδίνη. Στο σκέλος θεραπείας µε tenofovir disoproxil fumarate εµφανίστηκαν σηµαντικά µικρότερες µέσες αυξήσεις των τριγλυκεριδίων νηστείας και της ολικής χοληστερόλης σε σύγκριση µε το σκέλος θεραπείας µε το φάρµακο σύγκρισης. Σε HIV οροθετικούς ασθενείς µε σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εµφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασµένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), µία φλεγµονώδης αντίδραση σε ασυµπτωµατικά ή υπολειµµατικά ευκαιριακά παθογόνα (βλέπε λήµµα 4.4) 4.9 Υπερδοσολογία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθηθεί για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. 4.8 και 5.3) και πρέπει να εφαρµοστεί συνήθης υποστηρικτική θεραπεία, όπως απαιτείται. Το tenofovir µπορεί να αποµακρυνθεί µε αιµοκάθαρση. Η διάµεση κάθαρση του tenofovir µε αιµοκάθαρση είναι 134 ml/min. Η αποβολή του tenofovir µε περιτοναϊκή διάλυση δεν έχει µελετηθεί. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστηµατική χρήση, κωδικός ATC: J05ΑF07 Μηχανισµός δράσης: Το tenofovir disoproxil fumarate είναι το φουµαρικό άλας του προφαρµάκου tenofovir disoproxil. Το tenofovir disoproxil απορροφάται και µετατρέπεται στην ενεργή ουσία tenofovir, η οποία είναι ένα ανάλογο µονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο). Στη συνέχεια, το tenofovir µετατρέπεται στον ενεργό µεταβολίτη tenofovir diphosphate από κυτταρικά ένζυµα συνεχούς έκφρασης, µέσω δύο αντιδράσεων φωσφορυλίωσης σε κύτταρα Τ, τόσο εν ηρεµία όσο και ενεργοποιηµένα. Το tenofovir diphosphate εµφανίζει ενδοκυτταρικό χρόνο ηµιζωής 10 ωρών σε ενεργοποιηµένα µονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίµατος (PBMCs) και 50 ωρών σε εν ηρεµία µονοπύρηνα κύτταρα. To tenofovir diphosphate αναστέλλει τις πολυµεράσες των ιών µε άµεσο ανταγωνισµό δέσµευσης στο φυσικό δεσοξυριβονουκλεοτίδιο-υπόστρωµα, καθώς και µε τερµατισµό της αλυσίδας του DNA µετά την ενσωµάτωση στο DNA. Το tenofovir diphosphate είναι ασθενής αναστολέας των κυτταρικών πολυµερασών α, β και γ, µε κινητικές σταθερές αναστολής (Κ i ) > 200 φορές υψηλότερες έναντι της ανθρώπινης DNA πολυµεράσης α (5,2 µmol/l) και > φορές υψηλότερες έναντι των ανθρώπινων DNA πολυµερασών β και γ (81,7 και 59,5 µmol/l, αντίστοιχα) σε σχέση µε την K i έναντι της ανάστροφης µεταγραφάσης του HIV-1 (0,02 µmol/l). Σε συγκεντρώσεις µέχρι 300 µmol/l, επίσης δεν έχει διαπιστωθεί επίδραση του tenofovir στη σύνθεση του µιτοχονδριακού DNA ή στην παραγωγή γαλακτικού οξέος, σε δοκιµασίες in vitro. 9

