ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Αποτελώντας βασική πηγή της γενετικής ποικιλότητας, οι μεταλλάξεις τροφοδοτούν την εξελικτική αλλαγή
Τι είναι οι μεταλλάξεις; o Οι μεταλλάξεις είναι οι αλλαγές στην αλληλουχία του DNA, οι οποίες δημιουργούν συνήθως έναν διαφορετικό φαινότυπο, χωρίς ωστόσο αυτό να είναι απαραίτητο. o Η επίδραση της μετάλλαξης στον φαινότυπο των ατόμων εξαρτάται κυρίως- από την επίδρασή της στο προϊόν της γονιδιακής έκφρασης, δηλαδή την πρωτεϊνη.
Κατηγορίες μεταλλάξεων Γονιδιακές Αφορούν μικρό αριθμό βάσεων, στις οποίες συμβαίνει αντικατάσταση, προσθήκη ή έλλειψη. Χρωμοσωμικές Αφορούν μεγαλύτερο τμήμα του χρωμοσώματος.
Συνέπειες μεταλλάξεων Οι μεταλλάξεις ευθύνονται για: o τη δημιουργία γενετικής ποικιλότητας στον πληθυσμό, o πολλές κληρονομικές ασθένειες, o πολλές περιπτώσεις καρκίνου.
Πού συμβαίνουν οι μεταλλάξεις; Οι μεταλλάξεις είναι δυνατό να συμβούν σε οποιοδήποτε σωματικό ή γεννητικό κύτταρο. o Οι μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε σωματικά κύτταρα είναι πιο συχνές διότι τα κύτταρα αυτά είναι πολύ περισσότερα στον οργανισμό, καθώς ένας ενήλικος οργανισμός αποτελείται από 10 13 περίπου σωματικά κύτταρα. o Όμως μόνο οι μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε γεννητικά κύτταρα μεταβιβάζονται από τη μία γενιά στην άλλη και ευθύνονται για την εμφάνιση κληρονομικών ασθενειών.
Τύποι γονιδιακών μεταλλάξεων Μία γονιδιακή μετάλλαξη μπορεί να οφείλεται σε: o αντικατάσταση μίας βάσης, o προσθήκη μίας βάσης ή διαδοχικών βάσεων, o έλλειψη μίας βάσης ή διαδοχικών βάσεων.
Αντικατάσταση Η αντικατάσταση μίας βάσης στο μεταφραζόμενο τμήμα γονιδίου που κωδικοποιεί πρωτεϊνη είναι δυνατό να προκαλέσει αλλαγές στη σύνθεση της αλυσίδας και τη λειτουργικότητα της πρωτεϊνης. Ορισμένες περιπτώσεις είναι: o Η αντικατάσταση μίας βάσης δημιουργεί κωδικόνιο που κωδικοποιεί ένα διαφορετικό αμινοξύ, άρα μία αλλαγμένη πρωτεϊνη. Η λειτουργικότητα της πρωτεϊνης μπορεί να τροποποιηθεί ή να παραμείνει ίδια, ανάλογα με τη θέση του αμινοξέος. o Εάν το διαφορετικό κωδικόνιο είναι συνώνυμο του αρχικού, δεν παρατηρείται μεταβολή στη σύνθεση της παραγόμενης πρωτεϊνης. Στην περίπτωση αυτή η μετάλλαξη ονομάζεται σιωπηλή. o Μία αντικατάσταση μπορεί να μετατρέψει ένα κωδικόνιο σε λήξης, γεγονός που προκαλεί πρόωρο τερματισμό της σύνθεσης της πολυπεπτιδικής αλυσίδας. o Μία αντικατάσταση μπορεί να τροποποιήσει το κωδικόνιο έναρξης, οπότε δεν είναι δυνατή η έναρξη της πρωτεϊνοσύνθεσης.
Προσθήκη και έλλειψη Αλλαγές στον αριθμό των βάσεων έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταλλαγμένων φαινοτύπων. o Η προσθήκη ή η έλλειψη διαδοχικών βάσεων σε οποιοδήποτε αριθμό πολλαπλάσιο του 3 δημιουργεί αντίστοιχα προσθήκη ή έλλειψη ενός ή περισσότερων αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα, που είναι δυνατό να τροποποιεί τη λειτουργικότητά της. o εάν όμως ο αριθμός των βάσεων είναι διαφορετικός του 3 ή των πολλαπλασίων του, τότε η αλληλουχία των αμινοξέων δεν εμφανίζει πλέον ομοιότητες με την αρχική, συνεπώς χάνεται και η λειτουργικότητα της πρωτεϊνης.
