MOPIAKH BIOΛOΓIA ΦAPMAKEYTIKHΣ ΔIAΛEΞΕΙΣ 10-12 Oδοί και μηχανισμοί ευκαρυωτικής μεταγωγής σήματος (Πως γίνονται αντιληπτά τα μηνύματα και πως δίδονται οι απαντήσεις) Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα Φαρµακευτικής
ΓENIKEΣ APXEΣ Mια αναγκαία συνθήκη για την επιβίωση ενός κυττάρου είναι η ικανότητα του να ανταποκρίνεται σε περιβαλλοντικές αλλαγές (ή και σε άλλα ερεθίσματα) Mεταγωγή σήματος είναι διαδικασία με την οποία: 1) το κύτταρο- δέκτης λαμβάνει σήματα ή ερεθίσματα από το περιβάλλον, 2) τα μετατρέπει σε ενδοκυτταρικά σήματα 3) τα οποία επηρεάζουν κυτταρικούς μηχανισμούς για να την ρύθμιση του εάν, πότε και σε ποιά έκταση θα εκφρασθεί ένα γονίδιο (ή ομάδα γονιδίων), 4) με τελική συνέπεια την αλλαγή της φυσιολογίας του κυττάρου
Tο βακτηρικό σύστηµα µεταγωγής σήµατος δύο συστατικών
Tι γίνεται όµως µε την µεταγωγή σήµατος στα ευκαρυωτικά κύτταρα;
Τα ευκαρυωτικά κύτταρα αποκρίνονται σε ορµονικά ερεθίσµατα
Mετατροπή και µεταβίβαση σήµατος H σηµασία του δεύτερου µηνύµατος
Mορφές κυτταρικής σηµατοδότησης
H ανάπτυξη του νευρικού συστήµατος της µύγας ρυθµίζεται µε εξ επαφής σηµατοδότηση
Πόσα σηματοδοτικά μόρια υπάρχουν στον άνθρωπο;
Πως εξασφαλίζεται η εκλεκτικότητα της σηματοδότησης;
H εκλεκτικότητα της σηματοδότησης βασίζεται (σε μεγάλο βαθμό) στην ύπαρξη εκλεκτικών υποδοχέων σήματος μόνο σε μικρό σχετικά αριθμό κυττάρων του οργανισμού, δηλαδή σε αυτά που αποτελούν στον στόχο.
H ύπαρξη ενός υποδοχέα από μόνη της δεν είναι αρκετή για να καθορίσει επακριβώς την απόκριση ενός κυττάρου σε συγκεκριμένο ερέθισμα (δηλ. χρόνο δράσης, έκταση της απόκρισης και την ποιοτική υφή της απόκρισης)
Tο ίδιο μήνυμα μπορεί να επάγει διαφορετικές απαντήσεις
Oι αποκρίσεις σε εξωκυτταρικά σήµατα µπορεί να είναι ταχείες ή βραδείες
Mια τυπική ενδοκυττάρια σηµατοδοτική αλληλουχία
Oι υποδοχείς των σηµάτων βρίσκονται είτε στην επιφάνεια του κυττάρου είτε ενδοκυτταρικά
H κορτιζόλη ενεργοποιεί υποδοχείς που ρυθµίζουν την έκφραση γονιδίων
Δεύτερα µηνύµατα στην ενδοκυτταρική σηµατοδότηση Tο πρώτο δεύτερο µήνυµα που ανακαλύφθηκε ήταν το camp, το 1958, από τον Earl Sutherland κατά τη διάρκεια των µελετών του στον τρόπο δράσης της επινεφρίνης (συγκεκριµένα στον τρόπο µε τον οποίο αυτή σηµατοδοτεί την αποδόµηση του γλυκογόνου των µυών σε γλυκόζη)
Tαχεία αύξηση του ενδοκυτταρικού camp ως απάντηση σε εξωκυττάριο σήµα
Σύνθεση και αποικοδόµηση του camp
Eνεργοποίηση της αδενυκλάσης από ορµονικά σήµατα
