ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ. Gynofen 35

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Gynofen 35 (Cyproterone acetate / Ethinylestradiol) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Gynofen 35 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 2,0 mg cyproterone acetate και 0,035 mg ethinylestradiol. Για τα έκδοχα, βλέπε παράγραφο 6.1 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένα δισκία 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ακμής που σχετίζεται με ευαισθησία στα ανδρογόνα (με ή χωρίς σμηγματόρροια) ή/και του δασυτριχισμού, σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Για τη θεραπεία της ακμής, το Gynofen 35 πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αφού η τοπική θεραπεία ή οι συστηματικές αντιβιοτικές θεραπείες έχουν αποτύχει. Δεδομένου ότι το Gynofen 35 είναι επίσης ένα ορμονικό αντισυλληπτικό, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.3). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το Gynofen 35 πρέπει να λαμβάνεται τακτικά έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η θεραπευτική αποτελεσματικότητα, καθώς και η απαιτούμενη αντισυλληπτική προστασία. 4.2.1 Πώς λαμβάνεται το Gynofen 35 1

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά περίπου την ίδια ώρα, αν χρειάζεται με λίγο υγρό και με τη σειρά που υποδεικνύεται στη συσκευασία. Πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο κάθε μέρα για 21 συνεχείς ημέρες. Κάθε επόμενη συσκευασία αρχίζει μετά από 7ήμερο διάστημα κατά το οποίο δε λαμβάνονται δισκία και κατά τη διάρκεια του οποίου συνήθως εμφανίζεται αιμορραγία εκ διακοπής. Η αιμορραγία συνήθως εμφανίζεται 2-3 ημέρες μετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου και μπορεί να μην έχει σταματήσει πριν την έναρξη της επόμενης συσκευασίας. Το Gynofen 35 καταστέλλει την ωορρηξία και για αυτό το λόγο εμποδίζει τη σύλληψη. Για αυτό το λόγο, οι ασθενείς που παίρνουν το Gynofen 35 δεν πρέπει να λαμβάνουν πρόσθετα άλλο ορμονικό αντισυλληπτικό, διότι με αυτό τον τρόπο η ασθενής θα εξέθετε τον εαυτό της σε υπερβολική δόση ορμονών και αυτό δεν είναι απαραίτητο για μια αποτελεσματική αντισυλληπτική δράση. 4.2.2 Πώς να γίνεται η έναρξη λήψης του Gynofen 35 Όταν δεν έχει προηγηθεί χρήση ορμονικής αντισύλληψης (κατά τον προηγούμενο μήνα) Η λήψη των δισκίων πρέπει να αρχίσει την 1η ημέρα του φυσικού έμμηνου κύκλου της γυναίκας (δηλ. την πρώτη ημέρα της εμμηνορρυσίας). Η έναρξη λήψης του δισκίου μπορεί να γίνει επίσης και κατά τη δεύτερη έως πέμπτη ημέρα της εμμηνορρυσίας, αλλά στην περίπτωση αυτή απαιτείται να ληφθούν πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (μέθοδος φραγμού) για το διάστημα των πρώτων 7 ημερών από την έναρξη λήψης του δισκίου. Αλλάζοντας από άλλο συνδυασμένο από του στόματος ορμονικό αντισυλληπτικό (συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό/coc), κολπικό δαχτυλίδι ή διαδερμικό έμπλαστρο) Η γυναίκα πρέπει να αρχίσει το Gynofen 35 κατά προτίμηση την ημέρα που ακολουθεί μετά τη λήψη του τελευταίου δραστικού δισκίου (το τελευταίο δισκίο που περιέχει τις δραστικές ουσίες) του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού ή το αργότερο την ημέρα που ακολουθεί το συνηθισμένο διάστημα χωρίς δισκία ή το διάστημα του αδρανούς δισκίου (placebo) του προηγούμενου συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού. Στην περίπτωση που χρησιμοποιούνταν κολπικό δαχτυλίδι ή διαδερμικό έμπλαστρο, η γυναικά πρέπει να αρχίσει το Gynofen 35 κατά προτίμηση την ημέρα της αφαίρεσης ή όταν έχει προγραμματιστεί η επόμενη εφαρμογή. Αλλάζοντας από μια μέθοδο που περιέχει μόνο προγεσταγόνο (δισκίο προγεσταγόνου, ενέσιμο, εμφύτευμα) ή από μία ενδομήτρια συσκευή απελευθέρωσης προγεσταγόνου (IUS) Η γυναίκα μπορεί να μετατεθεί οποιαδήποτε ημέρα από το δισκίο προγεσταγόνου στο Gynofen 35 (από ένα εμφύτευμα ή την ενδομήτρια συσκευή την ημέρα της αφαίρεσής τους, από ένα ενέσιμο όταν έχει προγραμματιστεί η επόμενη ένεση), αλλά σε όλες αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να της δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιεί επιπλέον μέθοδο φραγμού κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης των δισκίων. 2