Οι μεταλλάξεις δεν είναι πάντοτε βλαβερές o Μολονότι οι περισσότερες μεταλλάξεις οδηγούν σε αποτέλεσμα που δεν είναι ευνοϊκό για τον οργανισμό, μερικές από αυτές εμφανίζουν πλεονεκτήματα. Χωρίς τις μεταλλάξεις, η γενετική ποικιλότητα θα περιοριζόταν αρκετά και η εξέλιξη, όπως τη γνωρίζουμε σήμερα, δεν θα είχε συμβεί. o Κάποιες μεταλλάξεις τροποποιούν τη σύνθεση του προϊόντος της γονιδιακής έκφρασης χωρίς να τροποποιούν τη λειτουργικότητά του. Πρόκειται για τις ουδέτερες μεταλλάξεις, που αποδεικνύονται μη επιβλαβείς. o Οι αλλαγές που συμβαίνουν σε ένα γονίδιο και δεν οδηγούν σε αλλαγή της αλληλουχίας των αμινοξέων της δημιουργούμενης πρωτεΐνης, λόγω εκφυλισμού του γενετικού κώδικα, ονομάζονται σιωπηλές μεταλλάξεις. o Μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε περιοχές του γενετικού υλικού που δεν αποτελούν γονίδια ή ρυθμιστικές περιοχές τους δεν τροποποιούν τον φαινότυπο των ατόμων.
Παράγοντες που προκαλούν μεταλλάξεις 1. Τα λάθη που συμβαίνουν κατά την αντιγραφή του DNA ή τη διαίρεση των χρωμοσωμάτων προκαλούν την εμφάνιση μεταλλάξεων στον πληθυσμό, οι οποίες χαρακτηρίζονται ως αυτόματες. 2. Διάφορες χημικές ουσίες όπως η φορμαλδεΰδη, ορισμένες χρωστικές, αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες ακόμη και η καφεϊνη. Πολλές από αυτές τις ουσίες βρίσκονται σε γεωργικά, βιομηχανικά και φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται ευρύτατα. 3. Διάφοροι τύποι ακτινοβολιών όπως ς η Χ και η γ ακτινοβολία, καθώς και η κοσμική και η υπεριώδης ακτινοβολία.
Αντιμετώπιση των μεταλλάξεων o Το κύτταρο μπορεί να διατηρήσει σταθερή την αλληλουχία βάσεων στο DNA του και να υπερπηδήσει τη βλαπτική επίδραση των μεταλλαξογόνων παραγόντων με την πληθώρα των επιδιορθωτικών ενζύμων που διαθέτει. o Τα επιδιορθωτικά ένζυμα αναγνωρίζουν και επιδιορθώνουν τις βλάβες. Το 99,9% των λαθών της αντιγραφής του DNA διορθώνονται από τα επιδιορθωτικά ένζυμα.
Αιμοσφαιρίνη o Τα ερυθρά αιμοσφαίρια του ανθρώπου περιέχουν κυρίως μια πρωτεΐνη, την αιμοσφαιρίνη. o Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης έχει σφαιρικό σχήμα στο χώρο και αποτελείται από τέσσερις πολυπεπτιδικές αλυσίδες ανά δύο όμοιες, καθεμιά από τις οποίες συνδέεται με μία ομάδα αίμης.
Τύποι αιμοσφαιρινών Οι αιμοσφαιρίνες που ανιχνεύονται στο αίμα του φυσιολογικού ανθρώπου είναι οι εξής: o HbF: πρόκειται για την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη με σύσταση α 2 γ 2 δηλαδή αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες α και από δύο γ. Στο αίμα των ενηλίκων ανιχνεύεται σε ελάχιστη ποσότητα, λιγότερο από 1%. o HbA: αποτελεί την κύρια αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων και η σύστασή της είναι α 2 β 2. o HbA 2 : ανιχνεύεται σε μικρές ποσότητες στο αίμα των ενηλίκων και έχει σύσταση α 2 δ 2.
