Εφαρμογές φαρμακοκινητικής φαρμακοδυναμικής

Transcript

1 Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική Αντιμικροβιακών Εφαρμογές φαρμακοκινητικής φαρμακοδυναμικής Διαμαντής Πλαχούρας Λέκτορας Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παθολογική Κλινική

2 Φαρμακοκινητική Δείκτες PK/PD Concentration C max (Peak) AUC Time > MIC C max /MIC ratio AUC/MIC ratio Επιφάνεια υπό την καμπύλη MIC Time > MIC Time (hours)

3 T>MIC Κατηγορία αντιμικροβιακών Φαρμακοδυναμική PAE Κλινική σημασία β-λακτάμες (Γλυκοπεπτίδια) Δράση στο κυτταρικό τοίχωμα Βακτηριοκτόνα ΟΧΙ Χορήγηση σε πολλές δόσεις, παρατεταμένη ή συνεχή έγχυση

4 C max /MIC και AUC/MIC Κατηγορία αντιμικροβιακών Φαρμακοδυναμική PAE Κλινική σημασία Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Δράση στην πρωτεϊνοσύνθεση ή τη σύνθεση DNA ΝΑΙ Χορήγηση σε λίγες μεγάλες δόσεις Βακτηριοκτόνα

5 AUC/MIC Κατηγορία αντιμικροβιακών Φαρμακοδυναμική PAE Κλινική σημασία Μακρολίδες Κλινδαμυκίνη Δράση στην πρωτεϊνοσύνθεση ΝΑΙ Μέγιστη ανεκτή δόση Τετρακυκλίνες Λινεζολίδη (Γλυκοπεπτίδια) Βραδεία ή μικρή Βακτηριοκτόνος δράση

6 Τι θέλουμε να πετύχουμε; Βακτηριοστατικό αποτέλεσμα Ανοσοεπαρκείς Λοιμώξεις σε «εύκολα» διαμερίσματα Βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα Ουδετεροπενικοί Ασθενείς ΜΕΘ Ενδοκαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα

7 Προσομοίωση Monte Carlo

8

9 Kατανομή παραμέτρου στόχου

10 Kατανομή παραμέτρου στόχου Τ>MIC (%)

11

12 Τυχαίες φαρμακοκινητικές παράμετροι Υπολογισμός παραμέτρου στόχου για κάθε MIC επαναλήψεις

13 Προσδιορισμός ορίων ευαισθησίας (susceptibility breakpoints)

14 Επιδημιολογικό όριο vs Κλινικό όριο

15 Επιδημιολογικό όριο Ορίζεται με βάση τις MIC του φυσικού πληθυσμού του μικροβίου (wild type). Εφαρμογή κυρίως στην επιδημιολογία της αντοχής Κλινικό όριο Περιγράφει αν μία λοίμωξη είναι θεραπεύσιμη ή όχι Είναι δυνατό να υπάρχουν περισσότερα από ένα για συγκεκριμένο μικροοργανισμό και αντιμικροβιακό

16 Επίτευξη στόχου (target attainment) β-λακταμικό αντιβιοτικό σε 4 διαφορετικά δοσολογικά σχήματα 2 g x 2 έγχυση 30 min 2 g x 3 έγχυση 30 min 2 g x 2 έγχυση 6h 4 g έγχυση 24 ωρών Όριο ευαισθησίας? MIC 4, 1 ή 0.5

17 Επίτευξη θεραπευτικού στόχου (target attainment) AUC/MIC σε νοσοκομειακή πνευμονία με χορήγηση α) λεβοφλοξασίνης 750 mg x 1 και β) σιπροφλοξασίνης 400 mg x 2 Προσομοίωση Monte Carlo Drusano GL. J Infect Dis 2004

18 Τιγεκυκλίνη vs Staph. aureus επίτευξη στόχου σε λοιμώξεις μαλακών μορίων Στόχος AUC/MIC > 17.5 Ambrose PG. Diagn Microbiol Infect Dis 2009

19 Κεφεπίμη έναντι Gram αρνητικών βακτηρίων T>MIC >60% του μεσοδιαστήματος των δόσεων Cheatham SC. Intern J Antimicrob Agents 2010