Μετά από έκτρωση πρώτου τριμήνου Η γυναίκα μπορεί να ξεκινήσει αμέσως. Στην περίπτωση αυτή δε χρειάζεται να λάβει επιπλέον αντισυλληπτικά μέτρα. Μετά από τοκετό ή έκτρωση δεύτερου τριμήνου Για τις θηλάζουσες γυναίκες, βλ. παράγραφο 4.6. Η γυναίκα πρέπει να συμβουλεύεται να αρχίζει την 21η έως 28η ημέρα μετά τον τοκετό ή την έκτρωση δεύτερου τριμήνου. Εάν ξεκινήσει αργότερα, πρέπει να της δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιεί επιπλέον μέθοδο φραγμού κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης του δισκίου. Εντούτοις, σε περίπτωση που έχει προηγηθεί σεξουαλική επαφή, θα πρέπει να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη πριν την έναρξη χρήσης του Gynofen 35 ή η γυναίκα θα πρέπει να περιμένει την πρώτη της εμμηνορρυσία. 4.2.3 Αντιμετώπιση της παράλειψης δισκίων Εάν η χρήστης καθυστερήσει λιγότερο από 12 ώρες να πάρει ένα δισκίο, η αντισυλληπτική προστασία δε μειώνεται. Η γυναίκα πρέπει να πάρει το δισκίο μόλις το θυμηθεί και πρέπει να πάρει τα επόμενα δισκία τη συνηθισμένη ώρα. Εάν καθυστερήσει περισσότερο από 12 ώρες να πάρει ένα δισκίο, η αντισυλληπτική προστασία μπορεί να μειωθεί. Η αντιμετώπιση παράλειψης δισκίων μπορεί να αντιμετωπίζεται με βάση τους εξής δύο βασικούς κανόνες: 1. η λήψη των δισκίων δεν πρέπει ποτέ να διακόπτεται για περισσότερο από 7 ημέρες 2. απαιτούνται 7 ημέρες συνεχόμενης λήψης των δισκίων για να επιτευχθεί επαρκής καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-ωοθηκών. Επομένως, στην καθημερινή πρακτική μπορούν να δοθούν οι ακόλουθες οδηγίες: 1η εβδομάδα Η χρήστης πρέπει να πάρει το τελευταίο δισκίο που παρέλειψε μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει δύο δισκία μαζί. Μετά, συνεχίζει να παίρνει τα δισκία τη συνηθισμένη ώρα. Επιπλέον, κατά τις επόμενες 7 ημέρες πρέπει να χρησιμοποιείται μια μέθοδος φραγμού, όπως προφυλακτικό. Αν έχει προηγηθεί σεξουαλική επαφή κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης. Όσο πιο πολλά δισκία παραληφθούν και όσο πιο κοντά συμβεί η επαφή στο προγραμματισμένο διάστημα χωρίς δισκία, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος εγκυμοσύνης. 2η εβδομάδα Η χρήστης πρέπει να πάρει το τελευταίο δισκίο που παρέλειψε μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει δύο δισκία μαζί. Μετά, συνεχίζει να παίρνει τα δισκία τη συνηθισμένη ώρα. Με την προϋπόθεση ότι η γυναίκα έχει πάρει τα δισκία σωστά κατά τις 7 προηγούμενες μέρες πριν από το πρώτο δισκίο που παρέλειψε, δεν χρειάζεται να χρησιμοποιήσει επιπλέον αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Ωστόσο, εάν δεν είναι αυτή η περίπτωση, εάν έχει παραλείψει 3

περισσότερα από 1 δισκία, η γυναίκα πρέπει να συμβουλεύεται να χρησιμοποιεί επιπλέον προφυλάξεις για 7 ημέρες. 3η εβδομάδα Ο κίνδυνος μειωμένης αξιοπιστίας είναι επικείμενος λόγω του επερχόμενου 7ήμερου διαστήματος κατά το οποίο δε θα λαμβάνονται δισκία. Εντούτοις, ρυθμίζοντας το πρόγραμμα της λήψης των δισκίων, η μειωμένη αντισυλληπτική προστασία μπορεί ακόμη να προληφθεί. Εφόσον ακολουθείται πιστά η μία από τις παρακάτω δύο επιλογές, δεν υπάρχει ανάγκη να χρησιμοποιηθούν επιπλέον αντισυλληπτικές προφυλάξεις, με την προϋπόθεση ότι η γυναίκα έπαιρνε όλα τα δισκία σωστά κατά τις 7 ημέρες που προηγήθηκαν του πρώτου δισκίου που παραλήφθηκε. Σε αντίθετη περίπτωση, πρέπει να ακολουθήσει την πρώτη από τις ακόλουθες δύο επιλογές και να χρησιμοποιεί επιπλέον προφυλάξεις για τις επόμενες 7 ημέρες. 1. Η χρήστης πρέπει να πάρει το τελευταίο δισκίο που παρέλειψε μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει δύο δισκία μαζί. Στη συνέχεια πρέπει να συνεχίσει να παίρνει τα δισκία τη συνηθισμένη ώρα. Πρέπει να αρχίσει την επόμενη συσκευασία blister μόλις τελειώσει η τρέχουσα συσκευασία blister, δηλ. χωρίς διακοπή μεταξύ των δύο συσκευασιών. Η χρήστης είναι απίθανο να έχει αιμορραγία διακοπής μέχρι το τέλος της δεύτερης συσκευασίας, αλλά μπορεί να παρουσιάσει σταγονοειδή ή ενδιάμεση αιμορραγία τις ημέρες που παίρνει τα δισκία. 2. Μπορεί επίσης να δοθεί στη γυναίκα η συμβουλή να διακόψει τη λήψη των δισκίων από την τρέχουσα συσκευασία blister οπότε θα έχει ένα διάστημα διαρκείας έως και 7 ημερών κατά το οποίο δεν παίρνει δισκία, συμπεριλαμβανομένων των ημερών που παρέλειψε να πάρει δισκίο, και στη συνέχεια να συνεχίζει με την επόμενη συσκευασία blister. Εάν η γυναίκα παραλείψει δισκία και στη συνέχεια δεν έχει αιμορραγία διακοπής στο πρώτο κανονικό διάλειμμα που δεν παίρνει δισκία, τότε πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης. 4.2.4 Συμβουλές σε περίπτωση γαστρεντερικών διαταραχών Σε περίπτωση σοβαρών γαστρεντερικών διαταραχών, η απορρόφηση μπορεί να μην έχει ολοκληρωθεί και θα πρέπει να ληφθούν επιπλέον αντισυλληπτικά μέτρα (μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης, με την εξαίρεση της ημερολογιακής μεθόδου των Knaus-Origo και της μεθόδου λήψης θερμοκρασίας). Εάν παρουσιαστεί έμετος ή βαριάς μορφής διάρροια μέσα σε 3-4 ώρες μετά τη λήψη δισκίου, εφαρμόζονται οι οδηγίες που αφορούν τα δισκία που έχουν παραληφθεί, όπως αυτές αναφέρονται στην παράγραφο 4.2.3, εάν εφαρμόζεται. Εάν η γυναίκα δεν θέλει να αλλάξει το κανονικό της πρόγραμμα λήψης δισκίων, θα πρέπει να πάρει το(α) επιπλέον δισκίο(α) από άλλη συσκευασία blister. 4.2.5 Διάρκεια χρήσης 4