Αιμοσφαιρινοπάθειες Αιμοσφαιρινοπάθειες ονομάζονται οι ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τις αλυσίδες των αιμοσφαιρινών. Πρόκειται για συχνές μεταλλάξεις, καθώς μόνο για το γονίδιο της β αλυσίδας έχουν εντοπιστεί στον ανθρώπινο πληθυσμό περίπου 300 διαφορετικές μεταλλάξεις. Αυτές δημιουργούν: o σοβαρό πρόβλημα στον οργανισμό εάν μια μετάλλαξη επηρεάζει αμινοξέα σημαντικά για τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης, όπως αυτά που βρίσκονται κοντά στην περιοχή πρόσδεσης της αίμης, o ή περνούν σχεδόν απαρατήρητες ή δημιουργούν μόνο ήπια αναιμία, όταν αφορούν περιοχή της αλυσίδας που δεν είναι σημαντική για τη λειτουργία του μορίου.
Δρεπανοκυτταρική αναιμία o Η δρεπανοκυτταρική αναιμία οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη αντικατάστασης βάσης στο γονίδιο β της πολυπεπτιδικής αλυσίδας της HbA. o Η διαφορά εντοπίζεται στο έκτο αμινοξύ της β-πολυπεπτιδικής αλυσίδας, όπου το γλουταμινικό οξύ αντικαθίσταται από βαλίνη. Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη συμβολίζεται ως HbS. o Η αλλαγή στην ακολουθία των αμινοξέων είναι αποτέλεσμα της αλλαγής του φυσιολογικού κωδικονίου GAG της κωδικής αλυσίδας του γονιδίου, που κωδικοποιεί το γλουταμινικό οξύ σε GTG που κωδικοποιεί τη βαλίνη.
Συνέπειες δρεπανοκυτταρικής αναιμίας o Η μετάλλαξη οδηγεί σε αλλαγή της στερεοδιάταξης της αιμοσφαιρίνης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή της μορφής των ερυθροκυττάρων, τα οποία, σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου, παίρνουν χαρακτηριστικό δρεπανοειδές σχήμα. o Τα δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία δημιουργώντας προβλήματα σε διάφορα όργανα όπως στο σπλήνα και τους πνεύμονες. o Τα δρεπανοκύτταρα καταστρέφονται ταχύτερα από τα φυσιολογικά με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας.
Συμβολισμοί γονιδίων o Οι ασθενείς με δρεπανοκυπαρική αναιμία είναι ομόζυγοι για το μεταλλαγμένο γονίδιο που συμβολίζεται με β s. Τα άτομα αυτά παράγουν μόνο HbS, και καθόλου HbA. o Τα ετερόζυγα άτομα (φορείς) έχουν ένα φυσιολογικό β γονίδιο και ένα μεταλλαγμένο και δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα της ασθένειας. Στους φορείς προκαλείται δρεπάνωση μόνο σε συνθήκες μεγάλης έλλειψης οξυγόνου, όπως σε υψόμετρο μεγαλύτερο από 3.000 m. o Από γονείς-φορείς της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας προκύπτουν απόγονοι που πάσχουν με πιθανότητα 25%. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απαραίτητος ο προγεννητικός έλεγχος!
β-θαλασσαιμία o Η β-θαλασσαιμία οφείλεται σε ελαττωμένη σύνθεση των β αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης HbA. o Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια, δηλαδή προκαλείται από πολλά διαφορετικά είδη γονιδιακών μεταλλάξεων όπως αντικαταστάσεις, ελλείψεις και προσθήκες βάσεων. o Τα συμπτώματα της ασθένειας διαφέρουν ως προς τη βαρύτητα μεταξύ διαφόρων ατόμων και σχετίζονται με το είδος της μετάλλαξης που τα προκαλεί. Τα συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από σοβαρή αναιμία (παντελής έλλειψη πολυπεπτιδικής αλυσίδας β, συνεπώς και HbA) έως λιγότερο σοβαρή αναιμία (ελάττωση σύνθεσης πολυπεπτιδικής αλυσίδας β, συνεπώς σύνθεση HbΑ σε πολύ μικρή ποσότητα).
Ομόζυγοι με β-θαλασσαιμία Τα ομόζυγα άτομα με β-θαλασσαιμία εμφανίζουν: o σοβαρή αναιμία. o αυξημένη σύνθεση HbF, η οποία υποκαθιστά μερικώς την HbA. o υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο λόγω των συχνών μεταγγίσεων, που αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή αποσιδήρωσης.
