Mηχανισμοί πρόκλησης φλεγμονωδών αντιδράσεων στην ενιαία αναπνευστική οδό

Otorhinolaryngologia - Head and Neck Surgery Issue 41, July - August - September 2010, pages 25-32 REVIEW Mηχανισμοί πρόκλησης φλεγμονωδών αντιδράσεων στην ενιαία αναπνευστική οδό Εμμανουήλ Προκοπάκης, Επιμελητής Α - Ελευθέριος Κουδουναράκης, Ειδικευόμενος Ιωάννης Παπαδάκης, Ειδικευόμενος - Γεώργιος Βελεγράκης, Καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου Συγγραφέας επικοινωνίας: Γεώργιος Α. Βελεγράκης, Καθηγητής ΩΡΛ, ΩΡΛ Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, 71110 Ηράκλειο, Κρήτη. Τηλ:+30 2810392680, Fax:+30 2810542106, Email: gvel@med.uoc.gr Περίληψη Η ανατομική συνέχεια του ανώτερου με το κατώτερο αναπνευστικό συμβάλλει ώστε η φλεγμονή σε ένα σημείο του αεραγωγού να επηρεάζει την ομοιόσταση και στην υπόλοιπη αναπνευστική οδό. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτής της αλληλεπίδρασης έχουν μελετηθεί πρωταρχικά στην αλλεργική νόσο, αποκαλύπτοντας ενεργοποίηση της συστηματικής ανοσίας και επαγωγή της απομακρυσμένης φλεγμονής. Οι φλεγμονώδεις καταστάσεις της ρινός και γενικότερα του ανώτερου αναπνευστικού έχουν αρνητικό αντίκτυπο στο κατώτερο αναπνευστικό. Πολύ συχνά, η ρινοκολπίτιδα σχετίζεται με το άσθμα και τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Στη ρινοκολπίτιδα η διαταραχή στον καθαρισμό, την εφύγρανση και τη θέρμανση του εισπνεόμενου αέρα μπορεί να είναι υπεύθυνη για την παθολογία στους βρόγχους. Η καταστολή της ρινοκολπικής φλεγμονής μέσω φαρμακευτικής και/ή χειρουργικής αντιμετώπισης συνεπάγεται ένα ευεργετικό αποτέλεσμα και στη θεραπεία της νόσου στο κατώτερο αναπνευστικό. Παρουσιάζουμε μία σύγχρονη σύνοψη σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις του ανώτερου με τον κατώτερο αεραγωγό, πέρα από την αλλεργική νόσο. Λέξεις κλειδιά: Ρινίτις, Ρινοκολπίτις, Άσθμα, ΧΑΠ, Ενιαίος αεραγωγός. Εισαγωγή Η μύτη διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ομοιόσταση των βρόγχων λόγω της ανατομικής της θέσης στην είσοδο του αεραγωγού. 1 Μέσω της θέρμανσης, της εφύγρανσης και του φιλτραρίσματος του εισπνεόμενου αέρα, η μύτη είναι σημαντική για την προστασία των κατώτερων αεραγωγών σε συνεχείς φλεγμονώδεις και μη διεγέρτες. Η μύτη και οι βρόγχοι συνδέονται ανατομικά, καλυπτόμενοι από ψευδοπολύστιβο αναπνευστικό επιθήλιο, και εφοδιασμένοι με ένα δίκτυο συγγενών και επίκτητων ανοσολογικών αμυντικών μηχανισμών. Πιστεύεται ότι καταστάσεις της μύτης που προκαλούν ρινική απόφραξη, στάση των ρινικών εκκρίσεων και/ή λοίμωξη του βλεννογόνου της ρινός και των παραρρινίων κόλπων μπορεί να συμμετέχουν ή ακόμη και να επάγουν παθολογία στον κατώτερο αεραγωγό σε επιρρεπή άτομα. 2 Οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις όπως το κοινό κρυολόγημα και η οξεία, μη ιογενής ρινοκολπίτιδα σχετίζονται με ρινική συμφόρηση και/ή εκκρίσεις στους παραρρίνιους κόλπους, που διαταράσσουν την προστατευτική λειτουργία που η μύτη προσφέρει στους κατώτερους αεραγωγούς. 3 Στη χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, η προστατευτική λειτουργία της ρινός προς τους κατώτερους αεραγωγούς παρακάμπτεται λόγω της ρινικής απόφραξης. Παρόλα αυτά, η ρινοβρογχική αλληλεπίδραση σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η αλλεργική ρινίτιδα δεν περιορίζεται μόνο στα αποτελέσματα της διαταραγμένης ρινικής αναπνοής πάνω στους βρόγχους. Εκτός της άμεσης ανατομικής σχέσης, η μύτη και οι βρόγχοι επικοινωνούν με έμμεσους μηχανισμούς. Η επαφή με το αλλεργιογόνο σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής IgE αντισωμάτων με συστηματική αύξηση στα επίπεδα των ειδικών έναντι ΙgE με συνοδά υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα. Όπως και στην αλλεργική ρινίτιδα, η ρινοκολπίτιδα σχετίζεται με μια γνωστή συστηματική φλεγμονή που συμμετέχει στη φλεγμονώδη σύνδεση μεταξύ ρινός και βρόγχων. Η φλεγμονή που παρατηρείται στη χρόνια ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες συνδέεται με υψηλά επίπεδα ιντερλευκίνης IL-5 στο αίμα και αυξημένη παραγωγή ηωσινοφίλων στο μυελό των οστών. 4 Τα τελευταία χρόνια, η αλληλεπίδραση μεταξύ φλεμονής του ανώτερου και κατώτερου αεραγωγού έχει αποτελέσει το αντικείμενο δύο σπουδαίων δημοσιεύσεων: της ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) και της ΕPOS (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007) 25