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της υπερανδρογοναιμίας και της ανταπόκρισης τους στη θεραπεία. Γενικά, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για αρκετούς μήνες. Ο χρόνος μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων είναι τουλάχιστον τρεις μήνες. Η ακμή και η σμηγματόρροια ανταποκρίνονται πιο γρήγορα στη θεραπεία απ ότι ο δασυτριχισμός. Η ανάγκη για τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται περιοδικά από το θεράποντα ιατρό. Συνιστάται να λαμβάνεται το Gynofen 35 το λιγότερο για 3 έως 4 κύκλους μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων. 4.3 Αντενδείξεις Τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά (COCs) που περιέχουν οιστρογόνα/προγεσταγόνα δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε περίπτωση παρουσίας οποιασδήποτε από τις καταστάσεις που αναφέρονται παρακάτω. Εάν οποιαδήποτε από τις καταστάσεις εμφανιστεί για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της χρήσης συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού, η λήψη του προϊόντος πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Ταυτόχρονη χρήση με ένα άλλο ορμονικό αντισυλληπτικό (βλ. παράγραφο 4.1). Παρουσία ή ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή). Παρουσία ή ιστορικό αρτηριακής θρόμβωσης (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή πρόδρομες καταστάσεις (π.χ. στηθάγχη ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο). Παρουσία ή ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Παρουσία σοβαρού(ών) ή πολλαπλού(ών) παράγοντα(ων) κινδύνου για φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση (βλ. παράγραφο 4.4) όπως: o o o Σακχαρώδης διαβήτης με αγγειακά συμπτώματα Σοβαρή υπέρταση Σοβαρή δυσλιποπρωτεϊναιμία Κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση, όπως αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC), ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III, ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, υπερομοκυστεϊναιμία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, αντιπηκτικό του λύκου). Ιστορικό ημικρανίας με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα. Παγκρεατίτιδα ή ιστορικό αυτής, εφόσον σχετίζεται με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία. Παρουσία ή ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου, εφόσον οι τιμές της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στο φυσιολογικό. 5

Παρουσία ή ιστορικό ηπατικών όγκων (καλοήθων ή κακοήθων). Γνωστές ή υποψία κακοήθων καταστάσεων (π.χ. των γεννητικών οργάνων ή των μαστών), που επηρεάζονται από στεροειδή του φύλου. Αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία. Επιβεβαιωμένη κύηση ή υποψία αυτής. Γαλουχία. Υπερευαισθησία στα δραστικά συστατικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Το Gynofen 35 δεν ενδείκνυται για χορήγηση σε άνδρες. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το Gynofen 35 αποτελείται από το προγεσταγόνο οξική κυπροτερόνη και το οιστρογόνο αιθινυλοιστραδιόλη και χορηγείται για 21 ημέρες ενός έμμηνου κύκλου. Έχει παρόμοια σύνθεση με εκείνη ενός συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού (COC). Η κλινική και επιδημιολογική εμπειρία με συνδυασμούς οιστρογόνων/ προγεστογόνων, όπως το Gynofen 35, είναι βασισμένη περισσότερο στα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά. Οπότε οι ακόλουθες προειδοποιήσεις που συνδέονται με τη χρήση των από του στόματος συνδυαζόμενων αντισυλληπτικών ισχύουν επίσης και στο Gynofen 35. Διάρκεια χρήσης Ο χρόνος μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων είναι τουλάχιστον τρεις μήνες. Η ανάγκη για τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται περιοδικά από το θεράποντα ιατρό (βλ. παράγραφο 4.2). 4.4.1 Προειδοποιήσεις Εάν υπάρχει οποιαδήποτε από τις καταστάσεις ή οποιοσδήποτε από τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω, τα οφέλη της χρήσης του Gynofen 35 πρέπει να σταθμίζονται σε σχέση με τους ενδεχόμενους κινδύνους για την κάθε γυναίκα χωριστά και να συζητούνται μαζί της πριν αποφασίσει να ξεκινήσει τη χρήση του Gynofen 35. Σε περίπτωση επιδείνωσης, έξαρσης ή πρώτης εμφάνισης οποιασδήποτε από αυτές τις καταστάσεις ή οποιουδήποτε από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, η γυναίκα πρέπει να επικοινωνεί με το γιατρό της. Ο γιατρός θα πρέπει τότε να αποφασίσει εάν θα πρέπει να διακοπεί η χρήση του Gynofen 35. Οι ασθενείς με σπάνια γενετική προδιάθεση για δυσανεξία στη λακτόζη ή τη φρουκτόζη, έλλειψη λακτάσης, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή έλλειψη σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν το Gynofen 35. Κυκλοφορικές διαταραχές 6

