Μη Μενδέλειος Κληρονομικότητα

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Μη Μενδέλειος Κληρονομικότητα"

Μνημοσύνη Γιάγκος
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Μη Μενδέλειος Κληρονομικότητα Αριάδνη Καλπίνη-Μαύρου Καθηγήτρια Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής

2 Μενδέλειος κληρονομικότητα Γενετικά νοσήματα κληρονομούνται με τη μεταβίβαση γονιδίων που βρίσκονται στον πυρήνα των κυττάρων. Κάθε γονιός συνεισφέρει ένα από τα δύο αλληλόμορφα που έχει κληρονομήσει από τους γονείς του. Αναγνωρίζεται η ύπαρξη γενετικών νοσημάτων που δεν ακολουθούν το πρότυπο αυτό

3 Μη Μενδέλειος κληρονομικότητα Τρόπος μεταβίβασης νοσήματος δεν βασίζεται στους νόμους του Mendel. Ιδιαίτερα προβλήματα για γενετική συμβουλευτική υπολογισμό του κινδύνου επανάληψης στη συγκεκριμένη οικογένεια.

4 Μη Μενδέλειος κληρονομικότητα Μιτοχονδριακή κληρονομικότητα Μωσαικϊσμός Γονιδιακή αποτύπωση Μονογονεϊκή δισωμία Επέκταση τρινουκλεοτιδίων Γενετική επίσπευση

5 Μιτοχονδριακή Κληρονομικότητα Κάθε κύτταρο: μιτοχόνδρια Μιτοχόνδριο: 5-10 κυκλικά χρωμοσώματα Μιτοχονδριακό DNA: 16.5Κb 37 γονίδια Κωδικοποιεί: 2 rrnas, 22 trnas 13 πολυπεπτίδια για οξειδ. Φωσφορυλίωση Ρυθμός μετάλλαξης μιτοχονδριακού DNA: 20 φορές μεγαλύτερος από πυρηνικό DNA

8 Μιτοχονδριακό Νόσημα Κληρονομείται αποκλειστικά από μητέρα Ποσοστό μιτοχονδρίων με μετάλλαξη διαφέρει μεταξύ διαφορετικών κυττάρων και ιστών Eτεροπλασμία: Προκαλεί ποικιλομορφία μιτοχονδριακού νοσήματος

10 Γενετικά νοσήματα που προκαλούνται από μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA Kληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber (LHON) Μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια (ΜELAS) Mυοκλωνική επιληψία με κατακερματισμένες ίνες (MERRF) Σύνδρομο Kearns-Sayre Σύνδρομο Pearson Νευροαισθητηριακή κώφωση Κληρονομική μορφή σακχαρώδους διαβήτη Εκφυλιστικά νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος Νεογνική μυϊκή αδυναμία, αταξία, μελαχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια (NARP)

11 Σχετικά επίπεδα παθολογικού mtdna σε φυσιολογικά άτομα, πρόωρη γήρανση και ασθενείς με μιτοχονδριακό νόσημα

12 Πολυπαραγοντικά νοσήματα στα οποία αναφέρεται επίδραση μιτοχονδρ. DNA Σακχαρώδης διαβήτης Επιληψία Υπέρταση Ημικρανία Κατάθλιψη ν. Alzheimer ν. Parkinson

13 Μωσαϊκισμός Παρουσία στο ίδιο άτομο δύο ή περισσοτέρων κυτταρικών σειρών

14 ημιουργία Μωσαϊκού

15 Μωσαϊκισμός

16 Μενδέλειος Κληρονομικότητα Εκφραση γονιδίου ανεξαρτήτως γονεϊκής προέλευσης Γονιδιακή Αποτύπωση 'Εκφραση ορισμένων γονιδίων εξαρτάται απo τον γονέα από τον οποίο προέρχονται

17 Γονιδιακή αποτύπωση Αποτυπωμένο γονίδιο είναι αδρανοποιημένο Μητρική γονιδιακή αποτύπωση: εκφράζεται το πατρικό Εάν λείπει το πατρικό δεν υπάρχει ενεργό γονίδιο

18 Γονιδιακή αποτύπωση Παρατηρείται μόνο στα θηλαστικά Εχουν εντοπιστεί λιγότερα από 20 γονίδια Συγκεντρώνονται κυρίως στα χρωμ. 11 και 15 Πιθανή σχέση με ορισμένα νοσήματα π.χ. πρώιμη εμφάνιση ν. Huntington από πάσχοντα πατέρα, πρώιμη εμφάνιση μυοτονικής δυστροφίας από πάσχουσα μητέρα

