Θεραπευτική προσέγγιση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας

Ανασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2006,17(2):123-148 Θεραπευτική προσέγγιση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας Κ. Θ. ΤEμπος ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (ΝΙΑ) (Juvenile Idiopathic Arthritis-JIA) είναι το συχνότερο ρευματικό νόσημα και ένα από τα συχνότερα χρόνια νοσήματα της παιδικής ηλικίας και σημαντικό αίτιο αναπηρίας. Στον όρο ΝΙΑ περιλαμβάνονται η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (Juvenile Rheumatoid Arthritis-JRA) και άλλοι τύποι «ιδιοπαθούς» αρθρίτιδας της παιδικής ηλικίας. Η θεραπεία της ΝΙΑ έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία 15 χρόνια. Η εισαγωγή της μεθοτρεξάτης και πρόσφατα των βιολογικών παραγόντων στη θεραπευτική φαρέτρα έχει μεταβάλει ριζικά τη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Η παρούσα ανασκόπηση βασίζεται στις κυριότερες κλινικές μελέτες και ανασκοπήσεις που έχουν δημοσιευθεί στη διεθνή βιβλιογραφία, σχετικά με τις φαρμακευτικές και άλλες συντηρητικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ΝΙΑ μεταξύ των ετών 1966-2005. Ακόμα, με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα, αλλά και την κλινική εμπειρία, επιχειρείται η θεραπευτική προσέγγιση των υπότυπων της νόσου. Ελληνική Ρευματολογία 2006,17(2): 123-148 Όροι ευρετηρίου: νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, θεραπεία. Ρευματολογική Κλινική ΓΝ «ΚΑΤ» Κηφισιά ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σκοπός της συντηρητικής αγωγής που εφαρμόζεται στα παιδιά με ΝΙΑ είναι να τεθούν υπό έλεγχο οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου και να προληφθούν οι αρθρικές παραμορφώσεις. Η θεραπευτική αντιμετώπιση αρχίζει με απλά, ασφαλή και όσο το δυνατόν συ- 123

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας ντηρητικότερα μέτρα και αν η προσέγγιση αυτή αποδειχθεί ανεπαρκής, ακολουθούνται άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η φαρμακευτική αγωγή και οι τροποποιήσεις του θεραπευτικού προγράμματος βασίζονται στον τύπο της έναρξης, την κλινική διαδρομή, τη δραστηριότητα και τη βαρύτητα της νόσου, καθώς και στην κλινική ανταπόκρισή της στους θεραπευτικούς χειρισμούς. Η θεραπεία γενικά συνεχίζεται επί 1-2 χρόνια μετά την ύφεση όλων των κλινικών εκδηλώσεων, δεδομένου ότι οι αυτόματες υφέσεις της νόσου, οι οποίες είναι κατά κανόνα βραχυχρόνιες, μπορεί να οδηγήσουν σε πρόωρη διακοπή της αντιφλεγμονώδους αγωγής. 1. ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΜΣΑΦ) Τα ΜΣΑΦ αποτελούν το θεμέλιο του θεραπευτικού προγράμματος στα παιδιά με ΝΙΑ ή σε ήπιες περιπτώσεις συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ). Η αρθρίτιδα μπορεί να ελεγχθεί μόνο με τα ΜΣΑΦ, χωρίς να χρειασθούν κορτικοειδή ή/και ανοσοτροποποιητικά φάρμακα (DMARDs), ιδιαίτερα σε παιδιά με ολιγοαρθρική έναρξη και διαδρομή της νόσου. Τα ΜΣΑΦ,αν και χρησιμοποιούνται σε όλους τους υπότυπους της ΝΙΑ, βελτιώνουν ή προκαλούν ύφεση μόνο στο 25-33% των ασθενών και κυρίως σε εκείνους με ολιγοαρθρίτιδα (Giannini EH and Cawkwell GD, 1995). Δεν έχουν τροποποιητική δράση στη νόσο και χρησιμοποιούνται συνήθως για να ανακουφίσουν τον πόνο, τη δυσκαμψία και τον πυρετό της συστηματικής ΝΙΑ. Κάθε ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγείται για χρονικό διάστημα 4-6 εβδομάδων, ώστε να εκτιμηθεί επαρκώς η αποτελεσματικότητά του (Lovell DJ et al, 1984) και δεν πρέπει να αντικαθίσταται με ευκολία, εάν δεν έχει το αναμενόμενο αποτέλεσμα, ενώ σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να διακόπτεται ως αναποτελεσματικό, εάν έχει χορηγηθεί λιγότερο από μία εβδομάδα καθώς τα περισσότερα ΜΣΑΦ χρειάζονται πάνω από μία εβδομάδα για να φθάσουν σε σταθερά θεραπευτικά επίπεδα. Η ανταπόκριση των παιδιών με ΝΙΑ στα ΜΣΑΦ εξατομικεύεται, έτσι ώστε στο ίδιο παιδί ένα αντιφλεγμονώδες μπορεί να είναι περισσότερο αποτελεσματικό από άλλα, ακόμα και αν ανήκουν στην ίδια χημική κατηγορία. Κανένα ΜΣΑΦ δε φαίνεται να υπερέχει στη θεραπεία της αρθρίτιδας ή του πυρετού σε ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα. Σε δόσεις μικρότερες από τις συνιστώμενες ή σε διακοπτόμενες δόσεις τα ΜΣΑΦ έχουν αναλγητική, αλλά σπάνια σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση, ενώ για να κατασταλεί η φλεγμονή πρέπει να χορηγούνται τακτικά και σε επαρκείς δόσεις με βάση το βάρος (mg/kg) ή την επιφάνεια (mg/m 2 ) σώματος του παιδιού και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Έτσι για παράδειγμα, για να ασκήσουν αντιφλεγμονώδη δράση στην αρθρίτιδα της ΝΙΑ πρέπει να χορηγηθούν επί 30 συνεχείς ημέρες. Σε περιπτώσεις υποτροπής της νόσου, ένα αντιφλεγμονώδες που έχει αποδειχθεί στο παρελθόν αναποτελεσματικό μπορεί να ξαναχορηγηθεί, εάν κάποια άλλα δεν έχουν επίσης θεραπευτικό αποτέλεσμα,όπως για παράδειγμα η ιβουπροφένη που σε πλήρεις δόσεις μπορεί να αποδειχθεί πολύ αποτελεσματική, εάν ξαναχορηγηθεί σε παιδιά με υποτροπιάζουσα ολιγοαρθρίτιδα, μολονότι μπορεί να μην είχε αποτέλεσμα σε προηγούμενη θεραπευτική δοκιμή. Τα εγκεκριμένα από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και περισσότερο χρησιμοποιούμενα αντιφλεγμονώδη στη θεραπεία της ΝΙΑ είναι: α) ναπροξένη (15-20mg/kg 2 φορές ημερησίως), β) ιβουπροφένη (35mg/kg/24ωρο 4 φορές ημερησίως) και γ) τολμετίνη (25 mg/kg/24ωρο 4 φορές ημερησίως). Η ναπροξένη και η ιβουπροφένη διατίθενται και σε μορφή εναιωρήματος για τα μικρότερα παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία. Η δόση του εναιωρήματος της ιβουπροφένης είναι 45 mg/kg/24ωρο. Άλλα ΜΣΑΦ που έχουν χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με ΝΙΑ είναι η δικλοφενάκη, η κετοπροφένη, η ινδομεθακίνη, η πιροξικάμη, η φαινοπροφένη, 124

Κ. Θ. ΤEμπος η σουλινδάκη, η μελοξικάμη και η ναβουμετόνη (Bhettay E and Thomson AJ, 1978; Haapasaari J et al, 1983; Bhettay E, 1986; Williams PL et al, 1986; Garcia-Morteo O et al, 1987; Leak AM et al, 1988; Τέμπος Κ και συν., 1992α; Gedalia A et al, 2004; Ruperto N et al, 2005; Goodman S et al, 2003;). ΜΣΑΦ με μακρότερη ημίσεια ζωή ή παρατεταμένη δράση επιτρέπουν τη χορήγηση του φαρμάκου μόνο 1-2 φορές ημερησίως. Το δοσολογικό αυτό σχήμα εξυπηρετεί καλύτερα τα παιδιά σχολικής ηλικίας. Στα παιδιά με ΝΙΑ έχουν χρησιμοποιηθεί κυρίως ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση-1 (COX-1), ενώ η εμπειρία με τη χρήση των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοξυγενάσης-2 (COX-2) είναι περιορισμένη. Στα παιδιά με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ η ροφεκοξίμπη σε δόση 0,6 mg/kg/24ωρο ήταν ασφαλής, εξίσου αποτελεσματική αλλά και εξίσου γαστροτοξική με τη ναπροξένη. Η ροφεκοξίμπη έχει πλέον αποσυρθεί επειδή ενοχοποιήθηκε για καρδιαγγειακές επιπλοκές στους ενήλικες. Η ασπιρίνη δεν αποτελεί πλέον φάρμακο πρώτης εκλογής στη ΝΙΑ επειδή πρέπει να χορηγείται πολύ συχνά (3-4 φορές ημερησίως) και να παρακολουθούνται τα επίπεδά της στον ορό, ενώ παράλληλα έχει συνδεθεί με εμφάνιση συνδρόμου Reye και είναι περισσότερο γαστροτοξική και ηπατοτοξική από τα άλλα ΜΣΑΦ (Brewer EJ et al, 1982; Haapasaari J et al, 1983; Kvien TK et al, 1984; Giannini EH et al, 1990). Η ασπιρίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 75-90 mg/kg/24ωρο (αναλόγως της ηλικίας και του βάρους του παιδιού), σε 4 διηρημένες δόσεις, μετά τα γεύματα και πριν από τη νυχτερινή κατάκλιση μαζί με γάλα, ώστε να περιορισθούν οι γαστρεντερικές διαταραχές. Ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ Αντίθετα με ό,τι γενικά πιστεύεται, τα ΜΣΑΦ είναι «αθωότερα» στα παιδιά απ ότι στους ενήλικες. Ωστόσο, πολλοί γιατροί ακόμα και παιδίατροι, πιστεύουν ότι είναι επικίνδυνα για τα παιδιά και τα αποφεύγουν ή παραπέμπουν το παιδί σε γιατρούς που είναι περισσότερο εξοικειωμένοι με τη χρήση τους. i. Γαστρεντερικές διαταραχές Οι συχνότερες επιπλοκές στα παιδιά με ΝΙΑ είναι η ανορεξία, η ναυτία και το κοιλιακό άλγος. Σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές είναι σπάνιες στα παιδιά με ΝΙΑ, σε αντίθεση με τους ενήλικες (Laxer RM et al, 1988; Keenan GF et al, 1995). Το 28% των παιδιών αναπτύσσει γαστρεντερικές διαταραχές με τη χρήση των ΜΣΑΦ(Dowd JE et al, 1995) και εξ αυτών, το 34-75% παρουσιάζει γαστρίτιδα ή/και δωδεκαδακτυλίτιδα (Dowd JE et al, 1995; Mulberg AE et al, 1993). Γαστρίτιδα και γαστρικό ή δωδεκαδακτυλικό έλκος είναι λιγότερο συχνά στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. ii. Νεφρικές επιπλοκές Νεφρικές επιπλοκές, ιδιαίτερα θηλώδης νέκρωση ή ανωμαλίες της σωληναριακής λειτουργίας είναι ασυνήθιστες, αλλά συχνότερες στα παιδιά που θεραπεύονται ταυτόχρονα με περισσότερα του ενός ΜΣΑΦ (Malleson PN et al, 1990; Szer IS et al, 1991). Μερικά παιδιά με ΝΙΑ υπό ΜΣΑΦ αναπτύσσουν αναλγητική νεφροπάθεια και αυτά συνήθως έχουν σοβαρή αναπηρία, είναι καθηλωμένα σε αναπηρικά αμαξίδια, δεν μπορούν να αυτοεξυπηρετηθούν και έχουν χρόνια αφυδάτωση. iii. Ψευδοπορφυρία Είναι συχνότερη στη χορήγηση ναπροξένης. Χαρακτηρίζεται από μικρές, επίπεδες, υποχρωματισμένες ουλές σε περιοχές με λύση της συνέχειας του δέρματος. Εάν εμφανισθεί η επιπλοκή αυτή, η ναπροξένη πρέπει να διακόπτεται, γιατί οι ουλές μπορεί να παραμείνουν για πολλά χρόνια iv. Νευρολογικές και άλλες επιπλοκές Περισσότερο από το 5% των παιδιών που θεραπεύεται μακροχρόνια με ΜΣΑΦ παρουσιάζει νευρολογικές διαταραχές (μεταβολές διάθεσης, δυσκολία συγκέντρωσης, υποδυόμενη διαταραχή της προσοχής, ευερεθιστότητα, αϋπνία, κεφαλαλγία, 125

