2o Πανελλήνιο Παιδοπνευμονολογικό Συνέδριο Προσυνεδριακά σεμινάρια 4 Νοεμβρίου 2011, Αθήνα Δερματικές καί ορολογικές δοκιμασίες στη διάγνωση των αλλεργικών νοσημάτων αναπνευστικού στα παιδιά ΦΣαξώνη Παπαγεωργίου Αλλεργιολόγος
Παγκόσμιος χάρτης επιπολασμού άσθματος
Επιπολασμός των ατοπικών νοσημάτων MAS-Cohort, 1-13 ετών Rochat et al J Allergy Clin Immunol 2010;126:1170-5
Επιπολασμός καί κόστος ατοπικών παθήσεων ΗΠΑ Επιπολασμός: Παιδιά <των 18 ετών Παιδιά: 40% αλλεργική ρινίτιδα 15% 30% ατοπική δερματίτιδα 10% άσθμα 4% τροφική αλλεργία Wallace J Allergy Clin Immunol 2008;122:S1 S84 Bieber N Engl J Med 2008;358:1483 94 Children and Asthma in America. ttp://www.asthmainamerica.com/children_index.html. Accessed 5/22/2011 Branum Pediatrics 2009;124:1549 55 Άμεσο κόστος 2010: 11.2 δις δολλάρια ΗΠΑ αλλεργική ρινίτιδα 18.0 δις δολλάρια ΗΠΑ άσθμα Sullivan J Allergy Clin Immunol 2011;127:363 9
Αλλεργικές δοκιμασίες Α. Δερματικές δοκιμασίες (ΔΔ) Β. Προσδιορισμός ειδικής γιά το αλλεργιογόνο IgE στον ορό αίματος (sige) Ευαισθητοποίηση = Παρουσία ειδικής γιά το αλλεργιογόνο IgE όχι νόσο
Ποιά η αξία των αλλεργικών δοκιμασιών στο χειρισμό των αλλεργικών νοσημάτων στο παιδί Κατάταξη παιδιού καί νοσήματος σε ατοπικό καί μη ατοπικό (ευαισθητοποίηση) Ταυτοποίηση ειδικού (εκλυτικού) αλλεργιογόνου (περιβαλλοντικός έλεγχος, ανοσοθεραπεία) Πρόγνωση ανάπτυξης αλλεργικής νόσου Πρόγνωση βαρύτητας νόσου Παρακολούθηση νόσου (Αξιολόγηση επιμονής νόσου/ανάπτυξης ανοχής)
Αξιολόγηση των αλλεργικών δοκιμασιών στο παιδίμεαλλεργικόνόσημα Τα προβλήματα! Εξαρτάται από πολλούς παράγοντες Διαφέρει με την ηλικία, το είδος του αλλεργιογόνου καί την αλλεργική νόσο
Αξιολόγηση Aποτελεσμάτων Προσδιορισμού Ειδικής IgE σταπαιδιάμεαλλεργικάνοσήματα Οι Απαραίτητες Προυποθέσεις Κατανόηση της φύσης, παθογένειας και φυσικής πορείας των αλλεργικών νοσημάτων Γνώση χαρακτηριστικών των αλλεργιογόνων Επίγνωση των ιδιαιτεροτήτων των διαγνωστικών μεθόδων
Παθογενετικές απόψεις αλλεργικών νοσημάτων Αλλεργικές διαγνωστικές δοκιμασίες προσδιορισμού ειδικής IgE στα αλλεργικάνοσήματααναπνευστικού
Τι είναι η Αλλεργία και τα Αλλεργικά Νοσήματα Αλλεργία είναι η υπερβολική αντίδραση του οργανισμού μέσω ανοσολογικών μηχανισμών σε αβλαβείς ουσίες Johansson et al, Allergy 2001 Τα αλλεργικά νοσήματα είναι χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις με εξάρσεις (κρίσεις) και υφέσεις Προσβάλλουν πολλά όργανα καί συστήματα Χαρακτηρίζονται από φλεγμονώδη διήθηση καί υπεραντιδραστικότητα των πασχόντων οργάνων
Αλλεργικά Νοσήματα Ορισμοί (Revised Nomenclature WAO, JACI 2004) Υπερευαισθησία: αντικειμενικά αναπαραγόμενα συμπτώματα μετά έκθεση σε συγκεκριμένο ερέθισμασε δόση ανεκτή από το φυσιολογικό άτομο. Αλλεργία: Αντίδραση υπερευαισθησίας επαγόμενη από ειδικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς (ειδικά αντισώματα, ευαισθητοποιημένα κύτταρα). Ατοπία: Ηατομική/οικογενειακή τάση, συνήθως παιδιά/έφηβοι, γιά ευαισθητοποίηση καί παραγωγήige αντισωμάτων μετά συνήθη έκθεση σε κοινά αλλεργιογόνα, συνήθως πρωτείνες.
