Aυτοφλεγμονώδη νοσήματα της παιδικής ηλικίας: Φλεγμονοσωμοπάθειες

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 239 Aυτοφλεγμονώδη νοσήματα της παιδικής ηλικίας: Φλεγμονοσωμοπάθειες Μ. Τραχανά Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς Α' Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη Α ΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Autoinflammatory diseases of childhood: the inflammasomopathies Trachana Μ. Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center 1 st Dept of Pediatrics, Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece. Περίληψη: Η ανακάλυψη του φλεγμονοσώματος και των μηχανισμών ενεργοποίησης μονοπατιών που οδηγούν στην έκκριση κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή (IL-1) οδήγησε στην ανάδειξη νέων νοσημάτων, που χαρακτηρίζονται από συστηματική ή εντοπισμένη άσηπτη φλεγμονή (αυτοφλεγμονώδη, ΑΦΝ). Τα συχνότερα ΑΦΝ είναι οι φλεγμονοσωμοπάθειες, δηλαδή, οι κρυοπυρινοπάθειες, ο οικογενής μεσογειακός πυρετός, το σύνδρομο υπερέκκρισης IgD με περιοδικό πυρετό, η άσηπτη πυογόνος αρθρίτιδα/ γαγγραινώδες πυόδερμα /ακμή, το σύνδρομο Majeed, η χρόνια υποτροπιάζουσα πολυεστιακή οστεομυελίτιδα, και η ανεπάρκεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις που θα οδηγήσουν τον παιδίατρο στην αναγνώρισή τους είναι, για τις κρυοπυρινοπάθειες η χαρακτηριστική τριάδα συμπτωμάτων εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα και πυρετός, για τον οικογενή μεσογειακό πυρετό υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού μικρής διάρκειας και ορογονίτιδα (περιτονίτιδα, πλευρίτιδα, αρθρίτιδα), για το σύνδρομο υπερέκκρισης IgD πυρετός, τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία και κοιλιακό άλγος με εμέτους και διάρροια, για το σύνδρομο Majeed χρόνια υποτροπιάζουσα οστεομυελίτιδα, συγγενής δυσερυθροποιητική αναιμία και φλεγμονώδης δερματοπάθεια και για την ανεπάρκεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 πολυεστιακή οστεομυελίτιδα, περιοστίτιδα και φλυκταινώδης δερματίτιδα. Η έγκαιρη και στοχευμένη θεραπεία με ανταγωνιστές της 1L-1 άλλαξε την πορεία και την έκβασή τους και βελτίωσε την ποιότητα της ζωής των ασθενών. Abstract: The discovery of both the inflammasome and the pathways activation mechanisms that lead to overexcretion of proinflammatory cytokines (mainly of IL-1), led to the emergence of a new group of diseases which are characterized by a systemic or a local aseptic inflammation, the autoinflammatory diseases (AID). The most common AID are the inflammasomopathies, namely the cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial Mediterranean Fever (FMF), the hyper IgD Syndrome (HIDS), the pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne (PAPA), the Majeed syndrome, the chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO), and the deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist (DIRA). There are prominent clinical manifestations which lead the pediatrician to suspect or recognize an AID. These are for the CAPS, the characteristic triad of urticaria-like rash, conjunctivitis and fever, for the FMF, recurrent febrile attacks of short duration and serositis (peritonitis, pleuritis, synovitis), for the HIDS fever, cervical lymphadenopathy, splenomegaly and abdominal pain with vomiting and diarrhea, for the Majeed syndrome, chronic recurrent multifocal osteomyelitis, congenital dyserythropoietic anemia and inflammatory dermatosis and for the DIRA: multifocal aseptic foci of osteolysis, periostitis and pustulosis. The early and target therapy of AID with IL-1 antagonists has changed their course and outcome and has improved the patients quality of life.

240 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Λέξεις-Κλειδιά: φλεγμονόσωμα, φλεγμονοσωμοπάθειες, στοχευμένη θεραπεία, ανταγωνιστές της 1L-1 Key-words: Inflammasome, inflammasomopathies, target therapy, antagonists of IL-1β Οι φλεγμονοσωμοπάθειες είναι μια ομάδα νέων νοσημάτων που σχετίζονται με το σχηματισμό και τη λειτουργία του φλεγμονοσώματος, που καταλήγει στην παραγωγή κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή (IL-1β). Στα νοσήματα αυτά ανήκουν: oι Κρυοπυρινοπάθειες (CAPS, Cryopyrinassociated periodic syndromes), ο Οικογενής μεσογειακός πυρετός (FMF, Familial Mediterranean Fever), το σύνδρομο υπερέκκρισης IgD (HIDS, Hyper IgD Syndrome), η άσηπτη πυογόνος αρθρίτιδα/γαγγραινώδες πυόδερμα/ακμή (PAPA, pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), το σύνδρομο Majeed, η Χρόνια υποτροπιάζουσα πολυεστιακή οστεομυελίτιδα (CRMO, Chronic recurrent multifocal osteomyelitis) και η ανεπάρκεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 (DIRA, deficiency of the interleukin receptor antagonist). Κρυοπυρινοπάθειες (CAPS, Cryopyrin-associated periodic syndromes) Τα CAPS αποτελούν το πρότυπο των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων. Κληρονομούνται είτε με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα ή σχετίζονται με διάφορες μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3/ CIAS1 που εδράζεται στο χρωμόσωμα 1q44 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη κρυοπυρίνη (NALP3), ένα συστατικό του φλεγμονοσώματος που συμμετέχει στη παραγωγή της IL-1β 1,2,3. Είναι σπάνια νοσήματα και η επίπτωσή τους κυμαίνεται από 1-2 περιπτώσεις ανά ένα εκατομμύριο στις ΗΠΑ και στη Δ. Ευρώπη. Αφορούν άτομα της Καυκάσιας φυλής, με ίση κατανομή ανάμεσα στα δύο φύλα. Ο επιπολασμός μπορεί να είναι μεγαλύτερος απ ότι θεωρείται