Ετερόζυγοι με β-θαλασσαιμία Τα ετερόζυγα άτομα για τη β-θαλασσαιμία (οι φορείς): o είναι υγιή άτομα, o εμφανίζουν ήπια αναιμία, o παρουσιάζουν αυξημένη σύνθεση HbA 2, η οποία αποτελεί διαγνωστικό δείκτη. o παρουσιάζουν 25% πιθανότητα εμφάνισης της ασθένειας στους απογόνους, εάν οι δύο γονείς είναι φορείς. o χαρακτηρίζονται από εξελικτικό πλεονέκτημα αυξημένης πιθανότητας επιβίωσης και δυνατότητα αναπαραγωγής σε περιοχές με ελονοσία.
Αιμοσφαιρινοπάθειες και ελονοσία o Η συχνότητα των ετερόζυγων ατόμων με δρεπανοκυτταρική αναιμία ή β- θαλασσαιμία είναι αυξημένη σε περιοχές όπως οι χώρες της Μεσογείου, της Δυτικής και Ανατολικής Αφρικής και της Ν.Α. Ασίας, όπου εμφανιζόταν ελονοσία. o Η αυξημένη συχνότητα οφείλεται στην ανθεκτικότητα των φορέων στην προσβολή από το πλασμώδιο (πρωτόζωο) που προκαλεί την ελονοσία, επειδή τα ερυθροκύτταρά τους δεν ευνοούν τον πολλαπλασιασμό του. o Η προστασία που προσδίδει η μετάλλαξη ως προς την ελονοσία αποτελεί ένα πλεονέκτημα, που τους παρέχει αυξημένη πιθανότητα επιβίωσης και δυνατότητα αναπαραγωγής.
α-θαλασσαιμία o Η α-θαλασσαιμία είναι αποτέλεσμα, σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ελλείψεων ολόκληρου του γονιδίου που κωδικοποιεί την πολυπεπτιδική αλυσίδα α της αιμοσφαιρίνης. o Τα γονίδια όμως που κωδικοποιούν την πολυπεπτιδική αλυσίδα α είναι διπλά, δηλαδή υπάρχουν δύο γονίδια α σε κάθε ομόλογο χρωμόσωμα. Εφόσον σε κάθε άτομο υπάρχουν συνολικά τέσσερα γονίδια α, ελλείψεις μπορεί να δημιουργηθούν σε ένα, δύο, τρία, ή και στα τέσσερα από αυτά τα γονίδια. Όσο περισσότερα γονίδια α λείπουν τόσο βαρύτερα είναι τα συμπτώματα της ασθένειας. o Η έλλειψη των γονιδίων α επηρεάζει όλες τις αιμοσφαιρίνες του ανθρώπου που αναφέρθηκαν, επειδή η πολυπεπτιδική αλυσίδα α αποτελεί συστατικό αυτών των αιμοσφαιρινών.
Μεταλλάξεις και μεταβολισμός Οι μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο ακολουθούν ορισμένα στάδια, καθένα από τα οποία ελέγχεται από κάποιο ένζυμο. Η δημιουργία μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν κάποια από αυτά τα ένζυμα προκαλεί διάφορες κληρονομικές ασθένειες όπως: o η φαινυλκετονουρία, o ο αλφισμός, o η κληρονομική ανοσολογική ανεπάρκεια. Οι ασθένειες αυτές κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας.
Φαινυλκετονουρία o Πρόκειται για μία ασθένεια η οποία προκαλείται από την έλλειψη του ενζύμου που στα φυσιολογικά άτομα μετατρέπει το αμινοξύ φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη με αποτέλεσμα τη συσσώρευση φαινυλαλανίνης. o Στα άτομα που είναι ομόζυγα για το υπολειπόμενο μεταλλαγμένο γονίδιο παρεμποδίζεται η φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων του εγκέφαλου, με συνέπεια τη διανοητική καθυστέρηση.
Αλφισμός o Ο αλφισμός οφείλεται στην έλλειψη ενός απαραίτητου ενζύμου για τον σχηματισμό της χρωστικής μελανίνης. o Στα άτομα που πάσχουν από αλφισμό υπάρχει έλλειψη της χρωστικής στο δέρμα, στα μαλλιά και στην ίριδα του οφθαλμού. o Ο αλφισμός εμφανίζει ετερογένεια, δηλαδή άλλα άτομα εμφανίζουν παντελή έλλειψη ενεργότητας του ενζύμου, ενώ άλλα εμφανίζουν μειωμένη ενεργότητα.
