Λοιμώξεις και Βιολογικοί Παράγοντες Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός γιατρός Σχηματική Απεικόνιση της Παθοφυσιολογίας της Φλεγμονήςστη ΡΑκαι η Αναστολή με Βιολογικούς Παράγοντες Γιώργος Λ. Δαΐκος Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Α ΠΠΚ Λαϊκό Νοσοκομείο Βιολογικοί Παράγοντες Rituxibam (MabThera) Alemtuzubam (Campath) Eculizibam (Soliris) Anti-TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Rituximab (MabThera) Χιμαιρικό (ανθρώπινο-ποντικίσιο) μονοκλωνικό αντίσωμα Ενδείξεις CD-20 θετικάβ κύτταρα NHL ΡΑ μη ανταποκρινόμενη σε άλλη θεραπεία Rituximab: Κύτταρα στόχοι CD20-θετικάBλεμφοκύτταρα Rituximab: Τρόπος δράσης Antigen-independent phase Antigen-dependent phase Surrogate light chain IgM IgM IgD IgM, IgD, IgA, or IgE Secreted IgG, IgA, IgE, or IgM Complement-mediated B cell lysis Cell-mediated cytotoxicity Promotion of apoptosis Stem cell CD19 CD20 Pro-B cell Pre-B cell Immature B cell Mature B cell Activated B cell Plasma cell Adapted from Sell et al. Immunology, Immunopathology, and Immunity. 6th ed. 2001; Roitt et al. Immunology. 6th ed. 2001; Tedder et al. J Immunol 1985;135:973. Silverman, Weisman. Arthritis Rheum 2003;48:1484 1492; Silverman, Carson. Arthritis Res Ther 2003; Lund et al. Curr Dir Autoimmun 2005; Duddy et al. J Immunol 2004 1
Rituximab Ποσοστό ασθενών με επίπεδαig<κφττην 24 η εβδομάδα Δυσλειτουργία Τ-λεμφοκυττάρων Ελάττωση Β-λεμφοκυττάρων Ουδετεροπενία Υπογαμμασφαιριν αιμία Course 1 (n=1039) Course 2 (n=570) Course 3 (n=191) ΣύνολοIg<ΚΦΤ 0.1% 0.7% - Λοιμώξεις IgG<ΚΦΤ 1.4% 4.3% 5.9% IgM<ΚΦΤ 10.3% 18.5% 23.5% Συχνότητα Λοιμώξεων σε Θεραπευθέντες με Rituximab Course 1 (n=1039) Course 2 (n=570) Course 3 (n=191) Ασθενείς-έτη 1154.1 417.5 87.8 Λοιμώξεις, n 954 347 71 Λοιμώξεις/100ασθενεί ς-έτη (95% CI) 82.66 (77.58, 88.08) 83.11 (75.81, 92.34) 80.86 (64.09, 102.04) Σοβαρές λοιμώξεις, n 59 19 5 Σοβαρές λοιμώξεις/100ασθ ενείς-έτη (95% CI) 5.11 (3.96, 6.60) 4.55 (2.90, 7.14) 5.69 (2.37, 13.68) Η θεραπεία με Rituximab αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες Σε ασθενείς με ΡΑ το Rituximab δεν φαίνεται να αυξάνει τον Κίνδυνο λοιμώξεων Αυξημένη επαγρύπνηση σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα ανοκατασταλτικά, σε ασθενείς που έχουν λάβει επανηλειμμένες θεραπείες με Rituximab και σε ασθενείς που έχουν υπογαμμασφαιριναιμία HBV και Rituximab Η πιο συχνή ιογενής λοίμωξη που επιπλέκει τη θεραπεία με rituximab είναι η HBV HBsAg+ Αντιική θεραπεία 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη, καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με rituximab και 6 μήνες μετά τη διακοπή του rituximab Anti-ΗΒcAb+, anti-hbsab- ή anti-hbsab+ Στενή παρακολούθηση τρανσαμινασών και HBV DNA ή αντιική θεραπεία Alemtuzubam (Campath) Το Campath ενδείκνυται στη θεραπεία ασθενών με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμίαπου δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες και φλουνταραμπίνη. 12 2
CD4 Count (x10 6 /L) 21/11/2012 Introduction Ανθρώπινο μονοκλωνικό Ab έναντι τουcd52ag 13 Εκφραζόμενο σταb & Tλεμφοκύτταρα Δεν εκφράζεταιστα προγονικά κύτταρα τουμυελού των οστών Campath-1H MurineCDR s Carbohydrate Human IgG1 construct Mηχανισμός Δράσης Lyses lymphocytes via Complement fixation Antibody dependent cell mediated cytotoxicity Induction of apoptosis CD52 FC Receptor Complement Leukemia Cell Campath Effector cell 14 Safety Results (N=93) Μέση Τιμή CD4+ Κυττάρων Λοιμώξεις μετά τη χορήγηση Campath 700 600 500 400 2-Month Cohort 4-Month Cohort 6-Month Cohort 300 200 100 0 Baseline Week 4 Week 8 Week 12 2 Mos 4 Mos 6 Mos Study Period 15 16 Infectious Complications Associated with Alemtuzumab Use for Lymphoproliferative Disorders Clinical Infectious Diseases 2006;43:16 24 Ευκαιριακές λοιμώξεις N=167 HSV 32.3% CMV 31.1% VZV 4.2% PCP 6.6% Aspergillosis 6% Other 4.8% 17 Προφύλαξη Pneumocystisjirovecii Co-trimoxazole (κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 6 μήνες μετά τη θεραπεία) HSV Acyclovir(κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 6 μήνες μετά τη θεραπεία) 18 3