10 Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις: Το tenofovir έχει αντι-ιική δράση in vitro ενάντια σε ρετροϊούς και ηπατοτρόπους DNA ιούς. Η συγκέντρωση του tenofovir που απαιτείται για 50% αναστολή (IC 50 ) του αρχέγονου εργαστηριακού στελέχους HIV-1 IIIB είναι 1-6 µmol/l σε λεµφοειδείς κυτταρικές γραµµές και 1,1 µmol/l ενάντια σε πρωτογενείς αποµονωµένους ιούς HIV-1 του υποτύπου Β σε PBMCs. Επίσης, το tenofovir είναι ενεργό ενάντια στους υποτύπους Α, C, D, E, F, G και Ο και ενάντια στον HIV BaL σε πρωτογενή µονοκύτταρα/µακροφάγα. Το tenofovir εµφανίζεται δραστικό in vitro ενάντια στον HIV-2, µε IC 50 ίση µε 4,9 µmol/l σε κύτταρα ΜΤ-4, καθώς και ενάντια στον ιό της ηπατίτιδας Β, µε IC 50 ίση µε 1,1 µmol/l σε κύτταρα HepG Η δραστικότητα του tenofovir παραµένει διπλάσια όσον αφορά τη IC 50 του αρχέγονου στελέχους έναντι ανασυνδυασµένου ιού HIV-1 που εκφράζει µεταλλάξεις αντοχής στη διδανοσίνη (L74V), αντοχής στη ζαλσιταβίνη (T69D) και πολυνουκλεοσιδικής φαρµακευτικής αντοχής (σύµπλεγµα Q151M). Η δραστικότητα του tenofovir έναντι στελεχών HIV-1 µε µεταλλάξεις που σχετίζονται µε τη ζιδοβουδίνη φαίνεται να εξαρτάται από τον τύπο και τον αριθµό αυτών των ανθεκτικών µεταλλάξεων. Παρουσία της µετάλλαξης Τ215Υ, παρατηρήθηκε διπλασιασµός της IC 50. Σε 10 δείγµατα µε πολλαπλές µεταλλάξεις που σχετίζονται µε τη ζιδοβουδίνη (µέση τιµή 3,4), παρατηρήθηκε µέση αύξηση της IC 50 κατά 3,7 φορές (εύρος τιµών 0,8 έως 8,4). Οι ιοί HIV-1 µε πολυνουκλεοσιδική αντοχή, στους οποίους υπάρχουν διπλές ενθέσεις T69S, παρουσιάζουν µειωµένη ευαισθησία στο tenofovir (IC 50 > 10-πλάσια τιµή). Το tenofovir εµφανίζει πλήρη δραστικότητα ενάντια στους ιούς HIV-1 µε αντοχή σε µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης, οι οποίοι έχουν µεταλλάξεις Κ103Ν ή Υ181C. εν αναµένεται διασταυρούµενη αντοχή µε ανθεκτικές µεταλλάξεις σε πρωτεασικούς αναστολείς, καθώς τα στοχευόµένα ένζυµα των ιών είναι διαφορετικά. Έχουν επιλεγεί in vitro στελέχη HIV-1 µε 3 έως 4 φορές µειωµένη ευαισθησία στο tenofovir και µια K65R µετάλλαξη στην ανάστροφη µεταγραφάση. Η K65R µετάλλαξη της ανάστροφης µεταγραφάσης µπορεί να επιλεγεί και µε τη ζαλσιταβίνη, τη διδανοσίνη και το abacavir και προκαλεί µειωµένη ευαισθησία στη ζαλσιταβίνη, τη διδανοσίνη, το abacavir και τη λαµιβουδίνη (14, 4, 3, και 25 φορές αντίστοιχα). Το tenofovir disoproxil fumarate πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς υπό προηγούµενη αντιρετροϊκή αγωγή µε στελέχη που περιλαµβάνουν την K65R µετάλλαξη (βλέπε επίσης 4.4) Η κλινική δραστικότητα του tenofovir disoproxil fumarate έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) στον άνθρωπο δεν έχει προσδιοριστεί. εν είναι γνωστό εάν η θεραπεία ασθενών µε συνυπάρχουσα λοίµωξη HIV-1 και HBV θα οδηγήσει στην ανάπτυξη αντοχής του HBV στο tenofovir disoproxil fumarate ή σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Κλινική αποτελεσµατικότητα: Η αποτελεσµατικότητα του tenofovir disoproxil fumarate σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ήδη δεχθεί αντιρετροϊκη αγωγή και πρωτοθεραπευόµενους µε HIV-1 λοίµωξη έχει αποδειχθεί σε µελέτες διάρκειας 48 εβδοµάδων. Στη µελέτη GS χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο ή το tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) σε 550 ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αντιρετροϊκή αγωγή για 24 εβδοµάδες. Κατά την έναρξη της δοκιµής ο µέσος αριθµός κυττάρων CD4 ήταν 427 κύτταρα/mm 3, η µέση τιµή HIV-1 RNA στο πλάσµα ήταν 3,4 log 10 αντίγραφα/ml (το 78% των ασθενών είχε ιικό φορτίο < αντίγραφα/ml) και η µέση διάρκεια της προηγούµενης θεραπείας HIV ήταν 5,4 χρόνια. Η γονοτυπική ανάλυση των αποµονωµένων ιών HIV κατά την έναρξη από 253 ασθενείς έδειξε ότι το 94% των ασθενών παρουσίασε ανθεκτικές µεταλλάξεις HIV-1 που σχετίζονταν µε νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης, το 58% παρουσίασε µεταλλάξεις που σχετίζονταν µε πρωτεασικούς αναστολείς και το 48% παρουσίασε µεταλλάξεις που σχετίζονταν µε µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης. Κατά την 24 η εβδοµάδα, η µέση, χρονικά σταθµισµένη µεταβολή από την τιµή κατά την έναρξη όσον αφορά τα HIV-1 RNA επίπεδα στο πλάσµα (DAVG 24 ) ήταν -0,03 log 10 αντίγραφα/ml και 10