Η χρήση του Gynofen 35 φέρει αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε σύγκριση με τη μη χρήση. Ο αυξημένος κίνδυνος για ΦΘΕ είναι υψηλότερος κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου που η γυναίκα αρχίζει για πρώτη φορά το Gynofen 35 ή όταν το ξαναρχίζει ή αλλάζει από ένα άλλο συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό μετά από ένα χρονικό διάστημα χωρίς χάπια τουλάχιστον ενός μηνός. Η φλεβική θρομβοεμβολή μπορεί να είναι θανατηφόρος στο 1-2% των περιπτώσεων. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η επίπτωση της ΦΘΕ είναι 1,5 έως 2 φορές υψηλότερη σε χρήστριες του Gynofen 35 από ό,τι σε χρήστριες συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών (COCs) που περιέχουν λεβονοργεστρέλη και ενδέχεται να είναι παρόμοιος με τον κίνδυνο για τα COCs που περιέχουν δεσογεστρέλη / γεστοδένη / δροσπιρενόνη. Η ομάδα χρηστριών του Gynofen 35 είναι πιθανόν να περιλαμβάνει ασθενείς που μπορεί να έχουν εγγενώς αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, όπως εκείνος που σχετίζεται με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης συσχετίσει τη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών με αυξημένο κίνδυνο για αρτηριακή θρομβοεμβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο). Εξαιρετικά σπάνια, σε χρήστριες ορμονικών αντισυλληπτικών έχει αναφερθεί ανάπτυξη θρόμβωσης σε άλλα αγγεία, π.χ. ηπατικές, μεσεντέριες, νεφρικές, εγκεφαλικές ή αμφιβληστροειδικές φλέβες και αρτηρίες. Τα συμπτώματα φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνουν: ασυνήθιστο μονόπλευρο άλγος στα κάτω άκρα ή/και οίδημα, αιφνίδιο έντονο άλγος στο στήθος το οποίο μπορεί να επεκτείνεται ή όχι στον αριστερό βραχίονα, αιφνίδια δύσπνοια, αιφνίδια έναρξη βήχα, οποιαδήποτε ασυνήθιστη, έντονη, παρατεταμένη κεφαλαλγία, αιφνίδια μερική ή πλήρη απώλεια όρασης, διπλωπία, ψελλίζουσα ομιλία ή αφασία, ίλιγγο, λιποθυμία με ή χωρίς εστιακή επιληπτική κρίση, αδυναμία ή πολύ έντονο μούδιασμα που προσβάλλει ξαφνικά μία πλευρά ή ένα μέρος του σώματος, κινητικές διαταραχές, 'οξεία' κοιλία. Ο κίνδυνος φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων αυξάνεται με: - την ηλικία, - το κάπνισμα (ο κίνδυνος αυξάνεται περαιτέρω με το έντονο κάπνισμα και την ηλικία, ιδιαίτερα σε γυναίκες μεγαλύτερες των 35 ετών. Στις γυναίκες ηλικίας άνω των 35 ετών συνιστάται θερμά να μην καπνίζουν εάν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν το Gynofen 35 ). - το θετικό οικογενειακό ιστορικό (δηλ. φλεβική θρομβοεμβολή σε κάποιον/αν αδελφό/ή ή γονέα σε σχετικά νεαρή ηλικία). Εάν υπάρχει υποψία κληρονομικής προδιάθεσης, η γυναίκα θα πρέπει να παραπέμπεται σε ειδικό για ιατρική συμβουλή σχετικά με τη χρήση οποιουδήποτε ορμονικού αντισυλληπτικού. 7

- την παρατεταμένη ακινητοποίηση, τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, οποιαδήποτε επέμβαση στα κάτω άκρα, ή σοβαρό τραύμα. Σε αυτές τις καταστάσεις, συνιστάται η διακοπή της λήψης (στην περίπτωση προγραμματισμένης επέμβασης τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες πριν) και η επαναχορήγησή του τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά την πλήρη επανακινητοποίηση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση αντιθρομβωτικής θεραπείας εάν η χρήση του Gynofen 35 δεν έχει διακοπεί εκ των προτέρων. - την παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος μεγαλύτερος από 30 kg/m 2 ). Ο κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επιπλοκών ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξάνεται με: - την ηλικία, - το κάπνισμα (ο κίνδυνος αυξάνεται περαιτέρω με το έντονο κάπνισμα και την ηλικία, ιδιαίτερα σε γυναίκες μεγαλύτερες των 35 ετών. Στις γυναίκες ηλικίας άνω των 35 ετών συνιστάται θερμά να μην καπνίζουν εάν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν το Gynofen 35 ). - τη δυσλιποπρωτεϊναιμία, - την παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος μεγαλύτερος από 30 kg/m 2 ), - την υπέρταση, - την ημικρανία, - τη βαλβιδοπάθεια, - την κολπική μαρμαρυγή, - το θετικό οικογενειακό ιστορικό (αρτηριακή θρόμβωση σε κάποιον/αν αδελφό/ή ή γονέα σε σχετικά νεαρή ηλικία). Εάν υπάρχει υποψία κληρονομικής προδιάθεσης, η γυναίκα θα πρέπει να παραπέμπεται σε ειδικό για ιατρική συμβουλή σχετικά με τη χρήση οποιουδήποτε ορμονικού αντισυλληπτικού. Άλλες ιατρικές καταστάσεις, οι οποίες σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες στο κυκλοφορικό σύστημα, περιλαμβάνουν το σακχαρώδη διαβήτη, το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και τις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου (π.χ. νόσος του Crohn ή ελκώδης κολίτιδα) και τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής στη λοχεία (για πληροφορίες σχετικά με την 'Κύηση και γαλουχία', βλ. παράγραφο 4.6). Η αύξηση στη συχνότητα ή την ένταση της ημικρανίας κατά τη διάρκεια της χρήσης του Gynofen 35 (η οποία μπορεί να είναι πρόδρομο σύμπτωμα ενός 8

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) μπορεί να αποτελέσει αιτία άμεσης διακοπής του Gynofen 35. Στις γυναίκες που χρησιμοποιούν το Gynofen 35 πρέπει να τονίζεται ιδιαιτέρως να επικοινωνούν με το γιατρό τους σε περίπτωση πιθανών συμπτωμάτων θρόμβωσης. Σε περίπτωση πιθανής ή επιβεβαιωμένης θρόμβωσης, η χρήση του Gynofen 35 πρέπει να διακόπτεται. Πρέπει να αρχίζει επαρκής αντισύλληψη λόγω του τερατογόνου δυναμικού της αντιπηκτικής θεραπείας (κουμαρίνες). 4.4.2 Ιατρική εξέταση / παρακολούθηση Πριν από την έναρξη ή την επανέναρξη των δισκίων Gynofen 35 πρέπει να λαμβάνεται ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό και να διενεργείται κλινική εξέταση με γνώμονα τις αντενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3) και τις προειδοποιήσεις (βλ. παράγραφο 4.4), και η αξιολόγηση πρέπει να επαναλαμβάνεται περιοδικά. Πρέπει να αποκλείεται το ενδεχόμενο κύησης. Η περιοδική αυτή ιατρική αξιολόγηση είναι επίσης σημαντική επειδή οι αντενδείξεις (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, κτλ.) ή οι παράγοντες κινδύνου (οικογενειακό ιστορικό φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης) μπορεί να εμφανιστούν για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της χρήσης του Gynofen 35. Η συχνότητα και η φύση αυτών των αξιολογήσεων θα μπορούσε να βασισθεί σε μια ήδη υπάρχουσα κατευθυντήρια πρακτική και να υιοθετηθεί για κάθε γυναίκα μεμονωμένα, αλλά πρέπει γενικά να γίνονται ειδικές αναφορές στην αρτηριακή πίεση, στους μαστούς, στην κοιλιά και στα πυελικά όργανα, συμπεριλαμβανομένης της τραχηλικής κυτταρολογικής εξέτασης. Οι γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται ότι τα σκευάσματα, όπως το Gynofen 35, δεν προστατεύουν από τις λοιμώξεις που οφείλονται στον ιό HIV (AIDS) και από άλλες σεξουαλικά μεταδιδόμενες ασθένειες. 4.4.3 Μειωμένη αποτελεσματικότητα Η αντισυλληπτική ιδιότητα του Gynofen 35 μπορεί να μειωθεί σε διάφορες καταστάσεις, όπως παράλειψης δισκίων (βλ. παράγραφο 4.2.3), γαστροεντερικών διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.2.4) ή ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.5.1). 4.4.4 Μειωμένος έλεγχος κύκλου Με τον συνδυασμό οιστρογόνων/προγεσταγόνων μπορεί να εμφανιστεί ακανόνιστη αιμορραγία (σταγονοειδής ή ενδιάμεση αιμορραγία), ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της χρήσης. Επομένως, η εκτίμηση οποιασδήποτε ακανόνιστης αιμορραγίας έχει σημασία μόνο μετά από ένα διάστημα προσαρμογής περίπου τριών κύκλων. Εάν οι ακανόνιστες αιμορραγίες επιμένουν ή συμβαίνουν μετά από προηγούμενους κανονικούς κύκλους, τότε πρέπει να εξετάζονται μη ορμονικές αιτίες και να λαμβάνονται επαρκή διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί η πιθανότητα κακοήθειας ή εγκυμοσύνης. Τα μέτρα αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν απόξεση. 9