αυτή τη στιγμή λόγω μη διαγνωσμένων περιπτώσεων ή περιπτώσεων εσφαλμένης διάγνωσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι το 44% των ασθενών με CAPS στη μελέτη των Farasat και συν. είχε περισσότερες από μία εσφαλμένες διαγνώσεις πριν οριστικοποιηθεί η τελική διάγνωση 4. Τα CAPS χαρακτηρίζονται από ένα ευρύ κλινικό φάσμα που περιλαμβάνει τρία ξεχωριστά νοσήματα, διαφορετικής βαρύτητας, που μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά. Στο ένα άκρο είναι η ήπια μορφή, το σύνδρομο FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome), στο οποίο οι βλάβες περιορίζονται κυρίως στο δέρμα (κνιδωτικό εξάνθημα) σε συνδυασμό με πυρετό. Το εκλυτικό αίτιο στις περισσότερες περιπτώσεις είναι το κρύο. Στο άλλο άκρο του κλινικού φάσματος βρίσκεται το σύνδρομο NOMID ή CINCA (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder ή Chronic Infantile neurologic, cutaneous articular syndrome). Αποτελεί βαρύ κλινικό σύνδρομο με συμμετοχή πολλών οργάνων όπως το δέρμα, οι αρθρώσεις, το ΚΝΣ και τα οστά, που κάνει την εμφάνισή του από τη νεογνική ηλικία. Στο ενδιάμεσο βρίσκεται το σύνδρομο Muckle Wells, που χαρακτηρίζεται από πυρετό, εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα, ημικρανία ενώ μπορεί να επιπλακεί με προϊούσα κώφωση ή αμυλοείδωση 5,6,7,8. Στην εικ. 1 φαίνεται η συχνότητα των τυπικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με σύνδρομα CAPS. Eίναι φανερό ότι η πλειονότητα των ασθενών εμφανίζει την χαρακτηριστική τριάδα συμπτωμάτων, εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα και πυρετό. Σε 86% των ασθενών τα συμπτώματα αρχίζουν στη βρεφική ηλικία. Ειδικότερα για το σύνδρομο FCAS η πρώτη αναφορά έγινε από τους Κile και Rust το 1940. Στο σύνδρομο αυτό η έναρξη των συμπτωμάτων σημειώνεται στο 95% των περιπτώσεων σε ηλικία 6 μηνών. Μία έως δύο ώρες μετά την έκθεση στο κρύο εκθύεται το εξάνθημα (σ όλους τους ασθενείς) και εμφανίζεται πυρετός με ρίγος (στο 95% των ασθενών) τα οποία διαρκούν 4-6 h. Παράλληλα μπορεί να εμφανισθούν και άλλα συμπτώματα, τα οποία κατά σειρά συχνότητας είναι: αρθραλγίες (94%), επιπεφυκίτιδα (65%), κόπωση (55%) και κεφαλαλγία (55%). Τα συμπτώματα αυτά διαρκούν 12-24 h και εμφανίζονται καθημερινά με κιρκαδιανό ρυθμό 9. Το σύνδρομο Μuckle-Wells περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους αντίστοιχους ερευνητές Muckle και Wells το 1962. Κύριες κλινικές εκδηλώσεις αποτελούν το εξάνθημα (συχνότητα εμφάνισης 90-100%) και αρθραλγίες ή αρθρίτιδα (90%), τα οποία δεν εκλύονται απαραίτητα με τις μεταβολές της θερμοκρασίας. Ακολουθούν με μικρότερη συχνότητα, πυρετός με ή χωρίς ρίγος (40%), επιπεφυκίτιδα και/ή ιριδοκυκλίτιδα (10%-20%), πληκτροδακτυλία (18%), κεφαλαλγία και κοιλιακό άλ-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 241 Εικ1. Συχνότητα τυπικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με σύνδρομα CAPS γος. Τα παραπάνω συμπτώματα είναι καθημερινά ή σποραδικά και διαρκούν σε κάθε επεισόδιο 1-2 ημέρες 10,11. Το σύνδρομο συνδέεται με προοδευτική κώφωση (πιθανότητα 60%) και αμυλοείδωση (πιθανότητα 25%) που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια 11 (εικ. 2). Το σύνδρομο CINCA περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1975 και ορίσθηκε το 1981 από την Α.Μ. Prieur. Oι κλινικές εκδηλώσεις αρχίζουν από τη βρεφική ηλικία. Το κνιδωτικό εξάνθημα εμμένει καθ όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς με εξάρσεις και υφέσεις. Οι εκδηλώσεις από τις αρθρώσεις περιλαμβάνουν αρθραλγίες ή και αρθρίτιδα (σε 70% των ασθενών) ή φλεγμονώδη υπερπλαστική αρθροπάθεια (30%) που οδηγούν σε παραμορφώσεις (50%) και ειδικότερα σε οστεοποίηση της επίφυσης και μετάφυσης των πασχόντων οστών και ιδιαίτερα της επιγονατίδας (60%). Από το ΚΝΣ αναπτύσσεται χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα με συνοδό εγκεφαλική ατροφία και διάταση Εικ 2. Ασθενείς με Muckle-Wells syndrome (MWS): α. Πληκτροδακτυλία β. Οξεία πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα γ. Χαρακτηριστικό εξάνθημα (βιβλ.8)

242 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 3. Ασθενείς με χρόνιο βρεφικό σύνδρομο με νευρολογική, δερματική και αρθρική συμμετοχή (CINCA): α. Διογκωμένα και παραμορφωμένα γόνατα β. Οστεοποίηση επίφυσης, μετάφυσης, επιγονατίδας. (βιβλ.8) των κοιλιών, που οδηγούν σε χαρακτηριστική διαμόρφωση του προσωπικού κρανίου του ασθενούς με προεξέχον το μέτωπο, καθίζηση της μύτης και υποπλασία του κέντρου του προσώπου. Συχνά οι εκδηλώσεις από το ΚΝΣ συνδυάζονται με διανοητική καθυστέρηση. Χαρακτηριστικό εύρημα είναι και το οίδημα οπτικής θηλής που μπορεί να οδηγήσει σε οπτική νευρίτιδα και τύφλωση 12 (εικ. 3). Στις μακροχρόνιες επιπτώσεις του συνδρόμου CINCA περιλαμβάνεται και η κώφωση (σε 70% των ασθενών), καθώς και η αμυλοείδωση (25%). Εάν δεν ληφθεί κατάλληλη θεραπευτική αγωγή η θνητότητα του συνδρόμου στη παιδική ηλικία ανέρχεται σε 20% 12. Στον πίν.1 φαίνονται συνοπτικά τα κλινικά χαρακτηριστικά των κρυοπυρινοπαθειών. Στη διαγνωστική προσέγγιση των κρυοπυρινοπαθειών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μικρή ηλικία έναρξης, στοιχείο που συνηγορεί για την κληρονομικότητα των νοσημάτων αυτών, η περιοδικότητα των συμπτωμάτων, η εμφάνιση της χαρακτηριστικής τριάδας (πυρετός, εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα), καθώς και η μη ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία 13,14. Επί κλινικής υποψίας συνδρόμου CAPS διενεργείται κατευθυνόμενος γονιδιακός έλεγχος. Η ανεύρεση των ειδικών μεταλλάξεων