11 -0,61 log 10 αντίγραφα/ml για τις οµάδες του εικονικού φαρµάκου και του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) (p < 0,0001). Σε ασθενείς µε HIV που εµφανίζουν 3 ή περισσότερες µεταλλάξεις που συσχετίζονται µε ανάλογα θυµιδίνης (TAMs) και περιλαµβάνουν, την M41L ή L210W µετάλλαξη της αντίστροφης µεταγραφάσης, επέδειξαν µειωµένη ευαισθησία στην αγωγή µε tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate). Η ιολογική απόκριση µειώθηκε ουσιαστικά στους ασθενείς µε στελέχη ιών > 10-πλάσιας φαινοτυπικής αντοχής της ζιδοβουδίνης. Κατά την 24 η εβδοµάδα, παρατηρήθηκε µια σηµαντική στατιστική διαφορά, υπέρ της αγωγής µε το tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate), στη µέση, χρονικά σταθµισµένη µεταβολή (DAVG 24 ) του αριθµού κυττάρων CD4 από την έναρξη (+13 κύτταρα/mm 3 για την οµάδα του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) έναντι -11 κυττάρων/mm 3 για την οµάδα εικονικού φαρµάκου, τιµή p = 0,0008). Η αντι-ιϊκή ανταπόκριση του tenofovir disoproxil fumarate ήταν παραµένουσα και για τις 48 εβδοµάδες (DAVG 48 ήταν 0,57 log 10 αντίγραφα/ml, το ποσοστό των ασθενών µε HIV-1 RNA κάτω από 400 ή 50 αντίγραφα ήταν 41% και 18% αντίστοιχα) Οκτώ (2%) ασθενείς υπό tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) ανέπτυξαν την K65R µετάλλαξη εντός των πρώτων 48 εβδοµάδων. Η διάρκειας 144-εβδοµάδων διπλή τυφλή, ενεργά ελεγχόµενη φάση της µελέτης GS , αξιολόγησε την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) έναντι της σταβουδίνης όταν χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε λαµιβουδίνη και εφαβιρένζη σε πρωτοθεραπευόµενους µε αντιρετροϊκή θεραπεία ασθενείς µε HIV-1 λοίµωξη. Κατά την έναρξη η µέση τιµή των CD4 κυττάρων ήταν 279 κύτταρα/mm 3, το µέσο ιϊκό φορτίο ήταν 4,91 log 10 αντίγραφα/ml, 19% των ασθενών είχαν συµπτωµατική HIV-1 λοίµωξη και 18% είχαν AIDS. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν βάσει των HIV-1 RNA και του αριθµού των CD4 κυττάρων κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη 43% των ασθενών είχαν ιϊκό φορτίο > αντίγραφα/ml και 39% είχαν αριθµό CD4 κυττάρων < 200 κύτταρα/ml. Με ανάλυση πρόθεσης θεραπείας,(ελλιπή δεδοµένα και µετάταξη σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) θεωρήθηκαν ως αποτυχία), το ποσοστό ασθενών µε HIV-1 RNA κάτω από 400 αντίγραφα/ml και 50 αντίγραφα/ml µετά 48 εβδοµάδες θεραπείας ήταν 80% και 76% αντίστοιχα στο σκέλος του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) σε σύγκριση µε 84% και 80% του σκέλους της σταβουδίνης. Κατά την 144 η εβδοµάδα το ποσοστό των ασθενών µε HIV-1 RNA κάτω από 400 αντίγραφα/ml και 50 αντίγραφα/ml ήταν 71% και 68% αντίστοιχα στο σκέλος του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate), σε σύγκριση µε 64% και 63% στο σκέλος της σταβουδίνης. Η κατά µέσο όρο αλλαγή από την έναρξη για το HIV-1 RNA και τον αριθµό των CD4 κυττάρων κατά την 48 η εβδοµάδα θεραπείας ήταν παρόµοιος και στις δύο οµάδες υπό θεραπεία (3,09 και 3,09 log 10 αντίγραφα/ml, +169 και 167 κύτταρα/mm 3 στις οµάδες του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) και σταβουδίνης αντίστοιχα). Κατά την 144 η εβδοµάδα η µέση αλλαγή κατά την έναρξη παρέµεινε παρόµοια και στα δύο σκέλη της θεραπείας (-3,07 και -3,03 log 10 αντίγραφα/ml +263 και +283 κύτταρα/mm 3 στις οµάδες του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) και της σταβουδίνης αντίστοιχα). Μία σταθερή ανταπόκριση στην θεραπεία µε tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) διαπιστώθηκε ασχέτως του αριθµού CD4 κυττάρων κατά την έναρξη. Η K65R µετάλλαξη εµφανίσθηκε σε ελαφρά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην οµάδα του tenofovir disoproxil fumarate σε σύγκριση µε την οµάδα ελέγχου (2,3% έναντι 0,7%). Η αντοχή στην εφαβιρενζη ή στην λαµιβουδίνη είτε προηγείτο είτε συνέπιπτε µε την ανάπτυξη της K65R σε όλες τις περιπτώσεις. Οκτώ ασθενείς είχαν HIV µε έκφραση της K65R στο σκέλος του tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate), σε 7 εκ των οποίων εµφανίστηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδοµάδων της θεραπείας και στον τελευταίο την 96 η εβδοµάδα. εν παρατηρήθηκε περαιτέρω ανάπτυξη της K65R µέχρι την 144 η εβδοµάδα. Από γονοτυπικές και φαινοτυπικές αναλύσεις δεν υπήρξε ένδειξη άλλων οδών για ανάπτυξη αντοχής στο tenofovir. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Το tenofovir disoproxil fumarate είναι ένα υδατοδιαλυτό εστερικό προφάρµακο το οποίο µετατρέπεται ταχέως in vivo σε tenofovir και φορµαλδεϋδη. 11