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας ίλιγγο), αλωπεκία, διαταραχές της εμμηνορυσίας, αναιμία, τρανσαμινασαιμία, πρωτεϊνουρία και αιματουρία. Οι νευρολογικές επιπλοκές είναι συχνότερες σε παιδιά θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη. Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις στη χορήγηση ΜΣΑΦ Τα ΜΣΑΦ γενικά συνιστάται να διακόπτονται, όταν το παιδί έχει εμέτους, γρίπη ή ανεμευλογιά. Παροδική αύξηση των τρανσαμινασών, χωρίς άλλα σημεία τοξικότητας δεν είναι ένδειξη διακοπής. Η ιβουπροφένη συνδέεται με άσηπτη μηνιγγίτιδα σε παιδιά με ΣΕΛ και σπάνια με ΝΙΑ. Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με δερματομυοσίτιδα ή συστηματική αγγειίτιδα, γιατί συνδέονται με αυξημένη επίπτωση γαστρεντερικών έλκών στα νοσήματα αυτά 2. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Τα κορτικοστεροειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία των παιδιών με ΝΙΑ και χορηγούνται από του στόματος (per os), ενδοφλεβίως, ενδομυικώς, ενδoαρθρικώς, τοπικά στους οφθαλμούς ή με ένεση σε μαλακά μόρια και ιστούς. α. Κορτικοειδή από το στόμα Τα συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοειδή ενδείκνυνται συνήθως σε περιπτώσεις ανθεκτικές σε περισσότερο συντηρητικές θεραπείες, αν και δεν υπάρχει σαφής ένδειξη ότι έχουν τροποποιητική δράση στη νόσο. Συνήθως, συνδυάζονται με ΜΣΑΦ ή και άλλα αντιρευματικά φάρμακα. Χρησιμοποιούνται, κυρίως στη θεραπεία του πυρετού, της ορογονίτιδας και του συνδρόμου ενεργοποίησης των μακροφάγων στη συστηματική αρθρίτιδα. Σε παιδιά με πολυαρθρίτιδα, η πρεδνιζολόνη μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ σε χαμηλές δόσεις κάθε πρωί, ως «θεραπεία γέφυρας», μέχρι να δράσουν τα DMARDs. Σε ασθενείς με σοβαρή, ανθεκτική συστηματική ΝΙΑ, η πρεδνιζολόνη χορηγείται κάθε πρωί σε εφάπαξ δόση 0,1-1mg/ kg (40mg συνολική καθημερινή δόση) ή σε διηρημένες ημερήσιες δόσεις στους ασθενείς με βαρύτερη νόσο. Στη συστηματική αρθρίτιδα, τα κορτικοειδή χορηγούμενα σε μεγάλες δόσεις κάθε 2η ημέρα, έχουν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα καθημερινώς χορηγούμενα κορτικοειδή (Kimura Y et al, 2000). Εάν επιτύχουν ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου, αλλά δε φαίνεται να προκαλούν περαιτέρω βελτίωση πρέπει προοδευτικά να μειώνονται και τελικά να διακόπτονται. β. Ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοειδών Η ενδοφλέβια οδός επιτρέπει τη χορήγηση κορτικοειδών σε πολύ μεγαλύτερες θεραπευτικές δόσεις, ώστε να επιτυγχάνεται άμεση και έντονη αντιφλεγμονώδης δράση. Σε ασθενείς με σοβαρή ΝΙΑ, τα κορτικοειδή μπορούν να χορηγηθούν σε ενδοφλέβιες ώσεις, ώστε να μειωθούν οι υψηλές καθημερινές θεραπευτικές απαιτήσεις ή και να αποφευχθεί η καθημερινή χορήγησή τους και οι συνεπακόλουθες επιπλοκές. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες που να αποδεικνύουν ότι οι ενδοφλέβιες ώσεις έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά (Klein-Gitelman MS and Pachman LM, 1998). Σκεύασμα εκλογής είναι η μεθυλπρεδνιζολόνη σε δόση 10 30 mg/kg/ώση (μέγιστη δόση 1g). Οι ώσεις μπορούν να γίνουν εφάπαξ κάθε 2η ημέρα, έως 3 φορές. Πρέπει να γίνονται και να παρακολουθούνται με μεγάλη προσοχή, δοθέντος ότι αν και γενικά έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα per os χορηγούμενα κορτικοειδή, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές και θανατηφόρες επιπλοκές, όπως διαταραχές της ισορροπίας του ύδατος και των ηλεκτρολυτών, καρδιακές αρρυθμίες, οξεία υπέρταση, υπόταση και shock. Τέλος, σύμφωνα με ελεγχόμενη μελέτη, οι ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοειδών σε μικρές δόσεις την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, σε ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα, οδηγούν σε χαμηλότερες καθημερινές και αθροιστικές δόσεις σε 6 μήνες, συγκριτικά με τις αρχικές per os δόσεις των κορτικοειδών (Picco P et al, 1996) 126

Κ. Θ. ΤEμπος γ. Τοπική χρήση κορτικοειδών Η ραγοειδίτιδα, η συνδεόμενη με ΝΙΑ μπορεί να θεραπευθεί με οφθαλμικά κολλύρια κορτικοειδών ή με τοπικές ενέσεις κορτικοειδών στους περιοφθάλμιους μαλακούς ιστούς, υπό την επίβλεψη οφθαλμίατρου. Η μακροχρόνια, όμως χρήση των οφθαλμικών σκευασμάτων που περιέχουν κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσει καταρράκτη και γλαύκωμα. δ. Ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτιζόνης Οι ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών, παρότι γενικά πιστεύεται, είναι πολύ αποτελεσματικές και αβλαβείς στα παιδιά με ΝΙΑ, ιδιαίτερα σε αυτά με ολιγοαρθρίτιδα. Στους άλλους υπότυπους της ΝΙΑ, ιδιαίτερα στους ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα και πολυμορφισμό του γονιδίου του ανασταλτικού παράγοντα των μακροφάγων, είναι λιγότερο αποτελεσματικές (Breit W et al, 2000; Ravelli A et al, 2001; De Benedetti F et al, 2003). Ενδείξεις ενδοαρθρικών εγχύσεων αποτελούν: α) Μία ή περισσότερες αρθρώσεις που δεν ανταποκρίνονται στη συντηρητική θεραπευτική αγωγή. β) Σαν αρχική θεραπεία σε ασθενείς με φλεγμονή 1-2 ή περισσότερων αρθρώσεων, π.χ. των γονάτων ή των ποδοκνημικών. Το σκεύασμα εκλογής είναι η εξακετονική τριαμσινολόνη (Balogh Z and Ruzsonyi E, 1987; Zulian F et al, 2003; Zulian F et al, 2004) σε δόσεις κυμαινόμενες από 5-40mg, ανάλογα με το μέγεθος της άρθρωσης,π.χ. 40mg για το γόνατο ή την ποδοκνημική, 30mg για την πηχεοκαρπική. Οι ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτιζόνης συνήθως ακολουθούνται από θεαματική εξαφάνιση του ύδραρθρου, της δυσκαμψίας, του πόνου, του οιδήματος των μαλακών μορίων και των άλλων αρθρικών συμπτωμάτων. Η βελτίωση εμφανίζεται μέσα σε 2-3 ημέρες και διατηρείται στο 70% των περιπτώσεων επί ένα τουλάχιστον χρόνο και στο 40% των περιπτώσεων πάνω από 2 χρόνια (Balogh Z and Ruzsonyi E, 1987; BP43, Huppertz HI et al, 1995; Padeh S and Passwell JH, 1998; Breit W et al, 2000; Ravelli A et al, 2001; Neidel J et al, 2002; Zulian F et al, 2003; Cleary AG et al, 2003; Zulian F et al, 2004; Eberhard BA et al, 2004). Σε παιδιά με μονοαρθρίτιδα, ιδιαίτερα του γόνατος ή με ολιγοαρθρίτιδα, μία και μόνη έγχυση μπορεί να προκαλέσει πλήρη ύφεση ακόμα και επί 3 χρόνια, συχνά επιτρέποντας τη διακοπή των ΜΣΑΦ (Τέμπος Κ και συν., 1992b). Εάν όμως, το αποτέλεσμα της έγχυσης διαρκεί μερικούς μόνο μήνες, π.χ. 1-2 οι εγχύσεις δεν έχει νόημα να συνεχισθούν, γιατί το αποτέλεσμά τους αναμένεται να διαρκέσει λιγότερο. Το μοναδικό ίσως πρόβλημα είναι ότι στα μικρότερα παιδιά πρέπει οι εγχύσεις να γίνονται υπό γενική αναισθησία. Για το λόγο αυτό, συχνά οι γονείς αρχικά δέχονται 1-2 εγχύσεις, αλλά δυσανασχετούν με τις επανειλημμένες γενικές αναισθησίες και διακόπτουν την αγωγή, ιδιαίτερα, εάν το αποτέλεσμα διαρκεί μερικούς μόνο μήνες. Όπως φαίνεται, τόσο με απλή ακτινογραφία όσο και με μαγνητική τομογραφία (MRI), η έγχυση κορτιζόνης συνοδεύεται από σημαντική ελάττωση του όγκου του αρθρικού υμένος, χωρίς βλαπτικές επιπτώσεις στον χόνδρο (Huppertz HI et al, 1995). Οι επιπλοκές της έγχυσης κορτικοειδών είναι ελάχιστες και σπάνια κλινικά σημαντικές. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί ατροφία των υποδόριων ιστών και του δέρματος και αποχρωματισμός του δέρματος στην περιοχή της ένεσης. Η επιπλοκή αυτή μπορεί να αποφευχθεί, εάν εγχυθεί μικρή ποσότητα ορού στην άρθρωση και εφαρμοσθεί πίεση μετά την ένεση (Padeh S and Passwell JH, 1998) Σπάνια, παρατηρούνται ασυμπτωματικές υποδόριες ασβεστώσεις κατά μήκος του τρυπήματος με τη βελόνα της σύριγγας. Οι επανειλημμένες εγχύσεις στην ίδια άρθρωση δεν προκαλούν βλάβη της άρθρωσης ή του χόνδρου (Hagelberg S et al, 2000). Ασηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου δεν έχει αναφερθεί μετά από εγχύσεις κορτιζόνης στο ισχίο (Neidel J et al, 2002). Ανεπιθύμητες ενέργειες κορτικοειδών Η μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοειδή πρέπει 127

