ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ BIKALEN 50mg Εγκριση ΕΟΦ 9/11/2007 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg βικαλουταµίδη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 60 mg lactose monohydrate. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παρ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο. Λευκά, σφαιρικά, αµφίκυρτα δισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, µε χαραγµένη στη µία πλευρά την ένδειξη ΒCM 50. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Αντιµετώπιση του προχωρηµένου καρκίνου του προστάτη σε συνδυασµό µε θεραπεία µε ανάλογο ορµόνης απελευθέρωσης της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LHRH) ή χειρουργική αφαίρεση των όρχεων. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες άνδρες συµπεριλαµβανοµένων των ηλικιωµένων 1 δισκίο των 50 mg µία φορά την ηµέρα. Οδός χορήγησης : από του στόµατος χορήγηση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα µε τη βοήθεια υγρού. Η θεραπεία µε βικαλουταµίδη πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 3 ηµέρες πριν την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής µε ένα ανάλογο LHRH ή ταυτόχρονα µε την χειρουργική αφαίρεση των όρχεων. Παιδιά και έφηβοι H βικαλουταµίδη δεν ενδείκνυται στα παιδιά και στους εφήβους. Νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχει εµπειρία από τη χρήση βικαλουταµίδης σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παρ. 4.4). Ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς µε ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Αυξηµένη συσσώρευση του φαρµάκου µπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παρ. 4.4). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη βικαλουταµίδη ή σε οποιοδήποτε από τα περιεχόµενα έκδοχα. Το Bikalen αντενδείκνυται στις γυναίκες και τα παιδιά. Συγχορήγηση τερφεναδίνης, αστεµιζόλης ή σιζαπρίδης µε βικαλουταµίδη αντενδείκνυται (βλ. παρ. 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η βικαλουταµίδη µεταβολίζεται στο ήπαρ. Τα διαθέσιµα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η αποβολή του µπορεί να είναι βραδύτερη σε άτοµα µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και αυτό µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη συσσώρευση της βικαλουταµίδης. Συνεπώς, η βικαλουταµίδη πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. 1

Σπάνια έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ηπατικές βλάβες µε την βικαλουταµίδη (βλ. παρ. 4.8). Η θεραπεία µε βικαλουταµίδη θα πρέπει να διακοπεί εάν οι ηπατικές µεταβολές είναι σοβαρές. Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας προκειµένου να διαπιστωθούν πιθανές µεταβολές της ηπατικής λειτουργίας. Στην πλειοψηφία τους οι µεταβολές στην ηπατική λειτουργία αναµένεται να εµφανισθούν µέσα στους 6 πρώτους µήνες της θεραπείας µε βικαλουταµίδη. Καθώς δεν υπάρχει εµπειρία από τη χρήση της βικαλουταµίδης σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), το Bikalen πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της καρδιακής λειτουργίας σε ασθενείς µε καρδιακή νόσο. Σε ασθενείς που εµφανίζουν αντικειµενική πρόοδο της νόσου σε συνδυασµό µε υψηλά επίπεδα PSA, θα πρέπει να αντιµετωπίζεται το ενδεχόµενο διακοπής της θεραπείας µε βικαλουταµίδη. Το προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, µε Lapp ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν παρουσιασθεί φαρµακοδυναµικές ή φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µεταξύ της βικαλουταµίδης και των άλλων αναλόγων LHRH. