ΜΕΝΔΕΛΙΚΑ ΚΛΗΡΟΝΟΜΟΥΜΕΝΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Νοσήματα κληρονομούμενα με μενδελικό τρόπο : ~4000 Από αυτά, τα ~3300 οφείλονται σε μεταλλάξεις σε ~2000 γονίδια 50% αυτοσωματικά επικρατή ~35% αυτοσωματικά υπολειπόμενα 10% συνδεδεμένα με το χρωμόσωμα Χ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=omim
ΣΥΜΒΟΛΑ ΓΕΝΕΑΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΝΔΡΩΝ Αγνώστου φύλου Αριθμός ατόμων του ίδιου φύλου Άτομο προσβεβλημένο Άτομο ετερόζυγο για αυτοσωμική ασθένεια (ή χαρακτηριστικό) Φορέας υπολειπόμενου χαρακτήρα συνδεδεμένου με το χρωμόσωμα Χ Index case Αποβιώσαν άτομο Θάνατος στην προγεννητική περίοδο Αποβολή Αυθόρμητη αποβολή ή γέννηση νεκρού εμβρύου Άτομο υιοθετημένο από την οικογένεια Άτομο υιοθετημένο, εκτος οικογένειας
ΣΥΜΒΟΛΑ Γάμος Εξώγαμη διασταύρωση Διαζύγιο Γάμος μεταξύ στενών συγγένων Μονοζυγωτικά δίδυμα Διζυγωτικά δίδυμα Δίδυμα άγνωστης ζυγωτίας Αρίθμηση ατόμων σε γενεαλογικό δένδρο Χωρίς απογόνους
Ορολογία Συγγένεια πρώτου, δεύτερου, τρίτου βαθμού - Συγγενείς εξ αίματος: ζευγάρια με προγόνους από κοινού Μεμονωμένη περίπτωση: εάν υπάρχει μόνο ένα προσβεβλημένο μέλος στην οικογένεια / εάν αποδειχθεί ότι η διαταραχή οφείλεται σε νέα μετάλλαξη = σποραδική περίπτωση Αρμοστικότητα: η επίδραση που έχει μία διαταραχή στην αναπαραγωγή Ψευδοαυτοσωματικοί γενετικοί τόποι Ετερόζυγο, ομόζυγο, ημίζυγο άτομο Συγγενής διαταραχή (εμφανίζεται κατά τη γέννηση / Γενετική διαταραχή (οφείλεται σε γενετικά αίτια) Υπολειπόμενη κληρονόμηση (συνήθως μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας) Επικρατής κληρονόμηση Πλήρως επικρατές νόσημα (ομόζυγοι/ετερόζυγοι: ίδια βαρύτητα) Ατελώς επικρατές νόσημα (ημιεπικρατές)
Ποιος είναι ο πιθανότερος τρόπος κληρονόμησης;
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΤΡΟΠΟΠΟΙΟΥΝ ΤΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΚΛΗΡΟΝΟΜΗΣΗΣ Νέα μετάλλαξη I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 Αχονδροπλασία: 80% περιπτώσεων είναι νέες μεταλλάξεις Αυτοσωμική επικρατής 1:15.000-1:40.000 γεννήσεις
Ασύμμετρο, μικρό ανάστημα Μείωση του μεγέθους των άκρων Μικρά δάχτυλα χεριών και ποδιών Μεγάλο κεφάλι με προεξέχον μέτωπο Κύφωση ή λόρδωση Παραμόρφωση ποδιών
Μετάλλαξη στον FGFR3 (Υποδοχέας τύπου ΙΙΙ του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών) FGFR3 Ο πιο συνηθισμένος κυτταρικός τύπος του συνδετικού ιστού Συνθέτει και συντηρεί την εξωκυττάρια ουσία Παρέχει τον δομικό σκελετό για διάφορους ιστούς Η πιο συχνή μεταλλαγή: G380R στην διαμεμβρανική περιοχή του υποδοχέα Αποτέλεσμα: Αυξημένη ενεργότητα FGFR3 Μέσω του FGFR δρα ο FGF στους χόνδρους, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων και τον σχηματισμό των οστών - Κέρδους λειτουργίας (gain of function) Υπερ-αναστολή της ανάπτυξης των οστών
knock-out ποντικός Fgfr -/- Χάνεται η αρνητική ρύθμιση της αύξησης των οστών-χόνδρων Ποντικός με πολύ επιμηκυσμένα οστά και σπονδύλους πολύ μακριά ουρά