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας να αποφεύγεται λόγω των γνωστών ανεπιθύμητων ενεργειών της (αναστολή της ανάπτυξης λόγω πρόωρης σύγκλεισης των επιφύσεων, άσηπτη νέκρωση, οστεοπόρωση, νόσος Cushing). Η σοβαρότερη επιπλοκή είναι η αναστολή της ανάπτυξης. Η πρεδνιζολόνη σε δόση 5mg ημερησίως είναι συνήθως αρκετή, ώστε να αναστείλει την ανάπτυξη. Σε παιδιά βάρους 25kg ακόμα και 3mg μπορεί να έχουν κατασταλτική δράση στην ανάπτυξή τους. Με την πάροδο του χρόνου το παιδί μπορεί να επανακτήσει ένα μέρος του ύψους που είχε χάσει, ως συνέπεια της νόσου ή της θεραπείας, με αργό, όμως ρυθμό, εάν έχει σοβαρή διαταραχή της ανάπτυξης. 3. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΝΤΙΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (DMARDs) mg/24ωρο) και η θεραπεία πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 3-6 μήνες, ώστε να εκτιμηθεί η θεραπευτική της αξία. Η σημαντικότερη επιπλοκή της είναι η τοξική αμφιβληστροειδοπάθεια. Μπορεί ακόμα να προκαλέσει καταστολή του μυελού, διέγερση του ΚΝΣ, γαστρικό ερεθισμό, αδυναμία τύπου μυασθένειας και δερματικό εξάνθημα. Πλήρης οφθαλμολογικός έλεγχος (έλεγχος περιφερικής και έγχρωμης όρασης) συνίσταται πριν από την έναρξη και κάθε 4-6 μήνες στη διάρκεια της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη, αν και στις συνιστώμενες δόσεις σπάνια προκαλεί οφθαλμική τοξικότητα. Εάν υπάρχει υποψία αμφιβληστροειδοπάθειας, πρέπει να διακόπτεται αμέσως, γιατί οι δράσεις της είναι αθροιστικές. ΠΙΝΑΚΑΣ 1. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 1) Βραδέως δρώντα Ανθελονοσιακά Άλατα χρυσού (ενέσιμος χρυσός, α-ουρανοφίνη) Πενικιλλαμίνη Σουλφασαλαζίνη 2) Ανοσοκατασταλτικά Αζαθειοπρίνη 6-μερκαπτοπουρίνη Χλωραμβουκίλη Κυκλοφωσφαμίδη Μεθοτρεξάτη Κυκλοσπορίνη Λεφλουνομίδη 3) Βιολογικοί παράγοντες Ινφλιξιμάμπη Ετανερσέπτη Ανταλιμουμάμπη Ανακίνρα Mονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του υποδοχέα της IL-6 4) Άλλες θεραπείες Κολλαγόνο τύπου ΙΙ Ενδοφλέβιες εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης Αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού οστων Θαλιδομίδη 3.1. ΒΡΑΔΕΩΣ ΔΡΩΝΤΑ DMARDs α. Υδροξυχλωροκίνη Σύμφωνα με μία πολυκεντρική μελέτη, η υδροξυχλωροκίνη και η πενικιλλαμίνη δεν είναι περισσότερο αποτελεσματικές από το εικονικό φάρμακο (placebo) στη θεραπεία της ΝΙΑ (Brewer EJ et al, 1986). Η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά στα μεγαλύτερα παιδιά σε δόση 5 mg/kg/24ωρο (συνολικά 400 β. Ενέσιμος χρυσός Είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία της ΝΙΑ, αλλά σήμερα μετά την εισαγωγή στη θεραπευτική της μεθοτρεξάτης και άλλων νεότερων και περισσότερο αποτελεσματικών και ασφαλών DMARDs, χρησιμοποιείται πολύ σπάνια. Μπορεί να συνδυασθεί με τη μεθοτρεξάτη, τα ΜΣΑΦ και την υδροξυχλωροκίνη και να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν επιπλοκές σε άλλα DMARDs. 128

Κ. Θ. ΤEμπος Τα παιδιά με συστηματική ΝΙΑ έχουν, πιθανώς μεγαλύτερο κίνδυνο αντιδράσεων (ουδετεροπενία, σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων) σε οποιοδήποτε φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΝΙΑ, ιδιαίτερα, όμως στα άλατα χρυσού (Prieur EJ et al, 1994). Πριν από κάθε ένεση πρέπει να γίνεται πλήρης εργαστηριακός έλεγχος (γενική αίματος, έλεγχος ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας) και το παιδί να παρακολουθείται για την εμφάνιση εκδηλώσεων τοξικότητας, ιδιαίτερα στοματίτιδος, δερματίτιδος, καταστολής του μυελού, αιματουρίας ή πρωτεϊνουρίας. γ. Αουρανοφίνη Η αουρανοφίνη είναι καλά ανεκτή, αλλά δε θεωρείται περισσότερο αποτελεσματική από τα ΜΣΑΦ (Giannini EH et al, 1991), γι αυτό και σήμερα σπάνια χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ΝΙΑ. Σύμφωνα με την εμπειρία του γράφοντος, είναι ατοξικό και πολύ καλό εναλλακτικό φάρμακο σε παιδιά με επίμονη ολιγοαρθρική ή με ολιγοαρθρική επεκτεινόμενη σε πολυαρθρική ΝΙΑ, εάν ο θεράπων γιατρός και οι γονείς του παιδιού, ιδιαίτερα αν είναι μικρής ηλικίας, ανησυχούν για τις δυνητικές επιπλοκές της θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά, όπως η μεθοτρεξάτη. Το παιδί με ήπια έως μέτρια, μη διαβρωτική, ολιγοαρθρίτιδα μπορεί να έχει μακροχρόνια ύφεση της νόσου μόνο με την αουρανοφίνη. δ. Πενικιλλαμίνη Οι ενδείξεις της θεραπείας με πενικιλλαμίνη είναι οι ίδιες, όπως και των αλάτων του χρυσού, αν και οι δυο αυτοί παράγοντες δεν πρέπει να συνδυάζονται μεταξύ τους (Brewer EJ et al, 1986). Η δόση συντήρησης της πενικιλλαμίνης είναι 10 mg/kg/24ωρο (περίπου 750mg/24ωρο). Λόγω της τοξικότητάς της (φαρμακογενής ΣΕΛ, δερματίτιδα, θρομβοπενία, πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό σύνδρομο) όμως, έχει σχεδόν εγκαταλειφθεί, αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις αποτυχίας όλων των άλλων φαρμακευτικών θεραπειών. ε. Σουλφασαλαζίνη Ο ρόλος της στη θεραπεία της ΝΙΑ δεν έχει προσδιορισθεί. Η σουλφασαλαζίνη, συνήθως, χρησιμοποιείται στην ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ και στις σπονδυλαρθροπάθειες. Στα νοσήματα αυτά είναι αποτελεσματική και σχετικά ασφαλής, αν και δεν έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στη ΝΙΑ και η αποτελεσματικότητα της εμφανίζεται μετά από 6-8 εβδομάδες (van Rossum MA et al, 1998). Οι περισσότερες μελέτες με σουλφασαλαζίνη δεν είναι ελεγχόμενες (Brooks CD, 2001). Σύμφωνα με πολλές ανοιχτές μελέτες, η σουλφασαλαζίνη μειώνει την ΤΚΕ, αυξάνει την Hb και βελτιώνει τις κλινικές εκδηλώσεις (Ozdogan H et al, 1986; Suschke HJ, 1987; Hoza J et al, 1989; Hoza J et al, 1991; Ansell BM et al, 1991; Joos R et al, 1991; Gedalia A et al, 1993; Huang JL and Chen LC, 1998; Varbanova BB and Dyankov ED, 1999). Σύμφωνα με μία τυχαιοποιημένη, διπλήτυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη, σε δόση 50 mg/kg/24ωρο (μέγιστη 2.000mg/24 ωρο) είναι πολύ περισσότερο αποτελεσματική από placebo σε ασθενείς με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ (van Rossum MA et al, 1998). Ακόμα, μπορεί να βελτιώσει την ραγοειδίτιδα, τη συνδεόμενη με χρόνια αρθρίτιδα (Huang JL et al, 1997). Σε μια μικρή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη ασθενών με νεανικές σπονδυλαρθροπάθειες (Burgos-Vargas R et al, 2002) και σε μία συγκριτική μελέτη ασθενών με ολιγοαρθρίτιδα και πολυαρθρίτιδα, η σουλφασαλαζίνη δε διέφερε σημαντικά σε αποτελεσματικότητα από τη χλωροκίνη (Hoza J et al, 1991). Σε πολλές από τις ανοιχτές μελέτες, η σουλφασαλαζίνη έχει φανεί περισσότερο αποτελεσματική σε παιδιά ηλικίας >9 ετών και εφήβους ηλικίας 13-17 ετών με ολιγοαρθρίτιδα (Brooks CD, 2001), αντιπροσωπεύοντας, ίσως, παιδιά με αρθρίτιδα, συνδεόμενη με ενθεσίτιδα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές. Συχνότερες είναι τα εξανθήματα, οι γαστρεντερικές διαταραχές και η λευκοπενία που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας στο 1/3 σχεδόν των ασθενών (Van Rossum MA et al, 1998; Brooks CD, 2001). Ακόμα, η σουλφασαλαζίνη συνδέεται με σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαι- 129

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας σθησίας, ιδιαίτερα σύνδρομο Stevens-Johnson, κεφαλαλγίες, μικροσκοπική αιματουρία, ηπατίτιδα (Caspi D et al, 1992), αγγειοανοσοβλαστική λεμφαδενοπάθεια (Pay S et al, 2000) και σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (Silva CA et al, 2004). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι ιδιαίτερα σοβαρές σε ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα (πυρετοί, γενικευμένα εξανθήματα) (Hertzberger-ten Cate et al, 1991; Brooks CD, 2001). Η σουλφασαλαζίνη αντενδείκνυται σε παιδιά με γνωστή υπερευαισθησία στα θειούχα φάρμακα ή τα σαλικυλικά, με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, με πορφυρία ή με ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD. Η σουλφασαλαζίνη, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (ΜΣΑΦ ή DMARDs), είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε ασθενείς με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική νόσο. 3.2. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΟΣΤΑΤΙΚΑ Στα παιδιά, τα θεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνουν κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά ή κυτταροτοξικά πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο με βάση εγκεκριμμένα πρωτόκολλα για απειλητικά για τη ζωή νοσήματα ή στη μη υφιέμενη αρθρίτιδα και αναπηρία (Lehman TJ, 1993). Συχνότερα, χρησιμοποιούνται η αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη και η χλωραμβουκίλη. Τα φάρμακα αυτά επιπλέκονται με καταστολή του μυελού, κακοήθη νοσήματα, μεταλλαξιογόνες βλάβες, στειρότητα και αμηνόρροια. Μοναδική ένδειξη των ανοσοκατασταλτικών στα παιδιά με ΝΙΑ είναι πιθανώς η αμυλοείδωση. α. Μεθοτρεξάτη Η μεθοτρεξάτη προκαλεί σημαντική βελτίωση της νεανικής χρόνιας αρθρίτιδας, η οποία διατηρείται για πολλά χρόνια, λόγω της ήπιας τοξικότητας του φαρμάκου και της συμμόρφωσης του ασθενούς στο πρακτικό δοσολογικό του σχήμα, γι αυτό και αποτελεί, πλέον τη βάση της φαρμακευτικής θεραπείας στη ΝΙΑ (Giannini EH et al, 1992; Takken T et al, 2001), όπως αντίστοιχα στη ΡΑ των ενηλίκων. Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται συνολικά στο 60% περίπου των παιδιών με πολυαρθρική ΝΙΑ που δεν ανταποκρίνεται στα ΜΣΑΦ (Giannini EH et al, 1992; Lovell DJ et al, 1997). Σύμφωνα με πολλές ανοιχτές, μη ελεγχόμενες, αλλά και πολλές διπλές-τυφλές, μελέτες η μεθοτρεξάτη μειώνει τα επίπεδα της ΤΚΕ και της CRP, αυξάνει την Hb και βελτιώνει τις κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών με ολιγοαρθρική, πολυαρθρική, αλλά και συστηματική ΝΙΑ (Truckenbrodt H and Hafner R, 1986; Speckmaier M et al, 1989; Rose CD et al, 1990; Giannini EH et al, 1992; Lepore L and Pennesi M, 1992; Wallace CA and Sherry DD, 1992; Giannini EH et al, 1993; Huang JL, 1996; al-sewairy W et al, 1998; Lin YT et al, 2000; Hajri R et al, 2005) Σε μία ανοιχτή μελέτη η μεθοτρεξάτη χορηγούμενη per os σε δόση 15 mg/m 2 /εβδομάδα ή παρεντερικώς, ήταν αποτελεσματική στους περισσότερους ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στα 10 mg/m 2 /εβδομάδα. Πάντως, δε φαίνεται να είναι περισσότερο αποτελεσματική σε μεγαλύτερες δόσεις (έως 30 mg/m 2 /εβδομάδα) (Ruperto N et al, 2004). Εκτός από την κλινική βελτίωση, βελτιώνει και τις ακτινολογικές αλλοιώσεις (Harel L et al, 1993; Ravelli A et al, 1998), τη σωματική ανάπτυξη και τη λειτουργική ικανότητα στις καθημερινές δραστηριότητες. Είναι αποτελεσματική και επιτρέπει τη μείωση της δόσης των κορτικοειδών σε ασθενείς με χρόνια ανθεκτική ραγοειδίτιδα (Weiss AH et al, 1998; Foeldvari I and Wierk A, 2005) και σοβαρή ιριδίτιδα (Shetty AK et al, 1999), ενώ είναι περισσότερο αποτελεσματική από την λεφλουνομίδη σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ (Silverman E et al, 2005). Αντίθετα, κατ άλλους έχει περιορισμένο ρόλο και δεν επηρεάζει τις ακτινολογικές αλλοιώσεις σε παιδιά με ανθεκτική ΝΙΑ (Reiff A et al, 1995) και, αν και είναι περισσότερο αποτελεσματική, όμως συνοδεύεται συχνότερα και πρωϊμότερα από έξαρση της νόσου μετά τη διακοπή της σε παιδιά με επεκτεινόμενη ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Ravelli A et al, 1999). Σύμφωνα με τυχαιοποιημένες μελέτες δε φαίνεται να έχει αποτέλεσμα 130