Σε μερικές γυναίκες η αιμορραγία εκ διακοπής μπορεί να μην εμφανιστεί κατά τη διάρκεια του διαστήματος κατά το οποίο δε λαμβάνονται δισκία. Εάν το συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό έχει ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, είναι απίθανο η γυναίκα να είναι έγκυος. Ωστόσο, εάν το συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό δεν έχει ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες πριν από την πρώτη απουσία αιμορραγίας εκ διακοπής ή εάν δεν εμφανιστεί δύο συνεχόμενες φορές αιμορραγία εκ διακοπής, πρέπει να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη πριν συνεχιστεί η χρήση του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού. Αιτίες αμέσου διακοπής του Gynofen 35 : 1. Εμφάνιση για πρώτη φορά ή επιδείνωση ημικρανιών ή ασυνήθιστα συχνών ή ασυνήθιστα δυνατών πονοκεφάλων. 2. Αιφνίδιες διαταραχές οράσεως, διαταραχές ακοής ή άλλες διαταραχές της αντίληψης. 3. Πρώτα σημεία θρομβοφλεβίτιδας ή θρομβοεμβολικών φαινομένων (π.χ. ασυνήθιστοι πόνοι στις κνήμες ή οιδήματα στα πόδια, πόνος στο θώρακα ή βήχας ασαφούς αιτιολογίας). Αίσθημα πόνου ή πίεσης στο θώρακα. 4. 6 εβδομάδες πριν από μία προγραμματισμένη μείζονα χειρουργική επέμβαση (π.χ. στον κορμό, ορθοπεδική επέμβαση), οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση στα κάτω άκρα, φαρμακευτική αγωγή για την αντιμετώπιση των κιρσών ή παρατεταμένη ακινητοποίηση (π.χ. ύστερα από ατύχημα ή εγχείριση). Η χρήση του Gynofen 35 δεν πρέπει να ξαναρχίζει παρά μόνον 2 εβδομάδες μετά την πλήρη κινητοποίηση. 5. Εμφάνιση ίκτερου, εμφάνιση ηπατίτιδος, κνησμός σε όλο το σώμα. 6. Αύξηση επιληπτικών κρίσεων. 7. Σημαντική άνοδος της αρτηριακής πίεσης. 8. Εμφάνιση σοβαρής κατάθλιψης. 9. Έντονος πόνος στην άνω κοιλία ή διόγκωση του ήπατος. 10. Σαφής επιδείνωση καταστάσεων, οι οποίες είναι γνωστό ότι επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια ορμονικής αντισύλληψης ή εγκυμοσύνης 11. Η εγκυμοσύνη αποτελεί λόγο για άμεση διακοπή του σκευάσματος, διότι ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι η από του στόματος αντισύλληψη μπορεί να αυξήσει ελαφρά τον κίνδυνο δυσμορφιών στο έμβρυο, όταν λαμβάνεται στην αρχή της κύησης. Ορισμένοι άλλοι ερευνητές δεν έχουν καταφέρει να αποδείξουν αυτό τον ισχυρισμό. Για αυτό το λόγο δεν μπορεί να αποκλειστεί αυτή η πιθανότητα, αλλά είναι βέβαιο ότι, εφόσον υπάρχει αυτός ο κίνδυνος, τότε είναι μικρός. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης 10

Αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις μεταξύ συνδυασμών οιστρογόνων/προγεσταγόνων, όπως το Gynofen 35 και άλλα φάρμακα, μπορεί να οδηγήσουν σε αιφνίδια αιμορραγία και/ή σε αποτυχία του αντισυλληπτικού. Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Ηπατικός μεταβολισμός: Αλληλεπιδράσεις μπορεί να συμβούν με φάρμακα που επάγουν μικροσωματικά ένζυμα τα οποία έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της κάθαρσης των ορμονών ανάπτυξης φύλου (π.χ. φαινυτοΐνη, βαρβιτουρικά, πριμιδόνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη και πιθανώς επίσης οξκαρβαζεπίνη, τοπιραμάτη, φελβαμάτη, γκριζεοφουλβίνη και τα προϊόντα τα οποία περιέχουν St. John s Wort). Επίσης, η HIV πρωτεάση (π.χ. ritonavir) και οι μη-νουκλεοτιδικοί αναστολείς αντίστροφης τρανσκριπτάσης (π.χ. nevirapine) και ο συνδυασμός τους έχει αναφερθεί ότι πιθανώς να επηρεάσει τον ηπατικό μεταβολισμό. Παρέμβαση στην Εντεροηπατική Κυκλοφορία: Μερικές κλινικές αναφορές υποδηλώνουν ότι η εντεροηπατική κυκλοφορία των οιστρογόνων μπορεί να μειωθεί όταν λαμβάνονται κάποιοι αντιβιοτικοί παράγοντες, οι οποίοι μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις αιθινυλοιστραδιόλης (π.χ. πενικιλίνη, τετρακυκλίνες) Γυναίκες σε θεραπεία με κάποια από αυτά τα φάρμακα πρέπει προσωρινά να χρησιμοποιούν και μέθοδο φραγμού επιπλέον του Gynofen 35 ή να επιλέξουν μία άλλη μέθοδο αντισύλληψης. Η μέθοδος φραγμού πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με φάρμακα που επάγουν τα μικροσωματικά ένζυμα και για 28 ημέρες μετά τη διακοπή της. Γυναίκες που βρίσκονται σε θεραπεία με αντιβιοτικά (εκτός της ριφαμπικίνης και της γκριζεοφουλβίνης) πρέπει να χρησιμοποιούν τη μέθοδο φραγμού μέχρι και 7 ημέρες μετά τη διακοπή. Αν η περίοδος κατά την οποία χρησιμοποιείται η μέθοδος φραγμού είναι μετά το τέλος των δισκίων της συσκευασίας του Gynofen 35, η επόμενη συσκευασία πρέπει να ξεκινήσει χωρίς το σύνηθες ελεύθερο διάστημα δισκίων. Οι συνδυασμοί οιστρογόνων/προγεσταγόνων, όπως το Gynofen 35, μπορεί να επηρεάσουν τον μεταβολισμό ορισμένων άλλων φαρμάκων. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στους ιστούς μπορεί είτε να αυξηθούν (π.χ. κυκλοσπορίνη), είτε να μειωθούν (π.χ. λαμοτριγίνη). Η ανάγκη σε από του στόματος αντιδιαβητικά ή ινσουλίνη μπορεί να αυξηθεί ως αποτέλεσμα της επίδρασης στην ανοχή της γλυκόζης, στον σακχαρώδη διαβήτη. Με την έναρξη χορήγησης Gynofen 35, πρέπει να σταματήσει η χορήγηση άλλων αντισυλληπτικών σκευασμάτων, διότι το Gynofen 35 έχει συγχρόνως και αντισυλληπτική δράση. Σημείωση: Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να προσδιορίζονται οι πιθανές αλληλεπιδράσεις. Εργαστηριακοί έλεγχοι 11

Η χρήση των σκευασμάτων, όπως το Gynofen 35, μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα ορισμένων εργαστηριακών ελέγχων, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών παραμέτρων του ήπατος, του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και της λειτουργίας των νεφρών, των επιπέδων στο πλάσμα των (φορείς) πρωτεϊνών, π.χ. της σφαιρίνης που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή και τα κλάσματα λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών, των παραμέτρων του μεταβολισμού των υδατανθράκων και των παραμέτρων της πήξης του αίματος και της ινωδόλυσης. Οι μεταβολές γενικά παραμένουν μέσα στα φυσιολογικά εργαστηριακά όρια. 4.6 Κύηση και γαλουχία Θα πρέπει να αποκλείεται το ενδεχόμενο κύησης. Η χορήγηση του Gynofen 35 αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν επέλθει κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gynofen 35, τότε η λήψη του σκευάσματος πρέπει να σταματήσει αμέσως (βλέπε 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια»). Η χορήγηση του Gynofen 35 επίσης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η οξική κυπροτερόνη απεκκρίνεται στο γάλα των γυναικών που θηλάζουν. Περίπου το 0,2% της μητρικής ουσίας φτάνει στο νεογνό μέσω του γάλακτος, ποσότητα η οποία αντιστοιχεί σε δόση 1 μg/kg. Kατά τη διάρκεια του καθιερωμένου θηλασμού, μπορεί να μεταφερθεί στο νεογέννητο περίπου το 0,02% της ημερήσιας μητρικής δόσης της αιθινυλοιστραδιόλης. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής για όλες τις γυναίκες που χρησιμοποιούν το Gynofen 35 (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών αναφέρονται στην παράγραφο 4.4.1. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από χρήστριες Gynofen 35, αλλά για τις οποίες η σχέση τους με τη χρήση του Gynofen 35 δεν έχει επιβεβαιωθεί ή διαψευσθεί, είναι: * Οργανικό Σύστημα Συχνές ( 1/100) Όχι συχνές ( 1/1000 και < 1/100) Οφθαλμικές Διαταραχές Σπάνιες (< 1/1000) Δυσανεξία στους φακούς επαφής Γαστρεντερικές Ναυτία, Κοιλιακό Έμετος, Διάρροια 12

Διαταραχές Άλγος Διαταραχές του Ανοσοποιητικού Συστήματος Παρακλινικές Εξετάσεις Αύξηση βάρους Υπερευαισθησία Μείωση βάρους Διαταραχές του Μεταβολισμού και της Θρέψης Κατακράτηση υγρών Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος Κεφαλαλγία Ημικρανία Ψυχιατρικές Διαταραχές Κατάθλιψη, Συναισθηματική Αστάθεια Μειωμένη Libido Αυξημένη Libido Διαταραχές του Αναπαραγωγικού Συστήματος και του Μαστού Μαστοδυνία, Τάση μαστών Υπερτροφία μαστών Κολπικές εκκρίσεις, Γαλακτόρροια Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού Εξάνθημα, Κνίδωση Οζώδες ερύθημα, Πολυμορφικό ερύθημα Αγγειακές διαταραχές Θρομβοεμβολή *Ο πιο κατάλληλος όρος κατά MedDRA (version 7.0) ώστε να περιγράψει συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχει καταγραφεί. Συνώνυμα ή σχετιζόμενες παθήσεις δεν έχουν καταγραφεί, αλλά θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη. Σε γυναίκες που χρησιμοποιούν το Gynofen 35 έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εξετάζονται στην παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις: Φλεβικές θρομβοεμβολικές διαταραχές Αρτηριακές θρομβοεμβολικές διαταραχές Σε γυναίκες με κληρονομικότητα εξωγενούς αγγειοοιδήματος, τα οιστρογόνα μπορεί να επάγουν ή να επιδεινώσουν συμπτώματα αγγειοοιδήματος. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής 13