12 Το tenofovir µετατρέπεται ενδοκυτταρικά σε tenofovir monophosphate και στη δραστική ουσία το tenofovir diphosphate. Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate από του στόµατος σε ασθενείς µε HIV, το tenofovir disoproxil fumarate απορροφάται γρήγορα και µετατρέπεται σε tenofovir. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων tenofovir disoproxil fumarate µαζί µε γεύµα σε ασθενείς µε HIV είχε ως αποτέλεσµα µέσες τιµές (% CV) tenofovir Cmax, AUCo- και Cmin 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng hr/ml και 64,4 (39,4%) ng/ml αντίστοιχα. Οι µέγιστες συγκεντρώσεις του tenofovir παρατηρούνται στον ορό µέσα σε µια ώρα από τη λήψη του φαρµάκου από ασθενείς σε νηστεία και µέσα σε δυο ώρες όταν λαµβάνεται µε την τροφή. Η από του στόµατος βιοδιαθεσιµότητα του tenofovir από το tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς σε νηστεία ήταν περίπου 25%. Η χορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µαζί µε γεύµα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά επαύξησε την από του στόµατος βιοδιαθεσιµότητα, αυξάνοντας την AUC του tenofovir κατά 40% περίπου και τη C max κατά 14% περίπου. Μετά την πρώτη δόση tenofovir disoproxil fumarate σε ασθενείς µετά από γεύµα, η µέση C max στον ορό κυµαινόταν από 213 έως 375 ng/ml. Εν τούτοις, η χορήγηση του tenofovir disoproxil fumarate µε ελαφρύ γεύµα δεν επέδρασε σηµαντικά στη φαρµακοκινητική του tenofovir. Κατανοµή Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης ο όγκος κατανοµής του tenofovir σε σταθερή κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 800 ml/kg. Μετά τη χορήγηση tenofovir disoproxil fumarate από του στόµατος το tenofovir κατανέµεται στους περισσότερους ιστούς, µε υψηλότερες συγκεντρώσεις στους νεφρούς, το ήπαρ και το περιεχόµενο των εντέρων (προκλινικές µελέτες). Η in vitro πρωτεϊνική δέσµευση του tenofovir σε πρωτεΐνες του πλάσµατος ή του ορού ήταν µικρότερη από 0,7 και 7,2% αντίστοιχα, στο εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 µg/ml. Βιοµετασχηµατισµός Σε µελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil fumarate ούτε το tenofovir αποτελούν υπόστρωµα των ενζύµων CYP450. Ακόµα, σε σηµαντικά µεγαλύτερες συγκεντρώσεις (περίπου 300 φορές) από αυτές που έχουν παρατηρηθεί in vivo, το tenofovir δεν ανέστειλε in vitro το µεταβολισµό φαρµάκων που επιτελεί οποιαδήποτε από τις κυριότερες ισοµορφές του ανθρώπινου CYP450 οι οποίες συµµετέχουν στο βιοµετασχηµατισµό των φαρµάκων (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ή CYP1A1/2). To tenofovir disoproxil fumarate, σε συγκέντρωση 100 µmol/l δεν είχε καµία επίδραση σε οποιαδήποτε από τις ισοµορφές του CYP450, εκτός από το CYP1A1/2, όπου παρατηρήθηκε µια µικρή (6%) αλλά στατιστικά σηµαντική µείωση στο µεταβολισµό του υποστρώµατος του CYP1A1/2. Βάσει αυτών των δεδοµένων, η πιθανότητα εκδήλωσης κλινικά σηµαντικών αλληλεπιδράσεων που να περιλαµβάνουν το tenofovir disoproxil fumarate και άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται από το CYP450 είναι µικρή. Απέκκριση Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών µέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήµατος σωληναριακής µεταφοράς µε περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αµετάβλητη στα ούρα κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης. Η συνολική κάθαρση υπολογίζεται να είναι περίπου 230 ml/h/kg (περίπου 300 ml/min). Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 160 ml/h/kg (περίπου 210 ml/min), που είναι πέραν του ρυθµού σπειραµατικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση αποτελεί σηµαντικό µέρος της απέκκρισης του tenofovir. Κατόπιν χορήγησης από το στόµα η τελική ηµίσεια ζωή του tenofovir είναι κάπου 12 έως 18 ώρες. Γραµµικότητα/µη γραµµικότητα Η φαρµακοκινητική του tenofovir ήταν ανεξάρτητη της δόσης του tenofovir disoproxil fumarate, στο δοσολογικό εύρος από 75 έως 600 mg και δεν επηρεάστηκε από την επανάληψη των δόσεων σε οποιοδήποτε δοσολογικό επίπεδο. Ηλικία και φύλο Περιορισµένα στοιχεία σχετικά µε τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες του tenofovir στις γυναίκες δεν υποδεικνύουν σηµαντικές επιδράσεις ως προς το φύλο. 12