για την αλλεργική ρινίτιδα και ρινοκολπίτιδα, αντίστοιχα. 3,5 Και οι δύο παρέχουν μία σύνοψη της σύγχρονης γνώσης πάνω στη ρινοβρογχική αλληλεπίδραση μεταξύ αλλεργικής ρινίτιδας και ρινοκολπίτιδας. Βασιζόμενες στις νέες απόψεις σχετικά με τη στενή σχέση μεταξύ ρινικής και βρογχικής φλεγμονής, διάφορες διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές προσφέρονται για την καλύτερη προσέγγιση αυτών των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών με χρόνια νόσο του ανώτερου αναπνευστικού, μία σημαντική ομάδα παρουσιάζεται με σοβαρή νόσο του ανώτερου αναπνευστικού και συμπτώματα που ελέγχονται ανεπαρκώς παρά την κατάλληλη, σύμφωνα με τις προδιαγραφές, φαρμακευτική αγωγή. 6 Σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του ανώτερου αναπνευστικού μπορεί να υπάρχει υποκείμενη αλλεργική ή μη αλλεργική ρινίτιδα, επαγγελματική ρινίτιδα και ρινοκολπίτιδα με/χωρίς πολύποδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται η πλήρης εκτίμηση της παθολογίας των παραρρινίων με συναξιολόγηση των βρογχικών συμπτωμάτων. Μη λοιμώδης, μη αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα Εκτιμάται ότι περισσότερο από το 50% των ασθενών με ρινικά συμπτώματα φλεγμονής παρουσιάζονται χωρίς σημεία λοίμωξης ή ενδείξεις αλλεργίας 7. Αυτή η ομάδα των ασθενών με την αποκαλούμενη μη λοιμώδη, μη αλλεργική ρινίτιδα έχει χρόνια συμπτώματα από τη μύτη, τα οποία δεν προκαλούνται αποδεδειγμένα από IgE εξαρτώμενους μηχανισμούς ή δεν σχετίζονται ειδικά με δομική δυσμορφία. Αρκετές υποομάδες έχουν αναγνωριστεί σε αυτούς τους ασθενείς: ορμονική ρινίτιδα, φαρμακευτική ρινίτιδα, επαγόμενη από χημικά ή επαγγελματική ρινίτιδα και κρυφή αλλεργική ρινίτιδα που χαρακτηρίζεται από τοπική παραγωγή IgE με θετική δοκιμασία πρόκλησης με αλλεργιογόνο. 8 Μετά τον αποκλεισμό των τελευταίων διαγνώσεων, μία ξεχωριστή ομάδα ασθενών χαρακτηρίζεται από τη διάγνωση της ιδιοπαθούς ρινίτιδας. Λόγω της ετερογένειας της παθοφυσιολογίας των ασθενών με μη λοιμώδη, μη αλλεργική ρινίτιδα, η σύγχρονη γνώση της επιδημιολογίας και της παθοφυσιολογικής συσχέτισης με τη φλεγμονή του κατώτερου αναπνευστικού είναι περιορισμένη. Ρινοκολπίτιδα και άσθμα Το βρογχικό άσθμα θεωρείται μια νόσος που πολύ συχνά συνυπάρχει με τη ρινοκολπίτιδα. 3 Έως και 50% των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα έχει αναφερθεί ότι παρουσιάζονται κλινικά με άσθμα. 1 Επιπρόσθετα, η πλειοψηφία των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα που δεν αναφέρουν άσθμα παρουσιάζουν βρογχική υπεραντιδραστικότητα, όταν υποβάλλονται στη δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη. 9 Με αυτόν τον τρόπο, οι Ponikau και συν. συμπέραναν ότι το 91% των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα είχαν άσθμα ή αυξημένη βρογχική αντιδραστικότητα. 9 Άλλοι ανέφεραν ότι το 60% των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα είχε και εμπλοκή του κατώτερου αναπνευστικού σύμφωνα με το ιστορικό, τις λειτουργικές πνευμονικές δοκιμασίες και τη δοκιμασία πρόκλησης με ισταμίνη. 3 Αντιστρόφως, ρινοκολπικά συμπτώματα αναφέρονται συχνά σε ασθματικούς ασθενείς, φτάνοντας μέχρι και το 80% σε μερικές μελέτες. Επίσης, η ακτινολογική απεικόνιση των κόλπων έχει αναδείξει πάχυνση του βλεννογόνου των κόλπων σε ποσοστό έως και 84% των ασθενών με σοβαρό άσθμα. Αυτά όμως τα επιδημιολογικά και ακτινολογικά δεδομένα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, λόγω πιθανής θετικής προκατάληψης. 3 Η σύγχρονη άποψη για τη χρόνια ρινοκολπίτιδα φαίνεται ότι περιλαμβάνει μία πολυπαραγοντική αιτιολογία, στην οποία παράγοντες του ξενιστή (πχ ανατομικοί, τοπική άμυνα και ανοσολογικοί παράγοντες) δρούν συνεργειακά με μικροβιακούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. 3 Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της χρόνιας ρινοκολπίτιδας και του άσθματος αλληλεπικαλύπτονται σε μεγάλο βαθμό. 3 Ετερογενής ηωσινοφιλική φλεγμονή και χαρακτηριστικά αναδόμησης του αεραγωγού (π.χ. απομάκρυνση επιθηλίου και πάχυνση της βασικής μεμβράνης) παρατηρούνται στο βλεννογόνο ασθενών με άσθμα και χρόνια ρινοκολπίτιδα. Η παρουσία των κυτταροκινών στον ιστό των κόλπων ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα προσομοιάζει σημαντικά με εκείνη του βρογχικού ιστού στο άσθμα, γεγονός που θα μπορούσε να ερμηνεύσει την παρουσία ηωσινοφίλων και στις δύο καταστάσεις. Για αυτό το λόγο, οι πρωτεΐνες αποκοκκίωσης των ηωσινοφίλων μπορεί να προκαλούν βλάβες σε παρακείμενες δομές και να επάγουν συμπτώματα στο σημείο του αναπνευστικού που βρίσκονται. Τέλος, εκπλύματα από ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα έδειξαν ότι τα ηωσινόφιλα αποτελούν τον κυρίαρχο κυτταρικό τύπο στα ρινικά και βρογχοκυψελιδικά εκπλύματα στην υποομάδα των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα και άσθμα. 10 Επιπρόσθετα των ομοιοτήτων της παθοφυσιολογίας, η ρινοκολπίτιδα είναι αιτιολογικά συνδεδεμένη με το βρογχικό άσθμα και το αντίθετο. Στην περίπτωση της αλλεργικής φλεγμονής του αναπνευστικού, η ρινοκολπίτιδα και το άσθμα μπορεί να επηρεαστούν μεταξύ τους μέσω μίας συστηματικής οδού, στην οποία εμπλέκονται η IL-5 και ο μυελός των οστών. Τόσο στην χρόνια ρινοκολπίτιδα όσο και στο αλλεργικό άσθμα, παρόμοιοι προφλεγμονώδεις δείκτες ανιχνεύοντια στο αίμα. Πρόσφατα, η εφαρμογή στη μύτη της εντεροτοξίνης Β του Staphylococcus aureus φάνηκε ότι επιτείνει την επαγόμενη από το αλλεργιογόνο βρογχική ηωσινοφιλία στο μοντέλο του επίμυος. 11 Σε αυτήν την περίπτωση, η επαφή του βλεννογόνου με την εντεροτοξίνη Β προκάλεσε συστηματική απελευθέρωση της IL-4, IL-5 και IL-13, οδηγώντας έτσι στην επιδείνωση του πειραματικά προκαλούμενου άσθματος. Παρόλα αυτά, η αλληλεπίδραση μεταξύ ρινοκολπίτιδας και άσθματος δεν είναι πάντα παρούσα κλινικά και δεν υπάρχει κάποια εμπεριστατωμένη συσχέτιση μεταξύ ανωμαλιών στην υπολογιστική τομογραφία, την 26