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΣΥΝΗΘΩΝ ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΑ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ* Αλλεργικό Μη αλλεργικό IgE μεσολαβούμενο Μη ΙgE μεσολαβούμενο Ατοπικ ό Μη ατοπικό * Ίδια κατάταξη για άσθμα, ρινίτιδα, αναφυλαξία, επιπεφυκίτιδα, τροφική αλλεργία, φαρμακευτική αλλεργία, ατοπική δερματίτιδα κνίδωση/αγγειοοίδημα, εντεροπάθειες κ α
Ανάπτυξη Αλλεργικών/Ατοπικών Ατοπικών Νοσημάτων Αλλεργικό Ατοπικό άτομο Γονότυπος Ευαισθητοποίηση Περιβάλλον Αλλεργιογόνο 1 η επαφή Ιώσεις Ρύπανση Παθητικό κάπνισμα Τρόπος ζωής IgE Αλλεργική αντίδραση Φαινότυπος Στόχος όργανο (Δέρμα, Αναπνευστικό, Πεπτικό, πολλαπλά) IgE 2 η επαφή συμπτώματα
Παθογένεια IgE-Μεσολαβούμενων Αλλεργικών Νοσημάτων APC Αλλεργιογόν ο IL 5 GM CSF IL 5 GM CSF Μαστοκύτταρα Ηωσινόφιλα Λεμφοκύτταρ ο TH 2 IL 4 IL 13 B λεμφοκύτταρο IgE Ισταμίνη,, PGs, LTs, τρυπτάση κυτταροκίνες Κυτταροτοξικέ ς πρωτεΐνες ένζυμα,, LTs Ευαισθητοποίηση IgE παραγωγή Άμεση αλλεργική αντίδραση Όψιμη αλλεργική αντίδραση
Φυσική πορεία ευαισθητοποίησης στα συνήθη αλλεργιογόνα 10 8 6 Τροφές 4 2 Ακάρεα Γύρεις 0 1 2 3 4 5 6 Kulig et al J Allergy Clin Immunol 1999;103:1173-9
Φυσική πορεία αλλεργικής νόσου «Η αλλεργική παρέλαση» Prevalence (%) 13 11 9 7 5 3 1 Atopic eczema Allergic rhinitis Asthma Food Allergy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20+ Age (years)
Διάγνωση Αλλεργικών Νοσημάτων Α. Ταξινόμηση IgE καί μη IgE μεσολαβουμένων Β. Ταυτοποίηση τού ύποπτου αλλεργιογόνου Κλινικό ιστορικό (συμπτώματα μετά έκθεση, παράγοντες κινδύνου) Δοκιμασίες γιά επιβεβαίωση α. Ανίχνευση ειδικής IgE (ευαισθητοποίηση) Δερματικές δοκιμασίες Ειδική IgE ορού β. Δοκιμασίες ειδικής πρόκλησης (καθοριστικές)
Το κλινικό ιστορικό καθορίζει... 1. Ποιά αλλεργική διαγνωστική δοκιμασίαναεπιλέξομε 2. Πώς να ερμηνεύσομε το αποτέλεσμα αυτής της δοκιμασίας, καί 1. Πώς να χρησιμοποιήσομε τη πληροφορία γιά τη διαμόρφωση κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος
Δοκιμασίες Προσδιορισμού Ειδικής IgE Γενικές Επισημάνσεις In vivo (δερματικές, ΔΔ) In vitro (ειδική IgE ορού, sige) Συσχέτιση ευαισθητοποίησης με κλινικό ιστορικό Αξιολόγηση θετικής καί αρνητικής διαγνωστικής αξίας σε σύγκριση με την πρόκληση Διαφοροποίηση κλινικής διαγνωστικής αξίας ανάλογα με: αλλεργικό νόσημα αλλεργιογόνο μέθοδο
Αλλεργικές Δερματικές Δοκιμασίες (ΔΔ) (In vivo προσδιορισμός ειδικής IgE)
