Λ. Σ. Τζουβελέκης
Εισαγωγή στα Αντιβιοτικά Γενικά Μηχανισμοί δράσης Αντιβιοτικά που δρούν στο κυτταρικό τοίχωμα
ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ή ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ή ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ή ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ποιός είναι ο πλέον σωστός όρος ;
Αρχές 20ου αιώνα: Συστηματική προσπάθεια ανάπτυξης αντιμικροβιακών φαρμάκων THERAPIA MAGNA STERILISANS Τέλη 20 ου αιώνα: Απαισιοδοξία για το μέλλον των αντιβιοτικών The end of the miracle drugs.bugs have won etc.
Τι είναι αντιβιοτικό ; ή Ποιά ουσία δικαιούται αυτό το όνομα ;
Αιτήματα FLEMING -Εκλεκτική τοξικότητα -Προσέγγιση θέσης λοίμωξης -Σταθερότητα στα βιολογικά υγρά
ΤΑ ΔΙΑΘΕΣΙΜΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΙΔΑΝΙΚΑ Η βασική ιδιότητα που πρέπει να έχει ένα αντιβιοτικό είναι η εκλεκτική τοξικότητα. -Ωστόσο, αντιβιοτικό με απολύτως εκλεκτική τοξικότητα δεν υπάρχει. -Μόνο τα β-λακταμικά αντιβιοτικά εκδηλώνουν σαφή εκλεκτική τοξικότητα. Τα υπόλοιπα εμφανίζουν «επαρκή» εκλεκτική τοξικότητα
Δράση των αντιβιοτικών Βακτηριοκτόνα, βακτηριοστατικά ή απλώς αντιβακτηριακά; Συνήθως βακτηριοκτόνα β-λακτάμες, Αμινογλυκοσίδες, Κινολόνες, Γλυκοπεπτίδια Συνήθως βακτηριοστατικά Τετρακυκλίνες, Σουλφοναμίδες, Τριμεθοπρίμη, Μακρολίδες
Δεν υπάρχει σαφής διαχωριστική γραμμή Ενα αντιβιοτικό μπορεί να είναι κατά περίπτωση βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό Αιτίες Ο ακριβής μηχανισμός δράσης για πολλά αντιβιοτικά δεν είναι γνωστός Υπάρχει συχνά αναντιστοιχία μεταξύ in vitro και in vivo δράσης
ΠΑΛΑΙΑ ΚΑΙ ΝΕΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΟΜΑΔΑ ΠΡΟΓΟΝΟΣ ΣΥΓΧΡΟΝΟ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ β-λακτάμες Πενικιλλίνη (1929) Μεροπενέμη Σουλφοναμίδες Σουλφοναμίδη (1932) Σουλφαμεθοξαζόλη Αμινογλυκοσίδες Στρεπτομυκίνη (1942) Αμικασίνη Τετρακυκλίνες Αουρεομυκίνη (1948) Μινοκυκλίνη Μακρολίδες Ερυθρομυκίνη (1952) Αζιθρομυκίνη Γλυκοπεπτίδια Βανκομυκίνη (1956) Τεϊκοπλανίνη Κινολόνες Ναλιδιξικό οξύ (1958) Τροβαφλοξασίνη
Nέα αντιβιοτικά Οξαζολιδινόνες (Linezolid) Στρεπτογραμίνες (Quinopristin/Dalfopristin) Κετολίδες (Telithromycin) Γλυκυλο-γλυκίνες (Tigecyclin) Λιποπεπτίδια Λιπογλυκοπεπτίδια Εβερνινομυκίνες Επισήμανση Ολα τα νέα αντιβιοτικά είναι δραστικά κυρίως κατά των Gram-θετικών μικροβίων
Πως επιλέγονται οι στόχοι των αντιβιοτικών έτσι ώστε αυτά να εκδηλώνουν εκλεκτική τοξικότητα?
ΣΤΟΧΟΙ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Κυτταρικό τοίχωμα [β-λακτάμες, Γλυκοπεπτίδια] Πρωτεϊνοσύνθεση [Αμινογλυκοσίδες, Μακρολίδες, Τετρακυκλινες, Λινκοσαμίδες, Χλωραμφαινικόλη] Σύνθεση DNA [Κινολόνες] Σύνθεση φυλλικού [Σουλφοναμίδες, Τριμεθοπρίμη] RNA πολυμεράση [Ριφαμπικίνη] Κυτταροπλασματική μεμβράνη [Κολιστίνη]
Μηχανισμοί δράσης των αντιβιοτικών Αναστολή σύνθεσης Αναστολή Αναστολή σύνθεσης κυτταρικού πρωτεϊνοσύνθεσης DNA τοιχώματος Διαταραχή λειτουργίας μεμβράνης Διαταραχή μεταβολισμού φυλλικών
Θέματα προς συζήτηση α) Γιατί οι στόχοι των αντιβιοτικών είναι περιορισμένοι? Δεν θα μπορούσαν να κατασκευαστούν αντιβιοτικά που θα είχαν ως στόχους π.χ. την αναπνευστική αλυσίδα ή τη γλυκόλυση? β) Σε σχέση με τα αντιβιοτικά, τα αντιικά και τα αντιπαρασιτικά είναι πολύ λιγότερα. Γιατί?