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν έχουν υπάρξει αναφορές σοβαρών επιβλαβών επιδράσεων από υπερδοσολογία. Tα συμπτώματα που μπορεί να εμφανιστούν σε αυτή την περίπτωση είναι: ναυτία, έμετος και, σε νεαρά κορίτσια, ελαφρά κολπική αιμορραγία. Δεν υπάρχουν αντίδοτα και η περαιτέρω θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιανδρογόνα και οιστρογόνα Κωδικός ATC: G03HB01 Η τριχοσμηγματογόνος μονάδα - η οποία αποτελείται από τον σμηγματογόνο αδένα και τον τριχοειδικό θύλακα - είναι ένα ανδρογονοευαίσθητο συστατικό του δέρματος. Η ακμή, η σμηγματόρροια, ο δασυτριχισμός και η ανδρογενής αλωπεκία είναι κλινικές καταστάσεις οφειλόμενες σε διαταραχές αυτού του οργάνου στόχου που μπορεί να προκαλούνται ενδεχομένως από αυξημένη ευαισθησία στα ανδρογόνα ή αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων στο πλάσμα. Αμφότερες οι ουσίες που περιέχονται στο Gynofen 35 επηρεάζουν επωφελώς την υπερανδρογονική κατάσταση: Η οξική κυπροτερόνη δρα ανταγωνιστικά στους υποδοχείς ανδρογόνων, έχει ανασταλτικές επιδράσεις στη σύνθεση ανδρογόνων στα κύτταρα στόχους και προκαλεί μείωση της συγκέντρωσης των ανδρογόνων στο αίμα μέσω αντιγοναδοτρόπου δράσης. Αυτή η αντιγοναδοτρόπος δράση ενισχύεται από την αιθινυλοιστραδιόλη, η οποία επίσης ευνοεί τη σύνθεση της δεσμευτικής των φυλετικών ορμονών σφαιρίνης (SHBG) στο πλάσμα. Με αυτό τον τρόπο μειώνει τα ελεύθερα, βιολογικά διαθέσιμα ανδρογόνα στην κυκλοφορία. Η αγωγή με Gynofen 35 οδηγεί - συνήθως μετά από θεραπεία 3 έως 4 μηνών - στην ίαση της υπάρχουσας υπερανάπτυξης της ακμής. Η υπερβολική λιπαρότητα των μαλλιών και του δέρματος εξαφανίζεται γενικώς νωρίτερα. Η απώλεια των μαλλιών, που συχνά συνοδεύει τη σμηγματόρροια, ελαχιστοποιείται ομοίως. Ωστόσο, σε γυναίκες με ήπιες μορφές δασυτριχισμού, και ιδιαίτερα σε αυτές με ελαφρώς αυξημένη τριχοφυΐα του προσώπου, τα αποτελέσματα γίνονται εμφανή ύστερα από αρκετούς μήνες θεραπείας. Το αντισυλληπτικό αποτέλεσμα του Gynofen 35 βασίζεται στην αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων, σημαντικότεροι των οποίων θεωρούνται η αναστολή της ωορρηξίας και οι αλλαγές της τραχηλικής έκκρισης. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οξική κυπροτερόνη Απορρόφηση 14

Μετά από του στόματος χορήγηση, η οξική κυπροτερόνη απορροφάται ταχέως και πλήρως. Μετά από εφάπαξ χορήγηση επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα στον ορό 15 ng οξικής κυπροτερόνης/ml σε περίπου1,6 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 88%. Κατανομή Η οξική κυπροτερόνη δεσμεύεται σχεδόν αποκλειστικά με την λευκωματίνη του ορού. Μόνο το 3,5 4,0 % των ολικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στον ορό είναι παρόν ως ελεύθερο στεροειδές. Η αύξηση της SHBG που προκαλείται από την αιθινυλοιστραδιόλη δεν επηρεάζει τη δέσμευση της οξικής κυπροτερόνης με τις πρωτεΐνες του ορού. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της οξικής κυπροτερόνης είναι περίπου 986 ± 437 l. Μεταβολισμός Η οξική κυπροτερόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως. Ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα έχει βρεθεί να είναι ο 15β-ΟΗ-CPA, που δημιουργείται μέσω του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ο ρυθμός κάθαρσης από τον ορό είναι περίπου 3,6 ml/min/kg. Αποβολή Τα επίπεδα της οξικής κυπροτερόνης στον ορό μειώνονται σε δύο φάσεις, οι οποίες χαρακτηρίζονται από χρόνους ημίσειας ζωής περίπου 0,8 ωρών και περίπου 2,3-3,3 ημερών. Η οξική κυπροτερόνη αποβάλλεται μερικώς σε αμετάβλητη μορφή. Οι μεταβολίτες της αποβάλλονται με τα ούρα και τη χολή σε αναλογία περίπου 1:2. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής των μεταβολιτών είναι περίπου 1,8 ημέρες. Σταθεροποιημένες Καταστάσεις Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της οξικής κυπροτερόνης δεν επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Μετά από καθημερινή λήψη τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό αυξάνουν περίπου κατά 2,5 φορές επιτυγχάνοντας σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού του κύκλου αγωγής. Αιθινυλοιστραδιόλη Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη αιθινυλοιστραδιόλη απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό περίπου 71 pg/ml επιτυγχάνονται σε 1,6 ώρες. Κατά τη διάρκεια της απορρόφησης και του ηπατικού μεταβολισμού πρώτης διόδου, η αιθινυλοιστραδιόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, με αποτέλεσμα μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα περίπου 45% με ένα μεγάλο διάστημα απόκλισης 20-65%. Κατανομή Η αιθινυλοιστραδιόλη δεσμεύεται ισχυρά, αλλά όχι ειδικά, στη λευκωματίνη του ορού (περίπου 98%) και επάγει αύξηση της συγκέντρωσης της SHBG στον ορό. Έχει προσδιοριστεί φαινόμενος όγκος κατανομής περίπου 2,8-8,6 l/kg. 15