ηωσινοφιλία στα πτύελα και την πνευμονική λειτουργία. 3 Η ενδοσκοπική χειρουργική των παραρρινίων κόλπων (EΧΠΚ) για την αντιμετώπιση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας είναι συχνά επιτυχής όσον αφορά τα ρινοκολπικά συμπτώματα, αλλά μπορεί επίσης να βελτιώσει και τα βρογχικά συμπτώματα και να οδηγήσει σε μείωση της ανάγκης για χρήση φαρμακευτικών σκευασμάτων. 1 Μετά από μία μέση περίοδο παρακολούθησης περίπου 6,5 ετών, 90% των ασθματικών ασθενών ανέφεραν ότι το άσθμα τους είχε βελτιωθεί σε σχέση με την περίοδο πριν από το χειρουργείο, με μείωση των εξάρσεων του άσθματος και της ανάγκης για χρήση φαρμάκων. 12 Επίσης, στα παιδιά με ρινοκολπίτιδα και άσθμα, η χειρουργική των παραρρινίων βελτιώνει την κλινική πορεία του του άσθματος, όπως αυτό αντανακλάται από τη μείωση του αριθμού νοσηλειών λόγω άσθματος και των χαμένων ημερών από το σχολείο. 13 Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι η πνευμονική λειτουργία μερικών ασθενών με άσθμα και χρόνια ρινοκολπίτιδα βελτιώνεται με την ενδοσκοπική χειρουργική, κάτι το οποίο απορρίπτεται από άλλους. 1 Είναι αξιοσημείωτο ότι δε δείχνουν όλες οι μελέτες ευεργετική επίδραση της ενδοσκοπικής χειρουργικής στο άσθμα. Αυτή η ασυμφωνία των αποτελεσμάτων μεταξύ μελετών οφείλεται στην ετερογένεια και το μικρό αριθμό ασθενών που περιλαμβάνονται σε αυτές, καθώς και στις διαφορετικές παραμέτρους αξιολόγησης των αποτελεσμάτων που μελετώνται. Είναι αξιοσημείωτο επίσης ότι η ύπαρξη νόσου του κατώτερου αναπνευστικού μπορεί να επηρεάσει αρνητικά το αποτέλεσμα της ενδοσκοπικής χειρουργικής. Τα αποτελέσματα μετά από ενδοσκοπική χειρουργική δύναται να είναι σημαντικά χειρότερα στην ομάδα των ασθματικών ασθενών σε σύγκριση με τους μη ασθματικούς. 1 Επιπλέον, φτωχά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με άσθμα και δυσανεξία στην ασπιρίνη. 13, 14 Παρόλα αυτά, άλλοι συγγραφείς αναφέρουν ότι το άσθμα δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για το φτωχό αποτέλεσμα στη βελτίωση των συμπτωμάτων μίας ενδοσκοπικής επέμβασης των παραρρινίων ή επανάληψης αυτής. Σε μία σειρά 120 ασθενών που υποβλήθηκαν σε EΧΠΚ, ο Kennedy 15 ανέφερε ότι το άσθμα δεν επηρέασε το αποτέλεσμα της ΕΧΠΚ, όταν γινόταν σύγκριση μεταξύ ασθενών με νόσο των παραρρινίων ίδιας βαρύτητας, με εξαίρεση τους ασθενείς με τη βαρύτερη νόσο, στους οποίους το άσθμα επηρέαζε δυσμενώς το αποτέλεσμα. Μέχρι πρόσφατα, δεν υπήρχαν μελέτες που να αποδεικνύουν την ευεργετική επίδραση της φαρμακευτικής θεραπείας για τη χρόνια ρινοκολπίτιδα στο βρογχικό άσθμα. Οι Ragab και συν. δημοσίευσαν την πρώτη προοπτική μελέτη της χειρουργικής έναντι της φαρμακευτικής θεραπείας σε 43 ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με/ χωρίς ρινικούς πολύποδες και άσθμα. 16 Η φαρμακευτική θεραπεία περιελάμβανε τη λήψη για 12 εβδομάδες ερυθρομυκίνης, ρινοπλύσεις με αλκαλικό διάλυμα και σκευάσματα ενδορρινικών κορτικοστεροειδών, ενώ στη συνέχεια η λήψη των ενδορρινικών κορτικοστεροειδών προσαρμοζόταν στην κλινική πορεία του ασθενούς. Η ομάδα που υποβλήθηκε σε χειρουργική θεραπεία αντιμετωπίστηκε με EΧΠΚ, την οποία ακολούθησε αγωγή για 2 εβδομάδες με ερυθρομυκίνη, ρινοπλύσεις με αλκαλικό διάλυμα και ενδορρινική χορήγηση κορτικοστεροειδών στη συνέχεια 3 μήνες ρινοπλύσεις και ενδορρινικά κορτικοστεροειδή και τέλος ενδορρινικά κορτικοστεροειδή ανάλογα με την κλινική πορεία του ασθενούς. Τα σχήματα της φαρμακευτικής και χειρουργικής θεραπείας για την αντιμετώπιση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας συσχετίζονταν με υποκειμενική και αντικειμενική βελτίωση της βαρύτητας του άσθματος. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι η βελτίωση των συμπτωμάτων του ανώτερου αναπνευστικού συσχετιζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος και καλύτερο έλεγχο αυτού. Σε μία σειρά 120 ασθενών που υποβλήθηκαν σε EΧΠΚ, ο Kennedy ανέφερε ότι το άσθμα δεν επηρέασε το αποτέλεσμα της ΕΧΠΚ, όταν γινόταν σύγκριση μεταξύ ασθενών με νόσο των παραρρινίων ίδιας βαρύτητας, με εξαίρεση τους ασθενείς με τη βαρύτερη νόσο, στους οποίους το άσθμα επηρέαζε δυσμενώς το αποτέλεσμα. Ρινικοί πολύποδες και άσθμα Ένα ποσοστό 7% των ασθενών με άσθμα έχει και ρινικούς πολύποδες. 1 Στο μη ατοπικό άσθμα και στο άσθμα όψιμης έναρξης, οι ρινικοί πολύποδες διαγιγνώσκονται συχνότερα (10%-15%). Το άσθμα που επάγεται από την ασπιρίνη αποτελεί ένα ξεχωριστό κλινικό σύνδρομο, χαρακτηριζόμενο από την τριάδα της ευαισθησίας στην ασπιρίνη, του άσθματος και της ρινικής πολυποδίασης, με επιπολασμό που υπολογίζεται περίπου στο 1% για τον γενικό πληθυσμό και 10% για τους ασθματικούς. 1 Προς το παρόν, η αιτιολογία των ρινικών πολυπόδων παραμένει αβέβαιη. 3 Καθώς οι ρινικοί πολύποδες αντιπροσωπεύουν μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο που επηρεάζει τον βλεννογόνο των ηθμοειδών κυψελών σε επιρρεπείς ασθενείς, μπορεί κανείς να υποθέσει ότι αερομεταφερόμενοι μικροοργανισμοί μπορεί να επάγουν ή να επιτείνουν τη φλεγμονή που παρατηρείται στη ρινική πολυποδίαση. Πρόσφατα δεδομένα προέκυψαν σχετικά με την παθολογία των ρινικών πολυπόδων με την ανάδειξη αυξημένου αποικισμού των πολυπόδων από Staphylococcus aureus και ειδικών IgE έναντι εντεροτοξινών του S. aureus στον ιστό των πολυπόδων. 17 Είναι επίσης ενδιαφέρον ότι ο βαθμός αποικισμού και της παρουσίας IgE στους ρινικούς πολύποδες ήταν αυ- 27