πιστοποιεί τη διάγνωση ενώ η απουσία τους δεν την αποκλείει, δεδομένου ότι στις μισές μόνο περιπτώσεις ο γονιδιακός έλεγχος είναι θετικός. Για την αντιμετώπιση των συνδρόμων CAPS έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες που μπορεί να ανακουφίζουν από τα συμπτώματα αλλά δεν αντιμετωπίζουν την υποκείμενη νόσο. Έτσι, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ), οι υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών, τα αντιρρευματικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs) και οι αντι-τνf παράγοντες αποτελούσαν μέχρι πριν λίγα χρόνια τη Πίνακας 1 Κλινικά χαρακτηριστικά Κρυοπυρινοπαθειών (CAPS) Χαρακτηριστικά FCAS MWS CINCA/NOMID Βαρύτητα Χαμηλή Μέτρια Υψηλή Πυροδότηση Έκθεση στο κρύο Καμία Καμία Συχνότητα εξανθήματος/ Καθημερινά με κιρκαδιανό ρυθμό Ποικίλλουν. Σπάνια έως καθημερινά Πoικίλλουν. Συνήθως σπάνια πυρετού με κιρκαδιανό ρυθμό πυρετός με καθημερινό εξάνθημα Αρθρώσεις Αρθραλγία Αρθραλγία, αρθρίτιδα Αρθραλγία, αρθρίτιδα, υπερπλαστική αρθροπάθεια Νευρολογικά Χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα (κεφαλαλγία, διανοητική υστέρηση) Οφθαλμοί Επιπεφυκίτιδα Επιπεφυκίτιδα, ραγοειδίτιδα Ραγοειδίτιδα, οίδημα οπτικής θηλής, πιθανή οπτική νευρίτις Κώφωση Όχι Συχνά (60-70%) Συχνά (>60%) Αμυλοείδωση Όχι Συχνά (~25%) Συχνά (~25%) Κληρονομικότητα Αυτοσωματικός κυρίαρχος Αυτοσωματικός κυρίαρχος (τυπικά), denovo (σπάνια) Denovo (τυπικά), αυτοσωματικός κυρίαρχος (σπάνια)

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 243 Πίνακας 2 Χαρακτηριστικά ανταγωνιστών της IL-1 Canakinumab Rilonacept Anakinra Στόχος IL-1β IL-1β, IL-1α, IL-1Rα IL-1R1 Μηχανισμός δράσης Αντίσωμα Εμποδίζει τη δέσμευση της IL-1β στον υποδοχέα της Διαλυτός υποδοχέας Εμποδίζει τη δέσμευση της IL-1β και του ανταγωνιστή του υποδοχέα της Ανταγωνιστής Συναγωνίζεται με την IL-1 για δέσμευση στον υποδοχέα της Ημιπερίοδος 3-4 εβδομάδες 6 μέρες 4-6 ώρες ζωής Χορήγηση (CAPS) Κάθε 2 μήνες Κάθε εβδομάδα Κάθε μέρα Προφίλ ανοχής ΤΑ <14% των ασθενών ΤΑ 48% των ασθενών ΤΑ 71% των ασθενών *ΤΑ : Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης συμβατική θεραπεία για τα νοσήματα αυτά 15,16,17. Πρόσφατα η ανάδειξη του κυρίαρχου ρόλου της φλεγμονώδους κυτταροκίνης (ΙL-1β) στην παθογένεια των CAPS, οδήγησε σε νέες στοχευμένες θεραπείες, με ανταγωνιστές της ΙL-1 15,18. Στο εμπόριο κυκλοφόρησαν τρεις ανταγωνιστές της IL-1 με διαφορετική δομή και φαρμακοκινητική. Το Anakinra είναι ανασυνδυασμένος υποδοχέας που αναστέλλει τη σύνδεση της IL-1α και IL-1β στον υποδοχέα τους. Το Rilonacept είναι διαλυτός υποδοχέας που αναστέλλει τη σύνδεση της IL-1β και του ανταγωνιστή του υποδοχέα της. Το Canakinumab, είναι αντίσωμα που ανταγωνίζεται τον υποδοχέα της IL-1β. Τα χαρακτηριστικά των τριών φαρμάκων ως προς το μηχανισμό δράσης, την ημιπερίοδο ζωής, τον τρόπο χορήγησης και το προφίλ ανοχής φαίνονται στον πίν. 2 To πρώτο φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε είναι το Αnakinra. Δύο πρόσφατες μελέτες (2010) έχουν αναλύσει τη μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Αnakinra σε παιδιατρικούς ασθενείς με CAPS. Η Γαλλική μελέτη αναφέρεται στην παρακολούθηση 10 ασθενών με σύνδρομο CINCA που πήραν Anakinra για 26-42 μήνες. Παρατηρήθηκε γενικά σταθερή ύφεση των συστηματικών εκδηλώσεων και των νευρολογικών σημείων των ασθενών. Η υπολειμματική φλεγμονή του ΚΝΣ και η κώφωση επέμεναν σε μερικούς ασθενείς, ειδικά σ αυτούς που καθυστέρησε η διάγνωση και η έναρξη της αγωγής 19. Η ίδια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του Anakinra σημειώθηκε σε μια πολυκεντρική Ιταλική μελέτη, που αφορούσε 14 ασθενείς με MWS και CINCA. Η μακρά ύφεση που πέτυχαν οι ασθενείς βελτίωσε την ποιότητα ζωής τους, παρά τη καθημερινή χορήγηση υποδόριων ενέσεων. Οι κύριες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν τοπικές αντιδράσεις στα σημεία της ένεσης ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας 20. Ακολούθησε μια Γερμανική μελέτη η οποία περιλάμβανε 12 ασθενείς (5 παιδιά και 7 ενήλικες) με σοβαρό σύνδρομο MWS, που έλαβαν Anakinra για ένα περίπου χρόνο. Σε όλους τους ασθενείς σημειώθηκε κλινική και εργαστηριακή βελτίωση και δεν καταγράφηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το φάρμακο 21. Το Rilonacept δοκιμάσθηκε σε ενήλικες ασθενείς και έχει εγκριθεί για ασθενείς με CAPS άνω των 11 ετών. Η αποτελεσματικότητά του σε ασθενείς με CAPS έχει περιγραφεί σε δύο συνεχόμενες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε 46 ενήλικες με FCAS ή MWS. Η θεραπεία ήταν γενικά καλά ανεκτή και οι πιο κοινές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν οι τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και οι λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού, σε ελάχιστους ασθενείς 22. Η σταθερή αποτελεσματικότητα και καλή ανεκτικότητα του Rilonacept επιβεβαιώθηκε σε μια μικρή μελέτη πέντε ασθενών με FCAS που διήρκησε 2 χρόνια 23. Το Canakinumab, δοκιμάσθηκε σε μια πρόσφατη διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη-ελεγχόμενη μελέτη, διαρκείας 48 εβδομάδων σε 35 ασθενείς (μέσης ηλικίας 34 ετών, εύρος 9-74) που έπασχαν από MWS. Άμεση και τέλεια ανταπόκριση στο φάρμακο παρατηρήθηκε στο 97% των ασθενών. Μετά από τυχαιοποίηση, οι ασθενείς που έπαιρναν το φάρμακο διατήρησαν την ύφεση, ενώ οι υπόλοιποι με το εικονικό φάρμακο υποτροπίασαν σε ποσοστό 81%. Στο τρίτο μέρος της μελέτης όλοι οι ασθενείς έλαβαν πάλι Canakinumab και το 90% από αυτούς ολοκλήρωσε τη μελέτη, διατηρώντας την ύφεση της νόσου 24.

