Osteogenesis Imperfecta (Ατελής Οστεογένεση ) Ομάδα: Πατρασκάκη Μυρτώ Τσιτσικλή Μαγδαληνή

Osteogenesis Imperfecta (Ατελής Οστεογένεση ) Ομάδα: Πατρασκάκη Μυρτώ Τσιτσικλή Μαγδαληνή

Osteogenesis imperfecta Μενδελικό Νόσημα Συχνότητα στον πληθυσμό: 1:20.000 80-95% αυτοσωμικό επικρατές 10-15% αυτοσωμικό υπολειπόμενο Ορισμός: Διαταραχή του συνδετικού ιστού, χαρακτηρίζεται από υψηλή ευθραυστότητα των οστών, μικρή οστική μάζα που οφείλονται κυρίως σε ανεπάρκεια κολλαγόνου τύπου 1

Κύριοι Τύποι Τύπος Ι: Μπλε χρωματισμός του σκληρού χιτώνα του οφθαλμού, COL1A1 Τύπος ΙΙ: Συγγενής (συχνά θανατηφόρα), COL1A1 COL1A2 Τύπος ΙΙΙ: Σταδιακή παραμόρφωση,col1a1 ή COL1A2 Τύπος IV: φυσιολογικός χιτώνας οφθαλμού, COL1A1 ή COL1A2 Τύπος V : IFITM5 Τύπος VI : παρομοίως με IV,SERPINF1 Τύπος VII: CRTAP Τύπος VIII : P3H1 (LEPRE1) (OMIM : Osteogenesis imperfecta)

Κολλαγόνο Κύρια δομική πρωτεΐνη του συνδετικού ιστού, αποτελεί το 25-35% του συνόλου των πρωτεϊνών στα θηλαστικά Παράγεται από ινοβλάστες Μαζί με την ελαστίνη και γλυκοπρωτεΐνες βοηθά στη συνοχή των ιστών και των οργάνων Βοηθά στην ενυδάτωση, την αντοχή, ελαστικότητα και ευελιξία Το μόριο του κολλαγόνου αποτελείται από τρεις αλυσίδες. Πολλά μόρια κολλαγόνου ινίδια κολλαγόνου Πολλά ινίδια κολλαγόνου ίνες κολλαγόνου (Picture)

Κολλαγόνο τύπου 1: 3 αλυσίδες (alpha chains) : 2 alpha1 και 1 alpha2 Κάθε αλυσίδα περιέχει επαναλαμβανόμενο μοτίβο : Gly-X-Y Δημιουργία τριπλής έλικας Προκολλαγόνο (Molecular Cell Biology.)

Βρίσκεται σε δέρμα, τένοντες, αγγεία,όργανα, οστά (κύριο συστατικό του οργανικού μέρους των οστών) Σημαντικό ρόλο στην αντοχή των οστών στην μηχανική πίεση Αντοχή και ευελιξία. Αντίσταση σε τέντωμα ή/και σπάσιμο

Τύπος Ι (Blue sclerae) Επικρατής κληρονόμηση (OMIM : OI type I) Ορισμός: Γενικευμένη διαταραχή του συνδετικού ιστού,χαρακτηρίζεται από εύθραυστα οστά και μπλε χρωματισμό του σκληρού χιτώνα του οφθαλμού. COL1A1 (17q21.33 ) : κωδικοποιεί για α1 αλυσίδα του κολλαγόνου. (OMIM :collagen type I) Ετερογένεια αλληλομόρφου

Κλινικά χαρακτηριστικά Πολλαπλά κατάγματα οστών Μπλε χρωματισμός του σκληρού χιτώνα του ματιού 50% πάσχουν από κώφωση (Vetter et al., 1992), (Byers, 1993)

Μοριακή Βάση Μετάπτωση G-A σε ιντρόνιο σε θέση splicing (Stover et al. (1993)) Δεν απομακρύνεται το ιντρόνιο Μετάπτωση Α-G σε ιντρόνιο σε θέση splicing Παραλείπεται ένα εξόνιο (Willing et al. (1992)) Διαγραφή 5bp από το 3 άκρο ενός αλληλομόρφου μετατόπιση του αναγνωστικού πλαισίου με αποτέλεσμα επέκταση της αλυσίδας ώριμου mrna (Willing et al. (1990)) Οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα 50% μείωση σταθερών μορίων προ-α1 αλυσίδας Αναλογία mrna Προ-α1/προ-α2 είναι 1:1 στο κυτταρόπλασμα Στον πυρήνα είναι 4:1 (Rowe et al., 1985)