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το R-εναντιοµερές της βικαλουταµίδης είναι αναστολέας του CYP 3A4 µε µικρότερο ανασταλτικό αποτέλεσµα στη δραστικότητα των CYP 2C9, 2C19 και 2D6. Μολονότι µελέτες in vitro υποδηλώνουν την πιθανότητα ανασταλτικής δράσης της βικαλουταµίδης στο κυτόχρωµα 3Α4, µια σειρά από κλινικές µελέτες καταδεικνύουν ότι η κλίµακα αυτής της αναστολής για τα περισσότερα φάρµακα που µεταβολίζονται από το κυτόχρωµα Ρ450 είναι πιθανόν άνευ κλινικής σηµασίας. Παρόλα αυτά, για φάρµακα µε µικρό θεραπευτικό εύρος που µεταβολίζονται στο ήπαρ, η ανασταλτική δράση της βικαλουταµίδης στο CYP 3A4 µπορεί να συσχετίζεται. Έτσι, η συγχορήγηση µε τερφεναδίνη, αστεµιζόλη και σιζαπρίδη αντενδείκνυται. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση βικαλουταµίδης µε ουσίες όπως η κυκλοσπορίνη και οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου. Μπορεί να χρειαστεί µείωση της δοσολογίας για τα φάρµακα αυτά, ειδικότερα αν υπάρχει ένδειξη ενίσχυσης του αποτελέσµατος ή αύξησης των ανεπιθύµητων ενεργειών. Για την κυκλοσπορίνη συνιστάται να ελέγχονται προσεκτικά οι συγκεντρώσεις της στο πλάσµα και η κλινική κατάσταση του ασθενούς, µετά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας µε βικαλουταµίδη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται βικαλουταµίδη σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα, τα οποία αναστέλλουν τις διαδικασίες οξείδωσης στο ήπαρ, π.χ. σιµετιδίνη και κετοκοναζόλη. Αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένες συγκεντρώσεις βικαλουταµίδης στο πλάσµα, που θα µπορούσαν θεωρητικά να οδηγήσουν σε αύξηση των ανεπιθύµητων ενεργειών. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η βικαλουταµίδη µπορεί να εκτοπίσει το κουµαρινικό αντιπηκτικό βαρφαρίνη, από τις θέσεις σύνδεσής του µε τις πρωτεΐνες. Συνιστάται εποµένως να παρακολουθείται στενά ο χρόνος προθροµβίνης, στις περιπτώσεις που χορηγείται βικαλουταµίδη σε ασθενείς που λαµβάνουν ήδη κουµαρινικά αντιπηκτικά. 4.6 Kύηση και γαλουχία Δεν εφαρµόζεται, εφόσον αυτό το φάρµακο δεν χρησιµοποιείται στις γυναίκες. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Δεν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Ωστόσο, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη ότι ενίοτε µπορεί να παρατηρηθεί ζάλη ή υπνηλία (βλ. παρ. 4.8). Ασθενείς που εµφανίζουν τέτοιες επιδράσεις πρέπει να προσέχουν. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Πολύ συχνές ( 1/10), συνήθεις ( 1/100 έως < 1/10), ασυνήθεις ( 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000), άγνωστες (δεν µπορούν να εκτιµηθούν από τα διαθέσιµα στοιχεία). Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Ασυνήθεις: αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συµπεριλαµβανοµένου αγγειονευρωτικού οιδήµατος 2

και κνίδωσης. Ψυχιατρικές διαταραχές Ασυνήθεις: κατάθλιψη. Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωράκιες διαταραχές Ασυνήθεις: διάµεση πνευµονοπάθεια. Γαστρεντερικές διαταραχές Συνήθεις: διάρροια, ναυτία. Σπάνιες: έµετος. Διαταραχές του ήπατος και της χολής Συνήθεις: µεταβολές της ηπατικής λειτουργίας (αυξηµένα επίπεδα τρανσαµινασών, χοληφόρων και ίκτερος) 1. Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια 2. Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συνήθεις: κνησµός. Σπάνιες: ξηροδερµία. Νεφρικές διαταραχές και διαταραχές του ουροποιητικού Ασυνήθεις: αιµατουρία. Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και των µαστών Πολύ συχνές: ευαισθησία των µαστών 3, γυναικοµαστία 3. Γενικές διαταραχές και κατάσταση σηµείων χορήγησης Πολύ συχνές: εξάψεις 3. Συνήθεις: αδυναµία. 