Οι περισσότερες εξάρσεις του άσθματος προκαλούνται από ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Όταν χρησιμοποιούνται ευαίσθητες μέθοδοι, όπως PCR (Polymerase Chain Reaction) αντίστροφης μεταγραφής, οι ιοί ανιχνεύονται στο 80% των παιδιών σχολικής ηλικίας και στο 50% των εξάρσεων άσθματος στους ενήλικες. Ο ρινοϊός αποτελεί το συχνότερα ανιχνευόμενο παθογόνο αίτιο. 21 Η αιτιακή σχέση μεταξύ λοίμωξης από τον ρινοϊό και εξάρσεων του άσθματος έχει αποδειχθεί σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης. ξημένος σε ασθενείς και συνυπάρχον άσθμα ή ευαισθησία στην ασπιρίνη. Με την υπεραντιγονική τους δραστηριότητα, οι εντεροτοξίνες μπορεί να ενεργοποιήσουν φλεγμονώδη κύτταρα κατά ένα μη ειδικό τρόπο σε σχέση με το αντιγόνο. Οι Hellings και συν. 11 απέδειξαν πρόσφατα ότι η ρινική εφαρμογή εντεροτοξίνης B του S. aureus είναι δυνατό να επιτείνει την πειραματική αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα, με αύξηση στα βρογχικά και συστηματικά επίπεδα της τύπου 2 κυτταροκίνης των Τ-βοηθητικών κυττάρων. Πέρα από τις βακτηριακές εντεροτοξίνες, οι Ponikau και συν. ανέφεραν έναν δυνητικά σημαντικό ρόλο των μυκήτων, ιδιαίτερα της Alternaria, στο σχηματισμό των ρινικών πολυπόδων. 18 Με την ικανότητά της να επάγει την αποκοκκίωση των ηωσινοφίλων, η Alternatia μπορεί να συμμετέχει στο φλεγμονώδες φάσμα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με /χωρίς πολύποδες. Μέχρι σήμερα δεν έχει τεκμηριωθεί αν τα μικροβιακά ερεθίσματα μπορεί να αντιπροσωπεύουν την αιτιολογία του σχηαμτισμού των πολυπόδων ή αν ο αποικισμός από μικροοργανισμούς ευνοείται από την παρουσία των πολυπόδων. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν μελέτες της επίδρασης της φαρμακευτικής θεραπείας στους ρινικούς πολύποδες σε ασθενείς με άσθμα. Για αυτό το λόγο, καλά σχεδιασμένες δοκιμές πάνω στη χρήση των αντιβιοτικών, τη θεραπεία με εμβολιασμό και τη θεραπεία με αναστολείς των λευκοτριενίων σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες και άσθμα είναι εγγυημένες. Μετά από ESS σε ασθενείς με πολύποδες και συνυπάρχον άσθμα, παρατηρείται σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία και μείωση στα συστηματικά στεροειδή, κάτι που δεν ίσχυε για τους ασθενείς με άσθμα επαγόμενο από την ασπιρίνη. 19 Κοινό κρυολόγημα και νόσος του κατώτερου αναπνευστικού Ως κοινό κρυολόγημα ορίζεται η αιφνίδια έναρξη δύο ή περισσότερων συμπτωμάτων, ένα εκ των οποίων πρέπει να είναι η ρινική συμφόρηση/απόφραξη ή οι ρινικές εκκρίσεις (ρινόρροια ή οπισθορρινική καταρροή), με ή χωρίς άλγος προσώπου ή διαταραχή της όσφρησης. 3 Το κοινό κρυολόγημα αποτελεί περίπου το 50% όλων των νοσημάτων και προσβάλλει συχνότερα βρέφη. 20 Εκτός της πρόκλησης συμτωμάτων από τα παραρρίνια, το κοινό κρυολόγημα οδηγεί και σε εξάρσεις παθήσεων του κατώτερου αναπνευστικού, όπως το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Οι περισσότερες εξάρσεις του άσθματος προκαλούνται από ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Όταν χρησιμοποιούνται ευαίσθητες μέθοδοι, όπως PCR (Polymerase Chain Reaction) αντίστροφης μεταγραφής, οι ιοί ανιχνεύονται στο 80% των παιδιών σχολικής ηλικίας και στο 50% των εξάρσεων άσθματος στους ενήλικες. Ο ρινοϊός αποτελεί το συχνότερα ανιχνευόμενο παθογόνο αίτιο. 21 Η αιτιακή σχέση μεταξύ λοίμωξης από τον ρινοϊό και εξάρσεων του άσθματος έχει αποδειχθεί σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης. Μετά από νεφελοποίηση εναιωρήματος ρινοϊού 16, οι ασθματικοί ασθενείς αναπτύσσουν συμπτώματα ρινίτιδας με ταυτόχρονη επιδείνωση της ασθματικής τους κατάστασης. 22 Επιπλέον, μετά από πειραματική λοίμωξη με ρινοϊό παρατηρείται μείωση του βίαια εκπνεόμενου όγκου το 1ο δευτερόλεπτο (FEV1), αυξημένη αντιδραστικότητα του αεραγωγού και έντονη ηωσινοφιλική φλεγμονή των βρόγχων. Ακόμη και σε μη ασθματικούς ασθενείς με ατοπική ρινίτιδα, ο ενοφθαλμισμός με ρινοϊό αυξάνει την αντιδραστικότητα του αεραγωγού και προκαλεί πτώση του FEV 1. 23 Επιπροσθέτως της πρόκλησης των περισσότερων επεισοδίων συριγμού στους ασθματικούς, το κοινό κρυολόγημα συνδέεται με πάνω από 40% των εξάρσεων της ΧΑΠ, με τον ρινοϊό να αποτελεί και πάλι το πιο συχνό παθογόνο. 24 Οι μηχανισμοί των επαγόμενων από ιούς εξάρσεων του άσθματος και της ΧΑΠ δεν εχουν κατανοηθεί πλήρως. Ένα από τα κύρια θέματα είναι το εάν οι ρινοϊοί φτάνουν και πολλαπλασιάζονται στο κατώτερο αναπνευστικό, προκαλώντας συμπτώματα από τους κατώτερους αεραγωγούς μέσω άμεσης λοίμωξης, ή αν άλλοι έμμεσοι μηχανισμοί προκαλούν την έξαρση των παθήσεων του κατώτερου αναπνευστικού. Πρόσφα- 28

