Μοριακή κυτταρική βιοχημεία Ανοσοποιητικό σύστημα

Transcript

1 Μοριακή κυτταρική βιοχημεία Ανοσοποιητικό σύστημα κωδικός μαθήματος: ETY-335 Χειμερινό εξάμηνο 2014 / 2015 Μαρία Χατζηνικολαΐδου mchatzin@materials.uoc.gr

2 Έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα

3 Η ανοσία είναι η κατάσταση προστασίας ενάντια σε ξένους οργανισμούς ή ουσίες (αντιγόνα). Τα σπονδυλωτά διαθέτουν δύο τύπους ανοσίας, την έμφυτη και την προσαρμοστική. Η έμφυτη ανοσία δεν είναι ειδική για κανένα παθογόνο αλλά αποτελεί μία πρώτη γραμμή άμυνας, που περιλαμβάνει ανατομικούς και φυσιολογικούς φραγμούς και φραγμούς ενδοκυττάρωσης, φαγοκυττάρωσης και φλεγμονής. Η έμφυτη και η προσαρμοστική ανοσία λειτουργούν με συνεργιστικούς και αλληλοεξαρτώμενους τρόπους. Η ενεργοποίηση των έμφυτων ανοσολογικών αποκρίσεων παράγει σήματα που επάγουν και κατευθύνουν τις επακόλουθες προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Οι προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις έχουν τέσσερα ανοσολογικά χαρακτηριστικά: εξειδίκευση, ποικιλομορφία, μνήμη και αναγνώριση εαυτού/μη εαυτού. Ο υψηλός βαθμός εξειδίκευσης της προσαρμοστικής ανοσίας πηγάζει από τις δραστηριότητες μορίων (αντισώματα και υποδοχείς Τ κυττάρων) που αναγνωρίζουν και δεσμεύουν ειδικά αντιγόνα. Τα αντισώματα αναγνωρίζουν και αλληλεπιδρούν άμεσα με το αντιγόνο. Οι υποδοχείς των Τ κυττάρων αναγνωρίζουν αντιγόνο μόνον όταν αυτό είναι συνδεδεμένο με μόρια τάξης Ι ή τάξης ΙΙ του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC).

4 Οι δύο κύριοι υποπληθυσμοί T λεμφοκυττάρων είναι τα CD4 + T βοηθητικά (Τ Η ) κύτταρα και τα CD8 + κυτταροτοξικά T (Τ C ) κύτταρα. Τα Τ Η κύτταρα εκκρίνουν κυτταροκίνες που ρυθμίζουν την ανοσολογική απόκριση μετά την αναγνώριση του αντιγόνου σε συνδυασμό με μόρια MHC II. Τα T C κύτταρα αναγνωρίζουν αντιγόνο συνδυασμένο με μόρια MHC I και παράγουν τα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα που έχουν κυτταροτοξική ικανότητα. Εξωγενή (εξωκυτταρικά) αντιγόνα εισέρχονται και διασπώνται σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, Β κύτταρα και δενδριτικά κύτταρα). Τα αντιγονικά πεπτίδια που προκύπτουν σχηματίζουν σύμπλοκα με μόρια MHC II και στη συνέχεια παρουσιάζονται στην κυτταρική επιφάνεια. Ενδογενή (ενδοκυτταρικά) αντιγόνα (π.χ. ιικές και καρκινικές πρωτεΐνες που παράγονται σε τροποποιημένα εαυτά κύτταρα) διασπώνται στο κυτταρόπλασμα και στη συνέχεια παρουσιάζονται με μόρια MHC I στην κυτταρική επιφάνεια.

5 Το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει χυμικές και κυτταρομεσολαβητικές αποκρίσεις. Η χυμική απόκριση είναι η πιο αποδοτική για την εξάλειψη εξωγενών αντιγόνων, ενώ η κυτταρομεσολαβητική για την εξάλειψη ενδογενών αντιγόνων. Ενώ το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα έχει εξευρεθεί μόνο στα σπονδυλωτά, η έμφυτη ανοσία έχει δειχθεί σε πολύ διαφορετικούς οργανισμούς όπως τα έντομα, οι γαιοσκώληκες και τα ανώτερα φυτά. Δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν κοινές ασθένειες όπως η αλλεργία ή το άσθμα. Η απώλεια της ανοσολογικής λειτουργίας καθιστά τον ξενιστή ευαίσθητο στη μόλυνση. Στην αυτοανοσία, το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται σε κύτταρα ή ιστούς του ξενιστή.

