Τεύχος 5 ο - Άρθρο 10 ο - ΒΙΒΛΙΟ

Τεύχος 5 ο - Άρθρο 10 ο - ΒΙΒΛΙΟ Η ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΕΘΙΣΜΟΥ ΣΤΗΝ ΚΟΚΑΪΝΗ Τσίντου Μαγδαληνή* Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. *Editor in Chief, reviewer, webmaster. 1. Εισαγωγή. Η χρήση των ναρκωτικών ουσιών αναμφίβολα εξελίσσεται σε μάστιγα για τους λαούς της σύγχρονης εποχής με καταστροφικές επιπτώσεις στην υγεία, στην ασφάλεια εργασίας και στις ανθρώπινες σχέσεις. Το πρόβλημα έχει ευαισθητοποιήσει πραγματικά τις κυβερνήσεις και ηγεσίες κρατών όμως η αποτελεσματικότητα των υιοθετημένων μέτρων βρίσκεται ακόμη υπό αμφισβήτηση. Και αυτό γιατί η χρήση των ναρκωτικών ουσιών δεν είναι αποκλειστικά ατομική επιλογή αλλά το αποτέλεσμα της περιθωριοποίησης ομάδων του κοινωνικού συνόλου μέσα στο παγκοσμιοποιημένο οικονομικό και κοινωνικό σύστημα. Η αντιμετώπιση του προβλήματος των ναρκωτικών είναι ένα θέμα πολυδιάστατο. Περιλαμβάνει την αντιμετώπιση της παραγωγής και διακίνησης των ουσιών αυτών, με άλλα λόγια την αντιμετώπιση του οργανωμένου εγκλήματος. Τον συντονισμό μεταξύ των κρατών και τη βελτίωση της πληροφόρησης ιδίως των νέων ώστε να υπάρξει πρόληψη. Την αντιμετώπιση και θεραπεία των ήδη χρηστών και τέλος μέτρα για την ελαχιστοποίηση των γενεσιουργών αιτίων που οδηγούν κάποιον στη χρήση των ναρκωτικών ουσιών. Η απαγόρευση και ποινικοποίηση της χρήσης των ναρκωτικών σε καμία περίπτωση δεν περιορίζει την ελευθερία του ατόμου, κάτι που αποτελεί κοινό επιχείρημα των χρηστών. Και αυτό γιατί ένα άτομο υπό την επήρεια ναρκωτικών όχι μόνο δεν αποφασίζει ελεύθερα αλλά η ναρκωτική ουσία αποφασίζει καταναγκαστικά γι αυτόν, οδηγώντας τον σε

συμπεριφορές παραβατικές που παρεμβαίνουν στην ελευθερία και την ασφάλεια του κοινωνικού συνόλου. Οι χρήστες κινούμενοι μετέωροι πάνω από το συναισθηματικό κενό που δημιουργούν τα ναρκωτικά, οδηγούνται στον αργό πνευματικό θάνατο και τον βιολογικό εκφυλισμό. Γι αυτούς δεν ισχύουν οι στόχοι του ποιητή Frederico Garcia Lorca «Διαβάτη, δεν υπάρχει δρόμος, το δρόμο τον χαράζεις μόνος σου». Ο δικός τους δρόμος έχει χαραχθεί από την ψυχοτρόπο δράση των ναρκωτικών που πλέον είναι ο κυρίαρχος και δυνάστης της ζωής του χρήστη. Οι ψυχοκοινωνικές παράμετροι που οδηγούν κάποιον να περάσει το κατώφλι των ναρκωτικών έχουν ιδιαίτερη σημασία τόσο για την πρόληψη όσο και την αντιμετώπιση του προβλήματος. Ο μηχανισμός δράσης όμως σε κυτταρικό επίπεδο στο κεντρικό νευρικό σύστημα του χρήστη, οι βιολογικές και δομικές βλάβες που ακολουθούν οδηγώντας τον χρήστη στην άβυσσο του εθισμού και την πλήρη παράδοσή του στον ψευδόκοσμο των ουσιών αυτών, θα είναι το θέμα που θα μας απασχολήσει στις επόμενες σελίδες. Γιατί πράγματι αν οι ναρκωτικές ουσίες δεν οδηγούσαν το άτομο από τη χρήση στον εθισμό και την καταναγκαστική χρήση της ουσίας, το συνολικό πρόβλημα των ναρκωτικών θα ήταν πολύ μικρότερης σημασίας. 2. Τι είναι εθισμός. Θα μπορούσαμε να ορίσουμε σαν εθισμό τη συμπεριφορά του ατόμου που επηρεάζει ολοένα και περισσότερο τη ζωή του επειδή βρίσκεται σε άμεση εξάρτηση από τη χρήση κάποιας ουσίας που δύσκολα αποβάλλεται. Με άλλα λόγια πρόκειται για απροσάρμοστες αλλαγές στην αυθόρμητη συμπεριφορά με ένα και μοναδικό στόχο : την επαναχορήγηση της ουσίας που οδηγεί σε συγκεκριμένη συμπεριφοριστική απάντηση. Όλες οι άλλες δραστηριότητες του ατόμου θεωρούνται πλέον δευτερεύουσες ή ακόμη και χωρίς καμία σημασία, αφού ο μόνος σκοπός είναι η επαναχορήγηση του φαρμάκου. (Η λέξη φάρμακο θα