Κ. Θ. ΤEμπος στη συστηματική αρθρίτιδα (Halle F and Prieur AM, 1991; Ravelli A et al, 1994; Ravelli A et al, 1999a; Woo P et al, 2000). Δεν έχει προσδιορισθεί πότε μπορεί να διακοπεί η μεθοτρεξάτη μετά την ύφεση της νόσου, δεδομένου ότι η νόσος εμφανίζει έξαρση στο 60% των ασθενών μετά τη διακοπή του φαρμάκου (Ravelli A et al, 1995; Gottlieb BS et al, 1997; Foell D et al, 2004). Η συνέχιση της περισσότερο από ένα χρόνο μετά την ύφεση της νόσου συνδέεται με μικρότερη συχνότητα υποτροπών (Gottlieb BS et al, 1997), ενώ σε άλλη μελέτη δεν έχει παρατηρηθεί διαφορά μεταξύ των ασθενών που τη συνεχίζουν για 3 μήνες μετά την ύφεση της νόσου, συγκριτικά με αυτούς που τη συνεχίζουν για 12 μήνες (Foell D et al, 2004). Σε ασθενείς με ανενεργό ΝΙΑ, η αύξηση των επιπέδων των πρωτεϊνών της μυελίνης MRP8/MRP14 στον ορό μετά την διακοπή της μεθοτρεξάτης είναι πιθανώς ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης υποτροπής της νόσου (Foell D et al, 2004). Δόσεις και οδοί χορήγησης. Σε δόσεις 10 mg/m 2 /εβδομάδα, η παρεντερικώς (υποδορίως ή ενδομυϊκώς) χορηγούμενη μεθοτρεξάτη είναι εξίσου αποτελεσματική με την per os και παράλληλα καλύτερα ανεκτή (Ravelli A et al, 1998b; Alsufyani K et al, 2004). Στα παιδιά, η υποδορίως χορηγούμενη μεθοτρεξάτη έχει παρόμοια απορρόφηση και φαρμακοκινητικές ιδιότητες με την ενδομυϊκώς χορηγούμενη και είναι πολύ λιγότερο επώδυνη. Σε μεγαλύτερες δόσεις είναι προτιμότερο να χορηγηθεί υποδορίως ή ενδομυϊκώς, δεδομένου ότι, εάν χορηγηθεί per os σε δόσεις 12 mg/m 2, δεν έχει ικανοποιητική απορρόφηση (Balis FM et al, 1983). Στα παιδιά, το ενέσιμο διάλυμα (25mg/ml) μπορεί να χορηγηθεί per os, ώστε να προσδιορισθεί ακριβέστερα η δόση της μεθοτρεξάτης. Η δόση της υποδορίως χορηγούμενης μεθοτρεξάτης είναι μεγαλύτερη (0,65-1mg/kg, μέγιστη δόση περίπου 30mg/εβδομάδα) (Wallace CA and Sherry DD, 1992) της χορηγούμενης per os. Η μεθοτρεξάτη χορηγείται εφάπαξ σε εβδομαδιαία δόση, μία ώρα προ του φαγητού, δεδομένου ότι οι τροφές μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητά της (Dupuis LL et al, 1995). Παράλληλα, χορηγείται συμπληρωματικώς φυλλικό οξύ 1mg ημερησίως ή φυλλινικό οξύ σε δόσεις ισοδύναμες με το 25-50% της δόσης της μεθοτρεξάτης, μία φορά την εβδομάδα μετά την τελευταία δόση της. Το φυλλικό οξύ χορηγούμενο παράλληλα με τη μεθοτρεξάτη, σύμφωνα με το παραπάνω δοσολογικό σχήμα, μειώνει τη συχνότητα της ναυτίας, των στοματικών ελκών και ίσως και των διαταραχών των ηπατικών ενζύμων, χωρίς να ελαττώνει, ωστόσο την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης (Hunt PG et al, 1997; Ravelli A et al, 1999b) Θεραπευτικά σχήματα α) Μονοθεραπεία: Η μεθοτρεξάτη χορηγείται αρχικά σε δόση 10 mg/m 2 / εβδομάδα (0,35-0,45mg/kg) και συνεχίζεται η χορήγησή της επί έναν περίπου χρόνο μετά την πλήρη ύφεση της νόσου. Η νόσος υποτροπιάζει σε μεγάλο ποσοστό μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Εάν η μεθοτρεξάτη διακοπεί πρόωρα μπορεί να ακολουθηθεί από έξαρση της αρθρίτιδος, ενώ η επαναχορήγησή της συνοδεύεται από ικανοποιητική κλινική ανταπόκριση στο 90% περίπου των ασθενών (Ravelli A et al, 1995; Gottlieb BS et al, 1997). β) Μεθοτρεξάτη + ετανερσέπτη: Είναι αποτελεσματικός συνδυασμός σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ που δεν ανταποκρίνονται στη μεθοτρεξάτη ή δεν ανέχονται άλλα DMARDs (Lovell DJ et al, 2000; Schmeling H et al, 2001), αλλά όχι σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ (Schmeling H et al, 2001). γ) Ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες) κάθε 3 μήνες + ενδοφλέβια ώση κυκλοφωσφαμίδης (0,4gr/m 2 ) την 3η ημέρα + μεθοτρεξάτη (10 mg/m 2 /εβδομάδα) μετά την 3η ώση : Είναι πολύ αποτελεσματικός συνδυασμός σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ (Shaikov A et al, 1992; Wallace CA and Sherry DD, 1997). δ) Μεθοτρεξάτη + κυκλοσπορίνη: Είναι αποτελεσματικός συνδυασμός σε παιδιά με ανθεκτική 131

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας πολυαρθρίτιδα και χρόνια ραγοειδίτιδα (Kotaniemi K, 1998; Ravelli A et al, 2002). ε) Μεθοτρεξάτη + λεφλουνομίδη: Σύμφωνα με μία διπλή-συγκριτική μελέτη, ο συνδυασμός αυτός είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη (Gao JS et al, 2003). Ανεπιθύμητες ενέργειες μεθοτρεξάτης Παρά τις επικρατούσες αντιλήψεις που θεωρούν τη μεθοτρεξάτη επικίνδυνη για τα παιδιά, είναι καλά ανεκτή και μάλιστα πιο πολύ σε σχέση με τους ενήλικες. Λόγω των μικρών δόσεων και της συχνότητας χορήγησης, οι επιπλοκές της είναι πολύ ηπιότερες και ποσοτικά διαφορετικές από τις παρατηρούμενες σε ασθενείς με νεοπλασματικά νοσήματα, θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη. Σε 8 μελέτες 288 συνολικά ασθενών με ΝΙΑ που θεραπεύθηκαν με μεθοτρεξάτη, το 13% εμφάνισε γαστρεντερικές διαταραχές, 3%, στοματίτιδα, 15%, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, 1-2%, κεφαλαλγία και <1%, λευκοπενία, διάμεση πνευμονίτιδα, εξάνθημα ή αλωπεκία. i. Ηπατοτοξικότητα Σε παιδιά με ΝΙΑ θεραπευόμενα με μικρές εβδομαδιαίες δόσες μεθοτρεξάτης ήπια αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι συχνή, αλλά σε αντίθεση με τους ενήλικες, περιπτώσεις σοβαρής, μη αναστρέψιμης, ηπατικής ίνωσης ή κίρρωσης δεν έχουν αναφερθεί (Hashkes PJ et al, 1997; Hashkes PJ et al, 1997; Wallace CA, 1998). Ηπατικές βιοψίες ρουτίνας στα παιδιά με ΝΙΑ δεν συνιστώνται. Οι επίμονες διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και η παχυσαρκία συνδέονται με σημαντικότερες ιστολογικές αλλοιώσεις, όπως ήπια ίνωση, γι αυτό και βιοψία του ήπατος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στους ασθενείς αυτούς (Hashkes PJ et al, 1999). ii. Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα Έχουν αναφερθεί στους ενήλικες, συνήθως μετά από πρωτοπαθή λοίμωξη από ιό Epstein- Barr, αν και μπορεί να μη σχετίζονται άμεσα με το φάρμακο. Hodgkin και μη-hodgkin λεμφώματα σπανίζουν σε παιδιά θεραπευόμενα με μεθοτρεξάτη (Padeh S et al, 1997; Londino AV Jr et al, 1998; Krugman J et al, 2000; Cleary AG et al, 2002; Yildirim Y, 2005). Πάντως, δεδομένου του μεγάλου αριθμού των ενηλίκων που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικού νοσήματος είναι χαμηλός (1,0 1,5%) και όχι μεγαλύτερος από τον αναμενόμενο στον γενικό παιδιατρικό πληθυσμό. iii. Γαστρεντερικές διαταραχές Ναυτία και άλλες γαστρεντερικές διαταραχές είναι συχνές σε παιδιά με ΝΙA, θεραπευόμενα με μεθοτρεξάτη. Οι επιπλοκές αυτές μπορεί να αποφευχθούν με αντιεμετικά και χορήγηση της μεθοτρεξάτης πριν από τη νυχτερινή κατάκλιση ή παρεντερικώς (Passo MH and Hashkes PJ, 1998). iv. Πλευροπνευμονικές επιπλοκές Είναι πολύ σπάνιες. H πνευμονική λειτουργία παραμένει φυσιολογική, ακόμα και μετά από μακροχρόνια παρακολούθηση (Cron RQ et al, 1998; Schmeling H et al, 2002). Πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία είναι σπάνια στα παιδιά (Cron RQ et al, 1998). v. Οζίδια Παρατηρούνται σπάνια (Muzaffer MA et al, 1996; Falcini F et al, 1997) vi. Σοβαρές λοιμώξεις Παρατηρούνται σπάνια. vii. Σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων Παρατηρείται σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ (Ravelli A et al, 1996; Ravelli A et al, 2001; Eraso R et al, 2002) Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Η μεθοτρεξάτη πρέπει να αποφεύγεται σε παιδιά με παράγοντες κινδύνου, όπως η κακή διατροφή, η ιογενής ηπατίτιδα, ο σακχαρώδης διαβήτης, 132