Ασθένειες με ετερογένεια Ασθένειες που εμφανίζουν ετερογένεια αποτελούν: o η β-θαλασσαιμία, o η α-θαλασσαιμία, o ο αλφισμός.
Χρωμοσωμικές ανωμαλίες Αριθμητικές Πρόκειται για αλλαγές στον αριθμό των χρωμοσωμάτων. Δομικές Πρόκειται για αλλαγή στη δομή των χρωμοσωμάτων.
Σχηματισμός γαμετών Κατά τον σχηματισμό των γαμετών, έχουμε τα παρακάτω στάδια: o Στη 1 η μειωτική διαίρεση, διαχωρίζονται τα ομόλογα χρωμοσώματα κάθε ζεύγους. o Στη 2 η μειωτική διαίρεση, διαχωρίζονται οι χρωματίδες κάθε χρωμοσώματος.
Μηχανισμός αριθμητικών ανωμαλιών o Οι αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της μείωσης, όταν δεν πραγματοποιείται φυσιολογικά ο διαχωρισμός των ομολόγων χρωμοσωμάτων κατά τη 1 η μειωτική διαίρεση ή των αδελφών χρωματίδων κατά τη 2 η μειωτική διαίρεση. o Το φαινόμενο ονομάζεται μη διαχωρισμός και έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία γαμετών με αριθμό χρωμοσωμάτων μεγαλύτερο ή μικρότερο του φυσιολογικού. o Η γονιμοποίηση των μη φυσιολογικών γαμετών με φυσιολογικό γαμέτη έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ζυγωτού με «λανθασμένη» ποσότητα γενετικού υλικού, το οποίο δεν αναπτύσσεται φυσιολογικά. o Τα άτομα που προκύπτουν και έχουν περίσσεια ή έλλειψη μικρού αριθμού χρωμοσωμάτων ονομάζονται ανευπλοειδή. o Η απουσία ενός μόνο χρωμοσώματος ονομάζεται μονοσωμία, ενώ η ύπαρξη ενός επιπλέον τρισωμία.
Ανευπλοειδίες Ανευπλοειδία 1 Ανευπλοειδία 2
Περιπτώσεις ανευπλοειδίας Τρισωμία Μονοσωμία Σε αυτοσωμικό χρωμόσωμα Σε φυλετικό χρωμόσωμα Σε αυτοσωμικό χρωμόσωμα Σε φυλετικό χρωμόσωμα Τρισωμία 21 Σύνδρομο Klinefelter Πάντα θανατηφόρος Σύνδρομο Turner Τρισωμία 13 Τρισωμία 18
Τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down o Τα άτομα με σύνδρομο Down παρουσιάζουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη, χαρακτηριστικές δυσμορφίες στο πρόσωπο και διανοητική καθυστέρηση. o Η ύπαρξη του επιπλέον χρωμοσώματος είναι αποτέλεσμα μη διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων του 21 ου ζεύγους κατά τον σχηματισμό γαμετών στη μείωση. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται ωάριο, και σε σχετικά λιγότερες περιπτώσεις σπερματοζωάριο, με δύο χρωμοσώματα 21. Γονιμοποίηση του γαμέτη που έχει το επιπλέον χρωμόσωμα 21 με ένα φυσιολογικό θα δημιουργήσει στο ζυγωτό τρισωμία 21.
Τρισωμία 13 και τρισωμία 18 o Η τρισωμία 13 είναι γνωστή και ως σύνδρομο Patau. o Η τρισωμία 18 είναι γνωστή και ως σύνδρομο Edwards. o Τα άτομα που πάσχουν από αυτές εμφανίζουν βαρύτερα συμπτώματα από εκείνα που πάσχουν από σύνδρομο Down, πιθανόν επειδή τα χρωμοσώματα 13 και 18 είναι μεγαλύτερα σε μέγεθος και περιέχουν περισσότερα γονίδια.