6 Ανοσοποιητικό σύστημα Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένα σύστημα οργάνων που είναι υπεύθυνο για την άμυνα του οργανισμού. Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από πολλά διαφορετικά όργανα και ιστούς. Τα σημαντικότερα από αυτά είναι - ο μυελός των οστών, και - ο θύμος αδένας. Σε αυτά δημιουργούνται και αναπτύσσονται τα ειδικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Δευτερεύοντα όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι - οι αμυγδαλές, - η σπλήνα, - τα λεμφογάγγλια και - οι πλάκες Peyer.

7 Μηχανισμοί άμυνας Οι μηχανισμοί άμυνας του οργανισμού διακρίνονται σε δύο κατηγορίες. - Στους μη ειδικούς μηχανισμούς και - στους ειδικούς μηχανισμούς. Στους μη ειδικούς μηχανισμούς έχουμε την βασική αντίδραση του οργανισμού σε κάθε είδους λοιμώξεων. Ο μηχανισμός αυτός αποτελείται από τέσσερεις τύπους αμυντικών φραγμών: - Ανατομικοί φραγμοί (δέρμα, βλεννώδεις μεμβράνες) - Φυσιολογικοί φραγμοί (θερμοκρασία, ph, πίεση) - Μηχανισμοί ενδοκυττάρωσης και κυτταροφαγίας - Φλεγμονώδης αντίδραση (διαστολή αγγείων, αύξηση διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων του ιστού) Ο ειδικός μηχανισμός χαρακτηρίζεται από μνήμη και δυνατότητα αναγνώρισης των αβλαβών κυττάρων από τα κατεστραμμένα ή μεταλλαγμένα κύτταρα.

8 Ανοσοποιητικά κύτταρα Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από δύο ομάδες κυττάρων, τα λεμφοκύτταρα και τα κύτταρα παρουσίασης αντιγόνων. Λεμφοκύτταρα Τα λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και είναι δύο ειδών, Τ-λεμφοκύτταρα και Β-λεμφοκύτταρα. Τα Β-λεμφοκύτταρα διαθέτουν στην μεμβράνη τους ένα μόριο αντισώματος. Τα Τ-λεμφοκύτταρα διαθέτουν στην μεμβράνη τους έναν υποδοχέα δέσμευσης αντιγόνου. Όταν ένα Β κύτταρο συναντήσει ένα αντιγόνο διαιρείται γρήγορα και διαφοροποιείται σε Β-κύτταρο μνήμης και Β-κύτταρο τελεστή ή πλασματοκύτταρο. Τα πλασματοκύτταρα παράγουν μία μεγάλη ποσότητα αντισωμάτων που δρουν στο αντιγόνο και το καταστρέφουν. Τα κύτταρα Τ όταν συναντήσουν αντιγόνο εκκρίνουν τους αυξητικούς παράγοντες "κυτοκίνες". Οι παράγοντες αυτοί ενεργοποιούν τα Β-κύτταρα καθώς και τα Tcκύτταρα τα οποία καταστρέφουν τα κύτταρα του ίδιου του οργανισμού που έχουν υποστεί αλλοιώσεις.

9 Ανοσοποιητικά Κύτταρα Κύτταρα παρουσίασης αντιγόνων Τα κύτταρα παρουσίασης αντιγόνων (MHC) βοηθούν τα υπόλοιπα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίσουν διάφορα αντιγόνα. Η λειτουργία αυτών των κυττάρων συνίσταται στην πρόσληψη του εξωγενούς αντιγόνου είτε με κυτταροφαγία είτε με ενδοκυττάρωση και στην συνέχεια να επανεκφράζουν τμήμα του στην μεμβράνη μαζί με ειδικά αναγνωριστικά μόρια που ονομάζονται MHC II.

10 Μικροοργανισμοί του περιβάλλοντος Φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα (παθογόνος μόνο κάτω πχ. από συνθήκες stress) Παθογόνοι μικροοργανισμοί ιοί βακτήρια μύκητες ευκαρυωτικά παράσιτα

11 Φυσική ανοσία σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς εγγενής (φυσική) ή επαγόμενη γρήγορη (απάντηση οξείας φάσης) κυτταρική φαγοκύτταρα, μακροφάγα, πολυμορφοπύρηνα χυμική C-αντιδρώσα πρωτεϊνη, λεκτίνες, σύστημα συμπληρώματος, αντι-μικροβιακά πεπτίδια μη ειδική: αναγνώριση μέσω μοτίβων (pattern recognition) προϋπάρχοντα μοτίβα ή δομές κοινές για πολλά μικροβιακά παθογόνα, που δεν υπάρχουν στο ξενιστή