244 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 4. Άμεση αποτελεσματικότητα του Canakinumab μετά την 1η δόση (βιβλ.8) Την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Canakinumab κατέγραψε μια πρόσφατη, μεγάλη, μελέτη φάσης ΙΙΙ που συμπεριέλαβε 166 ασθενείς με CAPS (ενήλικες και παιδιά) οι οποίοι παρακολουθήθηκαν έως 2 χρόνια. Μέσα σε 8 ημέρες 90% των ασθενών πέτυχε πλήρη ύφεση και δεν εμφάνισε καμία υποτροπή στη συνέχεια. Αύξηση της δόσης του φαρμάκου χρειάστηκε σε 24,1% των ασθενών, κυρίως παιδιά και σοβαρά περιστατικά, χωρίς να σημειωθούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το 10,8% των ασθενών εμφάνισε σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες ανταποκρίθηκαν στη συνήθη θεραπεία 25. Από τα παραπάνω βιβλιογραφικά δεδομένα αναδεικνύεται η υπεροχή του Canakinumab όσον αφορά την ανεκτικότητα (χαμηλή συχνότητα τοπικών αντιδράσεων), τη συμμόρφωση των ασθενών (χορήγηση ανά 8 εβδομάδες) και την επιβίωση (μη ανίχνευση αντισωμάτων κατά του Canakinumab) 26 (εικ. 4). Οικογενής μεσογειακός πυρετός (FMF, Familial Mediterranean Fever) Ο FMF είναι το πιο συχνό κληρονομικό νόσημα περιοδικού πυρετού. Η νόσος προσβάλλει πληθυσμούς περί την Μεσόγειο (Άραβες, Τούρκους, Αρμενίους, Εβραίους). Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MEFV, που εδράζεται στο χρωμόσωμα 16 και κωδικοποιεί την πυρίνη ή μαρενοστρίνη. Μέχρι σήμερα έχουν καταγραφεί 188 μεταλλάξεις του γονιδίου, που εδράζονται κυρίως στο εξόνιο 10 αλλά συναντώνται επίσης και στα εξόνια 1,2,3,5 και 9. Οι 74/188 μεταλλάξεις συνδυάζονται με φαινότυπο της νόσου. Οι 82 δεν έχουν διευκρινισθεί, ενώ οι 32 δεν είναι παθογόνες 8,10,27. H επίπτωση της νόσου είναι 120-140.000 περιπτώσεις στο κόσμο. Οι 100.000 περίπου προέρχονται από την Τουρκία, οι 12.000 από το Ισραήλ (0,15% του πληθυσμού) και οι 7.000 (0,2%) από την Αρμενία. Η συχνότητα των φορέων κυμαίνεται σε μερικούς πληθυσμούς της Ανατολικής Μεσογείου από 1:3 (Αρμένιοι) έως 1:5 1:12 (Εβραίοι) ενώ στους Έλληνες είναι 1:140 8,27. Το 70-80% των περιπτώσεων της νόσου οφείλεται σε πέντε μεταλλάξεις στο εξόνιο 10 (V726A, M694V, M694I και M680I) και στην E148Q στο εξόνιο 2. Οι πιο κοινές μεταλλάξεις που συνδέονται με φαινότυπο της νόσου είναι: Μ694V, M6941, M6801, V726A. H πιο κοινή στην Ελλάδα είναι η M694V 8,27. Η ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη M694V συνδυάζεται με σοβαρό φαινότυπο της νόσου που προδιαθέτει σε αμυλοείδωση. Είναι ενδιαφέρον ότι η απλή ετεροζυγωτία της M694V συνδυάσθηκε με αυτοσωματική κυρίαρχη κληρονομικότητα στη Βόρεια Ευρώπη 8,27.

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 245 Η νόσος χαρακτηρίζεται από επεισόδια πυρετού διάρκειας 24-27 h, τα οποία μπορεί να πυροδοτούνται από συναισθηματικό stress, την έμμηνο ρύση ή τη δίαιτα. Ο πυρετός συνοδεύεται πολλές φορές από ορογονίτιδα. Η περιτονίτιδα μπορεί να μιμηθεί οξεία χειρουργική κοιλία στο 85% των περιπτώσεων. Πράγματι το 40% τέτοιων ασθενών υποβάλλεται σε χειρουργική επέμβαση πριν να διαγνωσθεί η νόσος. Θωρακικό άλγος απαντά στο 40% των ασθενών, ενώ αναφέρεται κεφαλαλγία με χαρακτηριστικά μηνιγγιτισμού ειδικά στα παιδιά. Χαρακτηριστικό εξάνθημα δίκην ερυσίπελας μπορεί να εμφανίσει το 20% των ασθενών, συνήθως γύρω από τους αστραγάλους. Αρθρίτιδα σημειώνεται συνήθως στα κάτω άκρα, ενώ ορχίτιδα εμφανίζεται σε 45% των ασθενών κυρίως μικρής παιδικής ηλικίας η οποία μπορεί να υποδύεται συστροφή των όρχεων. Μυαλγίες αναφέρονται τόσο κατά την διάρκεια των κρίσεων όσο και ενδιάμεσα, περίπου στο 20% των ασθενών και αφορούν συνήθως τις γαστροκνημίες 2,7,8,27,28. Στους περισσότερους ασθενείς τα επεισόδια αρχίζουν στη παιδική ηλικία. Στο 25-60% των ασθενών η νόσος αρχίζει πριν την ηλικία των 10 ετών και στο 64-90% πριν από τα 20. Στην εικ. 5 φαίνεται το κλινικό-εργαστηριακό φάσμα της νόσου και η συχνότητα εμφάνισης των διαφόρων παραμέτρων 28. Τα τελευταία χρόνια, έχουν περιγραφεί νέοι φαινότυποι της νόσου, που συνδέονται με συγκεκριμένα γονίδια εθνικότητες. Έτσι η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί μόνο με υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη ή υποτροπιάζουσα αρθρίτιδα ή μυαλγία που επάγεται από άσκηση ή μόνο με πυρετό σε νήπια 2 ετών ή και με ορογονίτιδα μετά την ηλικία των 3 ετών 28. Έχουν θεσπιστεί ειδικά διαγνωστικά κριτήρια (κριτήρια Tel Hashomer) για τον FMF (πιν. 3) τα οποία περιλαμβάνουν τον πυρετό, το κοιλιακό και θωρακικό άλγος, την αρθρίτιδα και το οικογενεια- Πίνακας 3 Κριτήρια διάγνωσης TEL HASHOMER (βιβλ.29) Μείζονα κριτήρια Τυπικές κρίσεις: Περιτονίτιδας (γενικευμένη), Πλευρίτιδας, Μονοαρθρίτιδας (ισχία, γόνατα, ποδοκνημικές), Μόνο πυρετός Ελάσσονα κριτήρια Ατελείς κρίσεις σε 1 από τα παρακάτω όργανα: κοιλιά, θώρακας, αρθρώσεις Πόνο στα άκρα, Απάντηση στη κολχικίνη Υποστηρικτικά κριτήρια Οικογενειακό ιστορικό με FMF, Εθνικότητα, Συγγένεια γονέων, Αδικαιολόγητη σκωληκοειδεκτομή, Ηλικία έναρξης <20 ετών, Επεισόδια πρωτεϊνουρίας/αιματουρίας Χαρακτηριστικά των κρίσεων Σοβαρή κόπωση που χρειάζεται ξεκούραση, Αυτόματη ύφεση, Μεσοδιάστημα ελεύθερο συμπτωμάτων, Δείκτες φλεγμονής (λευκά, ΤΚΕ, ινωδογόνο, αμυλοειδές ορού) Γα τη διάγνωση απαιτούνται : 1 μείζον κριτήριο ή 2 ελάσσονα ή 1 έλασσον + 5 υποστηρικτικά ή 1 έλασσον + 4/5 πρώτα υποστηρικτικά Εικ 5. Κλινικο-εργαστηριακό φάσμα του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού (Συχνότητα διαφόρων παραμέτρων)