Αλλεργικές Δερματικές Δοκιμασίες (ΔΔ) (In vivo προσδιορισμός ειδικής IgE) 1867: Δοκιμασία σκαριφισμού (scratch test) Δοκιμασία νυγμού (prick/puncture test) Δοκιμασία ενδοδερμική Πλεονεκτήματα Ασφαλής Μη διεισδυτική/επώδυνη Καλή αναπαραγωγιμότητα σύντομο αποτέλεσμα ημιποσοτική (τιτλοποίηση) Πολλαπλά αλλεργιογόνα Καλή συσχέτιση με πρόκληση Αξιόπιστη στη ρινίτιδα/άσθμα Μειονεκτήματα Σοβαρό έκζεμα Δερμογραφισμός Φάρμακα (αντιισταμινικά, αντικαταθλιπτικά, β αναστολείς)
Αλλεργικές Δερματικές Δοκιμασίες (ΔΔ) (In vivo προσδιορισμός ειδικής IgE) Ποιοί παράγοντες επηρεάζουν τις ΔΔ Ηλικία Ευαισθησία στην ισταμίνη (εγγενής) Περιοχή σώματος Χρονοβιολογία Άλλα νοσήματα (πχ καρκίνος) Ηλιακή ακτινοβολία ( αριθμού σιτευτικών κυττάρων) Ειδική ανοσοθεραπεία Τεχνική (ποιός, πώς, εργαλείο) Ποιότητα διαγνωστικών αλλεργικών εκχυλισμάτων
Μύθοι: Ηλικία καί αλλεργικές διαγνωστικές δοκιμασίες 1. Βρεφική ηλικία μη κατάλληλη γιά διενέργεια δερματικών δοκιμασιών (ΔΔ). Mικρότερηηλικία; Οποιαδήποτε ηλικία <6 μηνών μικρότερος πομφός (2 5mm). Yποαντιδραστικότητα στην ισταμίνη Menardo et al J Allergy Clin Immunol 1985;75:646 51 2. ΔΔ ή ειδική IgE ορού (sige) στα αεροαλλεργιογόνα δεν θα πρέπει να γίνεται σε παιδιά <2 ετών μη επαρκής έκθεση Σε βρέφη υψηλού κινδύνου (1 έτους): ευαισθητοποίηση 18% στα αεροαλλεργιογόνα: 9.7% γύρεις, 7.5% μύκητες, 4.3% ακάρεα, 3.4% γάτα/σκύλο. Στα 3 έτη 5πλάσια πιθανότητα αλλεργικής ρινίτιδας Lemasters et al J Pediatr 2006;149:505 11 Codispoti et al J Allergy Clin Immunol 2010;125:1054 60
Αλλεργικές Δερματικές Δοκιμασίες Τεχνική (ΔΔ) Δερματική Δοκιμασία Νυγμού (ΔΔΝ) Αρνητικός καί θετικός μάρτυρας (ισταμίνη) Θετικό: >3mm μεγίστη διάμετρο πομφού ( μάρτυρας), >10mm ερυθρότητα (ήμέσηδιάμετρο) Ενδοδερμική: 1000Χπιόευαίσθητη πιό πολλά ψευδώς θετικά επώδυνη, ασφάλεια
Eργαλεία διενέργειας δερματικών δοκιμασιών νυγμού ΗΠΑ Ευρώπ η IV needle ALK Lancet STG Prick Lancet Stallerpoint
Προσδιορισμός της ειδικής γιά το αλλεργιογόνο IgE στον ορό (Ιn vitro προσδιορισμός ειδικής IgE, sige)
In vitro προσδιορισμός ειδικής IgE (sige) Μέθοδοι 1972 Radioallergosorbent test (RAST) ποιοτικός προσδιορισμός sige (προσρόφηση αλλεργιογόνου σε δίσκο χάρτου + σήμανση με ραδιοισότοπο) Ποσοτικός προσδιορισμός sige (Ανοσοπροσδιορισμός με σεσημασμένο ένζυμο) HYTEC 288 (Hycor Biomedical, Garden Grove, CA) Immulite (Siemens Healthcare Diagnostics, LA,CA) ποσοτικές ImmunoCAP (Phadia AB, Uppsala, Sweden) Immuno solid phase (Phadia ΑΒ, Uppsala, Sweden) ημιποσοτική Allergen Chip (103 αλλεργιογόνα) (ISAC) Phadiatop (Phadia AB, Uppsala, Sweden) ποιοτική Ποιές είναι οι βασικές αρχές της τεχνικής
1. Επώαση ορού ασθενούς με αλλεργιογόνο συνδεδεμένο με στερεά φάση 2. Έκπλυση, προσθήκη αντι-ige αντισώματος με συζευγμένο ένζυμο