12 Επίκτητη ανοσία μόνο στα σπονδυλόζωα κυτταρική Τ λεμφοκύτταρα (κυτταρομεσολαβητική) χυμική Β λεμφοκύτταρα και αντισώματα επάγεται μετά από αντιγονικό ερέθισμα (challenge) ειδική αναγνώριση του παθογόνου (η ειδικότητα βασίζεται σε γενετικούς χαρακτήρες) ανοσολογική μνήμη

13 Η γενική δομή της ανοσολογικής απάντησης Επίκτητη ανοσία (ειδική) Φυσική ανοσία (μη ειδική)

14 Όργανα και κύτταρα του ανοσοπ. συστήματος βασικά όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος: λεμφαδένες (σε καίρια σημεία για να αναχαιτίζουν τα ξένα μόρια) σπλήνας (δευτερογενές) θύμος (πρωτογενές, Τ κύτταρα) bursa of Fabricius (πτηνά, Β κύτταρα) μυελός των οστών (Β κύτταρα) 5 βασικοί τύποι λευκοκυττάρων: ουδετερόφιλα (αρχική φαγοκυττάρωση) ηωσινόφιλα (παράσιτα, αλλεργικές αντιδράσεις) βασεόφιλα (έκκριση ισταμίνης και ηπαρίνης) μονοκύτταρα (καθυστερημένη φαγοκυττάρωση) Β και Τ λεμφοκύτταρα (παραγωγή Ab, κυτταρική ανοσία)

15 Συγκεντρώσεις λευκοκυττάρων στο αίμα τύπος λευκοκυττάρου αναλογία πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα 62 % πολυμορφοπύρηνα ηωσινόφιλα 2,3 % πολυμορφοπύρηνα βασεόφιλα 0,4 % μονοκύτταρα 5,3 % λεμφοκύτταρα 30 %

16 Μη ειδικοί μηχανισμοί άμυνας 1. Φυσικοί φραγμοί επιφανειών σώματος 2. Φλεγμονώδης αντίδραση (τοπική) (αγγειοδιαστολή-διάχυση prt + διήθηση υγρού-χημειοταξία-φαγοκυττάρωση-ιστική επιδιόρθωση) 3. Πυρετός (αύξηση ιστικού μεταβολισμού) 4. Φαγοκύτταρα (ιστοί και αίμα) 5. Συμπλήρωμα (βοήθεια στα Αb) 6. Ιντερφερόνες (χημική ρύθμιση) 7. Ανοσολογική επιτήρηση (ΝΚ)

17 Η δράση των φαγοκυττάρων

18 Η αντιμετώπιση των λοιμώξεων

19 Ειδική ανοσία Ι ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ τα αντισώματα είναι πολύ ειδικά η δομή των Ab συντηρητική εκτός των Fab σχήμα Y, 2 ελαφριές, 2 βαριές αλυσίδες σύνδεση με Ag με «συμπληρωματικό» τρόπο κάθε Ag ενεργοποιεί ειδικό κλώνο των Β κυττάρων Δράση Ab απενεργοποίηση τοξινών συγκόλληση ενεργοποίηση μη ειδικών απαντήσεων (ΝΚ κύτταρα, φαγοκυττάρωση, συμπλήρωμα)

20 Δομή ανοσοσφαιρίνης Fab κ, λ γ, μ, α, δ, ε,

21 Ωρίμανση και κλωνική επιλογή των Β κυττάρων

22 Ειδική ανοσία ΙΙ ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΣΟΛΑΒΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ τρεις τύποι Τ λεμφοκυττάρων κυτταροτοξικά Τ (CD8+): απευθείας λύση μολυσμένων κυττάρων ή μέσω περφορίνης βοηθητικά Τ (CD4+): επάγουν παραγωγή Ab, ενεργοποιούν μακροφάγα, ενισχύουν ανοσολογικές απαντήσεις ρυθμιστικά/κατασταλτικά Τ κύτταρα: καταστέλλουν παραγωγή Ab, καταστέλλουν δραστικότητα των Τ κυττάρων Η σημασία των MHC μορίων = μοναδικά για κάθε είδος και για κάθε άτομο

23 Δομή των MHC μορίων

24 Η ειδική αναγνώριση TCR+MHC-πεπτίδιο

25 Η ειδική αναγνώριση TCR+MHC-πεπτίδιο