Μειωμένη διεισδυτικότητα Μέτρηση διεισδυτικότητας: σε επίπεδο πληθυσμού Αν το 80% των ετερόζυγων ατόμων επικρατούς αλληλομόρφου εκδηλώνουν τον φαινότυπο: διεισδυτικότητα = 80% Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες
Πολυδακτυλία Hemingway cat
Ένα επιπλέον δάκτυλο σε κάθε χέρι ή/και πόδι Δύο επιπλέον δάκτυλα στα χέρια ή/και στα πόδια Ένα επιπλέον ακροδάκτυλο σε ένα δάκτυλο Ποικίλη εκφραστικότητα Η έκταση με την οποία ένας γονότυπος οδηγεί σε φαινοτυπική έκφραση Αλληλεπίδραση γονιδίων και επίδραση στα επίπεδα έκφρασης-γονίδια τροποποιητές (modifier genes) Περιβαλλοντικοί παράγοντες Αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος
Ποικίλη εκφραστικότητα Σύνδρομο Marfan (νόσημα συνδετικού ιστού) Μεταλλαγή στο γονίδιο FBN1 που παράγει τη φιμπριλλίνη (fibrillin), κύριο συστατικό των εξωκυττάριων ινιδίων Συχνότητα:1:5000 Δομικά συστατικά των αναρτήριων συνδέσμων του φακού και δομικό υπόστρωμα της αορτής και άλλων ιστών Προσβάλλει κυρίως: Μάτι (βαριάς μορφής μυωπία και μετατόπιση φακών)
Ερειστικό σύστημα (μακρά και λεπτά άκρα και δάκτυλα, χαλαροί σύνδεσμοι, σκελετικές ανωμαλίες σπονδυλικής στήλης και στέρνου) Καρδιά (ανεπάρκεια βαλβίδων, διαπλάτυνση της ρίζας της αορτής και μερικές φορές διατομή της αορτής και αιφνίδιος θάνατος)
Μωσαϊκισμός γαμετικών κυττάρων Μετάλλαξη κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ζωής που προσβάλλει τα πρόδρομα γαμετοκύτταρα Εμφάνιση παθολογικού φαινοτύπου σε μερικούς/όλους απογόνους Ο αριθμός των προσβεβλημένων σωματικών κυττάρων δεν είναι επαρκής ώστε να εμφανιστεί ο παθολογικός φαινότυπος στο άτομο Ένα άτομο με δύο διαφορετικές κυτταρικές σειρές που έχει προκύψει από ένα ζυγωτό
Γενετική ετερογένεια Ένας γενετιστής ανακαλύπτει στο ζωοτροφείο του εργαστηρίου του ένα παχύσαρκο ποντίκι. Όταν το διασταυρώνει με ένα ποντίκι φυσιολογικού μεγέθους παρατηρεί ότι στην F1 γενιά όλα τα ποντίκια έχουν φυσιολογικό μέγεθος. Στη συνέχεια διασταυρώνει δύο ποντίκια της F1 και παρατηρεί ότι στην F2 γενιά προκύπτουν οκτώ ποντίκια φυσιολογικού μεγέθους και δύο παχύσαρκα. Ακολούθως διασταυρώνει τα δύο παχύσαρκα ποντίκια και βλέπει ότι όλοι οι απόγονοι αυτής της διασταύρωσης είναι παχύσαρκοι. Από τις παραπάνω παρατηρήσεις ο γενετιστής συμπεραίνει ότι η παχυσαρκία οφείλεται σε ένα υπολειπόμενο γονίδιο. Ένας δεύτερος γενετιστής σε άλλο πανεπιστήμιο ανακαλύπτει επίσης ένα παχύσαρκο ποντίκι στο ζωοτροφείο του εργαστηρίου του και πραγματοποιεί τις ίδιες διασταυρώσεις με τον πρώτο γενετιστή και καθώς παίρνει τα ίδια αποτελέσματα καταλήγει επίσης στο ίδιο συμπέρασμα. Οι δύο γενετιστές συναντώνται σε ένα συνέδριο, συζητούν τα αποτελέσματά τους και αποφασίζουν να ανταλλάξουν ποντίκια. Κατά τις διασταυρώσεις παρατηρούν ότι όταν διασταυρώνουν δύο παχύσαρκα ποντίκια από το ίδιο εργαστήριο, όλοι οι απόγονοι είναι παχύσαρκοι ενώ όταν διασταυρώνουν δύο παχύσαρκα ποντίκια από διαφορετικό εργαστήριο όλοι οι απόγονοι έχουν φυσιολογικό μέγεθος. Αιτιολογήστε τα αποτελέσματα αυτά.