19 Γονιδιακή αποτύπωση Πότε συμβαίνει; Εμβρυογένεση Που ; Χρωμοσωμικά τμήματα Γιατί ; Έλεγχος ανάπτυξης εμβρύου

20 Γενεαλογικό δένδρο στο οποίο παρουσιάζεται γονιδιακή αποτύπωση (αδρανοποίηση ) του πατρικού αλληλόμορφου. Φορείς με φυσιολογικό φαινότυπο οι οποίοι μεταβιβάζουν το αλληλόμορφο ανάλογα με το φύλο

21 Γονίδια στα οποία παρατηρείται Γονιδιακή Αποτύπωση Σχετίζονται με τη ρύθμιση της ανάπτυξης του εμβρύου Η ανάπτυξη του πλακούντα σχετίζεται με την έκφραση πατρικής προέλευσης γονιδίων Η ανάπτυξη του εμβρύου σχετίζεται με την έκφραση μητρικής προέλευσης γονιδίων

22 Θέση αποτυπωμένων γονιδίων Συγκεντρώνονται κατά ομάδες : 11p15 τουλάχιστον 4 γονίδια 15q12 τουλάχιστον 6 γονίδια Χρωμοσ. 6, 7, 14 ; άγνωστος αριθμός γονιδίων

24 Σύνδρομο Prader -Willi Σύνδρομο Angelman Νεογνική υποτονία Χαμηλό ανάστημα Κοντά χέρια και πόδια Αμυγδαλωτά μάτια Υπογοναδισμός ιανοητική καθυστέρηση Υπερφαγία Υποτονία Σπασμοί Έλλειψη ομιλίας Αταξικές κινήσεις (κινήσεις μαριονέτας) Ξαφνικά ξεσπάσματα γέλιου Βαρειά διανοητική καθυστέρηση

26 Μοριακή βάση των συνδρόμων Prader-Willi και Angelman. πατρικό χρωμόσωμα μητρικό χρωμόσωμα έλλειψη μεθυλίωση

27 ιάγνωση συνδρόμων PW και ΑS με ανάλυση πολυμορφισμών PW AS F C M Έλλειμμα (πατρικό) Έλλειμμα (μητρικό)

28 Aνίχνευση μονογονεικής δισωμίας F C M

31 Μονογονεϊκή ισωμία Πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν: Υπολειπόμενο νόσημα με ένα μόνο γονέα φορέα Υπολειπόμενο νόσημα που συνοδεύεται από ψυχοσωματική καθυστέρηση Κορίτσι με φυλοσύνδετο νόσημα Μεταβίβαση φυλοσύνδετου νοσήματος από πατέρα σε γιό

33 Κλινικά χαρακτηριστικά σ. Βeckwith-Wiedemann Υπερβολική ανάπτυξη Μακροσωμία Μακρογλωσσία Οργανομεγαλία Εξώμφαλος Αυξημένος κίνδυνος νεοπλασίας

34 Γενετικά νοσήματα ή συγγενείς ανωμαλίες που σχετίζονται με μονογονεϊκή δισωμία (UPD) Μητρική UPD 15 σ. Prader-Willi Πατρική UPD 15 σ. Αngelman Πατρική UPD 11 σ. Beckwith-Wiedemann Μητρική UPD 7 σ. Silver-Russell Πατρική UPD 6 Παροδικός νεογνικός διαβήτης Μητρική UPD 14 Χαμηλό ανάστημα, πρόωρη ήβη Πατρική UPD 14 Νανισμός, σκελετική δυσπλασία Μητρική UPD 16 Καθυστέρηση ανάπτυξης, ανωμαλίες καρδιάς

35 Oταν ανιχνευθούν de novo ή κληρονομικές μεταθέσεις των ακροκεντρικών χρωμοσωμάτων 14 και 15 στο αμνιακό υγρό ή στην τροφοβλάστη Oταν ανιχνευθούν de novo μεταθέσεις μεταξύ των ομολόγων χρωμοσωμάτων 14 ή 15. Στις περιπτώσεις αυτές ο κίνδυνος για μονογονεϊκή δισωμία υπολογίζεται σε 66% Εάν ανευρεθεί υπεράριθμο χρωμοσωμικό θραύσμα το οποίο προέρχεται από το χρωμόσωμα 15. Εχει αποδειχτεί ότι στις περιπτώσεις αυτές το επιπλέον γενετικό υλικό προέρχεται από τον ένα γονέα, ενώ τα δύο φυσιολογικά ομόλογα χρωμοσώματα απο τον άλλο

