ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΣ ΣΤΗ ΣΗΨΗ

5 ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΙΜΑΦΑΙΡΕΣΗΣ ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΣ ΣΤΗ ΣΗΨΗ Θωμάς Τσαγανός, MD, PhD Πανεπιστημιακός Υπότροφος Δ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ

Τι είναι σήψη;

ΟΡΙΣΜΟΣ Σήψη: Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση στη λοίμωξη Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS): η γενικευμένη απάντηση του ξενιστή σε μια πληθώρα σοβαρών κλινικών ερεθισμάτωνπροσβολών (π.χ. λοίμωξη) Bone RC et al, Chest 1992; 101: 1644-55

ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΣΗΨΗΣ ΚΑΙ SIRS ΒΑΚΤΗΡΙΑΙΜΙΑ ΤΡΑΥΜΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΗΨΗ SEPSIS SIRS ΕΓΚΑΥΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ

ΚΡΙΤΗΡΙΑ SIRS Θερμοκρασία >38 C ή <36 C Σφύξεις >90/min Αναπνοές >20/min ή PaCO2 <32mmHg Λευκοκύτταρα >12000/mm 3, <4000/mm 3 ή >10% άωρες μορφές ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ 2 Bone RC et al, Chest 1992; 101: 1644-55

ΣΤΑΔΙΑ ΣΗΨΗΣ (Απλή) Σήψη 2 κριτήρια SIRS Κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη Σοβαρή σήψη: Σήψη και δυσλειτουργία 1 οργάνου Αναπνευστική ανεπάρκεια Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Μεταβολική οξέωση Οξεία διαταραχή πήξεως Διαταραχή ΚΝΣ Δυσλειτουργία άλλων οργάνων/συστημάτων Σηπτική καταπληξία: Η σοβαρή σήψη που συνοδεύεται από συστολική αρτηριακή υπόταση <90mm Hg για την οποία, παρά την επαρκή αναπλήρωση υγρών, απαιτείται η χορήγηση ινοτρόπων/αγγειοσυσπαστικών Bone RC et al, Chest 1992; 101: 1644-55

ΤΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ 700.000 περιπτώσεις σήψης κατ έτος στις Η.Π.Α. (2001) Ανάλογος υπολογιζόμενος αριθμός στην Ε.Ε. Θνητότητα 30% (σοβαρή σήψη) 50% (σηπτική καταπληξία) Μεγάλο κοινωνικό κόστος Βαρύ υγειονομικό φορτίο

ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΣΗΨΗΣ Διέγερση της ενδογενούς ανοσιακής απόκρισης Διέγερση της προσαρμοσμένης ανοσιακής απόκρισης Έναρξη της ανοσοπαράλυσης Giamarellos-Bourboulis EJ, Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: S2-S5

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΕΝΔΟΓΕΝΟΥΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ PAMPs (pathogen associated molecular patterns): κοινές, καλά συντηρημένες δομές, όπως: MDP του τοιχώματος των Gram (+) κόκκων LPS της εξωτερικής μεμβράνης των Gram (-) βακτηρίων β-d-γλουκάνη των μυκήτων Βακτηριακό CpG DNA Λιπιδικός φάκελος των ιών Influenza τύπου Α Δέσμευση PAMPs στους υποδοχείς PRRs (pattern recognition receptors) των μονοκυττάρων, μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων PRRs: toll-like receptors (TLRs), triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM), dectin-1, φλεγμονόσωμα (inflammasome) Giamarellos-Bourboulis EJ, Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: S2-S5

Salomao R et al, Shock 2012; 38: 227-42

ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΕΣΗΣ PRRs TLR2 πεπτιδογλυκάνη TLR4 LPS TLR3 λιπιδικό φάκελο ιών TLR9 βακτηριακό CpG DNA TREM-1??? Dectin-1 β-d-γλουκάνη Tsujimoto H et al, Shock 2008; 29: 315-21