Κ. Θ. ΤEμπος η παχυσαρκία, το κάπνισμα ή η χρήση οινοπνευματωδών ποτών. Μερικά ΜΣΑΦ μπορεί να παρέμβουν στην πρωτεϊνική σύνδεση και απέκκριση της μεθοτρεξάτης, γι αυτό και η δόση τους πρέπει να παραμένει σταθερή στη διάρκεια της θεραπείας. Τα παιδιά που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη πρέπει να αποφεύγουν εμβολιασμούς με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς και να εμβολιάζονται κατά της γρίπης κάθε χρόνο. Εάν είναι δυνατόν, πρέπει να εμβολιάζονται κατά της ανεμευλογάς, πριν από την έναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Πριν την έναρξη της θεραπείας πρέπει, επίσης να γίνεται μέτρηση των κυττάρων του αίματος, γενική ούρων, εκτίμηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας και των επιπέδων των λευκωματινών του ορού και απλή ακτινογραφία θώρακος. Στη διάρκεια της θεραπείας συνίσταται μέτρηση των κυττάρων του αίματος και έλεγχος της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας κάθε 4-8 εβδομάδες, αν και η ιδανική συχνότητα παρακολούθησης των παιδιών που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη δεν έχει προσδιορισθεί. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με δόσεις έως και 15 mg/m 2 /εβδομάδα οι εξετάσεις που γίνονται κάθε 3 μήνες ανιχνεύουν σημαντικές αιματολογικές και ηπατικές διαταραχές, εξίσου συχνά με αυτές που γίνονται κάθε μήνα (Ortiz-Alvarez O et al, 2004). β. Κυκλοσπορίνη-A Όπως έχει δειχθεί, σε μικρές σειρές ασθενών και σε ανοιχτές μελέτες, η κυκλοσπορίνη είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με ολιγοαρθρική, πολυαρθρική ή συστηματική ΝΙΑ, ανθεκτική στη μεθοτρεξάτη και άλλα DMARDs (Pistoia V et al, 1993; Reiff A et al, 1997; Alekseeva EI and Shakhbazian IE, 1999; Gerloni V et al, 2001). Βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών και στον έλεγχο του πυρετού, ενώ το αποτέλεσμά της στην αρθρίτιδα, τις εργαστηριακές παραμέτρους και τη ραγοειδίτιδα δεν έχει αποσαφηνισθεί. Ο συνδυασμός της με μεθοτρεξάτη είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τη μονοθεραπεία με κάθε ένα από τα φάρμακα αυτά (Ravelli A et al, 2002). Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στη θεραπεία του συνδρόμου ενεργοποίησης των μακροφάγων (Prieur AM and Stephan JL, 1994; Gattorno M et al, 1995; Mouy R et al, 1996; Ostensen M et al, 1988; Gerloni V et al, 2001). Σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη και πρεδνιζολόνη βελτίωσε τη ραγοειδίτιδα ενός ασθενούς με χρόνια πολυαρθρίτιδα (Kotaniemi K, 1998). Η κυκλοσπορίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της ανθεκτικής ΝΙΑ και χρήσιμη σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ. Η αποτελεσματικότητά της, ωστόσο δεν έχει αποδειχθεί με ελεγχόμενες μελέτες και πρέπει να χορηγείται με προσοχή στα παιδιά, γιατί είναι νεφροτοξική και συνδέεται με δευτεροπαθείς λοιμώξεις. Ως ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν, επίσης αναφερθεί η αλωπεκία, η υπέρταση, η υπερτρίχωση, ο δασυτριχισμός, ο τρόμος και η πολυορογονίτιδα με υποπρωτεϊναιμία. γ. Κυκλοφωσφαμίδη Οι ενδοφλέβιες ώσεις (IV) κυκλοφωσφαμίδης σε συνδυασμό με ενδοφλέβιες ώσεις (IV) μεθυλπρεδνιζολόνης, με/ή χωρίς μεθοτρεξάτη per os, είναι πολύ αποτελεσματικές σε ασθενείς με σοβαρή πολυαρθρική ή συστηματική ΝΙΑ, χωρίς σοβαρές επιπλοκές (Maksimov AA et al, 1992; Shaikov AV et al, 1992, Wallace CA and Sherry DD, 1997; de Castro TC et al, 2003), ενώ σε δύο ασθενείς η κυκλοφωσφαμίδη δεν είχε αποτέλεσμα (Walters D et al, 1972) Θεραπευτικά σχήματα 1. ΣοβαρH συστηματικh ΝΙΑ 1ο σχήμα (Wallace CA and Sherry DD, 1997): IV ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500-1.000mg/m 2 ) κάθε μήνα για 6-10 μήνες + IV ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30mg/kg, μέγιστη δόση 1gr). Συνέχιση των ώσεων κάθε 2-3 μήνες. 2ο σχήμα (Maksimov AA et al, 1992; Shaikov AV et al, 1992): IV ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (25-30 mg/kg/24ωρο) για 3 συνεχείς ημέρες + IV ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (0,4-0,5g/m 2 την 3η ημέρα) 133

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας κάθε 3 μήνες + μεθοτρεξάτη (10 mg/m 2 /εβδομάδα) + κορτικοειδή per os 2. ΠολυαρθρικH ΝΙΑ (de Castro TC et al, 2003): IV ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 500-750mg/ m 2 + IV ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 30mg/kg για 3 ημέρες/μήνα (μέγιστη δόση 1g). Συνέχιση των ώσεων κάθε 1-2 μήνες, αναλόγως με την ανταπόκριση. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι δυνητικά κυτταροτοξικό φάρμακο με σοβαρές βραχυπρόθεσμες (αλωπεκία, ναυτία, έμετοι, ανορεξία, έλκη στόματος και γαστρεντερικού σωλήνα, κυστίτιδα, καταστολή μυελού) και μακροπρόθεσμες (στειρότητα, λευχαιμίες, λεμφώματα, καρκίνος ουροδόχου κύστης) επιπλοκές, γι αυτό και δε συνιστάται στη θεραπεία της ΝΙΑ. δ. Λεφλουνομίδη Η λεφλουνομίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε μικρό αριθμό ασθενών με ΝΙΑ, με καλά αποτελέσματα και ήπια τοξικότητα, αλλά γενικά η εμπειρία από τη χρήση της στα ρευματικά νοσήματα της παιδικής ηλικίας είναι περιορισμένη. Φαίνεται να είναι αποτελεσματική στο 53% των παιδιών με ΝΙΑ (Silverman E et al, 2005a), αλλά λιγότερο από τη μεθοτρεξάτη στον πολυαρθρικό τύπο της νόσου (Silverman E et al, 2005b). Ο συνδυασμός της με μεθοτρεξάτη σε παιδιά με πολυαρθρική ΝΙΑ είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τη μεμονωμένη χορήγηση μεθοτρεξάτης (Gao JS et al, 2003). Χορηγείται σε δόση 1 mg/kg/24ωρο για 3 ημέρες και στη συνέχεια 0,2-0,4 mg/kg/24ωρο. Οι συχνότερες επιπλοκές της λεφλουνομίδης είναι ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα και αλωπεκία. Φαίνεται ότι είναι λιγότερο ηπατοτοξική από τη μεθοτρεξάτη. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής και της δυνητικής τερατογόνου δράσης της, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και να χορηγείται χολεστυραμίνη πριν από την κύηση. Η λεφλουνομίδη μπορεί να είναι αποτελεσματικό και καλά ανεκτό φάρμακο σε παιδιά που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν επιπλοκές στη μεθοτρεξάτη, αλλά η αποτελεσματικότητά της πρέπει να αποδειχθεί με ελεγχόμενες μελέτες σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών με ΝΙΑ. ε. Αζαθειοπρίνη Σύμφωνα με δύο μελέτες σε 143 συνολικά ασθενείς με ΝΙΑ, η αζαθειοπρίνη είναι αποτελεσματική και ασφαλής και βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Savolainen HA et al, 1997; Lin YT et al, 2000b). Σε άλλη ελεγχομενη μελέτη 32 ασθενών με ΝΙΑ, η αζαθειοπρίνη δεν είχε μεγαλύτερο αποτέλεσμα από placebo (Kvien TK et al, 1986). στ Χλωραμβουκίλη Σε μία ανοιχτή μελέτη, η χλωραμβουκίλη ήταν αποτελεσματική σε 79 ασθενείς με ανθεκτική ΝΙΑ, ιδιαίτερα με αμυλοείδωση (Buriot D et al, 1979; Deschenes G et al, 1990; Savolainen HA, 1999). Ακόμα, η χλωραμβουκίλη μπορεί να βελτιώσει τη ραγοειδίτιδα, τη συνδεόμενη με τη ΝΙΑ (Mehra R et al, 1981; Dorlon RE and Bailey JP Jr, 1983; Palmer RG et al, 1985). Συνοδεύεται από μεγάλη θνητότητα (6%) και συχνότητα λευχαιμίας, γι αυτό και δε συνιστάται στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων της παιδικής ηλικίας, πλην της δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης. 4. ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 4.1. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ (TUMOR ΝECROSIS FACTOR, TNF) α. Ινφλιξιμάμπη Σύμφωνα με περιγραφές περιπτώσεων και μικρές, μη ελεγχόμενες, ανοιχτές μελέτες, η ινφλιξιμάμπη είναι αποτελεσματική σε παιδιά με πολυαρθρική ή συστηματική ΝΙΑ, ανθεκτική σε άλλες θεραπείες (ΜΣΑΦ, κορτικοειδή, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη) (Elliott MJ et al, 1997; Mangge H et al, 2003a; Gerloni V et al, 2005), καθώς και στη ραγοειδίτιδα, τη συνδεόμενη με τη ΝΙΑ (Mangge H et al, 2003). Σύμφωνα με μη ελεγχόμενες μελέτες, έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ετανερσέπτη (Vinje O et al, 2000; Vougiouka O 134