246 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Πίνακας 4 Διαγνωστικά κριτήρια του Οικογενούς Μεσογειακού πυρετού για τα παιδιά (βιβλ.30) Κριτήρια Περιγραφή 1. Πυρετός θερμοκρασία 38 ο C, διάρκειας 6-72h, 3 επεισόδια 2. Κοιλιαλγία διάρκειας 6-72h, 3 επεισόδια 3. Θωρακαλγία διάρκειας 6-72h, 3 επεισόδια 4. Αρθρίτιδα διάρκειας 6-72h, 3 επεισόδια, ολιγοαρθρίτιδα 5. Οικογενειακό ιστορικό ΟΜΠ Για τη διάγνωση: 2/5 (ευαισθησία 86.5%, ειδικότητα 93.6%) κό ιστορικό. Η διάγνωση υποστηρίζεται επιπλέον από τον γονιδιακό έλεγχο 29. Το 2009 προτάθηκαν από ερευνητές νέα απλοποιημένα κριτήρια για τη διάγνωση του ΟΜΠ στα παιδιά, τα οποία δεν έχουν ακόμη επικυρωθεί. Αυτά περιλαμβάνουν 5 παραμέτρους, από τις οποίες όταν υπάρχουν οι 2 τουλάχιστον υποστηρίζεται η διάγνωση με υψηλή ευαισθησία (86,5%) και ειδικότητα (93,6%) 30 (πιν. 4). Ωστόσο η διάγνωση της νόσου παραμένει κλινική. Βασίζεται στις κλινικές εκδηλώσεις, το οικογενειακό ιστορικό και την απάντηση στην κολχικίνη. Ο αρνητικός γονιδιακός έλεγχος δεν αποκλείει τη νόσο. Ας σημειωθεί ότι μόνο το 40-70% είναι ομοζυγώτες, ενώ στο 5-10% των ασθενών δεν ανευρίσκονται μεταλλάξεις 28. Για τη θεραπεία του FMF φάρμακο εκλογής αποτελεί η κολχικίνη, που άρχισε να χρησιμοποιείται το 1972 από τον Goldfinger. Η κολχικίνη προλαμβάνει σχεδόν τελείως τον κίνδυνο αμυλοείδωσης και είναι φάρμακο ασφαλές για εγκύους και για το έμβρυο. Επιπλέον η μακροχρόνια χορήγησή της στα παιδιά είναι απολύτως ασφαλής. Έχει αποδειχθεί ότι η κολχικίνη προλαμβάνει τις κρίσεις και περιορίζει έως εξαλείφει τον κίνδυνο αμυλοείδωσης. Η δόση έναρξης είναι 0,5 mg/η για παιδιά κάτω των 5 ετών, 1mg/H για 5-10 ετών και 1,5mg/H για παιδιά > 10 ετών. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά μέχρι 2mg. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της κολχικίνης έχει αποδειχθεί ότι περίπου το 1/3 των ασθενών έχουν μερική απάντηση και περίπου 5-10% δεν απαντούν, ενώ 2-5% δεν απορροφούν καλά τα φάρμακο 16. Ως εναλλακτική θεραπεία σε περίπτωση μη συμμόρφωσης ή δυσανοχής προτείνεται η IV χορήγηση κολχικίνης μια φορά την εβδομάδα. Σε μικρό αριθμό ανθεκτικών ασθενών έχει δοκιμασθεί η ιντερφερόνη-α, αντι-tnf παράγοντας και η θαλιδομίδη με επιτυχία 31. Ο προσδιορισμός του ρόλου της πυρίνης στην ενεργοποίηση της Caspase- 1, που οδηγεί σε παραγωγή της IL-1β αναδεικνύει την πιθανή ένδειξη ανταγωνιστών της IL-1β για την θεραπεία ανθεκτικών περιπτώσεων FMF. Αρχικά εφαρμόσθηκε το Anakinra σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών με φτωχή απάντηση στην κολχικίνη και σημειώθηκε ικανοποιητική ανταπόκριση 32-36. Τον τελευταίο χρόνο (2011) δημοσιεύθηκαν 3 περιπτώσεις ασθενών με FMF (2/3 παιδιά), που ήταν ανθεκτικοί στην κολχικίνη και επιπλέον στο Anakinra (1/3) και στο Etanercept (1/3), οι οποίοι δοκίμασαν με επιτυχία το Canakinumab 36,37. Σύνδρομο υπερέκρισης IgD με περιοδικό πυρετό (HIDS, Hyper IgD Syndrome) Το HIDS αναγνωρίστηκε το 1984 σε 6 Ολλανδούς ασθενείς με υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού αγνώστου αιτιολογίας και υψηλά επίπεδα lgd, για αυτό και ονομάζεται σύνδρομο υπερ lgd ή Dutch fever. Έχουν αναφερθεί πάνω από 100 μεταλλάξεις η ελλείμματα του γονιδίου της μεβαλονικής κινάσης (MVK). Μερικές παραλλαγές όπως η CV310M και η A334T συνδέονται με σοβαρό φαινότυπο της νόσου και πολύ χαμηλή δραστηριότητα του ενζύμου. Η πιο κοινή μετάλλαξη της MVK είναι η V33771(συχνότητα εμφάνισης 50-80%), που συνδυάζεται με ήπιο φαινότυπο. Τα υψηλά επίπεδα της lgd χρησιμοποιούνταν ως διαγνωστικό κριτήριο, μέχρις ότου ενοχοποιήθηκαν ως αιτία της νόσου μεταλλάξεις στο γονίδιο της MVK στο χρωμόσωμα 12q24 1,3,6,7. Η πλήρης έλλειψη του ενζύμου προκαλεί ένα ξεχωριστό σύνδρομο τη μεβαλονική οξυουρία, η οποία χαρακτηρίζεται κλινικά από σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, καθυστέρηση αύξησης, δύσμορφα χαρακτηριστικά, υποτονία, προοδευτική παρεγκεφαλιδική αταξία, αμφιβληστροειδοπάθεια, μυοπάθεια, καταρράκτη σε συνδυασμό με υποτροπιάζοντα εμπύρετα επεισόδια, καθώς και

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 247 πρόωρο θάνατο (εικ. 6). Η μεβαλονική οξυουρία είναι νόσος που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα 5,7. Εικ 6. Βρέφος με Μεβαλονική Οξυουρία Η πλειονότητα των ασθενών με HIDS έχει βρεθεί ότι είναι ετεροζυγώτες. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν ενδιάμεσο φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από νευρολογικές εκδηλώσεις (διανοητική καθυστέρηση, αταξία) διαφορετικής βαρύτητας. Είναι ξεκάθαρο ότι η μεβαλονική οξυουρία και ο περιοδικός πυρετός που συνδυάζεται με ανεπάρκεια MVK αντιπροσωπεύουν τα δύο άκρα ενός ευρέος κλινικού φάσματος 38,39. Η νόσος εμφανίζεται από το πρώτο έτος της ζωής. Τα επεισόδια είναι ακανόνιστα, διαρκούν 4-7 μέρες και πυροδοτούνται χαρακτηριστικά από εμβολιασμό, τραύματα, χειρουργικές επεμβάσεις ή οποιοδήποτε stress. Περιλαμβάνουν πυρετό, τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία και κοιλιακό άλγος με εμέτους και διάρροια. Επίσης συνήθεις εκδηλώσεις είναι: κεφαλαλγία, αρθραλγίες, αρθρίτιδα μεγάλων αρθρώσεων, ερυθηματοκηλιδο-βλατιδώδες εξάνθημα και αφθώδη έλκη. Το HIDS τυπικά υποχωρεί στη ενήλικο ζωή 4,6,7,38. Τα επεισόδια πυρετού αρχίζουν από το 1 ο έτος της ζωής. Η συμπτωματολογία εισβολής πε- ριλαμβάνει πυρετό με ρίγος, ρινική συμφόρηση, φαρυγγίτιδα, ραχιαλγία, κόπωση, ίλιγγο, κεφαλαλγία και διαταραχές συμπεριφοράς. Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου κατά σειρά συχνότητας είναι: λεμφαδενοπάθεια (σε ποσοστό 90% των ασθενών), κυρίως τραχηλική, κοιλιακό άλγος, που μπορεί να μιμείται οξεία κοιλία, εξάνθημα ερυθηματο-κηλιδο-βλατιδώδες, κνιδωτικό ή πετεχειώδες (80%) εντοπισμένο κυρίως στα άκρα, αφθώδη έλκη στο στόμα, ορογονίτιδα (12%), σπληνομεγαλία (50%) και τενοντίτιδες. Αρθρική συμμετοχή σημειώνεται στους περισσότερους ασθενείς είτε ως αρθραλγία είτε ως ολιγοαρθρίτιδα συνήθως συμμετρική. Η εμφάνιση αμυλοείδωσης είναι σπάνια αλλά αν εμφανισθεί είναι βαριά. Τα συμπτώματα αυτά επιμένουν για χρόνια αλλά συνήθως τείνουν να περιορίζονται με την ηλικία. Ωστόσο 23,9% των ασθενών στην δεύτερη δεκαετία της ζωής (και 17,8% >20 ετών) συνεχίζουν να νοσούν με πάνω από 12 επεισόδια το χρόνο, έτσι ώστε να επηρεάζεται σημαντικά η ποιότητα ζωής τους 4,7,8,38-40. Η διάγνωση του HIDS υποστηρίζεται από την αύξηση της lgd στον ορό, αν και δεν είναι ειδικό εύρημα. Επίσης στο 80% των ασθενών παρατηρείται αύξηση και στην IgA. Οι κρίσεις συνοδεύονται από αύξηση δεικτών οξείας φάσης, λευκοκυττάρωση και παροδικά παρουσία μεβαλονικού οξέος στα ούρα καθώς και χαμηλή δραστηριότητα της MVK. Η διάγνωση οριστικοποιείται με τον γονιδιακό έλεγχο 13,14. Όσο αφορά τη θεραπεία, οι κρίσεις πυρετού απαντούν θεαματικά στη χορήγηση στεροειδών (1 mg/kg πρεδνιζολόνη σε εφάπαξ δόση). Μερικοί ασθενείς λόγω συχνών επεισοδίων μπορεί να χρειαστούν συστηματική χορήγηση. Η χορήγηση βιολογικών παραγόντων είναι αμφιλεγόμενη και η εμπειρία της εφαρμογής τους είναι περιορισμένη. Οι αντι-tnf έχει βρεθεί ότι σε μερικούς ασθενείς μειώνουν τη συχνότητα και την ένταση των κρίσεων, ενώ σε άλλους όχι. Έχει αναφερθεί θετική εμπειρία με Anakinra (αντι IL-1a) και με στατίνη (Simvastatin) 41-44. Από ένα διεθνές αρχείο καταγραφής ασθενών με ανεπάρκεια MVK που περιλαμβάνει 103 ασθενείς, 13 ασθενείς έλαβαν Etanercept. Aπό αυτούς οι 4 είχαν καλή απάντηση, ενώ άλλοι 4 καμία. Άλλοι 11 ασθενείς έλαβαν Αnakinra. Οι 4 από αυτούς ανταποκρίθηκαν καλά, οι 3 μερικώς, ενώ οι 4 καθόλου. Κάποιοι ασθενείς που δεν απάντησαν στο