Σύνδρομο Klinefelter o Τα άτομα με σύνδρομο Klinefelter έχουν φυσιολογικό αριθμό αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων (44) και τρία φυλετικά χρωμοσώματα, τα ΧΧΥ, αντί του φυσιολογικού ζεύγους. o Τα άτομα αυτά έχουν εξωτερικά χαρακτηριστικά αρσενικού ατόμου είναι όμως στείρα. Τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου εμφανίζονται μετά την εφηβεία.
Σύνδρομο Turner o Τα άτομα που πάσχουν από το σύνδρομο Turner έχουν φυσιολογικό αριθμό αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων (44) αλλά μόνο ένα χρωμόσωμα Χ από το ζεύγος των φυλετικών χρωμοσωμάτων (ΧΟ). o Αυτή είναι η μοναδική μονοσωμία που έχει βρεθεί στον άνθρωπο. Τα άτομα αυτά δεν εμφανίζουν δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, παρ' όλο που έχουν φαινότυπο θηλυκού ατόμου, και είναι στείρα.
Δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες o Οι δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι αλλαγές στη δομή ενός ή περισσότερων χρωμοσωμάτων που αφορούν μερικά γονίδια ή μεγάλο τμήμα του χρωμοσώματος. o Η δημιουργία δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι αποτέλεσμα διάφορων μηχανισμών κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου. o Οι δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι αποτέλεσμα της δράσης μεταλλαξογόνων παραγόντων όπως οι ακτινοβολίες και οι διάφορες χημικές ουσίες. o Οι δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν ως αποτέλεσμα την αλλαγή στην ποσότητα ή στη διάταξη της γενετικής πληροφορίας στα χρωμοσώματα.
Είδη δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών Ανάλογα με τον τύπο της αλλαγής διακρίνονται τα παρακάτω είδη δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών: o έλλειψη, o διπλασιασμός, o αναστροφή, o μετατόπιση. Για τη διαπίστωση των δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι απαραίτητη η χρώση των χρωμοσωμάτων με τεχνικές που δημιουργούν ζώνες στο χρωμόσωμα, όπως ζώνες Giemsa.
Έλλειψη o Η έλλειψη είναι η απώλεια γενετικού υλικού. o Το σύνδρομο φωνή της γάτας (cri-duchat) οφείλεται στην έλλειψη ενός τμήματος από το χρωμόσωμα 5. Το σύνδρομο ονομάζεται έτσι, γιατί το κλάμα των νεογέννητων που πάσχουν μοιάζει με το κλάμα της γάτας (cri-duchat). Τα άτομα που πάσχουν από το συγκεκριμένο σύνδρομο εμφανίζουν διανοητική καθυστέρηση.
Διπλασιασμός Ο διπλασιασμός είναι η επανάληψη ενός τμήματος στο χρωμόσωμα.
Αναστροφή o Η αναστροφή δημιουργείται από θραύσεις σε δύο διαφορετικά σημεία ενός χρωμοσώματος και επανένωση του τμήματος ύστερα από αναστροφή. o Επιφέρει αλλαγή της διάταξης των γονιδίων στο χρωμόσωμα.
Μετατόπιση o Η μετατόπιση είναι αποτέλεσμα θραύσης ενός τμήματος του χρωμοσώματος και στη συνέχεια ένωσής του σε ένα άλλο μη ομόλογο χρωμόσωμα. o Στις αμοιβαίες μετατοπίσεις έχουμε «ανταλλαγή» χρωμοσωμικών τμημάτων ανάμεσα σε μη ομόλογα χρωμοσώματα. Στις αμοιβαίες μετατοπίσεις δεν χάνεται γενετικό υλικό και τα άτομα που τις φέρουν εμφανίζουν συνήθως φυσιολογικό φαινότυπο. Ταυτόχρονα όμως εμφανίζουν κίνδυνο απόκτησης απογόνων με χρωμοσωμικές ανωμαλίες, επειδή κατά το ζευγάρωμα των χρωμοσωμάτων στη μειωτική διαίρεση προκύπτουν και μηφυσιολογικοί γαμέτες.
Διάγνωση γενετικών ασθενειών Η διάγνωση των γενετικών ασθενειών μας βοηθά: o στον έγκαιρο εντοπισμό γενετικών ανωμαλιών στα άτομα που εξετάζονται, o στον εντοπισμό των φορέων γενετικών ασθενειών, o στον προσδιορισμό της πιθανότητας εμφάνισης μιας γενετικής ασθένειας στους απογόνους μιας οικογένειας στην οποία έχει παρουσιαστεί η ασθένεια.