3. Φθορίζον υπόστρωμα δεσμεύει το ένζυμο, το οποίο είναι συζευγμένο με το αντι-ige αντίσωμα 4.Το συζευγμένο ένζυμο αντιδρά με το φθορίζον υπόστρωμα καί το προϊόν είναι ανάλογο με το ποσόν της sige στον ορό του ασθενούς
Μέτρηση ειδικής IgE Το ποσόν του συνδεδεμένου με το αλλεργιογόνο ειδικού IgE αντισώματος στις 3 ποσοτικές μεθόδους υπολογίζεται με βάση τυποποιημένη καμπύλη (WHO IgE standard) καί αναφέρεται σε αυθαίρετες μονάδες μάζας: Kilo διεθνείς μονάδες του ειδικού γιά το αλλεργιογόνο αντισώματος ανά μονάδα όγκου του δείγματος (Kua/L) Στο ImmunoCAP σύστημα*: 1 διεθνής μονάδα ισούται με 2.42 ng sige Hamilton et al J Allergy Clin Immunol 2004;114:213 225 *Δεν υπάρχει αντιστοιχία γιά καμμία άλλη μέθοδο ανοσοπροσδιορισμού sige
Κλίμακα βαθμολόγησης αποτελεσμάτων RAST ImmunoCAP PRU/ml Τάξη ΚU/l Τάξη < 0,35 0 < 0,35 0 0,35-0,70 1 0,35-0,70 1 0,70-3,50 2 0,70-3,50 2 3,50-17,5 3 3,50-17,5 3 >17,5 4 17,5-50,0 4 50,0-100 5 >100 6
Kλινική συμπεριφορά των in vitro μεθόδων ποσοτικού προσδιορισμού της sige Αναφορικά με το WHO IgE standard, οι τρείς ποσοτικές μέθοδοι έχουν συγκρίσιμη αναλυτική ευαισθησία με σταθερά διακύμανσης της ακρίβειας, αναπαραγωγιμότητας καί γραμμικής συσχέτισης μικρότερη από 15% (εξαιρετική γιά κλινικές μεθόδους) Hamilton et al J Allergy Clin Immunol 2010;126:33 8 Στη κλινική εφαρμογή, σημαντικές διαφορές μεταξύ των 3 ποσοτικών μεθόδων παρά την συγκρίσιμη αναλυτική ευαισθησία ακόμη καί αν αναφέρονται σε ίδιες μονάδες μέτρησης. Αποτελέσματα από διαφορετικές μεθόδους δεν είναι συγκρίσιμα
Πλεονεκτήματα και Μειονεκτήματα ανοσοπροσδιορισμών Ειδικής IgE έναντι ΔΔ Ασφαλέστερα Δεν επηρεάζονται από φάρμακα Δεν επηρεάζονται από κατάσταση δέρματος Λιγότερο επώδυνη μέθοδος Ποιοτικός έλεγχος εφικτός Ποσοτικός προσδιορισμός Λιγότερο ευαίσθητα Πιό χρονοβόρα καί ακριβά ανά δοκιμασία χωρίς άμεσο αποτέλεσμα Ειδικές Ενδείξεις των In Vitro Δοκιμασιών Χρήση αντιϊσταμινικών Γενικευμένη δερματική αντίδραση Κύηση Σοβαρή αναφυλακτική αντίδραση Ασταθή αλλεργιογόνα π.χ.φρούτα
Η μέτρηση της ολική IgE ορού Δεν προσφέρει σημαντική βοήθεια στη διάγνωση της αλλεργικής νόσου Χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα Εξαρτώμενη από την ηλικία Μεγάλη αλληλοεπικάλυψη τιμών μεταξύ υγιών και αλλεργικών ασθενών
Μοριακή διάγνωση- Χρειάζεται; (Component resolved diagnosis) Προβλήματα αλλεργιογονικών εκχυλισμάτων Μη κεκαθαρμένα αλλεργιογόνα Προσμίξεις Μη αλλεργιογόνων πρωτεϊνών, γλυκοπρωτεϊνών, καί πολυσακχαριτών Ταυτοποίηση με τις σύγχρονες διαγνωστικές μεθόδους, διασταυρούμενων αλλεργιογόνων χωρίς κλινική σημασία (π.χ. Προφιλίνες, υμενόπτερα, τροφές) Αλλεργιογόνα: κεκαθαρμένα, ανασυνδυασμένα Μέθοδοι: - ποσοτικός ανοσοπροσδιορισμός - ημιποσοτικός - ISAC Phadia AB, Uppsala, Sweden