13 εν έχουν πραγµατοποιηθεί φαρµακοκινητικές µελέτες σε παιδιά και σε εφήβους (κάτω από 18) ή σε ηλικιωµένους (πάνω από 65). εν έχουν µελετηθεί οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες συγκεκριµένα σε διαφορετικές εθνοτικές οµάδες. Νεφρική ανεπάρκεια Οι φαρµακοκινητικοί παράµετροι του tenofovir καθορίσθηκαν µετά την χορήγηση µίας δόσης tenofovir disoproxil 245 mg σε 40 ασθενείς που δεν είχαν µολυνθεί µε HIV και εµφανίζουν διαφόρου βαθµού νεφρική ανεπάρκεια που καθορίσθηκε σύµφωνα µε την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη (CrCl) (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl > 80 ml/min, ήπια µε CrCl=50-79 ml/min, µέτρια µε CrCl=30-49 ml/min και σοβαρή µε CrCl=10-29 ml/min). Σε σύγκριση µε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ή µέση έκθεση σε tenofovir ± σταθερά απόκληση, αυξήθηκε από (12%) ng h/ml σε άτοµα µε CrCl > 80 ml/min σε αντίστοιχα (30%) ng h/ml, (42%) ng h/ml και (45%) ng h/ml σε ασθενείς µε ήπια, µέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Οι δοσολογικές οδηγίες σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, µε αύξηση του δοσολογικού µεσοδιαστήµατος, αναµένεται να έχουν αποτέλεσµα υψηλότερες µέγιστες συγκεντρώσεις πλάσµατος και χαµηλότερα C min επίπεδα σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση µε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η κλινική σηµασία των ανωτέρω είναι άγνωστη. Σε ασθενείς µε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) (CrCl < 10ml/min) που έχουν ανάγκη αιµοκάθαρσης, µεταξύ των συνεδριών οι συγκεντρώσεις του tenofovir αυξήθηκαν σηµαντικά εντός 48 ωρών, επιτυγχάνοντας µία µέση C max της τάξης του ng h/ml και µέση AUC 0-48h της τάξης του 42,857 ng.h/ml. Συνιστάται το δοσολογικό µεσοδιάστηµα για το tenofovir disoproxil 245 mg (ως fumarate) να διαφοροποιείται σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 50ml/min ή σε ασθενείς που ήδη έχουν ΝΝΤΣ και έχουν ανάγκη αιµοκάθαρσης (βλέπε 4.2). Η φαρµακοκινητική του tenofovir σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 10ml/min και σε ασθενείς µε ΝΝΤΣ που αντιµετωπίζεται µε περιτοναϊκή ή άλλες µορφές διάλυσης δεν έχει µελετηθεί. Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού ηπατική ανεπάρκεια,οι οποίοι δεν είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV χορηγήθηκε µονήρης δόση 245 mg tenofovir disoproxil σύµφωνα µε την κατάταξη Child-Pugh- Turcotte (CPT). Η φαρµακοκινητική του tenofovir δεν µεταβλήθηκε σηµαντικά σε άτοµα µε ηπατική ανεπάρκεια, υποδεικνύοντας ότι,στα άτοµα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρµογή της δόσης. Οι µέσες τιµές (%CV) Cmax και AUCo- του tenofovir ήταν 223 (34,8%) ng hr/ml και 2050 (50,8%) ng hr/ml αντίστοιχα, σε φυσιολογικά άτοµα σε σύγκριση µε τις τιµές 289 (46,0%) ng hr/ml και 2310 (43,5%) ng hr/ml σε άτοµα µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια και 305 (24,8%) ng hr/ml και 2740 (44,0%) ng hr/ml σε άτοµα µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ενδο-κυτταρικές φαρµακοκινητικές ιδιότητες Σε µη πολλαπλασιαζόµενα µονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίµατος (PBMCs) η ηµίσεια ζωή του tenofovir diphosphate ανευρέθηκε περίπου στις 50 ώρες, ενώ η ηµίσεια ζωή σε PBMCs τα οποία είχαν υποστεί διέγερση µε φυτοαιµοσυγκολλητίνη ανευρέθηκε περίπου στις 10 ώρες. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Οι προκλινικές µελέτες που πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους, σε σκύλους και σε πίθηκους έδειξαν επιδράσεις σε όργανα-στόχους στη γαστρεντερική οδό, τους νεφρούς, στα οστά και ελάττωση στη συγκέντρωση φωσφόρου ορού. Η οστική τοξικότητα διαγνώσθηκε ως οστεοµαλακία (πίθηκοι) και ελάττωση της οστικής πυκνότητας (αρουραίοι και σκύλοι). Τα ευρήµατα των µελετών στους αρουραίους και τους πιθήκους έδειξαν φαρµακοεξαρτώµενη ελάττωση της εντερικής απορρόφησης του φωσφόρου, µε πιθανή δευτερογενή µείωση της οστικής πυκνότητας. Παρ όλα αυτά δεν µπορούµε 13