Κ. Θ. ΤEμπος et al, 2001; Lahdenne P et al, 2002; Masatlioglu S et al, 2002; Gerloni V et al, 2005). Ως ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται η αναζωπύρωση λοιμώξεων, ιδιαίτερα της φυματίωσης (Lee JH et al, 2002; Armbrust W et al, 2004) και αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της έγχυσης (Crandall WV and Mackner LM, 2003). Οι αντιδράσεις αυτές προλαμβάνονται ή ελαχιστοποιούνται, αν πριν την έγχυση χορηγηθεί ακεταμινοφαίνη, διφαινυδραμίνη και σε μερικές περιπτώσεις υδροκορτιζόνη. Έχουν παρατηρηθεί επίσης εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της ινφλιξιμάμπης, αυτοάνοσες εκδηλώσεις τύπου ΣΕΛ, οξεία χολοκυστίτιδα (Foeldvari I et al, 2003)και όψιμα κηλιδοβλατιδώδη κνιδωτικά εξανθήματα (Tutar E et al, 2004). β Ανταλιμουμάμπη Σε μία πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, από τα 155 παιδιά με ΝΙΑ ανθεκτική στη μεθοτρεξάτη που θεραπεύθηκαν με ανταλιμουμάμπη σε υποδόρια έγχυση και σε δόση 24mg/m 2 (μέγιστη 40mg) κάθε 2η εβδομάδα, τα 142 (91%) είχαν σημαντική κλινική βελτίωση και τα 109 (70%) θεαματική ανταπόκριση. Το 52% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με ανταλιμουμάμπη σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη είχαν ταχύτερη και μεγαλύτερη βελτίωση απ αυτούς που έλαβαν ανταλιμουμάμπη ως μονοθεραπεία (Lovell DJ et al, 2004). γ. Ετανερσέπτη Η ετανερσέπτη είναι προς το παρόν ο μοναδικός εγκεκριμένος από το FDA βιολογικός παράγοντας για παιδιά με μέτρια έως σοβαρή ενεργό πολυαρθρική ΝΙΑ ανθεκτική σε έναν ή περισσότερους παράγοντες 2ης γραμμής. Μόνη της ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με πολυαρθρική και συστηματική ΝΙΑ (Lovell DJ et al, 2000, Kietz DA et al, 2001; Schmeling H et al, 2001, Kietz DA et al, 2002; Russo RA et al, 2002; Lovell DJ et al, 2003; Lahdenne P et al, 2003; Kimura Y et al, 2005). Έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ινφλιξιμάμπη σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ (Lahdenne P et al, 2003), αυξάνει την οστική μάζα μετά από ένα χρόνο θεραπείας και επιτρέπει τη συνέχιση της σκελετικής ανάπτυξης. Βελτιώνει τη χρόνια ραγοειδίτιδα, τη συνδεόμενη με ΝΙΑ (Reiff A et al, 2001). Είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με ΝΙΑ, επιπλεγμένης με σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (MAS) (Prahalad S et al, 2001), αν και ένα παιδί με συστηματική ΝΙΑ ανέπτυξε MAS μετά την έναρξη της θεραπείας με ετανερσέπτη (Ramanan AV and Schneider R, 2003). Είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με αρθρίτιδα, συνδεόμενη με ενθεσίτιδα (Henrickson M and Reiff A, 2004) και στις νεανικές σπονδυλαρθροπάθειες (Horneff G et al, 2004; Tse SM et al, 2005). Αντίθετα, κατ' άλλους θεωρείται λιγότερο αποτελεσματική σε ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα (Lovell DJ et al, 2000; Russo RAG et al, 2002; Kimura Y et al, 2002; Quartier P et al, 2003), καθώς ενώ αρχικά έχει αποτέλεσμα στη ΝΙΑ, αυτό δε διατηρείται για πολύ καιρό και συνοδεύεται από σοβαρές επιπλοκές (νευρολογικές ή ψυχιατρικές διαταραχές, οπισθοβολβική οπτική νευροπάθεια, αύξηση σωματικού βάρους, σοβαρές λοιμώξεις, δερματική αγγειίτιδα με συστηματικές εκδηλώσεις, αιμορραγική διάρροια, έξαρση ραγοειδίτιδας και παγκυτταροπενία) (Quartier P et al, 2003) ή θεωρείται αναποτελεσματική στη ραγοειδίτιδα της ΝΙΑ (Smith JA et al, 2005; Schmeling H and Horneff G, 2005) Ως ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται οι παρακάτω: Αιμορραγική διάρροια, ατοπική δερματίτιδα (Mangge H et al, 2003b), αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, δερματική αγγειίτιδα με συστηματικές εκδηλώσεις (Livermore PA and Murray KJ, 2002), έξαρση ή ανάπτυξη ραγοειδίτιδας (Quartier P et al, 2003; Haskes PJ and Shajrawi I, 2003; Horneff G et al, 2004), κεφαλαλγίες, κνίδωση (Skytta E et al, 2000), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, νευρολογικές ή ψυχιατρικές διαταραχές ή εκδηλώσεις ενδεικτικές απομυελινωτiκού νοσήματος (Mohan N et al, 2001), οξεία χολοκυστίτιδα (Foeldvari I et al, 2003), οπτική νευρίτιδα (Tauber T et al, 2005), παγκυτταροπενία (Quartier P et al, 2003), πολυ- 135

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας εστιακή σηπτική αρθρίτιδα και οστεομυελίτιδα (Elwood RL et al, 2003), σακχαρώδης διαβήτης (Bloom BJ, 2000), υπερπλαστικός νεφρικός λύκος και λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα (Mor A et al, 2005), φαρμακογενής ΣΕΛ (Lepore L et al, 2003), φυματιώδης περιτονίτιδα (Manadan AM et al, 2003), άσηπτη μηνιγγίτιδα συνδεόμενη με ανεμευλογιά και άλλες βακτηριδιακές λοιμώξεις (Russo RAG et al, 2002; Lovell DJ et al, 2002; Quartier P et al, 2003; Lovell DJ et al, 2004; Lovell D et al, 2004; Horneff G et al, 2004). Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις στη θεραπεία με αναστολείς του TNF-α Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αναστολείς του TNF-α πρέπει να αποκλείεται η ύπαρξη φυματίωσης, σύμφωνα με τις οδηγίες που ισχύουν και για τους ενήλικες. Οι αναστολείς του TNF-α συνδέονται με δυνητικά αυξημένη συχνότητα συστηματικών λοιμώξεων, γι αυτό και αντενδείκνυνται σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες ή χρόνιες λοιμώξεις. Αντενδείκνυνται, ακόμα σε ασθενείς με απομυελινωτικά νοσήματα και καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ κάθε 1-2 μήνες πρέπει να γίνεται πλήρης κλινικός και παρακλινικός έλεγχος (γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος, ΤΚΕ, CRP). Ο ρόλος των αναστολέων του TNF-α στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων τόσο στα παιδιά, όσο και στους ενήλικες δεν έχει ακόμα προσδιορισθεί και χρειάζεται μακροχρόνια εμπειρία στη χρήση τους για να εδραιωθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά τους. 4.2. ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧEΩΝ ΤΗΣ IL- 1, ΑΝΑΚΙΝRA Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση του ανακίνρα στη ΝΙΑ. Σε μία ανοιχτή μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, από τους 82 ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ που θεραπεύθηκαν με ανακίνρα σε δόση 1 mg/kg/24ωρο υποδορίως (SC), οι 46 (58%) είχαν κλινική βελτίωση (Ilowite NT et al, 2003). Οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ανταποκρίθηκαν καλύτερα από εκείνους με ολιγοαρθρική ή πολυαρθρική ΝΙΑ. Καλό, επίσης αποτέλεσμα φαίνεται να έχει στις συστηματικές και αρθρικές εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΙΑ, ακόμα και αν αυτές ανθίστανται στους αναστολείς του TNF (Irigoyen PI et al, 2004). Συχνότερες επιπλοκές του ανακίνρα στα παιδιά είναι αντιδράσεις στα σημεία των ενέσεων (70%) και πτώση του αριθμού των ουδετεροφίλων (<1,5). Δεν έχουν αναφερθεί θάνατοι, ευκαιριακές λοιμώξεις ή εργαστηριακές διαταραχές. 4.3. ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ της IL-6 Σε ανοιχτή μελέτη 11 ασθενών με ανθεκτική συστηματική ΝΙΑ που θεραπεύθηκαν με μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του υποδοχέα της IL-6 σε δόση 8mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2η εβδομάδα, οι 7 είχαν θεαματική ανταπόκριση μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας και χωρίς επιπλοκές (Yokota S et al, 2005). Σ ένα παιδί που δεν είχε ανταποκριθεί σε άλλες θεραπείες, οι συστηματικές εκδηλώσεις υφέθηκαν, οι εργαστηριακές ανωμαλίες επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια και η ανάπτυξη επιταχύνθηκε σημαντικά (Yokota S, 2003). 5. ΆΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ 5.1. ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ ΤΥΠΟΥ ΙΙ Σε μία μη ελεγχόμενη πιλοτική μελέτη, 6/10 ασθενείς με διάφορους τύπους σχετικά ήπιας ΝΙΑ που θεραπεύθηκαν με κολλαγόνο τύπου ΙΙ per os είχαν σημαντική ελάττωση του αριθμού των ενεργών αρθρώσεων (Barnett ML et al, 1996). 5.2. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΕΓΧΥΣΕΙΣ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΗΣ (IVIG) Οι IVIG μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά σε ασθενείς με πολυαρθρική και συστηματική ΝΙΑ (Silverman ED et al, 1994; Uziel Y et al, 1996; Giannini EH et al, 1996). Οι διπλές-τυφλές πολυκεντρικές μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει την πλήρη αποτελεσματικότητά τους, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ενώ δε φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα στην αρθρίτιδα της πολυαρθρικής και συστηματικής ΝΙΑ (Silverman ED et al, 1994; Giannini EH et al, 1996), αν και έχουν 136

Κ. Θ. ΤEμπος χρησιμοποιηθεί σε μικρό μόνο αριθμό ασθενών. Πιθανώς να έχουν καλύτερο αποτέλεσμα, εάν χορηγηθούν στη διάρκεια του πρώτου χρόνου της νόσου και χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία των συστηματικών εκδηλώσεων της συστηματικής ΝΙΑ (Silverman ED et al, 1994; Uziel Y et al, 1996). Εκτός από το μεγάλο κόστος, συνδέονται με σοβαρές συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις και άσηπτη μηνιγγίτιδα. Χορηγούνται σε δόση 1 2g/kg συνήθως κάθε μήνα. 5.3. ΑΥΤΟΛΟΓΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΜΥΕΛΟΥ ΟΣΤΩΝ Έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με σοβαρή πολυαρθρική και συστηματική ΝΙΑ, ανθεκτική σε άλλες θεραπείες (ΜΣΑΦ, μεθοτρεξάτη, πρεδνιζόνη, κυκλοσπορίνη ή ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Wulffraat N et al, 1999; Wulffraat NM et al, 2003; De Kleer IM et al, 2004). Πλήρης ύφεση έχει αναφερθεί σε 18 (53%), μερική ανταπόκριση σε 6 (18%) και καμία βελτίωση σε 7 (21%) ασθενείς. Επειδή συνοδεύεται από μεγάλη θνητότητα (περίπου 10%) και είναι αποτελεσματική μόνο στο 55% των ασθενών φυλάσσεται για ασθενείς με βαριά και ανθεκτική στις άλλες θεραπείες νόσο. 5.4. ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ Σε μία πολυκεντρική μελέτη, από τα 13 παιδιά με ανθεκτική συστηματική ΝΙΑ που θεραπεύθηκαν με θαλιδομίδη 2-5mg/kg ημερησίως, 11 μπόρεσαν να μειώσουν σημαντικά τη δόση των κορτικοειδών μετά από 6 μήνες, ενώ παράλληλα εμφάνισαν ελάττωση της TKE και αύξηση της αιμοσφαιρίνης και 10 εμφάνισαν βελτίωση της αρθρίτιδας (Lehman TJ et al, 2004). Οι επιπλοκές ήταν ήπιες (καταπράϋνση και δυσκοιλιότητα) και μερικά παιδιά εμφάνισαν παροδικές παραισθησίες, αλλά κανένα δε διέκοψε την θεραπεία λόγω τοξικότητας. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΥΠΟΤΥΠΩΝ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ Α. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Τα ΜΣΑΦ σε συνδυασμό με μικρές δόσεις κορτικοειδών είναι η αρχική θεραπεία των παιδιών με συστηματική ΝΙΑ (Kimura Y et al, 2000). Όπως συμβαίνει και με τα συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοειδή, ανακουφίζουν από τα συμπτώματα (πυρετό, ορογονίτιδα). Σε βαρύτερες περιπτώσεις, χορηγούνται ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες (Wallace CA and Sherry DD, 1997; Satel SL, 1998). Οι ασθενείς που θεραπεύονται πρώϊμα με ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης χρειάζονται λιγότερο συστηματικά κορτικοειδή απ' αυτούς που παίρνουν κορτικοειδή per os. Οι ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών, η μεθοτρεξάτη και οι αναστολείς του TNF φαίνεται ότι είναι λιγότερο αποτελεσματικές θεραπείες απ' ότι σε άλλους υπότυπους της ΝΙΑ, τόσο στις συστηματικές όσο και τις αρθρικές, εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΙΑ. Εάν ο συνδυασμός των ΜΣΑΦ με κορτικοειδή δεν έχει αποτέλεσμα, χορηγούνται DMARDs και κατά προτίμηση μεθοτρεξάτη σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις. Πάντως, παρά την αποτελεσματικότητά τους στους άλλους υπότυπους της ΝΙΑ, τα περισσότερα DMARDs δεν έχουν σταθερή αποτελεσματικότητα στη συστηματική ΝΙΑ, π.χ. η μεθοτρεξάτη είναι λιγότερο αποτελεσματική σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, συγκριτικά με τους άλλους υπότυπους (Woo P et al, 2000). Εάν και τα DMARDs δεν έχουν αποτέλεσμα, χορηγούνται βιολογικοί παράγοντες (ινφλιξιμάμπη, ετανερσέπτη). Η ετανερσέπτη δε φαίνεται να έχει αποτέλεσμα στη συστηματική αρθρίτιδα (Lovell DJ et al, 2000; Russo RA et al, 2002). H ινφλιξιμάμπη βελτιώνει τις συστηματικές εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΙΑ, αλλά δε φαίνεται να έχει αποτέλεσμα στις αρθρικές εκδηλώσεις (Elliott MJ et al, 1997). Σύμφωνα με ανέκδοτες πληροφορίες, σε πολύ μεγάλες δόσεις είναι αποτελεσματική στη συστηματική ΝΙΑ, αλλά συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων και άλλων επιπλοκών. Δεν υπάρχει ακόμη εμπειρία από τη χρήση της ανταλιμουμάμπης στη συστηματική ΝΙΑ. Καλό αποτέλεσμα έχουν, επίσης, οι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6, το ανακίνρα, η θαλιδομίδη 137