20 Θεραπευτικές εφαρμογές

21

22 Κινολόνες

23 Συσχέτιση αποτελεσματικότητας με AUC/MIC για τις κινολόνες σε ζωικά μοντέλα και ασθενείς με λοίμωξη Ζωικά μοντέλα - ανασκόπηση Ασθενείς σε ΜΕΘ - σιπροφλοξασίνη Mortality (%) Efficacy Clinical Microbiologic > Hr AUC/MIC 24-Hr AUC/MIC Andes, Craig Int J Antimicrob Agents, 2002 Forrest et al. AAC 37:1073, 1993

24 Moxifloxacin Levofloxacin σε πνευμονία από Strep. pneumoniae Drug C max, μg/m L AUC 0 24, μg/h/l Percentage protein bound T 1/2, h Gatifloxacin Streptococcus pneumoniae MIC 90, μg/ml ELF C max /MIC 90 AUC/MIC Gemifloxacin Moxifloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin Saravolatz LD, Leggett J. CID 2003

25 Antibacterial activity (log10 cfu/ml over time) of serum concentrations (left-hand side) and ELF concentrations (right-hand side) of moxifloxacin, levofloxacin and azithromycin against the parental isolate. Moxifloxacin Levofloxacin Azithromycin Alou L et al. J. Antimicrob. Chemother. 2006;58:

26 β-λακτάμες Βραδεία ή συνεχής έγχυση

27 Επίτευξη θεραπευτικού στόχου για β- λακτάμες έναντι πνευμονιόκοκκου Auckenthaler R. J Antimicrob Chemother 2002

28 Επίτευξη θεραπευτικού στόχου για β-λακτάμες έναντι πνευμονιόκοκκου στα παιδιά Dalhoff A. Infection 2009

29 Επίτευξη στόχου με έγχυση μισής vs 4 ωρών

30 Κλινικό αποτέλεσμα με έγχυση μισής vs 4 ωρών

31 Χορήγηση αμινογλυκοσιδών

32 Φαρμακοκινητικός στόχος C max / MIC > 8-10 για αποτελεσματικότητα C max / MIC > 10 για πρόληψη αντοχής Θανάτωση Ανάπτυξη ανθεκτικού πληθυσμού Blaser J. Antimicrob Agents Chemother 1989 C max /MIC

33 Moore RD. J Infect Dis 1984 Κλινική σημασία επίτευξης PK/PD στόχου Cmax/MIC <10 Cmax/MIC >10 Died Survived Κλινική μελέτη σε 89 ασθενείς με βακτηριαιμία από Gram αρνητικά και χορήγηση αμινογλυκοσίδης

34 Σύγκριση μίας και πολλαπλών ημερήσιων δόσεων

35 Κατευθυντήριες οδηγίες Χορήγηση αμινογλυκοσιδών σε μία ημερήσια δόση για τις λοιμώξεις από Gram αρνητικά και θετικά βακτήρια Εξαιρούνται οι λοιμώξεις από εντεροκόκκους και ορισμένες κατηγορίες ασθενών για τις οποίες δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης, μεγάλη ασκιτική συλλογή)» Freeman CD. JAC 1997 Μία ημερήσια δόση στην κυστική ίνωση Ίδια αποτελεσματικότητα Ίδια τοξικότητα στους ενηλίκους Λιγότερη νεφροτοξικότητα στα παιδιά» Cochrane Database Reviews 2010

36 Κολιστίνη In vitro μοντέλο προσομοίωσης χορήγησης κολιστίνης έναντι δύο στελεχών Acinetobacter baumanii (Α, Β) 4 διαφορετικά δοσολογικά σχήματα με: C max 3mg/L C max 4.5 mg/l C max 9mg/L Συνεχής έγχυση με επίπεδα 4.5 mg/l Ανάπτυξη αντοχής Tan CH. Antimicrob Agents Chemother 2007

37 Ορθολογικός σχεδιασμός μελετών Clin Infect Dis 2010

38 Συμπεράσματα Η μελέτη της σχέσης μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής των αντιμικροβιακών στοχεύει στην ποσοτικοποίηση της αποτελεσματικότητας Οι εφαρμογές της φαρμακοκινητικής φαρμακοδυναμικής περιλαμβάνουν : Προσδιορισμό των ορίων ευαισθησίας Καθορισμό του αποτελεσματικότερου δοσολογικού σχήματος Αποφυγή ανάπτυξης αντοχής Σχεδιασμό μελετών

39 If you reproduced every 20 minutes, you d get smart pretty quickly too Adolf Karchmer