Τύπος ΙΙ (Congenita) Επικρατής κληρονόμηση- Συχνά προκύπτει από νέες μεταλλάξεις (ανεξάρτητα των γονέων) (OMIM: OI type II) Χαρακτηρίζεται από ευθραυστότητα των οστών, κατάγματα κατά την περιγεννητική περίοδο, ευκαμψία των μακρών οστών και θάνατο στην περιγεννητική περίοδο COL1A1 ή COL1A2 (7q21.3 ) Ετερογένεια αλληλομόρφου και γενετικού τόπου OMIM: COL1A2

Μοριακή Βάση Διαγραφή 500 bp (3 εξόνια) στο ένα αλληλόμορφο COL1A1 προ-α1 αλυσίδα μικρότερη κατά 80 α.α Chu et al. (1985) ¾ του προκολλαγόνου περιέχουν 1 ή και τις 2 μεταλλαγμένες αλυσίδες μη σχηματισμός κολλαγόνου- ταχεία αποδιάταξη των τριμερών Παρόμοια μετάλλαξη και στο COL1A2, πολύ πιο σπάνια (de Wet et al., 1983)

Μεταλλάξεις στην GGN-NNN-NNN (Gly-X-Y) Αντικατάσταση Χ ή Υ με Cys : Διατάραξη της δομής της τριπλής έλικας αλλά χωρίς σοβαρά συμπτώματα (Steinmann, 1983) Αντικατάσταση Gly με Cys : Παρουσία 1 ή 2 μεταλλαγμένων α1 αλυσίδων καθυστέρει ο σχηματισμός της τριπλής έλικας καθυστερημένη έκκριση κολλαγόνου αύξηση μεταμεταφραστικών. Εν τέλει δεν σχηματίζεται ώριμο κολλαγόνο Cohn et al. (1986)

Τύπος VII Υπολειπόμενη κληρονόμηση OMIM: OI type VII Πολλαπλά κατάγματα, εμφανίζονται κατά τη γέννηση, χαμηλό ανάστημα, αναπηρία, μικροκεφαλία, θάνατος από αναπνευστική ανεπάρκεια 2-3% περιπτώσεων θανάτου CRTAP : κωδικοποιεί για μια cartilage protein που μαζί με κυκλοφυλίνη Β και προλυλ-3-υδροξυλαση-1 σχηματίζουν ένα σύμπλοκο που υδροξυλιώνει την προλίνη-986 της α-ελικα (OMIM: CRTAP) (Roy Morello et al 2006)

Μοριακή βάση Διαγραφή βάσεων του γονιδίου Φυσιολογικός σχηματισμός τριπλής έλικας προκολλαγόνου Αδυναμία φυσιολογικών μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων Δεν υδροξυλιώνεται η προλίνη-986 α-αλυσίδας δεν εκκρίνεται από το κύτταρο αύξηση μεταμεταφραστικών τροποποίησεων αδυναμία παραγωγής ώριμου κολλαγόνου Picture

Τύπος VIII Υπολειπόμενη κληρονόμηση Παρόμοια συμπτώματα με τον τύπο VII, μικρό θωρακικό ανάστημα, οστική δυσπλασία, ανεπαρκής ανάπτυξη P3H1 (LEPRE1) : κωδικοποιεί για την προλυλ-3- υδροξυλαση-1 του συμπλόκου Ετερογένεια ως προς γονιδιακό τόπο (OMIM: OI type 8)

Διάγνωση και Θεραπεία Κυτταροκαλλιέργιες ινοβλαστών του δέρματος Προγεννετικά με λήψη χοριακών λαχνών Γονιδιακή θεραπεία ορισμένων τύπων, ερευνητικό επίπεδο Ανάλογα του πυροφωσφορικού : πιο παχύς φλοιός στο σχηματισμό νέων οστών από οστεοβλάστες