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας και η πρώϊμη θεραπεία με συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης, μεθοτρεξάτης και ενδοφλέβιων ώσεων κορτικοειδών. Σε ασθενείς με σοβαρή, μη ανταποκρινόμενη στη συμβατική θεραπεία, συστηματική ή πολυαρθρική NIA, η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων έχει θεαματικό αποτέλεσμα, αλλά ακολουθείται, συνήθως, από ήπια υποτροπή της νόσου (Wulffraat NM et al, 2003) και αυξημένη θνητότητα. Ένα παιδί με συστηματική ΝΙΑ που δεν ανταποκρίθηκε στην αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων και άλλες θεραπείες, βελτιώθηκε με ατορβαστατίνη (ten Cate R et al, 2004). Οι IVIG δεν έχουν αποτέλεσμα στην αρθρίτιδα, αλλά μπορεί να διευκολύνουν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών. Το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων θεραπεύεται με ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοειδών σε μεγάλες δόσεις και, αν δεν έχουν αποτέλεσμα με κυκλοσπορίνη. Β. ΟΛΙΓΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η θεραπεία αρχίζει παραδοσιακά με ένα από τα εγκεκριμμένα ΜΣΑΦ (ναπροξένη, ιβουπροφένη ή τολμετίνη). Το 1/4-1/3 των παιδιών με ΝΙΑ ανταποκρίνονται στα ΜΣΑΦ. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στα ΜΣΑΦ μετά από 4-6 εβδομάδες ή παρουσιάζουν συγκάμψεις των αρθρώσεων ή ανισοσκελία, συνιστώνται ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών ή έχουν επεκτεινόμενη ολιγοαρθρίτιδα ή προσβολή μικρών αρθρώσεων θεραπεύονται όπως οι πάσχοντες από πολυαρθρίτιδα. Γ. ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΗ ΠΟΛΥΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με ΜΣΑΦ, αν και τα ΜΣΑΦ δεν έχουν τροποποιητική δράση και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία, εάν μετά από μερικές εβδομάδες δεν έχουν αποτέλεσμα. Τα ΜΣΑΦ εδώ χρησιμοποιούνται περισσότερο για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Σε 1-2 ή και περισσότερες επώδυνες ή διογκωμένες αρθρώσεις, γίνονται ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών. Σε μερικές περιπτώσεις, χορηγούνται συστηματικώς κορτικοειδή σε μικρές δόσεις, ως θεραπεία «γέφυρας» μέχρι να δράσουν τα DMARDs ή στις εξάρσεις της νόσου. Η θεραπεία εκλογής στην οροαρνητική πολυαρθρίτιδα είναι η μεθοτρεξάτη. Η μεθοτρεξάτη συνιστάται να χορηγείται στα αρχικά στάδια, πρώτα σε δόση 10 mg/m 2 /εβδομάδα, η οποία μπορεί, εάν δεν έχει αποτέλεσμα, να αυξηθεί έως και τα 15 mg /m 2 /εβδομάδα ή και να χορηγηθεί παρεντερικώς. Εναλλακτικά, χορηγούνται σουλφασαλαζίνη ή λεφλουνομίδη. Εάν δεν έχουν αποτέλεσμα, μπορεί να χορηγηθούν οι αναστολείς του TNF, αν και δεν υπάρχει ένδειξη κατά πόσον ο συνδυασμός τους με μεθοτρεξάτη είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τη μεμονωμένη χορήγησή τους. Δ. ΟΡΟΘΕΤΙΚΗ ΠΟΛΥΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Οι ασθενείς με οροθετική πολυαρθρίτιδα έχουν κακή έκβαση, γι αυτό και πρέπει να θεραπεύονται επιθετικά με βάση τους αλγόριθμους που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ενηλίκων με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η θεραπεία εκλογής και εδώ είναι η μεθοτρεξάτη, η οποία πρέπει να χορηγείται στα αρχικά στάδια της νόσου και, εάν δεν έχει επαρκή ανταπόκριση, να προστίθενται αναστολείς του TNF, κατά προτίμηση ετανερσέπτη. Τα ΜΣΑΦ, οι ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτιζόνης και η μεθοτρεξάτη αποτελούν τη βάση της συντηρητικής θεραπείας της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας. Πάντως, παρά τις προόδους που έχουν σημειωθεί στη θεραπεία της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, δεν υπάρχουν, ωστόσο, ακόμα πληροφορίες ικανές να καθοδηγήσουν τη θεραπευτική προσέγγιση των διάφορων υπότυπων της νόσου. Οι βιολογικοί παράγοντες ανοίγουν νέους ορίζοντες στη θεραπεία της βαριάς πολυαρθρικής και συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας που δεν ανταποκρίνεται στις συμβατικές θεραπείες, αν και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους πρέπει να διακριβωθούν με περισσότερες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. 138

Κ. Θ. ΤEμπος ABSTRACT Treatment of juvenile idiopathic arthritis. K.Τh. Tempos Rheumatology Department, KAT Hospital, Kifissia, Athens Theurapeutic treatment in juvenile idiopathic arthritis (JIA) has markedly changed in the last few years. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), intra-articular corticosteroid injections and methotrexate are the mainstays of successful conservative treatment. NSAIDs are effective mainly in patients with oligoarthritis. Intra-articular corticosteroid injections are very effective and last long particularly in children with pauciarticular involvement. Methotrexate is effective for the treatment of extended oligoarthritis and polyarthritis and less effective for systemic arthritis. Sulfasalazine, azathioprine, cyclosporin and leflunomide may be alternatives to methotrexate. Anti-TNF inhibitors (etanercept, infliximab, adalimumab) are highly effective for polyarticular course JIA resistant to methotrexate, but are, as methotrexate, less effective in systemic arthritis. Further biological agents (anakinra, abatacept, atlizumab) are used in children and adolescents in ongoing clinical studies. Stem cell transplantation has been tried as a very last resort, but interpretation of the results is controversial. Despite many advances in the treatment of JIA, there is still a lack of evidence for treatment of several disease subtypes. Treatment schemes need to be individualized based on the JIA subtype. Hellenic Rheumatology 2006; 17(2): 123-148 Key words: juvenile idiopathic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, treatment ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.Al-sewairy W, Al-mazyed A, Al-dalaan, Al-balaa S, Bahabri S. Methotrexate therapy in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis in Saudi Arabia: a retrospective analysis. Clin Rheumatol 1998; 17(1):52-7. 2.Alekseeva EI and Shakhbazian IE. Sandimmunneoral-a new quality of life for patients with severe systemic juvenile rheumatoid arthritis. Ter Arkh 1999; 71(5):26-9. 3.Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, Tucker LB, Petty RE, Malleson PN. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol 2004 Jan; 31(1):179-82. 4.Ansell BM, Hall MA, Loftus JK, Woo P, Neumann V, Harvey A, Sills JA, Swinson D, Insley J, Amos R, et al. A multicentre pilot study of sulphasalazine in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991 Mar-1991 Apr 30; 9(2) 201-3. 5.Armbrust W, Kamphuis SS, Wolfs TW, Fiselier TJ, Nikkels PG, Kuis W, Wulffraat NM. Tuberculosis in a nine-year-old girl treated with infliximab for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004 Apr; 43(4):527-9. 6.Balis FM, Savitch JL, Bleyer WA. Pharmacokinetics of oral methotrexate in children. Cancer Res 1983 May; 43(5):2342-5. 7.Balogh Ζ, Ruzsonyi E. Triamcinolone hexacetonide versus betamethasone. a double-blind comparative study of the long-term effects of intra-articular steroids in patients with juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol Suppl 1987; 67:80-2. 8.Barnett ML, Combitchi D, Trentham DE. A pilot trial of oral type II collagen in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996 Apr; 39(4):623-8. 9.Bhettay E Thomson AJ. Double-blind study of ketoprofen and indomethacin in juvenile chronic arthritis. S Afr Med J 1978 Aug 12; 54(7) 276-8. 10.Bloom BJ. Development of diabetes mellitus during etanercept therapy in a child with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000 Nov; 43(11):2606-8. 11.Breit W, Frosch M, Meyer U, Heinecke A, Ganser GA. Subgroup-specific evaluation of the efficacy of intraarticular triamcinolone hexacetonide in juvenile chronic arthritis. J. Rheumatol 2000 Nov; 27(11):2696-702. 12.Brewer EJ, Giannini EH, Baum J, Bernstein B, Fink CW, Emery HM, Schaller JG. Aspirin and fenoprofen (nalfon) in the treatment of juvenile 139