37 Κλινικά Χαρακτηριστικά Συνδρόμου Εύθραυστου Χ Χαρακτηριστικό προσωπείο: Στενό και μακρύ πρόσωπο, μεγάλο μέτωπο, μεγάλα και προέχοντα αυτιά, προγναθισμός Ποικίλου βαθμού πνευματική καθυστέρηση, συνήθως μέτρια Προβλήματα συμπεριφοράς, αυτισμός, υπερκινητικότητα Μεγάλοι όρχεις, συνήθως στους ενήλικες και σε αγόρια μετά την εφηβεία Βάρος γέννησης >70η εκατοστιαία θέση Μεγάλα άκρα

39 Εύθραυστο Χ

41 Επίδραση επέκτασης CGG αλληλουχίας στη λειτουργία του γονιδίου FMR-1

43 Προγεννητικός έλεγχος σε οικογένεια με σ. Εύθραυστου Χ. Μελέτη με ανάλυση μεταφοράς κατά Southen και υβριδισμό με τον ανιχνευτή pp2.

44 Κίνδυνος επέκτασης CGG αλληλουχίας σε πλήρη μετάλλαξη κατά τη μεταβίβαση από μητέρες φορείς σ. εύθρ. Χ στους απογόνους της CGG Επαναλήψεις στη μητέρα Πλήρεις μεταλλάξεις/ αριθμό κυήσεων /22 (13.4%) /34 (20.6%) /102 (57.8%) /107 (72.9%) /88 (94.3%) /81 (100.0%) /47 (97.8%) /24 (100.0%) /27 (96.3%) ΣΥΝΟΛΟ 407/532 (76.5%) %

45 Ενδείξεις προγεννητικού ελέγχου σ. Ευθραυστου Χ Θετικό οικογενειακό ιστορικό Μοριακή επιβεβαίωση του συνδρόμου σε ένα τουλάχιστον ασθενή Ανίχνευση προμετάλλαξης στη μέλλουσα μητέρα

46 Επαναλαμβανόμενες ακολουθίες τρινουκλεοτιδίων σε άλλα γενετικά νοσήματα ΝΟΣΟΣ ΑΚΟΛΟΥ- ΘΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΕΠΑΝΑΛΗΨΕΩΝ ΠΡΟΜΕ- ΤΑΛΛΑΞΗ ΠΛΗΡΗΣ ΜΕΤΑΛ- ΛΑΞΗ ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ Προμηκονωτιαία μυική ατροφία (Kennedy desease) CAG ? Επέκταση πολυγλουταμινών/ Αλλαγή πρωτεινικής δομής Μυοτονική υστροφία (DM) CTG Συγγενής ιαταραχές έκφρασης γονιδίου μυοτονίνης Νόσος του Huntington (HD) Νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία 1 Aταξία Freidreich CAG Επέκταση πολυγλουταμινών/αλλαγή πρωτεινικής δομής CAG Επέκταση πολυγλουταμινών/αλλαγή πρωτεινικής δομής GAA Μειωμένη παραγωγή mrna τηςφραταξίνης

47 Γενετική Επίσπευση Πιο πρώιμη ηλικία έναρξης συμπτωμάτων νόσου Μεγαλύτερη σοβαρότητα σε διαδοχικές γενιές Προκαλείται από αύξηση αριθμού επαναλήψεων τριπλέτας

48 Γενεαλογικό δένδρο οικογένειας με Μυοτονική δυστροφία. Σημειώνεται η πιο πρώιμη εκδήλωση και η προοδευτική βαρύτητα των συμπτωμάτων με την αύξηση του αριθμού των CAG επαναλήψεων.

49 Εκδήλωση μυοτονικής δυστροφίας σε 3 γενιές στην ίδια οικογένεια

50 Γενετική συμβουλευτική σε νοσήματα που προκαλούνται από επέκταση τρινουκλεοτιδίων Προηγείται πλήρης νευρολογική εξέταση Ανάλυση DNA για καθορισμό αριθμού επαναλήψεων Προβλήματα: Ενδιάμεσος αριθμός επαναλήψεων δεν είναι δυνατό να ερμηνευτεί

Σχετικά έγγραφα

ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ

ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ 1. Το γενεαλογικό δένδρο είναι η διαγραμματική απεικόνιση των μελών μιας οικογένειας για πολλές γενιές, στην οποία αναπαριστώνται οι γάμοι, η σειρά των γεννήσεων, το φύλο