14 να εξάγουµε συµπεράσµατα όσον αφορά τους υποκείµενους µηχανισµούς αυτών των τοξικών επιδράσεων. Μελέτες αναπαραγωγής πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους και σε κουνέλια. εν παρουσιάστηκε καµία επίδραση στις παραµέτρους του ζευγαρώµατος ή της γονιµότητας ή της κύησης ή στις εµβρυϊκές παραµέτρους. εν εµφανίστηκαν µακροσκοπικές εµβρυϊκές µεταβολές στους µαλακούς ιστούς ή τους ιστούς των οστών. Το tenofovir disoproxil fumarate µείωσε το δείκτη βιωσιµότητας και το βάρος των κουταβιών σε περι- και µεταγεννητικές µελέτες τοξικότητας. Οι γονιδιοτοξικές µελέτες έδειξαν ότι το tenofovir disoproxil fumarate είχε αρνητικό αποτέλεσµα στην in vivo δοκιµασία µικροπυρήνων µυελού οστών ποντικού, είχε όµως θετικό αποτέλεσµα επαγωγής πρόσθιων µεταλλάξεων στην in vitro κυτταρική δοκιµασία λεµφώµατος ποντικού L5178Y, παρουσία και απουσία µεταβολικής ενεργοποίησης S9. Το tenofovir disoproxil fumarate ήταν θετικό στο τεστ Ames (στέλεχος ΤΑ 1535) στις δυο από τις τρεις µελέτες, µια φορά παρουσία του µίγµατος S9 (αύξηση ίση µε 6,2 έως 6,8 φορές) και µια φορά χωρίς το µίγµα S9. Το tenofovir disoproxil fumarate ήταν επίσης ήπια θετικό σε µία in vivo / in vitro δοκιµασία απρογραµµάτιστης σύνθεσης DNA σε ηπατοκύτταρα πρωτεύοντος αρουραίου. Το Tenofovir disoproxil fumarate δεν επέδειξε πιθανή καρκινογόνο δράση σε µακροπρόθεσµες µελέτες καρκινογένεσης µε από στόµατος χορήγηση σε επίµυες. Μακροπρόθεσµη µελέτη καρκινογένεσης µε από στόµατος χορήγηση σε επίµυες, έδειξε χαµηλή επίπτωση όγκων του δωδεκαδακτύλου, η οποία κατά πάσα πιθανότητα συσχετίστηκε µε τις υψηλές τοπικές συγκεντρώσεις του tenofovir disoproxil fumarate στο γαστρενετρικό σωλήνα, όταν αυτό χορηγήθηκε σε δόση 600 mg/kg /ηµερησίως. Αν και ο µηχανισµός της δηµιουργίας των όγκων είναι αβέβαιος, τα ευρήµατα δεν φαίνεται να σχετίζονται µε ανθρώπους. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Προζελατινοποιηµένο άµυλο (χωρίς γλουτένη) Croscarmellose sodium Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό µαγνήσιο (Ε572) Επικάλυψη: Μονοϋδρική λακτόζη Υπροµελλόζη (Ε464) ιοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Τριοξική γλυκερόλη (Ε1518) Indigo carmine aluminium lake (E132) 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 14