τες ενδείξεις υποστηρίζουν την πρώτη υπόθεση. Η παρουσία του ρινοϊού σε δείγματα βιοψίας βρόγχων μετά από πειραματική λοίμωξη σε εθελοντές επιβεβαιώθηκε με in situ υβριδισμό και ανοσοϊστοχημεία. 25 Παρόλα αυτά, η σημασία της διείσδυσης στους βρόγχους και του πολλαπλασιασμού του ρινοϊού κατά τη φυσική πορεία της λοίμωξης παραμένει αβέβαιη. Σχεδόν το 90% των ρινοϊών προσβάλλουν τα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού μέσω σύνδεσης στον υποδοχέα ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), με επακόλουθη ενδοκυττάρια διεύσδυση και πολλαπλασιασμό. Ο ρινοϊός αυξάνει την έκφραση του ICAM-1 μέσω μηχανισμών εξαρτόμενων από τον NF-κΒ (nuclear factorκβ), ενισχύοντας με αυτόν τον τρόπο την ίδια τη λοιμογονικότητά του και προάγωντας τη διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα. Σε καλλιέργειες βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων, η λοίμωξη από ρινοϊό επάγει τη έκκριση διαφόρων προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημοκινών, όπως οι ιντερκλευκίνες IL-6, IL-8, IL-16 και RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε χημειοταξία και ενεργοποίηση ουδετερόφιλων, λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων και ηωσινοφίλων, ενισχύοντας έτσι τη φλεγμονή του κατώτερου αναπνευστικού. 26 Επιπροσθέτως της άμεσης επίδρασης του ρινοϊού στα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα, έμμεσοι μηχανισμοί θα μπορούσαν να παίζουν ρόλο στην επίταση της φλεγμονής του κατώτερου αναπνευστικού κατά τη διάρκεια του κοινού κρυολογήματος. Μετά από πειραματική λοίμωξη με τον ρινοϊό 16 σε αλλεργικά άτομα, τα επίπεδα του GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) αυξάνονται όχι μόνο στις ρινικές εκκρίσεις αλλά και στο αίμα. Τα επίπεδα του GM-CSF στον ορό σχετίζονται με την ουδετεροφιλία του αίματος, γεγονός που συνιστά ότι ο GM-CSF δρα στο μυελό των οστών για την αύξηση της ουδετεροφιλίας του αίματος. 27 Πέρα από την προφλεγμονώδη επίδραση του ρινοϊού στο αναπνευστικό επιθήλιο, παράγοντες του ξενιστή διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των οξέων εξάρσεων. Έχουν περιγραφεί αρκετοί παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με την πρόκληση σοβαρότερων ιογενών εξάρσεων των παθήσεων του κατώτερου αναπνεστικού, στους οποίους περιλαμβάνονται η ηλικία (βρέφος ή μεγαλύτερος ενήλικας), το κάπνισμα και η ύπαρξη χαμηλών τίτλων αντισωμάτων έναντι του ρινοϊού. 27 Επιπλέον, ασθματικοί ασθενείς με ατοπία είναι περισσότερο επιρρεπείς σε συριγμό που επάγεται από ιό, πιθανώς λόγω μικρότερης παραγωγής ιντερφερόνης-γ σε απάντηση στον ρινοϊό, γεγονός το οποίο αντανακλά μία ανεπαρκή ανοσολογική απάντηση τύπου 1 από τα βοηθητικά Τ κύτταρα. Παρόλα αυτά, οι Avila και συν. απέδειξαν μία καθυστερημένη έναρξη των συμπτωμάτων του κρυολογήματος και βράχυνση της διάρκειάς τους, όταν ο ενοφθαλμισμός με τον ρινοϊό ακολουθούσε την πρόκληση με αλλεργιογόνο σε άτομα με αλλεργική ρινίτιδα. Σε αυτή την πειραματική κατάσταση, η αλλεργική φλεγμονή μπορεί να δρα προστατευτικά έναντι της λοίμωξης από τον ρινοϊό, εξαρτώμενη πιθανώς από το χρόνο και την ένταση της έκθεσης στο αλλεργιογόνο. 28 Παρόλο που οι οξείες ιογενείς εξάρσεις αποτελούν ένα σημαντικό μέρος της βαρύτητας του άσθματος και της ΧΑΠ, οι διαθέσιμες θεραπείες που υπάρχουν σήμερα είναι ανεπαρκείς. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με το ανώτερο αναπνευστικό δεν είναι απειλητικά για τη ζωή, αλλά είναι αυτοπεριοριζόμενα. Για αυτό το λόγο, η αντιμετώπιση των υποκειμενικών ενοχλημάτων από το ανώτερο αναπνευστικό στηρίζεται στη συμπτωματική αγωγή (π.χ. αποσυμφορητικά ρινός, πλύσεις της ρινικής κοιλότητας και από του στόματος αναλγητικά εάν είναι απαραίτητο). 3 Για την αντιμετώπιση των εξάρσεων του άσθματος και της ΧΑΠ που επάγονται από ιούς, μπορεί κανείς να στοχεύσει τον ίδιο τον ιό ή το αμυντικό σύστημα του ξενιστή. Δεν υπάρχει κάποιο εμβόλιο έναντι του ρινοϊού, λόγω της μεγάλης ποικιλίας των οροτύπων του ανθρώπινου ρινοϊού. Ένα φάσμα αντιϊκών παραγόντων έχουν δοκιμαστεί σε προκλινικές ή κλινικές δοκιμές, χωρίς να έχουν αποδειχθεί αξιόλογα αποτελέσματα στο άσθμα. Μία άλλη θεραπευτική στρατηγική είναι η αναστολή της φλεγμονώδους απάντησης που προκαλείται από τη λοίμωξη από τον ρινοϊό. Τα γλυκοκορτικοστεροειδή αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας συντήρησης του άσθματος και της ΧΑΠ. Παρόλα αυτά, είναι απογοητευτικά στην αντιμετώπιση της οξείας έξαρσης. Σε επιμένον άσθμα, η καθημερινή χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών έχει μία περιορισμένη μόνο επίδραση στη μείωση των επεισοδίων συριγμού στους ενήλικες και τα παιδιά. Τα κορτικοστεροειδή δεν έχουν σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση των εξάρσεων της ΧΑΠ, καθώς μειώνουν την απόλυτο ρυθμό αποτυχίας της θεραπείας μόλις κατά 10%, αυξάνουν το FEV1 μόνο κατά 100 ml και μειώνουν τη διάρκεια νοσηλείας κατά 1 έως 2 ημέρες. Η αναστολή του NF-κΒ μπορεί επίσης να αποτελεί μία ενδιαφέρουσα θεραπευτική επιλογή, καθώς ο NF-ΚΒ εμπλέκεται στην αύξηση της έκφρασης του ICAM-1, καθώς και στην ενεργοποίηση της μεταγραφής ενός μεγάλου αριθμού προφλεγμονωδών μεσολαβητών που συμμετέχουν στη λοίμωξη από τον ρινοϊό. 29 Παρόλα αυτά, η ανάπτυξη των αναστολέων του NF-κΒ βρίσκεται ακόμη σε πειραματικό στάδιο και παραμένει να διαπιστωθεί αν οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες αυτών των παραγόντων αντιρροπούνται από την ταυτόχρονη αναστολή των προστατευτικών αντιϊκών μεσολαβητών, όπως η ιντερφερόνη. Ρινοκολπίτιδα και Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια. Ένα ποσοστό ασθενών με ΧΑΠ έως και 88% μπορεί να έχει ρινικά συμπτώματα, συνήθως ρινόρροια. 2 Τα ρινικά συμπτώματα σε ασθενείς με ΧΑΠ συ- 29