GRAM (+)
GRAM (-)
GRAM(+) GRAM (-)
Δομή της πεπτιδογλυκάνης (E.coli)
Δομή της πεπτιδογλυκάνης
Τόπος δράσης των β-λακταμών, γλυκοπεπτιδίων, D-κυκλοσερίνης, βακιτρακίνης κ φωσφομυκίνης
β-λακταμικα ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Αναστολή της δράσης των τρανσπεπτιδασών (PBPs) To βακτήριο, ενώ συνθέτει αλυσίδες πεπτιδογλυκάνης, δεν είναι ικανό να τις διασταυρώσει.
H στερεοχημική ομοιότητα D-Ala-D-Ala και β-λακταμικού δακτύλίου
Gluconobacter, Chromobacterium Penicillium chrysogenum, P. notatum Cephalosporium acremonium Streptomyces clavuligerus Streptomyces cattleya
β-λακτάμες
Οι β-λακτάμες είναι βακτηριοκτόνες σε μεταβολικώς ενεργά κύτταρα* Το βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα εξαρτάται από τη συμμετοχή του κυττάρου. Η αναστολή του τελικού σταδίου σύνθεσης επάγει την αυτόλυση της πεπτιδογλυκάνης (πρακτικά το κύτταρο αυτοκτονεί) Π.Χ. Στα E. coli και S. pneumoniae ενεργοποιούνται οι υδρολάσες της πεπτιδογλυκάνης. Στο S. aureus ενεργοποιείται το σύστημα διαχωρισμού των θυγατρικών κυττάρων.
Γλυκοπεπτίδια (Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη) Προέρχονται από διάφορα είδη ακτινομυκήτων (Amycolaptosis, Actinoplanes κά) Η κάλυψη της ομάδας -D-Ala-D- Ala από τα γλυκοπεπτίδια δεν επιτρέπει την προσέγγιση τρανσγλυκολασών και τρανσπεπτιδασών διακόπτωντας έτσι το τελικό στάδιο διασταύρωσης των αλυσίδων πεπτιδογλυκάνης
βανκομυκίνη
Αντιφυματικά φάρμακα Θεραπεία 1 ης γραμμής Θεραπεία 2 ης γραμμής Ισονιαζίδη Αιθαμβουτόλη Ριφαμπικίνη Στρεπτομυκίνη Πυραζιναμίδη Παρααμινοσαλικυλικό οξύ (PAS) Κυκλοσερίνη Θειακεταζόνη Αιθειοναμίδη
Ευχαριστώ για την προσοχή σας
Πρωτεϊνοσύνθεση και αντιβιοτικά - αναστολείς Διαδικασία βακτηριακής πρωτεϊνοσύνθεσης : Η μετάφραση των mrna σε πρωτεϊνες γίνεται στα ριβοσώματα. Κάθε κύτταρο περιέχει μεγάλο αριθμό ριβοσωμάτων (π.χ. ένα κύτταρο E. coli διαθέτει περίπου 30.000 ριβοσώματα). Το ριβόσωμα περιλαμβάνει δύο υπομονάδες, τη 30S (μικρή υπομονάδα) και τη 50S (μεγάλη υπομονάδα) που συνίστανται από rrna και πρωτεϊνες. Το πλήρες βακτηριακό ριβόσωμα (70S) περιλαμβάνει τις δύο υπομονάδες, το μεταφραζόμενο mrna και trna συνδεδεμένο με αμινοξέα. Η πρωτεϊνοσύνθεση γίνεται με ταχύτατο ρυθμό (300-450 πεπτιδικοί δεσμοί ανά λεπτό) σε τρία στάδια: α) έναρξη, β) επιμήκυνση της πεπτιδικής αλυσίδας και γ) τερματισμός.
Σχηματική παράσταση του πλήρους βακτηριακού ριβοσώματος κατά την πρωτεϊνοσύνθεση
Αμινογλυκοσίδες Αμινοκυκλιτόλη (συνήθως δεοξυστρεπταμίνη) ενωμένη με 2 αμινο-σάκχαρα
Αμινογλυκοσίδες Είναι μεταβολικά παράγωγα ειδών Streptomyces και Micromonospora Δεν επηρεάζουν το σχηματισμό του εναρκτήριου συμπλέγματος Δεσμεύονται στη θέση Α της 30S υπομονάδας του ριβοσώματος: α] αναστολή μετάθεσης από Α σε Ρ β] μεταφραστικά σφάλματα Σε μερικά Gram-αρνητικά προκαλούν βλάβες στην εξωτερική μεμβράνη Το τελικό αποτέλεσμα είναι βακτηριοκτόνο ΔΡΟΥΝ ΜΟΝΟ ΟΤΑΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΕΙ Η ΑΕΡΟΒΙΑ ΑΝΑΠΝΟΗ
Τα αντιβιοτικά που αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση ΔΕΝ αποτελούν μιά ομοιογενή ομάδα