15 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη To Viread διατίθεται σε φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), µε ειδικό πώµα για την προστασία των παιδιών, που περιέχουν 30 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία, µε αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέoς. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/01/200/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 5 Φεβρουαρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 15

16 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II Α. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 16

17 A. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµίες και διευθύνσεις των παρασκευαστών που είναι υπεύθυνοι για την αποδέσµευση των παρτίδων Altana Pharma Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Germany Gilead Sciences Ltd 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock Co. Dublin Ireland Στο έντυπο φύλλο οδηγιών χρήσης του φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει να αναγράφονται η επωνυµία και η διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση της σχετικής παρτίδας. B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (Βλ. παράρτηµα I: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας θα εξακολουθήσει να υποβάλλει ανά 6 µήνες περιοδικές εκθέσεις ενηµέρωσης σχετικά µε την ασφάλεια (PSUR). 17

18 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 18

19 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 19

20 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΕΙΜΕΝΟ ΚΟΥΤΙΟΥ ΚΑΙ ΕΤΙΚΕΤΑΣ ΦΙΑΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Viread 245 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Tenofovir disoproxil 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 245 mg tenofovir disoproxil που ισοδυναµεί µε 300 mg tenofovir disoproxil fumarate. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 30 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία. 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Aπό στόµατος χρήση. ιαβάστε το ένθετο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {MM/XXXX} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης 20

21 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/01/200/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 21

22 B. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 22

23 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Viread και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Viread 3. Πώς να πάρετε το Viread 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Viread 6. Λοιπές πληροφορίες VIREAD 245 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Tenofovir disoproxil Η δραστική ουσία είναι το tenofovir. Κάθε δισκίο Viread περιέχει 245 mg tenofovir disoproxil (υπό µορφή 300 mg tenofovir disoproxil fumarate), που ισοδυναµούν µε 136 mg tenofovir. Τα άλλα συστατικά είναι: Πυρήνας δισκίου: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Προζελατινοποιηµένο άµυλο (χωρίς γλουτένη) Croscarmellose sodium Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό µαγνήσιο (Ε572) Επικάλυψη δισκίου: Μονοϋδρική λακτόζη Υπροµελλόζη (Ε464) ιοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Τριοξική γλυκερόλη (Ε1518) Indigo carmine aluminium lake (E132) Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο Παρασκευαστής: Gilead Sciences Limited Unit 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ιρλανδία ή 23