Proximal Terminal Proximal Terminal 21/11/2012 CMV Το 5-30%των ασθενών που λαμβάνουν Campath θα εκδηλώσουν CMV λοίμωξη CMV σύνδρομο CMV νόσο Επιτήρηση για ενεργοποίηση CMV με PCR άπαξ εβδομα διαίωςκατά τη διάρκεια της θεραπείας (Pre-emptive) Επί ενεργοποίησης διακόπτεται το Campath και χορηγείται θεραπεία για CMV Eculizimab (SOLIRIS) SOLIRIS είναι αναστολέας του συμπληρώματος και χορηγείται στην PNH SOLIRIS (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. The Complement System SOLIRIS Blocks Terminal Complement Constitutive/ Microorganisms Antigen-Antibody Microorganisms Lectin Classical Alternative C3 C3a C3b C5 C5a C5b C5b-9 Weak anaphylatoxin Microbial opsonization Immune complex clearance Strong anaphylatoxin Terminal Complement Complex (TCC) Cause of Hemolysis in PNH Lysis of Neisseria Complement Cascade C3 C3a C3b C5 C5a C5b-9 C5b Cause of Hemolysis in PNH SOLIRIS SOLIRIS binds with high affinity to C5 Terminal complement - C5a and C5b-9 activity blocked Proximal functions of complement remain intact Weak anaphylatoxin Immune complex clearance Microbial opsonization Figueroa JE, et al. ClinMicrobiol Rev. 1991;4:359-395. Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058-66. 21 Figueroa JE, Densen P. ClinMicrobiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. SOLIRIS (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64. 22 Soliris: Anti-TNF παράγοντες στην κλινική πράξη Το SOLIRIS αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων από μηνιγγιτιδόκοκκο. Συνιστάται να εμβολιάζονται όλοι οι ασθενείς έναντι του μηνιγγιτιδικόκκου τουλάχιστον δύο εβδομάδες πριν από την πρώτη δόση του SOLIRIS INFLIXIMAB:ΡA, Aγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα, Ψωριασική Aρθρίτιδα, Ψωρίαση,ενεργός νόσος Crohn s,ελκώδης κολίτιδα ETANERCEPT:ΡA, Aγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, Ψωριασική Aρθρίτιδα, Ψωρίαση Κάθε ασθενής με υποψία μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά και να αρχίζει αμέσως αντιμικροβιακή αγωγή ADALIMUMAB:ΡA, Aγκυλοποιητική ΣπονδυλίτιδαΨωριασική Aρθρίτιδα, ενεργός νόσος Crohn s SOLIRIS (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. 23 4
Tumor Necrosis Factorκαι κοκκιώματα Ο TNF παίζει σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό και τη συντήρηση των κοκκιωμάτων Αναστολή της δράσης του TNF έχει σαν αποτέλεσμα την αποδόμηση του κοκκιώματος και τη διασπορά των μυκοβακτηριδίων Ehlers S CID 2005; 41 (suppl 3) Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent.n Engl J Med 2001; 345:1098 Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factor alpha antagonists infliximab and entanercept.arthritis Rheum 2002; 46:2565 Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy.n Engl J Med 2001; 344:1099 Infliximab and reactivation of cerebral toxoplasmosis.n Engl J Med; 2005; 353: 1530 Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials.jama 2006; 295(19):2275 Anti-TNF Antibody Therapyin Rheumatoid Arthritis and the Riskof Serious Infections and Malignancies Systematic Review and Meta-analysis ofrare Harmful Effects in Randomized Controlled Trials Εννέα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με3493ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μεanti-tnfκαι 