Δερματικές δοκιμασίες καί sige Χρήση στη κλινικη πράξη - Διάγνωση (ταυτοποίηση υπεύθυνου αλλεργιογόνου) - Πρόβλεψη ανάπτυξης νόσου (ευαισθητοποίηση) - Παρακολούθηση αλλεργικής νόσου (φυσική πορεία, επίδραση θεραπείας) ΔΔ vs. sige στην αναπνευστική αλλεργία (αεροαλλεργιογόνα) - Γενικά ΔΔ καί sige έχουν παρόμοια ευαισθησία, ειδικότητα καί προγνωστική αξία - Καί οι δύο μεταβάλλονται ανάλογα με φάση νόσου, έκθεση στο αλλεργιογόνο, θεραπεία - Σε σύγκριση με ειδική ρινική καί βρογχική πρόκληση: ΔΔ πιό ευαίσθητη (λιγότερα ψευδώς αρνητικά) - sige πιό ειδική (λιγότερα ψευδώς θετικά) - ΔΔ τιτλοποίηση γιά έναρξη ανοσοθεραπείας - ΔΔ καλύτερη συσχέτιση με βαρύτητα -sige πιό χρήσιμη στην παρακολούθηση νόσου
Πώς ερμηνεύονται τα αποτελέσματα των in vivo καί in vitro αλλεργικών δοκιμασιών στην Αναπνευστική Αλλεργία (Άσθμα, Ρινίτιδα); - Συσχέτιση με τα κλινικά συμπτώματα (είδος, εποχή, χώρα, είδος αλλεργιογόνου) - Φυσική πορεία του νοσήματος - Ηλικία - Απάντηση στη θεραπεία
Ποιός χρειάζεται αυτόν τον έλεγχο; Όλεςοιπεριπτώσειςπουηέναρξηήκαιη επιδείνωση μιας αλλεργικού-τύπου νόσου σχετίζονται χρονολογικά με την έκθεση σε γνωστό αλλεργιογόνο Όλα τα παιδιά με σοβαρά, επίμονα ή υποτροπιάζοντα συμπτώματα πιθανής αλλεργικής αιτιολογίας Όλα τα παιδιά που χρειάζονται συνεχή προφυλακτική θεραπεία
Πόσα και ποιά αλλεργιογόνα χρειάζονται στην αναπνευστική αλλεργία; Είδος και αριθμός συχνότερων υπεύθυνων αλλεργιογόνων για την συγκεκριμένη χώρα, συγκεκριμένο νόσημα και συγκεκριμένη ηλικία. Διερευνητική σειρά (μη ειδικός) 9-10 αλλεργιογόνα: ακάρεα, γάτα, μύκητες (Alternaria, Aspergillum), γύρη ελιάς, παριετάριας, αγρωστωδών Πληρέστερος έλεγχος (ειδικός ιατρός)
Συμπεράσματα Οι δερματικές και ορολογικές δοκιμασίες: - διαφοροποιούν IgE από μη IgEμεσολαβούμενα αλλεργικά νοσήματα - δηλώνουν παρουσία ευαισθητοποίησης σε ειδικά αλλεργιογόνα, όχι νόσο - σε συνδυασμό με το ιστορικό και άλλες παραμέτρους συμβάλλουν στην ταυτοποίηση του ειδικού αλλεργιογόνου υπευθύνου για την πρόκληση νόσου Σαφώς, η αξιοπιστία των εξετάσεων αυτών στη ταυτοποίηση του ειδικού αλλεργικού παράγοντος ποικίλλει με το νόσημα, αλλεργιογόνο και μέθοδο. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της ειδικής IgE είναι χρήσιμος στη παρακολούθηση φυσικής πορείας της νόσου, ανταπόκρισης στη θεραπεία και την πρόβλεψη ανάπτυξης ανοχής
Συμπεράσματα (συνέχεια) Ο μη ειδικός ιατρός μπορεί να χρησιμοποιεί αποτελεσματικά ένα μικρό κατευθυνόμενο φάσμα αλλεργιογόνων με ορολογικές μεθόδους για την κατάταξη και άμεσο χειρισμό των ασθενών του και περαιτέρω παραπομπή στον ειδικό όταν χρειασθεί.