248 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 7. Ασθενής με άσηπτη πυογόνο αρθρίτιδα, γαγγραινώδες πυόδερμα και ακμή (σύνδρομο PAPA) (βιβλ.47) Εtanercept μετακινούμενοι στο Anakinra ανταποκρίθηκαν, καθώς και το αντίστροφο 39. Η θαλιδομίδη η κολχικίνη και η κυκλοσπορίνη δεν είναι αποτελεσματικά φάρμακα για τη νόσο. Ασηπτη πυογόνος αρθρίτιδα, γαγγραινώδες πυόδερμα και ακμή (PAPA, pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) Το σύνδρομο PAPA προκαλείται από μεταλλάξεις στo γονίδιο PSTPIP1 του χρωμοσώματος 15q24-q25.1 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη PSTPIP1. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και εμφανίζεται με υποτροπιάζουσα πυογόνο άσηπτη αρθρίτιδα, που συμβαίνει τυπικά μετά από μικρό τραύμα, γαγγραινώδες πυόδερμα και κυστική ακμή 45 (εικ.7). Η αρθρίτιδα εμφανίζεται από την πρώιμη παιδική ηλικία. Είναι κυρίως ολιγοαρθρίτιδα, που προσβάλλει 1-3 αρθρώσεις. Χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια φλεγμονής, που προσομοιάζουν με σηπτική αρθρίτιδα και οδηγεί σε συλλογή πυώδους και ουδετεροφιλικού υλικού στις προσβαλλόμενες αρθρώσεις, που καταλήγει σε καταστροφή της άρθρωσης και του χόνδρου 46. Οι εκδηλώσεις από το δέρμα αρχίζουν συνήθως κατά τη 2 η δεκαετία της ζωής και χαρακτηρίζονται από υποτροπιάζοντα επεισόδια ελκωδών βλαβών του δέρματος, με εντόπιση στα κάτω άκρα και δεν ξεχωρίζουν από το γαγγραινώδες πυόδερμα. Οι καλλιέργειες από τις αρθρώσεις και το δέρμα στους ασθενείς αυτούς είναι αρνητικές. Άσηπτα αποστήματα μπορεί να παρατηρηθούν στα σημεία των ενέσεων 47. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν επιτυχή θεραπεία με στεροειδή, αντι TNF και ανταγωνιστές της IL-1 47,48,49. Σύνδρομο Majeed Το σύνδρομο Majeed s είναι διαταραχή, που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1989 από τους Majeed et al, που περιέγραψαν τη νόσο σε 3 οικογένειες Ιορδανών και Αράβων, που ήταν συγγενείς μεταξύ τους. Για τη νόσο ευθύνεται Εικ 8. Σύνδρομο Majeed. α. χρόνια υποτροπιάζουσα οστεομυελίτιδα β. δυσερυθροποιητική αναιμία(βιβλ.51)

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 249 Εικ 9. Ασθενείς με χρόνια υποτροπιάζουσα πολυεστιακή οστεομυελίτιδα (CRMO): α. Στένωση μεσοσπονδύλιου διαστήματος, λυτική βλάβη Θ10 β. Διόγκωση της κλείδας ΔΕ (βιβλ.55) μετάλλαξη του γονιδίου LPIN2 στη θέση 18p11.31 του χρωμοσώματος 18. Φαινοτυπικά χαρακτηρίζεται από την τριάδα: χρόνια υποτροπιάζουσα οστεομυελίτιδα, συγγενή δυσερυθροποιητική αναιμία και φλεγμονώδη δερματοπάθεια (εικ. 8) 50,51. Χρόνια υποτροπιάζουσα πολυεστιακή οστεομυελίτιδα (CRMO, Chronic recurrent multifocal osteomyelitis) Η CRMO είναι μη λοιμώδης φλεγμονώδης νόσος των οστών, που περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Giedon et al το 1972. Αν και η αιτιολογία της νόσου παραμένει αδιευκρίνιστη και η κατανομή των ασθενών σποραδική, ο Golla et al το 2002 ανακάλυψε ότι για τη νόσο ευθύνονται μεταλλάξεις στο γονίδιο PSTPIP2 που εδράζεται στο χρωμόσωμα 18 στη θέση 18q21.3-18q22 52. Η νόσος προκαλεί πολυεστιακές βλάβες στα οστά με διόγκωση και πόνο (εικ. 9). Μπορεί να συνδυασθεί με άλλες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis ή υμενίτιδα, ακμή, φλυκταινώδης δερματίτιδα, υπερόστωση, οστεΐτιδα) με /ή ιερολαγονίτιδα, ψωρίαση και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Είναι φανερό ότι η CRMO και το σύνδρομο SAPHO πιθανότατα αποτελούν το φάσμα μιας νόσου, με τη CRMO να εμφανίζεται στην παιδική ηλικία ενώ το SAPHO σε ενήλικες. Η πορεία της νόσου χαρακτηρίζεται από εξάρσεις και υφέσεις και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν καλή έκβαση, ενώ ένα ποσοστό 25% συνεχίζει να έχει επίμονη νόσο και στην ενήλικο ζωή 53-55. Θεραπευτικά έχουν δοκιμαστεί αντιφλεγμονώδη, στεροειδή, μεθοτρεξάτη και σουλφασαλαζίνη με ικανοποιητική απάντηση, ενώ στις επίμονες περιπτώσεις τα διφωσφονικά, η IFN- γ και οι αντι TΝF φαίνεται ότι έχουν τον κύριο ρόλο 56. Ανεπάρκεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 (DIRA, deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist) Το σύνδρομο DIRA είναι το πιο πρόσφατα ταυτοποιημένο σύνδρομο, που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι ασθενείς έχουν ομοζυγωτία στις μεταλλάξεις του γονιδίου IL1RN, το οποίο εδράζεται στο χρωμόσωμα 2, στη θέση 2q14.2 και κωδικοποιεί τον ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1. Ως συνέπεια αυτών των μεταλλάξεων δεν εκκρίνεται ο ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1, που ανταγωνίζεται τη δέσμευση των φλεγμονωδών κυτταροκινών IL- 1α και IL-1β στον ίδιο υποδοχέα, με αποτέλεσμα τα κύτταρα να εκτίθενται στην υπέρμετρη δράση της IL-1 57. Το DIRA χαρακτηρίζεται από σοβαρή συστηματική φλεγμονή που αρχίζει σχεδόν από τη γέννηση με πολυεστιακή οστεομυελίτιδα, περιοστίτιδα και φλυκταινώδη δερματίτιδα (εικ.10). Οι ασθενείς απαντούν δραματικά στη θεραπεία με ανταγωνιστές της IL-1 58. Είναι γεγονός ότι η βελτίωση της κατανόησης των μηχανισμών ενεργοποίησης και λειτουργίας του φλεγμονοσώματος έριξε φως στην παθοφυσιολογία διαφόρων αυτοφλεγμονωδών παθήσεων και οδήγησε σε νέους θεραπευτικούς στόχους. Έτσι δόθηκε η δυνατότητα διάγνωσης σε σπάνια νοσήματα που δεν είχαν διαγνωστεί στο παρελθόν και αντιμετωπίζονταν με συμβατικές θεραπείες (ΜΣΑΦ, στεροειδή ή DMARDs), να αντιμετωπιστούν με στοχευμένες θεραπείες (κυρίως αντι -ΙL-1 και αντι- ΙL-1β) με άριστα αποτελέσματα. Ο τελευταίος ανταγωνιστής ΙL-1β που κυκλοφόρησε, το Canakinumab, εξασφάλισε στους ασθενείς καλύτερη συμμόρφωση, άριστο προφίλ ανοχής και