H ρύθµιση της ενεργότητας πολλών πρωτεϊνών καθορίζεται από την ισορροπία φωσφορυλίωσηςαποφωσφορυλίωσης ΠPOΣOXH: Όχι µόνο οι κινάσες αλλά και οι φωσφατάσες µπορεί να αποτελούν τµήµατα υποδοχέων ή συστατικά των µηχανισµών µετάδοσης σήµατος
H δοµή και και η δράση της πρωτεϊνικής κινάσης A (PKA) ρυθµίζονται από το camp
Eνεργοποίηση της αποδόµησης του γλυκογόνου από την PKA H PKA φωσφορυλιώνει και την συνθετάση του γλυκογόνου µε αντίθετα αποτελέσµατα
Το camp ρυθµίζει τη γονιδιακή έκφραση
Tι είναι οι G πρωτεΐνες και πως ρυθµίζεται η δράση τους;
Oι G πρωτεΐνες είναι ετεροτριµερείς µεµβρανικές πρωτεΐνες
Οι G πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν µε µεµβρανικούς υποδοχείς
Eνεργοποίηση των G πρωτεϊνών - 1
Eνεργοποίηση G πρωτεϊνών - 2
Mηχανισµός δράσης των G-πρωτεϊνών
Mεταβίβαση σήµατος και απενεργοποίηση των G πρωτεϊνών
Oρµονικά επαγόµενη διάνοιξη διαύλων K + & G πρωτεΐνες
Πως ρυθµίζεται το Ras; \
H ρύθµιση της ενεργότητας του Ras
H πρωτεΐνη Ras ενεργοποιείται από υποδοχείς µε δράση κινάσης φωσφοτυροσίνης (py)
Πρόσδεση πρωτεϊνών στον υποδοχέα του PDGF µέσω αλληλεπίδρασης επικρατειών SH2 µε py
Ενεργοποίηση του σηµατοδοτικού µονοπατιού των MAP-κινασών από τη πρωτεΐνη Ras Raf MEK ERK
Επαγωγή των άµεσα πρώιµων γονιδίων από τη πρωτεΐνη Erk (ΜΑP-κινάση)
Μονοπάτια ενεργοποίησης MAP κινασών
Πρωτεϊνικά ικριώµατα οργανώνουν τα δίκτυα των MAP-κινασών στο ζυµοµύκητα G-protein (*βγ-subunits)
Πολλά σηµατοδοτικά µονοπάτια λειτουργούν ταυτόχρονα
Το μονοπάτι των JAK/STAT
Eνεργοποίηση της φωσφολιπάσης C από κινάσες φωσφοτυροσίνης
Υδρόλυση της PIP2 (4,5 διφωσφορικής ινοσιτόλης) από τη φωσφολιπάση C (PLC)
Η IP3 (1,4,5 τριφωσφορική ινοσιτόλη) «κινητοποιεί» τα Ca 2+
Τα Ca 2+ ενεργοποιούν την καλμοδουλίνη (CaM) Calmodulin Ca 2+ Ca 2+ binding Ca 2+ /calmodulin Inactive Ca 2+ /calmodulindependent kinase Active Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase
Η CaM- κινάση ρυθμίζει τη λειτουργικότητα της μυοσίνης Inactive MLCK (Ca 2+ / calmodulin-dependent kinase) Active MLCKcalmodulin complex
Η PIP3- κινάσες φωσφορυλιώνουν την PIP2 στη θέση 3 μετατρέποντας την σε PIP3
Ο ρόλος της PIP3 στην ενεργοποίηση της κινάσης Act
Σηματοδότηση μέσω της PI 3- κινάσης προάγει την κυτταρική επιβίωση
Model of the mtor Signaling Network Cell. 2006 Feb 10;124(3):471-84.
ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΕΣ RNA ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΤΩΝ 3 - ΑΚΡΩΝ ΤΩΝ mrnas
Σας Ευχαριστώ για την Προσοχή σας Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα Φαρµακευτικής