1512 ασθενείς που έλαβαν placebo Οι κακοήθειες ήταν πιο συχνές στους ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες δόσεις anti-tnf. Μία επιπλέον κακοήθια σε 154 θεραπείες (95% CI, 91-500) for 1 additional malignancy σε περίοδο θεραπείας 6 έως 12 μηνών. Παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις, μία επιπλέον λοίμωξη σε 59 θεραπείες (95% CI, 39-125) σε περίοδο 3 έως 12 μηνών. Bongartz T et al JAMA 2006; 255: 2275 Αποτέλεσμα της anti-tnfθεραπείαςστην Πρόκληση μίας ή Περισσοτέρων Σοβαρών Λοιμώξεων Αποτέλεσμα της anti-tnf Θεραπείαςστην Πρόκληση ενός ή Περισσοτέρων Καρκίνων Bongartz T et al JAMA 2006; 255: 2275 Bongartz T et al JAMA 2006; 255: 2275 5
Φυματίωση σχετιζόμενη με τη χορήγηση Infliximab Χρόνος Εμφάνισης ΤΒ μετά την Έναρξη Infliximab ή Etanercept Ο μέσος χρόνος εκδήλωσης ΤΒ μετά την έναρξη θεραπείας με infixibam ήταν 12 εβδομάδες 56%των ασθενών είχαν εξωπνευμονική και24% γενικευμένηtb Μη καλώς σχηματισμένα κοκκιώματαμε μικρού βαθμού απόπτωση Keane J et. al NEJM 2001; 345: 1098 Φυματίωση σε Ασθενείς με ΡΑ και οι Επιπτώσεις της Θεραπείας με Infliximab Πριν από την ευρεία χρήση του infliximab, η επίπτωση της TB σε 10,782 ασθενείς με ΡΑ ήταν 6.2 (95% CI 1.6 34.4) ανά100,000ασθενείς-έτη. Σε ασθενείς που ελάμβαναν infliximab η επίπτωση της TB ήταν 52.5(95% CI 14.3 134.4) ανά 100,000 ασθενείς-έτη. Mycobacterial and Other SeriousInfections in Patients Receiving Anti Tumor Necrosis Factor and OtherNewly Approved Biologic Therapies: Case Finding through the EmergingInfections Network Infectious Diseases Societyof America Emerging Infections Network CID 2008; 46:1738 Wolfe F et. al ARTHRITIS & RHEUMATISM 2004;50: 372 379 Διεισδυτικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις Σχετιζόμενες μεanti-tnfθεραπεία, 1999-2006 49περιπτώσεις λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια διαπιστώθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μεanti-tnf Οι λοιμώξεις από NTB ήταν διπλάσιες από αυτές τηςtb (32 vs 17) Winthrop K CID 2008; 46:1738 Tsiodras S et. al Mayo Clin Proc 2008; 83:181 6
Διεισδυτικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις Σχετιζόμενες με anti-tnf θεραπεία Infliximab Χρόνος εμφάνισης: 55 d (IQR, 15-140 d) Etanercept Χρόνος εμφάνισης: 144d (IQR, 46-240d) Συνολική επιβίωση 68% Θεραπεία με anti-tnf και PCP Ο Kaur et al. ανακοίνωσε 84 περιπτώσεις με PCP σχετιζόμενες με infliximab κατά την περίοδο 1998-2003 Ο μέσος χρόνος εμφάνισης των συμπτωμάτων της PCP ήταν 21 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με infliximab Θνητότητα27% Tsiodras S et. al Mayo Clin Proc 2008; 83:181 Kaur N Dig Dis Sci 2007;52:1481 4. Anti-TNF καιhbv Ενεργοποίηση HBV λοίμωξης έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με anti-tnf Raychaudhuri SP Autoimmunity Reviews 2009 (in press) Οροαρνητικοί Anti-TNF και HBV Εμβολιασμός HBsAg+ Αντιική θεραπεία 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη, καθόλη τη διάρκεια της θεραπείαςκαι 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας Anti-ΗΒcAb+, anti-hbsab- ή anti-hbsab+ Στενή παρακολούθηση τρανσαμινασών και HBVDNA Anti-TNF καιhcv Έλεγχος για Λανθάνουσα ΤΒ πριν από την Έναρξη της Θεραπείας μεanti-tnf Ο ρόλος των anti-tnfπαραγόντων στη εξέλιξη της HCV λοίμωξης δεν είναι σαφής Η θεραπεία με infliximab ή etanercept φαίνεται οτι είναι ασφαλής σε ασθενείς με HCV λοίμωξη Raychaudhuri SP Autoimmunity Reviews 2009 (in press) Gomez-Reino J. Arthritis Reum 2007; 57(5):756 7
Πριν από την έναρξη οποιουδήποτε βιολογικού παράγοντα θα πρέπει να ακολουθούμε πιστά τις οδηγίες εμβολιασμού ανάλογα με την ηλικία 8