Δυνατότητες διάγνωσης Η έγκαιρη διάγνωση μίας γενετικής ασθένειας προσφέρει τη δυνατότητα: o σχεδιασμού θεραπευτικής αγωγής, έτσι που να ελαχιστοποιούνται οι επιπλοκές της ασθένειας όπως στην περίπτωση της φαινυλκετονουρίας (PKU), o εντοπισμού των φορέων και του προσδιορισμού της πιθανότητας γέννησης απογόνων που πάσχουν, όπως στην περίπτωση της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και των θαλασσαιμιών, o διακοπής της κύησης, στην περίπτωση διάγνωσης σοβαρών γενετικών ανωμαλιών κατά τον προγεννητικό έλεγχο.
Μέθοδοι διάγνωσης Η διάγνωση των γενετικών ασθενειών μπορεί να πραγματοποιηθεί: 1. Με τη μελέτη καρυοτύπου, που συνήθως συμβαίνει κατά τον προγεννητικό έλεγχο χρωμοσωμικών ανωμαλιών, 2. Με διάφορες βιοχημικές μεθόδους. Στις μεθόδους αυτές γίνεται ανίχνευση πρωτεϊνών ή αμινοξέων, οι οποίες σχετίζονται με την εκδήλωση γενετικών ασθενειών, 3. Με την ανάλυση της αλληλουχίας των βάσεων του DNA (μοριακή διάγνωση). Πρόκειται για ανάλυση της αλληλουχίας βάσεων του γονιδίου που φέρει ένα άτομο και σύγκρισή του με την αλληλουχία του φυσιολογικού του αλληλόμορφου.
Διάγνωση φαινυλκετονουρίας o Η εφαρμογή προγράμματος ελέγχου των νεογνών για τη φαινυλκετονουρία έχει μειώσει σημαντικά τις περιπτώσεις διανοητικής καθυστέρησης από αυτή την ασθένεια. o Ο έλεγχος για τη φαινυλκετονουρία πραγματοποιείται με τον υπολογισμό της συγκέντρωσης της φαινυλαλανίνης στο αίμα των νεογέννητων.
Διάγνωση δρεπανοκυτταρικής αναιμίας Τεχνικές διάγνωσης της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας είναι οι εξής: 1. Δοκιμασία δρεπάνωσης. Πρόκειται για παρατήρηση των ερυθροκυττάρων του ατόμου σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου. Στην περίπτωση που το άτομο πάσχει τα ερυθροκύτταρα αποκτούν το χαρακτηριστικό δρεπανοειδές σχήμα. 2. Βιοχημική μέθοδο προσδιορισμού της αιμοσφαιρίνης HbS. 3. Μοριακή ανάλυση με σκοπό τον εντοπισμό του μεταλλαγμένου γονιδίου β s. Από τις μεθόδους αυτές, αποτελεσματική κατά τον προγεννητικό έλεγχο είναι μόνο η μοριακή ανάλυση του μεταλλαγμένου γονιδίου.
Γενετική καθοδήγηση Ειδικοί επιστήμονες συμβουλεύουν τους ενδιαφερόμενους για την πιθανότητα γέννησης απογόνων με μία γενετική ανωμαλία, λαμβάνοντας υπόψη: o τη συχνότητα εμφάνισής της, o τον τρόπο με τον οποίο κληρονομείται, o τις επιπτώσεις στα άτομα που πάσχουν από αυτή, o τους τρόπους αντιμετώπισης ή θεραπείας της.
Ευαίσθητες ομάδες ατόμων Ορισμένες ομάδες ατόμων είναι απαραίτητο να απευθυνθούν σε ειδικούς πριν προχωρήσουν στην απόκτηση απογόνων, όπως: o άτομα-φορείς γενετικών ασθενειών, o άτομα με οικογενειακό ιστορικό γενετικών ασθενειών, o γυναίκες ηλικίας 35 ετών και άνω, o γυναίκες με πολλαπλές αποβολές.