σχετίζονται με μια γενικότερη διαταραχή της ποιότητας ζωής. Μέχρι σήμερα, υπάρχει μόνο μία μελέτη σε ασθενείς με ΧΑΠ, οι οποίοι παρουσίαζαν συμπτώματα ρινοκολπίτιδας και φλεγμονώδεις μεσολαβητές στη ρινική κοιλότητα. 2 Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ δείχνουν αυξημένα επίπεδα ηωταξίνης και GM-CSF σε υγρό ρινική έκπλυσης σε σύγκριση με τους μάρτυρες.2 Οι Guilemany και συν. ανέφεραν πρόσφατα μία συσχέτιση μεταξύ χρόνιας ρινοκολπίτιδας και ιδιοπαθούς και μεταλοιμώδους βρογχεκτασίας. 30 Επιπρόσθετα, ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα είχαν σοβαρότερου βαθμού βρογχεκτασία, όπως φάνηκε με την υπολογιστική τομογραφία θώρακα. Αυτό που πρέπει να μελετηθεί είναι σε ποιο βαθμό η θεραπεία της ρινοκολπικής νόσου θα επωφελήσει τη βρογχική παθολογία. Αναπάντητα ερωτήματα, μελλοντική έρευνα. Αρκετές ιατρικές ειδικότητες έχουν εμπλακεί στην ιατρική φροντίδα ασθενών με χρόνια πάθηση του αναπνευστικού. Στους ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ, οι γιατροί πρέπει να διερευνήσουν την ύπαρξη συμπτωμάτων ρινίτιδας και ρινοκολπίτιδας. Για αυτό το σκοπό, η χρήση ενός απλού ερωτηματολογίου για την ύπαρξη ρινοκολπικών συμπτωμάτων μπορεί να είναι χρήσιμη για τον γιατρό. Σε περίπτωση θετικού ιστορικού για συμπτώματα του ανώτερου αναπνευστικού, η πρόσθια ρινοσκόπηση, η ενδοσκόπηση της ρινός και/ή η υπολογιστική τομογραφία των παραρρινίων κόλπων μπορούν να βοηθήσουν στη σωστή αξιολόγηση της ανάμιξης του ανώτερου αναπνευστικού στο άσθμα και τη ΧΑΠ. Με άλλα λόγια τα βρογχικά συμπτώματα πρέπει να εκτιμηθούν σε ασθενείς με ρινοκολπίτιδα. Οι λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών αποκαλύπτουν βρογχική υπεραντιδραστικότητα, γεγονός που αναδεικνύει το αντίκτυπο της νόσου του ανώτερου αναπνευστικού στον λεγόμενο ενιαίο αεραγωγό. Παρόλα αυτά, αρκετά στοιχεία απουσιάζουν για να καταλάβουμε πλήρως την αλληλεπίδραση μεταξύ ρινός και βρόγχων, δυσχεραίνοντας έτσι την προσέγγιση των ατόμων με νόσο του ανώτερου και/ή του κατώτερου αναπνευστικού. Για παράδειγμα, δεν μπορούμε να προβλέψουμε για κάθε ασθενή με ρινίτιδα αν και πότε θα οδηγήσει η ρινίτιδα στην ανάπτυξη και βρογχικών συμπτωμάτων. Επομένως, φαίνεται να είναι σημαντικό να αξιολογούμε τη βρογχική λειτουργία σε όλους τους ασθενείς με συμπτωματολογία επίμονης ρινίτιδας. Σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες και συνυπάρχον άσθμα/χαπ δε γνωρίζουμε αν η χειρουργική επέμβαση στους παραρρίνιους κόλπους ή κάποια άλλη φαρμακευτική θεραπεία για τη ρινοκολπίτιδα θα έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην παθολογία του κατώτερου αναπνευστικού. Για αυτό το λόγο, οι προοπτικές κλινικές δοκιμές σχετικά με τα αποτελέσματα της θεραπείας του ανώτερου αναπνευστικού δεν πρέπει να επικεντρώνονται μονάχα στις παραμέτρους της νόσου του ανώτερου αναπνευστικού, αλλά επίσης να συνυπολογίζουν και τα αποτελέσματα της θεραπείας στο κατώτερο αναπνευστικό. Αντιστρόφως, το αντίκτυπο του άσθματος ή της ΧΑΠ στη ρινοκολπίτιδα παραμένει άγνωστο. Καθώς η φλεγμονή του ανώτερου αναπνευστικού φαίνεται να επάγεται από τη βρογχική φλεγμονή, 31 είναι αναγκαία η στενή συνεργασία μεταξύ ωτορινολαρυγγολόγων και πνευμονολόγων για το σχεδιασμό μίας θεραπευτικής στρατηγικής, η οποία θα αποσκοπεί στην επίτευξη της ιδανικής κατάστασης και των δύο τμημάτων του αναπνευστικού. Ένας μικρός αριθμός ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα και άσθμα παρουσιάζουν αντοχή στη συνήθη φαρμακευτική θεραπεία και στη χειρουργική των παραρρινίων. Σε αυτούς τους ασθενείς, η εξέλιξη της νόσου δεν είναι πλήρως κατανοητή. Για αυτό το λόγο, ένα από τα ζητήματα που παραμένουν είναι η διερεύνηση των παραγόντων που συμμετέχουν στο βαρύ άσθμα και τη βαριά χρόνια ρινοκολπίτιδα, όπως είναι η έκθεση σε περιβαλλοντικούς και επαγγελματικούς παράγοντες, η υποκείμενη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και/ή λοίμωξη ή αποικισμός από μικροοργανισμούς. Πρόσφατα, μύκητες και βακτηριακές εντεροτοξίνες συνδέθηκαν με την αιτιολογία των ρινικών πολυπόδων. Η έρευνα στο πεδίο των μικροβιακών παραγόντων και την αλληλεπίδραση με τη βιολογία του αναπνευστικού πρέπει να επεκταθεί στους ιούς και τα άτυπα βακτήρια, όπως το Mycoplasma και τα Chlamydia. Επιπρόσθετα, η κυτταρική προέλευση όπως και οι μηχανισμοί της συστηματικής απελευθέρωσης προφλεγμονωδών μεσολαβητών (π.