Ετερογένεια γενετικών τόπων Μεταλλαγές σε διαφορετικά γονίδια οδηγούν σε παρόμοιο φαινότυπο Ετερογένεια αλληλομόρφου Διαφορετικές μεταλλαγές του ίδιου γονιδίου έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετικό βαθμό σοβαρότητας της νόσου Σύνδρομα ατελούς οστεογένεσης (εύθραυστα οστά, κατάγματα) Ετερογένεια γενετικών τόπων (αλυσίδα α1 κολλαγόνου τύπου Ι χρ. 7 COL1A1, αλυσίδα α2 χρ.17) Δομικές πρωτεΐνες εξωκυττάριας ουσίας Αποτελείται από 3 πολυπεπτιδικές α-αλυσίδες 27 τύποι κολλαγόνου 42 γονίδια Ομο- ή έτερο-τριμερή
Καθυστερημένη έναρξη των συμπτωμάτων (late onset) Συγγενής ανωμαλία: παρούσα κατά τη γέννηση Διαφορετικό από το γενετική ανωμαλία Γενετική αλλά όχι συγγενής Συγγενής αλλά όχι γενετική Νόσος Huntington s 1: 20.000 άτομα Μέση ηλικία εμφάνισης: 37 Διεισδυτικότητα σε ηλικία 80 ετών: 100% Ηλικία εμφάνισης της νόσου
Νευροεκφυλιστική νόσος Κινητικά προβλήματα (χορεία)
Πρώτη γενετική ασθένεια που χαρτογραφήθηκε με γενετικούς πολυμορφισμούς Γενεαλογικό δέντρο 10.000 ατόμων από την Βενεζουέλα με νόσο Huntington
Huntington s Disease Κλωνοποίηση γονιδίου: 1993
Μεταλλαγή γλουταμίνες
Νουκλεοτιδική επέκταση στη HD: τάση πατρικής μεταβίβασης και λαμβάνει χώρα συνήθως κατά τη σπερματογένεση.
Γενετική αστάθεια και επίσπευση (anticipation) Αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων Πιο πρώιμη ηλικία εμφάνισης των συμπτωμάτων και μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου σε διαδοχικές γενιές Μυοτονική δυστροφία Απώλεια μυικής μάζας που ξεκινάει από το πρόσωπο (πτώση των άνω βλεφάρων), τον λαιμό και τα χέρια και προοδευτικά γενικεύεται Συχνότητα: 1:8000
Γονίδιο μυοτονίνης Μεταβίβαση της τρινουκλεοτιδικής επέκτασης: μέσω και των δύο γονέων αλλά μαζική επέκταση κατά την ωογένεση
Μιτοχονδριακή κληρονομικότητα I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 8 Κάθε κύτταρο: 2-100 μιτοχόνδρια με 5-10 κυκλικά χρωμοσώματα το καθένα 2 rrnas 22 trnas 13 mrnas 16,5kb Ρυθμός μετάλλαξης: 20x σε σχέση με πυρηνικό DNA Ελεύθερες ρίζες Απουσία επιδιόρθωσης
Ετεροπλασμία Μεταξύ σωματικών κυττάρων και ιστών διαφέρει το ποσοστό των μιτοχονδρίων που φέρουν μία συγκεκριμένη μετάλλαξη (αντιγραφή και διαχωρισμός ανεξάρτητα από πυρήνα) Οι ιστοί διαφέρουν ως προς την εξάρτησή τους από την οξειδωτική φωσφορυλίωση (μεγαλύτερη εξάρτηση: καρδιά, σκελετικοί μύες, ΚΝΣ) Ποικιλομορφία και ιστοειδικότητα μιτοχονδριακών νοσημάτων Μυοπάθειες, εγκεφαλοπάθειες
Μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια με ανώμαλες μυικές ίνες Κώφωση, άνοια, επιληπτικές κρίσεις Σημειακή μεταλλαγή σε ένα μιτοχονδριακό trna