1 Οι µεταβολές της ηπατικής λειτουργίας σπάνια είναι σοβαρές και συχνά είναι παροδικές και αποκαθίστανται ή βελτιώνονται µε τη συνέχιση της θεραπείας ή µετά την διακοπή της (βλ. παρ. 4.4). 2 Πολύ σπάνια σε ασθενείς που έλαβαν βικαλουταµίδη παρατηρήθηκε ηπατική ανεπάρκεια, αλλά δεν έχει τεκµηριωθεί µε βεβαιότητα αιτιολογική συσχέτιση. Θα πρέπει να γίνεται περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παρ. 4.4). 3 Μπορεί να µειωθεί µετά από χειρουργική αφαίρεση των όρχεων. Επιπλέον, οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες κατά τη διάρκεια θεραπείας µε βικαλουταµίδη µαζί µε ή χωρίς ένα ανάλογο LHRH. Διαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος Συνήθεις: αναιµία. Πολύ σπάνιες: Θροµβοπενία. Διαταραχές στο µεταβολισµό και τη διατροφή Συνήθεις: σακχαρώδης διαβήτης, αύξηση βάρους. Ασυνήθεις: ανορεξία, υπεργλυκαιµία, απώλεια βάρους. Διαταραχές νευρικού συστήµατος Συνήθεις: ζάλη, αϋπνία. Ασυνήθεις: υπνηλία. 3

Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη, ανωµαλίες της καρδιακής αγωγιµότητας συµπεριλαµβανοµένης της επιµήκυνσης των διαστηµάτων PR και QT, αρρυθµίες και µη σαφείς ανωµαλίες του ηλεκτροκαρδιογραφήµατος. Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωράκιες διαταραχές Ασυνήθεις: δύσπνοια. Γαστρεντερικές διαταραχές Συνήθεις: δυσκοιλιότητα. Ασυνήθεις: ξηροστοµία, δυσπεψία, µετεωρισµός. Διαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συνήθεις: εξάνθηµα, εφίδρωση, υπερτρίχωση. Ασυνήθεις: αλωπεκία. Νεφρικές και ουροποιητικές διαταραχές Ασυνήθεις: νυκτουρία. Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και των µαστών Πολύ συχνές: µειωµένη libido, στυτική δυσλειτουργία, ανικανότητα. Γενικές διαταραχές και κατάσταση σηµείων χορήγησης Συνήθεις: οίδηµα, γενικός πόνος, πόνος της πυέλου, ρίγη. Ασυνήθεις: κοιλιακός πόνος, θωρακικός πόνος, κεφαλαλγία, πόνος στην πλάτη, πόνος στο λαιµό. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας. Εφόσον η βικαλουταµίδη ανήκει στην οµάδα των ανιλιδίων, θεωρητικά υπάρχει κίνδυνος να αναπτυχθεί µεθαιµοσφαιριναιµία. Μεθαιµοσφαιριναιµία έχει παρατηρηθεί σε ζώα µετά από λήψη υπερβολικής δόσης. Οµοίως, ένας ασθενής µε οξεία δηλητηρίαση µπορεί να εµφανίζεται κυανωτικός. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο και η θεραπεία πρέπει να είναι συµπτωµατική. Η αιµοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει, καθώς η βικαλουταµίδη συνδέεται σε µεγάλο βαθµό µε τις πρωτεΐνες και δεν ανευρίσκεται αναλλοίωτη στα ούρα. Συνιστάται γενική υποστηρικτική αγωγή, συµπεριλαµβανοµένου συχνού ελέγχου των ζωτικών σηµείων. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορµονών και συναφείς παράγοντες, αντιανδρογόνα. Κωδικός ATC: L02 B B03. Η βικαλουταµίδη είναι ένα µη-στερεοειδές αντιανδρογόνο, χωρίς άλλη ενδοκρινική δράση. Συνδέεται µε τους wild type ή φυσιολογικούς υποδοχείς των ανδρογόνων χωρίς να ενεργοποιεί την έκφραση γονιδίων και µε αυτό τον τρόπο αναστέλλει την διέγερση των ανδρογόνων. Η αναστολή αυτή έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του µεγέθους των προστατικών όγκων. Κλινικά, η διακοπή της θεραπείας µε βικαλουταµίδη µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την εµφάνιση του «συνδρόµου διακοπής αντιανδρογόνων», σε ένα υποσύνολο ασθενών. Η βικαλουταµίδη είναι ρακεµική ένωση και η αντι-ανδρογονική της δράση οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά στο (R)-εναντιοµερές. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση της βικαλουταµίδης είναι καλή µετά την από του στόµατος χορήγηση. Δεν υπάρχουν στοιχεία κάποιας κλινικά σηµαντικής επίδρασης της τροφής στη βιοδιαθεσιµότητα. Το (S)-εναντιοµερές αποβάλλεται ταχέως σε σχέση µε το (R)-εναντιοµερές, το οποίο έχει χρόνο ηµίσειας ζωής στο πλάσµα περίπου 1 εβδοµάδα. 4