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας rheumatoid arthritis results of the double blindtrial. a segment II study. J Rheumatol 1982 Jan- 1982 Feb 28; 9(1):123-8. 13.Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R double-blind placebo-controlled trial. N Engl J Med 1986 May 15; 314(20) 1269-76. 14.Brooks CD.Sulfasalazine for the management of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001 Apr; 28(4):845-53. 15.Burgos-Vargas R, Vazquez-Mellado J, Pacheco-Tena C, Hernandez-garduno A, Goycochea-Robles MV. A 26 week randomised, double blind, placebo controlled exploratory study of sulfasalazine in juvenile onset spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2002 Oct; 61(10) 941-2. 16.Buriot D, Prieur AM, Lebranchu Y, Messerschmitt J, Griscelli C. Acute leukemia in 3 children with chronic juvenile arthritis treated with chlorambucil. Arch FR Pediat. 1979 Jun; 36(6):592-8. 17.Caspi D, Fuchs D, Yaron M. Sulphasalazine induced hepatitis in juvenile rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992 Feb; 51(2):275-6. 18.Cleary AG, Mcdowell H, Sills JA. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate complicated by the development of non- Hodgkin s lymphoma. Arch Dis Child 2002 Jan; 86(1):47-9. 19.Cleary AG, Murphy HD Davidson JE. Intra-articular corticosteroid injections in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2003 Mar; 88(3):192-6. 20.Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and a predictive model. Aliment Pharmacol Ther 2003 Jan; 17(1):75-84. 21.Cron RQ, Sherry DD Wallace CaA. Methotrexateinduced hypersensitivity pneumonitis in a child with juvenile rheumatoid arthritis. J pediatr 1998 May; 132(5):901-2. 22.De Benedetti F, Meazza C, Vivarelli M, Rossi F, Pistorio A, Lamb R, Lunt M, Thomson W, Ravelli A, Donn R, Martini A. Functional and prognostic relevance of the -173 polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2003 May; 48(5):1398-407. 23.De Castro TC, Terreri MT, Len C, Hilario MO. Treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis via pulse therapy using methylprednisolone and cyclophosphamide. Sao Paulo Med J 2003 May 5; 121(3):117-20. 24.De Kleer IM, Brinkman DM, Ferster A, Abinun M, Quartier P, Van Der Net J, Ten Cate R, Wedderburn LR, Horneff G, Oppermann J, Zintl F, Foster HE, Prieur AM, Fasth A, Van Rossum MA, Kuis W, Wulffraat NM. Autologous stem cell transplantation for refractory juvenile idiopathic arthritis: analysis of clinical effects, mortality, and transplant related morbidity. Ann Rheum Dis 2004 Oct; 63(10):1318-26. 25.Deschenes G, Prieur AM, Hayem F, Broyer M, Gubler MC. Renal amyloidosis in juvenile chronic arthritis: evolution after chlorambucil treatment. Pediatr Nephrol 1990 Sep; 4(5):463-9. 26.Dorlon RE, Bailey JP Jr. Chlorambucil in the treatment of iridocyclitis in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1983 Jun; 10(3):516. 27.Dowd JE, Cimaz R, Fink CW. Non-steroidal antiinflammatory drug-induced gastroduodenal injury in children. Arthritis Rheum 1995 Sep; 38(9) :1225-31. 28.Dupuis LL, Koren G, Silverman ED, Laxer RM. Influence of food on the bioavailability of oral methotrexate in children. J Rheumatol 1995 Aug; 22(8):1570-3. 29.Eberhard BA, Sison MC, Gottlieb BS, Ilowite NT. Comparison of the intraarticular effectiveness of triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004 Dec; 31(12):2507-12. 30.Elliott MJ, Woo P, Charles P, Long-Fox A, Woody JN, Maini RN. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumour necrosis factor-alpha (ca2). Br J Rheumatol 1997 May; 36(5): 589-93. 31.Elwood RL, Pelszynski MM, Corman LI. Multifocal septic arthritis and osteomyelitis caused by group a streptococcus in a patient receiving immunomodulating therapy with etanercept. Pediatr Infect Dis J 2003 Mar; 22(3):286-8. 32.Eraso R, Gedalia A, Espinoza LR. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2002 May; 29(5):1104; author reply 1104-5. 140

Κ. Θ. ΤEμπος 33.Falcini F, Taccetti G, Ermini M, Trapani S, Calzolari A, Franchi A, Cerinic MM. Methotrexate-associated appearance and rapid progression of rheumatoid nodules in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997 Jan; 40(1):175-8. 34.Foeldvari I, Kruger E, Schneider T. Acute, nonobstructive, sterile cholecystitis associated with etanercept and infliximab for the treatment of juvenile polyarticular rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003 Sep; 62(9):908-9. 35.Foeldvari I, Wierk A. Methotrexate is an effective treatment for chronic uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2005 Feb; 32(2):362-5. 36.Foell D, Frosch M, Schulze zur Wiesch A, Vog, T, Sorg C, Roth J. Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop? Ann Rheum Dis 2004 Feb; 63(2):206-8. 37.Gao JS, Wu H, Tian J. Treatment of patients with juvenile rheumatoid arthritis with combination of leflunomide and methotrexate. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2003 Jun; 41(6):435-8. 38.Garcia-Morteo O, Maldonado-Cocco JA, Cuttica R, Garay SM. Piroxicam in juvenile rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1987; 8(1):49-53. 39.Gedalia A, Barash J, Press J, Buskila D. Sulphasalazine in the treatment of pauciarticular-onset juvenile chronic arthritis. Clin Rheumatol 1993 Dec; 12(4):511-4. 40.Gedalia A, Espada G, Johnson P, Kovacs B, Wood C, Padula S. Meloxicam in JRA study group. Efficacy and safety of meloxicam oral suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis (JRA): results from a twelve-week active-controlled (naproxen oral suspension), multinational trial [abstract]. 2004; 50(suppl):s95. 41.Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin a in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001 Aug; 40(8):907-13. 42.Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, Desiati F, Lupi E, Lurati A, Salmaso A, Fantini F. efficacy of repeated intravenous infusions of an anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, infliximab, in persistently active, refractory juvenile idiopathic arthritis: results of an open-label prospective study. Arthritis Rheum 2005 Feb; 52(2):548-53. 43.Giannini EH, Brewer EJ, Miller ML, Gibbas D, Passo MH, Hoyeraal HM, Bernstein B, Person DA, Fink CW, Sawyer LA, et al. Ibuprofen suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J pediatr 1990 Oct; 117(4):645-52. 44.Giannini EH, Barron KS, Spencer CH, Person DA, Baum J, Bernstein BH, Kredich DW, Jacobs JC, Zemel LS, Gibbas D, et al. Auranofin therapy for juvenile rheumatoid arthritis: results of the five-year open label extension trial. J Rheumatol 1991 Aug; 18(8):1240-2. 45.Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I, Fink CW, Newman AJ, Cassidy JT, Zemel LS. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.- U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children s Study Group. N Engl J Med 1992 Apr 16; 326(16):1043-9. 46.Giannini EH, Cassidy JT, Brewer EJ, Shaikov A, Maximov A, Kuzmina N. Comparative efficacy and safety of advanced drug therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1993 Aug; 23(1):34-46. 47.Giannini Eh, Cawkwel Gd. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis. Past, present, and future. Pediatr Clin North Am 1995 Oct; 42(5):1099-125. 48.Giannini Eh, Lovell Dj, Silverman Ed, Sundel Rp, Tague Bl, Ruperto N. Intravenous immunoglobulin in the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a phase I/II study. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J Rheumatol 1996 May; 23(5):919-24. 49.Goodman S, Howard P, Haig A, Flavin S, Macdonald B. An open label study to establish dosing recommendations for nabumetone in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003 Apr; 30(4):829-31. 50.Gottlieb BS, Keenan GF, Lu T, Ilowite NT. Discontinuation of methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 1997 Dec; 100(6):994-7. 51.Haapasaari J, Wuolijoki E, Ylijoki H. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis with diclofenac sodium. Scand J Rheumatol 1983; 12(4):325-141

ΘεραπευτικH ΠροσEγγιση της ΝεανικHς ΙδιοπαθοYς ΑρθρIτιδας 30. 52.Hajri R, Nasraoui R, Laatar A, Chekili S, Kassab S, Zakraoui L. Juvenile idiopathic arthritis treated by methotrexate: result of treatment and tolerance. Tunis Med 2005 Mar; 83(3):137-42. 53.Halle F, Prieur AM. Evaluation of methotrexate in the treatment of juvenile chronic arthritis according to the subtype. Clin Exp Rheumatol 1991 May-1991 jun 30; 9(3):297-302. 54.Harel L, Wagner-Weiner L, Poznanski AK, Spencer CH, Ekwo E, Magilavy DB. Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993 Oct; 36(10):1370-4. 55.Hashkes PJ, Balistreri WF, Bove KE, Ballard ET, Passo MH. The long-term effect of methotrexate therapy on the liver in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997 Dec; 40(12):2226-34 56. Hashkes PJ, Balistreri WF, Bove KE, Ballard ET, Passo MH. The relationship of hepatotoxic risk factors and liver histology in methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1999 Jan; 134(1):47-52. 57.Hashkes PJ, Shajrawi I. Sarcoid-related uveitis occurring during etanercept therapy. Clin Exp Rheumatol 2003 Sep-2003 Oct 31; 21(5):645-6. 58.Henrickson M, Reiff A. Prolonged efficacy of etanercept in refractory enthesitis-related arthritis. J Rheumatol 2004 Oct; 31(10):2055-61. 59.Hertzberger-Ten Cate R, Cats A. Toxicity of sulfasalazine in systemic juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991 Jan-1991 Feb 28; 9(1):85-8. 60.Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, Foeldvari I, Ganser G, Girschick HJ, Hospach T, Huppertz HI, Keitzer R, Kuster RM, Michels H, Moebius D, Rogalski B, Thon A. The german etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004 Dec; 63(12):1638-44. 61.Hoza J, Kadlecova T, Nemcova D, Havelka S. Sulphasalazine and delagil: a comparative study in patients with juvenile chronic arthritis. Acta Univ Carol [Med] (Praha). 1991; 37(1-2):80-3. 62.Huang JL. Methotrexate in the treatment of children with chronic arthritis: long-term observations of efficacy and safety. Br j clin pract 1996 Sep; 50(6):311-4. 63.Huang JL, Hung IJ, Hsieh KH. Sulphasalazine therapy in chronic uveitis of children with chronic arthritis. Asian Pac J Allergy Immunol 1997 Jun; 15(2: 71-5. 64.Huang JL, Chen LC. Sulphasalazine in the treatment of children with chronic arthritis. Clin Rheumatol 1998; 17(5):359-63. 65.Hunt PG, Rose CD, Mcilvain-Simpson G,Tejani S. The effects of daily intake of folic acid on the efficacy of methotrexate therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. A controlled study. J Rheumatol 1997 Nov; 24(11):2230-2. 66.Huppertz HI, Tschammler A, Horwitz AE, Schwab KO. Intraarticular corticosteroids for chronic arthritis in children: efficacy and effects on cartilage and growth. J Pediatr 1995 Aug; 127(2):317-21. 67.Ilowite NT, Porras O, Reiff A, et al. A twelve-week open label safety and efficacy study of anakinra (kineret) in juvenile rheumatoid arthritis (abstract) 2003; 62(suppl 1):87. 68.Irig PI, Olson J, Hom C, Ilowite NT. Treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis with anakinra (abstract) 2004; 50(suppl):s437. 69.Joos R, Veys Em, Mielants H, Van Werveke S, Goemaere S. Sulfasalazine treatment in juvenile chronic arthritis: an open study. J Rheumatol 1991 Jun; 18(6):880-4. 70.Keenan GF, Giannini EH, Athreya BH. Clinically significant gastropathy associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995 Jun; 22(6):1149-51. 71.Kietz DA, Pepmueller PH, Moore TL. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001 Feb; 28(2):360-2. 72.Kimura Y, Fieldston E, Devries-Vandervlugt B, Li S, Imundo L. High dose, alternate day corticosteroids for systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000 Aug; 27(8):2018-24. 73.Kimura Y, Pinho P, Higgins G, et al. Treatment of systemic onset juvenile rheumatoid artritis (SOJRA) with etanercept: a follow up study (abstract) 2002; 46(suppl):s481. 74.Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Hummell D, Szer I, Henrickson M, Watcher S, Reiff A. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005 May; 32(5):935-42. 75.Klein-Gitelman MS, Pachman LM. Intravenous 142