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ PRRs Σύνδεση PRRs με PAMPs ενεργοποίηση ενδοκυτταρίων μορίων ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων Nuclear factor kappa B (NFκB) Activator protein 1 (AP-1) Μεταγραφή προ- και αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών Tsujimoto H et al, Shock 2008; 29: 315-21

Salomao R et al, Shock 2012; 38: 227-42

ΦΛΕΓΜΟΝΟΣΩΜΑ (INFLAMMASOME) Πολυμερή πρωτεΐνών εντοπιζόμενα στο κυτταρόπλασμα Περιέχουν περιοχές πλούσιες σε αντίγραφα λευκίνης (leucine-rich repeat, LRRs) Σύνδεση LRRs με βακτηριακό MDP και νουκλεϊνικά οξέα ιών Σχηματισμός πολυμερών συμπλόκων Ενεργοποίηση προκασπάσης 1 σε κασπάση 1 Μάτισμα pro-il-1β σε ώριμη IL-1β Drenth JPH et al, N Eng J Med 2006; 355: 730-2

Salomao R et al, Shock 2012; 38: 227-42

ΤΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΤΟΥ TREM-1 PRR στη μεμβράνη μονοκυττάρων και ουδετεροφίλων Μεταγραφή γονιδίων TNF-α και IL-8 Μειωμένη έκφρασή του σε ασθενείς με σοβαρή σήψη συγκριτικά με σήψη Φαινόμενο ιδιαίτερα εμφανές σε ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και σε VAP/HAP Φαινόμενο επιτείνεται στη σηπτική καταπληξία Poukoulidou T et al, BMC Infect Dis 2011; 11: 309-16

ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ TNF-α Ιντερλευκίνη-1β Ιντερλευκίνη-6 Ιντερλευκίνη-8 Ιντερφερόνη-γ Wang H et al, Am J Emerg Med 2008; 26: 711-15

Ιντερλευκίνη-10 strem-1 TNFR1 (p55) TNFR2 (p75) IL-1RA ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ Wang H et al, Am J Emerg Med 2008; 26: 711-15

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΩΝ Πυρετός ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ Ταχυκαρδία Λευκοκυττάρωση Μείωση αγγειακού τόνου και οίδημα τρίτου χώρου Υπόταση Απελευθέρωση πρωτεϊνών οξείας φάσης Wang H et al, Am J Emerg Med 2008; 26: 711-15

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΠΗΞΗΣ Ιστικός παράγων (μονοκύτταρα): ενεργοποίηση πήξης Μειωμένη δραστικότητα αντιπηκτικών μηχανισμών: ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C, αντιθρομβίνης και αναστολέα ιστικού παράγοντα Μειωμένη ινωδόλυση: αυξημένη απελευθέρωση του αναστολέα της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου Ταυτόχρονη ενεργοποίηση πήξης και αναστολή αντιπηκτικών μηχανισμών μικροαγγειακή θρόμβωση Angus DC et al, N Engl J Med 2013; 369: 840-51

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΠΗΞΗΣ Angus DC et al, N Engl J Med 2013; 369: 840-51

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 3 οδοί ενεργοποίησης συμπληρώματος Κλασσική και εναλλακτική οδός εξαρτώμενες από αντίσωμα (προσαρμοσμένη ανοσιακή απόκριση) Οδός της μαννόζης (mannose-binding lectin, MBL), ανεξάρτητη από αντίσωμα (ενδογενής ανοσιακή απόκριση) MBL: διαλυτός PRR, ενεργοποίηση εντός 12ώρου από την εισβολή Μεσολαβεί οψωνινοποίηση και φαγοκυττάρωση DePascale G et al, Mediators Inflamm 2013; 625803

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ DePascale G et al, Mediators Inflamm 2013; 625803

Denk S et al, Eur Surg Res 2012; 48: 171-9

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΕΝΔΟΓΕΝΟΥΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ DAMPs (danger-associated molecular patterns): ενδογενή προϊόντα που απελευθερώνονται από τους ιστούς στην διάρκεια της φλεγμονώδους διεργασίας, όπως Μιτοχονδριακό DNA από μυικό ιστό Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου από ουδετερόφιλα και πρωτεΐνη HMGB1 Κρύσταλλοι ουρικού οξέος μετά την αποδόμηση του DNA TLR9 μιτοχονδριακό DNA Φλεγμονόσωμα κρύσταλλοι ουρικού οξέος, ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, HMGB1 πρωτεΐνη Martinon F et al, Ann Rev Immunol 2009; 27: 229-65 Zhang Q et al, Nature 2010; 464: 104-8