Μετά από µακροχρόνια χορήγηση βικαλουταµίδης, η µέγιστη συγκέντρωση του (R)- εναντιοµερούς στο πλάσµα είναι περίπου 10 φορές µεγαλύτερη, σε σύγκριση µε τα επίπεδα συγκέντρωσης µετά από εφάπαξ δόση 50 mg βικαλουταµίδης. Χορήγηση 50 mg βικαλουταµίδης ηµερησίως οδηγεί σε σταθερή τιµή συγκέντρωσης στο πλάσµα 9ug/ml για το (R)-εναντιοµερές και η σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται µετά από θεραπεία περίπου ενός µήνα, ως συνέπεια του µεγάλου χρόνου ηµίσειας ζωής του. Η φαρµακοκινητική του (R)-εναντιοµερούς δεν επηρεάζεται από την ηλικία, τη νεφρική ανεπάρκεια ή την ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Υπάρχουν στοιχεία σύµφωνα µε τα οποία, το (R)-εναντιοµερές αποβάλλεται βραδύτερα από το πλάσµα στα άτοµα µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η βικαλουταµίδη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό µε τις πρωτεΐνες (το ρακεµικό µίγµα σε ποσοστό 96%, το (R) εναντιοµερές σε ποσοστό > 99 %) και µεταβολίζεται εκτεταµένα (µέσω οξείδωσης και µετατροπής σε γλυκουρονίδια). Οι µεταβολίτες της αποβάλλονται µέσω των νεφρών και της χολής σε περίπου ίδια ποσοστά. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η βικαλουταµίδη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων των ανδρογόνων σε πειραµατόζωα και στους ανθρώπους. Η κυριότερη δευτερεύουσα φαρµακολογική δράση της είναι η επαγωγή των CYP450 εξαρτώµενων οξειδασών µικτής δράσης στο συκώτι. Ενζυµική επαγωγή δεν έχει διαπιστωθεί στους ανθρώπους. Μεταβολές στα όργανα-στόχους στα πειραµατόζωα σχετίζονται εµφανώς µε την πρωταρχική και τη δευτερεύουσα φαρµακολογική δράση της βικαλουταµίδης. Οι µεταβολές αυτές συνιστούν εκφυλισµό των ανδρογονο-εξαρτώµενων ιστών, θυλακοειδές αδένωµα του θυρεοειδούς, υπερπλασίες και νεοπλασίες των ηπατικών κυττάρων και των κυττάρων Leydig ή καρκίνο, διαταραχές της σεξουαλικής διαφοροποίησης των αρσενικών απογόνων και αντιστρεπτή εξασθένιση της ανδρικής γονιµότητας. Γονοτοξικές µελέτες δεν αποκάλυψαν κάποια µεταλλαξιογόνο δράση της βικαλουταµίδης. Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε µελέτες µε πειραµατόζωα δεν θεωρείται ότι σχετίζονται µε τη θεραπεία ασθενών µε προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου Lactose monohydrate Crospovidone Povidone Magnesium stearate Sodium laurylsulfate. Επικάλυψη Lactose monohydrate Hypromellose Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171). 6.2 Ασυµβατότητες Δεν εφαρµόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 24 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Το προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κουτιά µε blisters από PVC/PE/PVDC/φύλλο αλουµινίου, που περιέχουν 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 ή 280 δισκία. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 5

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις για την απόρριψη Δεν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις. 7. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕLPEN AE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95 190 09 Πικέρµι Αττικής. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 73204/9-11-2007. 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 73204/9-11-2007. 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 9.11. 2007. BIKALEN FC.TAB 50MG/TAB BTx 28 (BLISTERS): Λ.Τ. 132,17, Χ.Τ. 89,82, Ν.Τ. 78,14 6