Προγεννητικός έλεγχος Αμνιοπαρακέντηση 1. Λαμβάνεται αμνιακό υγρό με εμβρυϊκά κύτταρα. 2. Τα κύτταρα χρησιμοποιούνται για ανάλυση DNA, βιοχημική ανάλυση πρωτεϊνών και ενζύμων, για μελέτη καρυοτύπου ύστερα από καλλιέργεια. 3. Επιτελείται τη 12 η 16 η εβδομάδα της κύησης. 4. Δίνει τη δυνατότητα παρασκευής καλής ποιότητας χρωμοσωμάτων. Λήψη χοριακών λαχνών 1. Λαμβάνονται εμβρυϊκά κύτταρα από τις λάχνες του χορίου. 2. Τα κύτταρα χρησιμοποιούνται για παρόμοιες αναλύσεις. 3. Επιτελείται την 9 η 12 η εβδομάδα της κύησης, άρα δίνει τη δυνατότητα πιο έγκαιρης διάγνωσης.
Καρκίνος o Ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων ενός ιστού και από την απορρύθμιση των μηχανισμών γονιδιακής ρύθμισης. o Υπάρχουν δύο τύποι γονιδίων που σχετίζονται με την εμφάνιση καρκίνου: τα πρωτο-ογκογονίδια, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια.
Αίτια καρκίνου Σχετικές έρευνες οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο καρκίνος σε γενετικό επίπεδο είναι το αποτέλεσμα: o μετατροπής πρωτο-ογκογονιδίων σε ογκογονίδια, o απουσίας λειτουργικότητας ογκοκατασταλτικών γονιδίων, o αδρανοποίησης των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA.
Πρωτο-ογκογονίδια o Τα πρωτο-ογκογονίδια περιέχονται φυσιολογικά στο ανθρώπινο γονιδίωμα και έχουν πολύ σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του κυττάρου, ενεργοποιώντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, σε περιπτώσεις που αυτός είναι απαραίτητος όπως στην επούλωση τραυμάτων. o Όμως διάφορα είδη μεταλλάξεων που μπορεί να προκληθούν από μεταλλαξογόνους παράγοντες, μετατρέπουν τα πρωτο-ογκογονίδια σε ογκογονίδια, τα οποία υπερλειτουργούν και οδηγούν το κύτταρο σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και δημιουργία καρκίνου. o Η μετατροπή ενός πρωτο-ογκογονιδίου σε ογκογονίδιο μπορεί να είναι το αποτέλεσμα μιας γονιδιακής μετάλλαξης ή μιας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, συνηθέστερα μετατόπισης.
Ογκοκατασταλτικά o Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση, καταστέλλοντάς την, όποτε είναι απαραίτητο. o Η αναστολή της δράσης τους που είναι συνήθως αποτέλεσμα μετάλλαξης, κυρίως έλλειψης γονιδίου, αφαιρεί από το κύτταρο τη δυνατότητα ελέγχου του πολλαπλασιασμού και οδηγεί σε καρκινογένεση. o Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο καρκίνος του αμφιβληστροειδούς (ρετινοβλάστωμα) που είναι αποτέλεσμα έλλειψης ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου.
Επιδιορθωτικά ένζυμα o Βλάβες στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. o Τα άτομα με μελαγχρωματική ξηροδερμία χαρακτηρίζονται από ανικανότητα διόρθωσης των βλαβών που προκαλούνται στο DNA λόγω μεταλλάξεων στα γονίδια που κωδικοποιούν τα επιδιορθωτικά ένζυμα. o Οι περιοχές του σώματος που εκτίθενται στον ήλιο δέχονται την επιβλαβή επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας, η οποία αυξάνει την πιθανότητα βλαβών στο DNA.
Κληρονομικότητα και καρκίνος Η πολυπλοκότητα της κληρονόμησης αυτής της ασθένειας οφείλεται στα ακόλουθα αίτια: o Ο καρκίνος δεν προκαλείται από μία μετάλλαξη, αλλά από τη «συσσώρευση» αρκετών γενετικών αλλαγών στα κύτταρα. Οι μεταλλάξεις αυτές είναι αποτέλεσμα διαφορετικών περιβαλλοντικών μεταλλαξογόνων παραγόντων όπως η ακτινοβολία ή χημικές ουσίες. o Στη δημιουργία κάθε είδους καρκίνου συμμετέχουν συνήθως τόσο τα ογκογονίδια όσο και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Για παράδειγμα, στον καρκίνο του παχέος εντέρου βρέθηκε ότι συμμετέχουν αρκετά γονίδια και των δύο τύπων, τα οποία έχουν υποστεί μεταλλάξεις.