χ. IL-5 και ηωταξίνης από την εισπνοή αλλεργιογόνου) παραμένει άγνωστη. Αυτό που μένει να διερευνηθεί είναι εάν η συστηματική απελευθερωση αυτών των μεσολαβητών αντιπροσωπεύει διάχυση τοπικά παραγόμενων μορίων ή συστηματική απελευθέρωση από κυκλοφορούντα κύτταρα. Μετά από την πλήρη κατανόηση των μηχανισμών της συστηματικής απελευθέρωσης μεσολαβητών, μπορούν να σχεδιαστούν νέες θεραπευτικές στρατηγικές στοχεύοντας στη μείωση της συστηματικής ανοσολογικής απάντησης και της επίπτωσής της στη νόσο του ενιαίου αεραγωγού. Σχετικά με την κλινική πράξη, υπάρχει η ανάγκη μη επεμβατικών δεικτών φλεγμονής τόσο για το ανώτερο όσο και για το κατώτερο αναπνευστικό. Μεταξύ των μη επεμβατικών βιολογικών δεικτών φλεγμονής, η μέτρηση του ρινικού και βρογχικού μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) πιθανώς αντιπροσωπεύει ένα νέο εργαλείο που μπορεί να εξυπηρετήσει διαγνοστικούς σκοπούς, καθώς και να βοηθήσει προγνωστικά για την επιτυχία της θεραπείας. Σε αντίθεση με την εγκυρότητα των μετρήσεων του ΝΟ στον εκπνεόμενο αέρα στους ασθενείς με άσθμα, 32 ο ρόλος τους στη φλεγμονή του ανώτερου αναπνευστικού πρέπει να διερευνηθεί περισσότερο. Τα προκλητά πτύελα, ένα άλλο διαγνωστικό εργαλείο για έρευ- 30

να, μπορεί να προσφέρει πληροφορίες σχετικά με την εμπλοκή της βρογχικής φλεγμονής σε ασθενείς με νόσο του ανώτερου αναπνευστικού. Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται για την αποσαφήνιση της εγκυρότητάς της στην πρακτική ρινολογία. Συμπεράσματα Η φλεγμονή στο ανώτερο και στο κατώτερο αναπνευστικό έχει κοινή παθιφυσιολογία. Ο ουδός για την ανάπτυξη συμπτωμάτων από το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό σχετίζεται με ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. 33 Η γενετική προδιάθεση, η επιρρέπεια του οργάνου και τα πρότυπα αναπνοής φαίνεται να εμπλέκονται στην ανάπτυξη βρογχικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με ρινοκολπίτιδα. Εξωγενείς παράγοντες όπως η έκθεση σε αλλεργιογόνα στους ατοπικούς ασθενείς, το μικροβιακό περιβάλλον και εργασιακοί παράγοντες μπορεί να εμπλέκονται στη σύνθετη εικόνα της νόσου του ενιαίου αεραγωγού. Πολλά αναπάντητα ερωτήματα σχετίζονται με τη δημιουργία συμπτωμάτων σε ασθενείς με φλεγμονή του αναπνευστικού. Παρόλα αυτά, η ανίχνευση των βρογχικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με φλεγμονή του ανώτερου αναπνευστικού και το αντίστροφο, δυνατόν να αντιπροσωπεύει ένα μεγάλο βήμα προς τη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση. Τα τελευταία χρόνια, έχει παρουσιαστεί έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον σχετικά με την αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA (microsatellite DNA instability, MSI) σε άτομα με αλλεργική ρινίτιδα. Έχει αναφερθεί ότι η αστάθεια αυτή δεν παρατηρείται σε κύτταρα ρινικού βλεννογόνου ατόμων με αλλεργική ρινίτιδα, σε αντίθεση με τα πτύελα ασθενών που πάσχουν από βρογχικό άσθμα. 34 Περισσότερες μελέτες πάνω στο πεδίο αυτό θα προσθέσουν χρήσιμα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση αυτών των δύο παθήσεων. Η πλήρης εκτίμηση της ύπαρξης νόσου του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού σε έναν ασθενή μπορεί να γίνει μόνο μέσα από μία πολυδιάστατη κλινική προσέγγιση που επιτρέπει στους ιατρούς να εξετάσουν και να εκτιμήσουν κλινικά τόσο το ανώτερο όσο και το κατώτερο αναπνευστικό. Η πρόσθια ρινοσκόπηση και η ενδοσκόπηση της ρινός πρέπει να συνδυάζονται με λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων σε ασθενείς με χρόνια διαταραχή του ανώτερου αναπνευστικού. Η εγκυρότητα των μη επεμβατικών παραμέτρων της φλεγμονής του αεραγωγού, όπως η μέτρηση του ΝΟ, και η επιλογή συνδυασμένων στρατηγικών θεραπείας για ασθενείς με νόσο ανώτερου και/ή κατώτερου αναπνευστικού αποτελεί ένα από τα κύρια θέματα της επόμενης δεκαετίας. Η πλήρης εκτίμηση της ύπαρξης νόσου του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού σε έναν ασθενή μπορεί να γίνει μόνο μέσα από μία πολυδιάστατη κλινική προσέγγιση που επιτρέπει στους ιατρούς να εξετάσουν και να εκτιμήσουν κλινικά τόσο το ανώτερο όσο και το κατώτερο αναπνευστικό. Mechanisms of inflammatory response in the united airway. Emmanuel Prokopakis, MD, PhD Eleftherios Koudounarakis, MD Ioannis Papadakis, MD Georgios Velegrakis, MD, PhD Department of Otorhinolaryngology- Head and Neck Surgery University Hospital of Heraklion, Crete, Greece Abstract Current scientific knowledge provide evidence that the upper and lower airway do not have only an anatomic connection, but they are also functionally related. Allergy consists the common link in most studies connecting the inflammatory mechanisms of both upper and lower airway. Numerous inflammatory conditions of the upper airway affect the lower respiratory tract. Most commonly, rhinosinusitis is frequently associated with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Management of the upper airway disease has been proven to be important for the suppression of the inflammation in the lower airway. We review the current literature on the inflammatory mechanisms that participate in the interaction between the upper and lower airway. Key words: Rhinitis; Rhinosinusitis; Asthma; COPD; united airway Βιβλιογραφία 1. Hens G, Hellings PW. The nose: gatekeeper and trigger of bronchial disease. Rhinology 2006, 44:179 187 2. Hens G, Vanaudenaerde BM, Bullens DM, et al. Sinonasal pathology in nonallergic asthma and COPD: united airway disease beyond the scope of allergy. Allergy 2008, 63:261 267 3. Fokkens W, Lund V, Mullol J. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Rhinol Suppl 2007, 20:1-136 4. Denburg JA, Keith PK. Systemic aspects of chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin North Am 2004, 24:87 102 5. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008, 63(Suppl 86):8 160 6. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol 2009, 124:428 433) 7. Bousquet PJ, Leynaert B, Neukirch F, et al. Geographical distribution of atopic rhinitis in the European Community Respiratory Health Survey I. Allergy 2008, 63:1301 1309 8. Rondon C, Romero JJ, Lopez S, et al. Local IgE production and positive nasal provocation test in patients with persistent nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:899 905 9. Ponikau JU, Sherris DA, Kephart GM, et al. Features of airway remodeling and eosinophilic inflammation in chronic rhinosinusitis: is the histopathology similar to asthma? J Allergy Clin Immunol 2003, 112:877 882). 31

10. Ragab A, Clement P, Vincken W. Correlation between the cytology of the nasal middle meatus and BAL in chronic rhinosinusitis. Rhinology 2005, 43:11 17 11. Hellings PW, Hens G, Meyts I, et al. Aggravation of bronchial eosinophilia in mice by nasal and bronchial exposure to Staphylococcus aureus enterotoxin B. Clin Exp Allergy 2006, 36:1063 1071 12. Senior BA, Kennedy DW, Tanabodee J et al. Long-term impact of functional endoscopic sinus surgery on asthma. Otolaryngol Head Neck Surg 1999, 121:66 68 13. Manning SC, Wasserman RL, Silver R, et al. Results of endoscopic sinus surgery in pediatric patients with chronic sinusitis and asthma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994, 120:1142 1145 14. Schaitkin B, May M, Shapiro A, et al. Endoscopic sinus surgery: 4-year follow-up on the first 100 patients. Laryngoscope 1993, 103:1117 1120 15. Kennedy DW. Prognostic factors, outcomes and staging in ethmoid sinus surgery. Laryngoscope 1992, 102:1 18 16. Ragab S, Scadding GK, Lund VJ, Saleh H. Treatment of chronic rhinosinusitis and its effects on asthma. Eur Respir J 2006, 28:68 74 17. Van Zele T, Gevaert P, Watelet JB, et al. Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotoxins is increased in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:981 983 18. Ponikau JU, Sherris DA, Kephart GM, et al. The role of ubiquitous airborne fungi in chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2005, 5:472 476 19. Batra PS, Kern RC, Tripathi A, et al. Outcome analysis of endoscopic sinus surgery in patients with nasal polyps and asthma. Laryngoscope 2003, 113:1703 1706 20. Turner RB. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Ann Allergy Asthma Immunol 1997, 78:531-539; quiz 539-540 21. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ 1995, 310:1225 1229 22. Grunberg K, Timmers MC, de Klerk EP et al. Experimental rhinovirus 16 infection causes variable airway obstruction in subjects with atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999, 160:1375 1380 23. Lemanske RF Jr, Dick EC, Swenson CA et al. Rhinovirus upper respiratory infection increases airway hyperreactivity and late asthmatic reactions. J Clin Invest 1989, 83:1 10 24. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:1618 1623) 25. Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000, 181:1875-1884) (Mosser AG, Vrtis R, Burchell L, et al.: Quantitative and qualitative analysis of rhinovirus infection in bronchial tissues. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:645 651 26. Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000, 181:1875-1884 27. Gern JE. Rhinovirus respiratory infections and asthma. Am J Med 2002, 112 (Suppl 6A):19S 27S 28. Avila PC, Abisheganaden JA, Wong H et al. Effects of allergic inflammation of the nasal mucosa on the severity of rhinovirus 16 cold. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:923 932 29. Edwards MR, Kebadze T, Johnson MW, Johnston SL. New treatment regimens for virus-induced exacerbations of asthma. Pulm Pharmacol Ther 2006, 19:320 334 30. Guilemany JM, Angrill J, Alobid I et al. United airways again: high prevalence of rhinosinusitis and nasal polyps in bronchiectasis. Allergy 2009, 64:790 797 31. Braunstahl GJ, Hellings PW. Nasobronchial interaction mechanisms in allergic airways disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006, 14:176 182 32. Scadding G. Nitric oxide in the airways. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2007, 15:258 263 33. Hellings PW, Prokopakis EP. Global airway disease beyond allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2010 Mar, 10 (2):143-149 34. Karatzanis AD, Samara KD, Zervou M et al. Assessment for microsatellite DNA instability in nasal cytology samples of patients with allergic rhinitis. Am J Rhinol. 2007 Mar-Apr, 21(2):236-240. 32