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΕΝΔΟΓΕΝΟΥΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Angus DC et al, N Engl J Med 2013; 369: 840-51

ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΣΗΨΗΣ Διέγερση της ενδογενούς ανοσιακής απόκρισης Διέγερση της προσαρμοσμένης ανοσιακής απόκρισης Έναρξη της ανοσοπαράλυσης Giamarellos-Bourboulis EJ, Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: S2-S5

ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ Αντιγονοπαρουσίαση στα naive CD4 λεμφοκύτταρα μέσω των HLA-DR υποδοχέων επιφανείας του MHC τάξης ΙΙ Διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων σε τέσσερις υποτύπους: T h 1: TNF-α, IL-2, IFN-γ (προφλεγμονώδεις) T h 2: IL-4, IL-6, IL-10 (αντιφλεγμονώδεις) T reg : αντιφλεγμονώδης δράση (κυτταροκίνες-απευθείας κυτταροτοξικότητα) Τ 17 : IL-17 χημειοταξία και ενεργοποίηση ουδετεροφίλων στο σημείο της φλεγμονής Venet F et al, J Leukoc Biology 2008; 83: 523-35 Freitas A et al, J immunol 2009; 182: 7846-54

Salomao R et al, Shock 2012; 38: 227-42

Jiang L et al, J Interferon Cytokine Res 2012; 32: 341

PAMPs DAMPs Giamarellos-Bourboulis EJ, Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: S2-S5

COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME Κυριαρχία των T h 2 και T reg δράσεων έναντι των T h 1 και Τ 17 CD4 λεμφοπενία και υπολειτουργία Β λεμφοκυττάρων Μειωμένη έκφραση των HLA-DR υποδοχέων στα μονοκύτταρα Διαταραγμένη φαγοκυττάρωση ουδετεροφίλων

Kessel A et al, J Autoimmun 2009; 32: 211-5

ΡΟΛΟΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ Προσκόλληση στο αγγειακό ενδοθήλιο Διέλευση μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων Μετανάστευση στο σημείο φλεγμονής Στη σήψη: Απώλεια ελαστικότητας κυτταροσκελετού Παγίδευση στο σημείο φλεγμονής Παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο 2 Ιστική καταστροφή Reddy RC et al, Curr Opin Hematol 2010; 17: 18-24

ΡΟΛΟΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΣΤΟ CARS Ελαττωματική λειτουργία κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων Παγίδευση και επίταση ιστικής καταστροφής καθηλωμένων ουδετεροφίλων Έκκριση αυξημένης IL-10 (αντιφλεγμονώδης) και ελεύθερων ριζών οξυγόνου Επίταση CARS (φαύλος κύκλος) Reddy RC et al, Curr Opin Hematol 2010; 17: 18-24

PAMPs DAMPs Giamarellos-Bourboulis EJ, Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: S2-S5 SECONDARY BACTERIAL INFECTIONS

ΓΙΑΤΙ ΜΑΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΕΙ Η ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ SIRS CARS;

ΝΕΟΣ ΑΝΔΡΑΣ ΜΕ ΜΗΝΙΓΓΟΚΟΚΚΑΙΜΙΑ Leentjens J et al, Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1287-93

ΝΕΟΣ ΑΝΔΡΑΣ ΜΕ ΕΡΥΣΙΠΕΛΑΣ Leentjens J et al, Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1287-93

ΚΑΝΤΙΝΤΑΙΜΙΑ ΜΕΤΑ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΗ ΣΗΨΗ Leentjens J et al, Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1287-93

ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΒΕΛΤΙΣΤΗΣ ΑΝΟΣΟΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ!!!