250 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 10. Ασθενής με ανεπάρκεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 1(DIRA) (βιβλ.58) βελτίωσε την ποιότητα της ζωής τους 59,60,61,62,63,64. Επομένως ο ρόλος του παιδίατρου είναι σημαντικός τόσο στην κλινική υποψία των συνδρόμων περιοδικού πυρετού όσο και στην καθοδήγηση του ασθενούς σε ειδικά κέντρα με εξειδικευμένο και έμπειρο προσωπικό για την αντιμετώπισή τους. Ειδικότερα αν ο παιδίατρος διαπιστώσει σε ασθενή του τουλάχιστον 3 επεισόδια πυρετού και συνυπάρχουν ορισμένα από τα παρακάτω ευρήματα: θετικό οικογενειακό ιστορικό, μικρή παιδική ηλικία, θωρακαλγία, κοιλιαλγία, διάρροιες, έμετοι, στοματικά έλκη, εξάνθημα, τότε θα πρέπει να υποψιασθεί σύνδρομο περιοδικού πυρετού ή αυτοφλεγμονώδες νόσημα και να κατευθύνει τον ασθενή σε ειδικό κέντρο προς αναζήτηση μεταλλάξεων για συγκεκριμένα γονίδια (CAPS, FMF, MVK, κ.α.) και εφαρμογή ειδικής αγωγής. Βιβλιογραφία 1. Goldfinger S. The inherited autoinflammatory syndrome: a decade of discovery. Trans Am Clin Climatol Assoc 2009, 120: 413-8. 2. Hoffman HM, Simon A. Recurrent febrile syndromes: what a rheumatologist needs to know. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 249-56. 3. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009, 27: 621-68. 4. Farasat S, Aksentijevich I, Toro JR. Autoinflammatory diseases: clinical and genetic advances. Arch Dermatol 2008, 144: 392-402. 5. Ryan JG, Goldbach-Mansky R. The spectrum of autoinflammatory diseases: recent bench to bedside observations. Curr Opin Rheumatol 2008, 20: 66-75. 6. Touitou I, Koné-Paut I. Autoinflammatory diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008, 22: 811-29. 7. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010, 140: 784-90. 8. Lachmann HJ, Hawkins PN. Developments in the scientific and clinical understanding of autoinflammatory disorders. Arthritis Res Ther 2009, 11: 212. 9. Stych B, Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients lives. Curr Med Res Opin 2008, 24: 1577-82. 10. Jacobs Z, Ciaccio CE. Periodic Fever syndromes. Curr Allergy Asthma Rep 2010, 10: 398-404. 11. Kümmerle-Deschner JB, Tyrrell PN, Reess F, Kötter I, Lohse P, Girschick H, et al. Risk factors for severe Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2010, 62: 3783-91. 12. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006, 355: 581-92. 13. Gattorno M, Federici S, Pelagatti MA, Caorsi R, Brisca G, Malattia C, et al. Diagnosis and management of autoinflammatory diseases in childhood. J Clin Immunol 2008, 28 Suppl 1: S73-83. 14. Gattorno M, Sormani MP, Federici S, Pelagatti L, et al. Validation of a diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes in children with periodic fever. Arthritis Rheum 2007, 56: S790. 15. Mitroulis I, Skendros P, Ritis K. Targeting IL-1beta in disease; the expanding role of NLRP3 inflammasome. Eur J Intern Med 2010, 21: 157-63. 16. Ozen S, Frenkel J, Ruperto N, Gattorno M, Eurofever Project. The Eurofever Project: towards better care for autoinflammatory diseases. Eur J Pediatr 2011, 170: 445-52. 17. Gattorno M, Martini A. Treatment of autoinflammatory syndromes. Curr Opin Pediatr 2010, 22: 771-8. 18. Hoffman HM. Therapy of autoinflammatory syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009, 124: 1129-38, quiz 1139-40. 19. Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert N, Couloignier V, Pinto G, Pagnier A, Bodemer C, Bodaghi B, Tardieu M, Prieur

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 251 AM, Quartier P. Long-term efficacy of the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with neonatalonset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2010 Jan,62(1):258-67. 20. Lepore L, Paloni G, Caorsi R, Alessio M, Rigante D, Ruperto N, Cattalini M, Tommasini A, Zulian F, Ventura A, Martini A, Gattorno M. Follow-up and quality of life of patients with cryopyrinassociated periodic syndromes treated with Anakinra. J Pediatr. 2010 Aug,157(2):310-315.e1. 21. Kuemmerle-Deschner JB, Tyrrell PN, Koetter I, Wittkowski H, Bialkowski A, Tzaribachev N, et al. Efficacy and safety of anakinra therapy in pediatric and adult patients with the autoinflammatory Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2011, 63: 840-9. 22. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008, 58: 2443-52 23. Goldbach-Mansky R, Shroff SD, Wilson M, Snyder C, Plehn S, Barham B, Pham TH, Pucino F, Wesley RA, Papadopoulos JH, Weinstein SP, Mellis SJ, Kastner DL. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of the long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome. Arthritis Rheum. 2008 Aug,58(8):2432-42. 24. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009, 360: 2416 25. 25. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, Hawkins PN, Tran TA, Bader-Meunier B, Hoyer J, Gattorno M, Gul A, Smith J, Leslie KS, Jiménez S, Morell-Dubois S, Davis N, Patel N, Widmer A, Preiss R, Lachmann HJ. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis. 2011 Dec,70(12):2095-102. 26. Moltó A, Olivé A. Anti-IL-1 molecules: New comers and new indications. Joint Bone Spine 2010, 77:102-7. 27. Chae JJ, Aksentijevich I, Kastner DL. Advances in the understanding of familial Mediterranean fever and possibilities for targeted therapy. Br J Haematol 2009, 146: 467-78. 28. Samuels J, Ozen S. Familial Mediterranean fever and the other autoinflammatory syndromes: evaluation of the patient with recurrent fever. Curr Opin Rheumatol 2006, 18: 108-17. 29. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997, 40: 1879 85. 30. Yalçinkaya F, Ozen S, Ozçakar ZB, Aktay N, Cakar N, Düzova A, et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford) 2009, 48: 395-8. 31. Seyahi E, Ozdogan H, Masatlioglu S & Yazici H. Successful treatment of familial Mediterranean fever attacks with thalidomide in a colchicine resistant patient. Clinical and Experimental Rheumatology 2002,20(4 Suppl. 