Μεταβολισμός Η αιθινυλοιστραδιόλη υπόκειται σε προσυστηματική σύζευξη τόσο στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου όσο και στο ήπαρ. Η αιθινυλοιστραδιόλη αρχικά μεταβολίζεται μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης σχηματίζοντας μία ποικιλία υδροξυλιωμένων και μεθυλιωμένων μεταβολιτών, οι οποίοι υπάρχουν τόσο ως ελεύθεροι μεταβολίτες όσο και ως συζυγή με γλυκουρονίδια και θειικά άλατα. Ο ρυθμός κάθαρσης έχει αναφερθεί περίπου 2,3-7 ml/min/kg. Αποβολή Τα επίπεδα της αιθινυλοιστραδιόλης στον ορό μειώνονται σε δύο φάσεις, οι οποίες χαρακτηρίζονται από χρόνους ημίσειας ζωής περίπου 1 ώρας και 10-20 ωρών. Αμετάβλητο φάρμακο δεν αποβάλλεται, ενώ οι μεταβολίτες της αιθινυλοιστραδιόλης απεκκρίνονται με τα ούρα και τη χολή σε αναλογία 4:6. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης των μεταβολιτών είναι περίπου 1 ημέρα. Σταθεροποιημένες Καταστάσεις Οι συνθήκες σταθεροποιημένες καταστάσεις επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού του κύκλου αγωγής και τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό είναι υψηλότερα κατά 60%, όταν συγκρίνονται με την εφάπαξ δόση. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Αιθινυλοιστραδιόλη Το προφίλ τοξικότητας της αιθινυλοιστραδιόλης είναι ευρέως γνωστό. Δεν υπάρχουν προκλινικά στοιχεία που να αφορούν το γιατρό που συνταγογραφεί, τα οποία να δίνουν πρόσθετα στοιχεία ασφάλειας, εκτός από αυτά που περιλαμβάνονται ήδη σε άλλα λήμματα της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Οξική κυπροτερόνη Συστηματική τοξικότητα Προκλινικά στοιχεία, βασισμένα σε συνήθεις μελέτες επαναλαμβανόμενης τοξικής δόσης, δεν εμφανίζουν κάποιο ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο Εμβρυοτοξικότητα / Τερατογέννηση Έρευνες για την εμβρυοτοξικότητα κατά τη χρήση του συνδυασμού των δύο δραστικών ουσιών δεν έδειξαν επιδράσεις που να υποδηλώνουν κάποια τερατογεννή επίδραση μετά τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης και πριν από την ανάπτυξη των εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Η χορήγηση οξικής κυπροτερόνης κατά τη διάρκεια της ορμονοεξαρτώμενης δράσης της διαφοροποίησης των γεννητικών οργάνων οδήγησε σε σημεία θηλεοποίησης σε αρσενικά έμβρυα, μετά από υψηλότερες δόσεις. Η παρακολούθηση αρσενικών νεογέννητων βρεφών που είχαν εκτεθεί στην οξική κυπροτερόνη κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έδειξε σημεία θηλεοποίησης. Εντούτοις, η εγκυμοσύνη αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση του Gynofen 35. Γονοτοξικότητα και καρκινογένεση 16

Γενικά αποδεκτές, πρώτης επιλογής δοκιμασίες γενετικής τοξικότητας έδωσαν αρνητικά αποτελέσματα, όταν εφαρμόστηκαν με την οξική κυπροτερόνη. Εντούτοις, περαιτέρω έλεγχοι έδειξαν ότι η οξική κυπροτερόνη έχει δυνατότητα να σχηματίσει προϊόντα προσθήκης με το DNA (και αύξηση της επανορθωτικής ικανότητας του DNA) σε ηπατικά κύτταρα αρουραίων και πιθήκων, καθώς και σε πρόσφατα απομονωμένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, ενώ τα επίπεδα των προϊόντων προσθήκης με το DNA στα ηπατικά κύτταρα σκύλων ήταν ιδιαίτερα χαμηλά. Ο σχηματισμός αυτών των προϊόντων προσθήκης που προκύπτουν από τις συστηματικές εκθέσεις αναμένεται να συμβαίνει και στα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για την οξική κυπροτερόνη. In vivo αποτελέσματα της θεραπείας με οξική κυπροτερόνη ήταν η αύξηση της εμφάνισης εστιακών ηπατικών βλαβών, πιθανά προκαρκινικών, στα οποία τα κυτταρικά ένζυμα αλλοιώθηκαν σε θηλυκούς αρουραίους, καθώς και η αύξηση της συχνότητας μεταλλάξεων σε διαγονιδιακούς ποντικούς που φέρουν ένα βακτηριακό γονίδιο, το οποίο αποτελεί στόχο μετάλλαξης. Η κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα, καθώς και εμπεριστατωμένες επιδημιολογικές μελέτες, δεν υποστηρίζουν μια αυξημένη επίπτωση ηπατικών όγκων στον άνθρωπο. Έρευνες ως προς την ογκογεννητική δράση της οξικής κυπροτερόνης σε πειραματόζωα δεν έδειξαν κάποια ένδειξη συγκεκριμένων ογκογεννητικών δυνητικών. Εντούτοις θα πρέπει να υπενθυμίζεται πως τα γεννητικά στεροειδή μπορούν να υποστηρίξουν την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων. Συνολικά, τα διαθέσιμα ευρήματα δεν αποτελούν λόγο για τη μη χρησιμοποίηση του Gynofen 35 σε ανθρώπους, εφόσον χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσεως για τη δεδομένη ένδειξη και στη συνιστώμενη δοσολογία. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Lactose monohydrate Starch maize Polyvidone 25.000 Talc Magnesium stearate Sucrose Polyvidone 700.000 Macrogol 6000 Calcium carbonate Titanium dioxide CI 77891, E171 17

Glycerol 85% Wax E Iron oxide yellow CI 77492, E 172 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 5 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 25 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα δισκία Gynofen 35 περιέχονται σε συσκευασία blister που αποτελείται από διαφανείς μεμβράνες από πολυβινυλοχλωριδίου και φύλλα αλουμινίου (η θαμπή (ματ) πλευρά σφραγισμένη με θερμότητα). Συσκευασία: Ημερολογιακή συσκευασία με 21 δισκία 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού Να φυλάσσονται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΠΡΟ Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Σωρού 18-20 15125 Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ. +30 210 6187500 Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο Novagem Ltd Τηλ.: +357 22483858 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΑΡΙΘΜΟΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΠΡΟ Ελλάδα: 63226/28-9-2010 Κύπρος: S00029 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ελλάδα: 31.10.89 / 16.9.2009 (επ αόριστον) Κύπρος: 24.6.2005 / 25.7.2012 18

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Οκτώβριος 2013 19