26): S43 S44 32. Kuijk LM, Govers AM, Frenkel J, Hofhuis WJ. Effective treatment of a colchicine-resistant familial Mediterranean fever patient with anakinra. Ann Rheum Dis 2007, 66: 1545-6. 33. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, Prinseau J, Baglin A, Hanslik T. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007, 146: 825 6. 34. Calligaris L, Marchetti F, Tommasini A, Ventura A. The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever. Eur J Pediatr 2008, 167: 695-6. 35. Roldan R, Ruiz AM, Miranda MD, Collantes E. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008, 75: 504-5. 36. Moser C, Pohl G, Haslinger I, Knapp S, Rowczenio D, Russel T, et al. Successful treatment of familial Mediterranean fever with anakinra and outcome after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 676 8. 37. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné- Paut I. Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a case series and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2011 Oct,41(2):265-71. 38. Mitroulis I, Skendros P, Oikonomou A, Tzioufas AG, Ritis K. The efficacy of canakinumab in the treatment of a patient with familial Mediterranean fever and longstanding destructive arthritis. Ann Rheum Dis. 2011 Jul,70(7):1347-8.. 39. van der Hilst JC, Bodar EJ, Barron KS, Frenkel J, Drenth JP, vander Meer JW, et al. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore). 2008; 87: 301-10. 40. Haas D & Hoffmann GF. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic acid uria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:13. 41. Lachmann HJ, Goodman HJ, Andrews PA et al. Amyloidosis complicating hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome: a report of two cases. Arthritis and Rheumatism 2006, 54(6): 2010 14. 42. Simon A, Drewe E, van der Meer JW et al. Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 75(5):476 483 43. Korppi M, Van Gijn ME, Antila K. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome in children. Review on therapy with biological drugs and case report. Acta Paediatr 2011, 100: 21-5. 44. Cailliez M, Garaix F, Rousset-Rouviere C, Bruno D, Kone-Paut I, Sarles J, et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperimmunoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis. J Inherit Metab Dis 2006, 29: 763. 45. Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, Pugliese AL, Avallone L, Federico G, et al. Treatment with anakinra in the hyperimmunoglob-

252 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 ulinemia D/periodic fever syndrome. Rheumatol Int 2006, 27: 97 100. 46. Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, Lindor NM, Veile R, Bashiardes S, et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet 2002, 11: 961 9. 47. Tallon B, Corkill M. Peculiarities of PAPA syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006, 45: 1140-3. 48. Stichweh DS, Punaro M & Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatric Dermatology 2005, 22(3): 262 265. 49. Tofteland ND, Shaver TS. Clinical efficacy of etanercept for treatment of PAPA syndrome. J Clin Rheumatol 2010, 16:244 245. 50. Brenner M, Ruzicka T, Plewig G, et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol 2009, 161:1199 1201. 51. Al-Mosawi ZS, Al-Saad KK, Ijadi-Maghsoodi R, El-Shanti HI, Ferguson PJ. A splice site mutation confirms the role of LPIN2 in Majeed syndrome. Arthritis Rheum 2007, 56: 960-4. 52. Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK, Ochoa L, Leal SM, Pelet A, et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome). J Med Genet 2005, 42: 551 7. 53. Ferguson PJ, Bing X, Vasef MA, Ochoa LA, Mahgoub A, Waldschmidt TJ, et al. A missense mutation in pstpip2 is associated with the murine autoinflammatory disorder chronic multifocal osteomyelitis. Bone 2006, 38: 41 7. 54. Wipff J, Adamsbaum C, Kahan A, Job-Deslandre C. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis. Joint Bone Spine 2011 78:555-60. 55. Deogaonkar K, Ghandour A, Jones A, Ahuja S, Lyons K. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis presenting as acute scoliosis: a case report and review of literature. Eur Spine J 2008, 17 Suppl 2: S248-52. 56. Catalano-Pons C, Comte A, Wipff J, Quartier P, Faye A, Gendrel D, et al. Clinical outcome in children with chronic recurrent multifocal osteomyelitis. Rheumatology (Oxford) 2008, 47: 1397-9. 57. Eleftheriou D, Gerschman T, Sebire N, Woo P, Pilkington CA, Brogan PA. Biologic therapy in refractory chronic non-bacterial osteomyelitis of childhood. Rheumatology (2010) 49:1505 1512. 58. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009,360:2426 2437. 59. Jesus AA, Osman M, Silva CA, Kim PW, Pham TH et al. A novel mutation of IL1RN in the deficiency of interleukin-1 receptor antagonist syndrome: description of two unrelated cases from Brazil. Arthritis Rheum. 2011 Dec,63(12):4007-17. 60. Gattorno M, La Regina M, Martini A, Manna R. An update on autoinflammatory diseases. New concepts for new and old diseases. Clin Exp Rheumatol. 2009 Mar-Apr,27(2):354-65. 61. Goldbach-Mansky R, Kastner D. Autoinflammation: the prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec,124(6):1141-9 62. Grateau G, Duruöz MT. Autoinflammatory conditions: when to suspect? How to treat? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Jun,24(3):401-11. 63. Spalding SJ, Zeft AS. Autoinflammatory syndromes: Fever is not always a sign of infection. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012; 79(8):569-581 64. Hashkes P J. Autoinflammatory Syndromes. Pediatric Clinics of North America 2012;59(2): 447-470 Αλληλογραφία Μαρία Τραχανά Α' Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη Τηλ. :+30 2310 892498 Fax:+30 2310 992784 e-mail: mtrachan@auth.gr Corresponding author Maria Trachana 1 st Dept of Pediatrics, Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece. Tel.:+30 2310 892498 Fax:+30 2310 992784 e-mail: mtrachan@auth.gr