έχει στο εξής την έννοια της λέξης ναρκωτικό). Πριν προχωρήσουμε στην προσπάθεια της ανάλυσης των νευρωνικών κυκλωμάτων που συμμετέχουν στη διαδικασία του εθισμού, θα ήταν χρήσιμο να παραθέσουμε τα κριτήρια της χρήσης και εξάρτησης, όπως αυτά ισχύουν σήμερα. DSM-IV Κριτήρια κατάχρησης ουσιών 1. Επαναλαμβανόμενη χρήση ουσιών με αποτέλεσμα την αποτυχία της εκπλήρωσης σημαντικών υποχρεώσεων στην εργασία, στο σχολείο, ή στο οικογενειακό περιβάλλον. 2. Επαναλαμβανόμενη χρήση ουσιών σε καταστάσεις φυσικά επικίνδυνες (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου) παρά το γεγονός ότι το άτομο είναι εξασθενημένο από τη χρήση της ουσίας. 3. Επαναλαμβανόμενες παραβατικές συμπεριφορές και νομικά προβλήματα, λόγω της χρήσης ουσιών. 4. Επαναλαμβανόμενη χρήση παρά τα επίμονα κοινωνικά, εργασιακά και διαπροσωπικά προβλήματα τα οποία συνεχώς επιδεινώνονται. DSM-IV Κριτήρια εξάρτησης ουσιών 1. Ανοχή. Εμφανίζεται είτε σαν ανάγκη συνεχώς αυξανόμενης δόσης ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή επίδραση, είτε σαν εμφανής μειωμένη δράση με τη συνεχή χρήση της ίδιας ουσίας. 2. Απόσυρση. Εμφανίζεται σαν σύνδρομο στέρησης, τα σημεία του οποίου υποχωρούν με τη χορήγηση της ίδιας ή μιας πολύ σχετικής ουσίας. 3. Η ουσία χρησιμοποιείται συχνά σε μεγαλύτερα ποσά. 4. Υπάρχουν ανεπιτυχείς προσπάθειες περικοπής της χρήσης των ουσιών.

5. Αφιερώνεται πολύς χρόνος για τη λήψη και τη χρησιμοποίηση της ουσίας. 6. Συστηματικές κοινωνικές, επαγγελματικές και ψυχαγωγικές δραστηριότητες διακόπτονται λόγω της χρήσης της ουσίας. 7. Η χρήση της ουσίας συνεχίζεται παρά τη γνώση ότι ένα φυσικό ή ψυχολογικό πρόβλημα έχει δημιουργηθεί ή έχει επιδεινωθεί από τη συγκεκριμένη ουσία. 3. Στοιχεία ανατομίας. Η περιοχή της δράσης των ναρκωτικών ουσιών στο ΚΝΣ(κεντρικό νευρικό σύστημα) αλλά και οι αλλαγές που ακολουθούν τόσο σε μοριακό επίπεδο όσο και σε μεταβολές δομικές και λειτουργικές των ίδιων των συνάψεων, υπήρξαν για αρκετά χρόνια αντικείμενο έρευνας πάνω σε ζωικά πρότυπα εθισμού. Έτσι είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε τους πυρήνες του εγκεφάλου και τις μεταξύ τους διασυνδέσεις, δηλαδή το νευρωνικό κύκλωμα που σχετίζεται με τη δράση των ναρκωτικών ουσιών και ευθύνεται για τον εθισμό που ακολουθεί τη χρήση. Κυρίαρχο ρόλο στον εθισμό παίζει το στεφανιαίο ή μεταιχμιακό σύστημα (limbic system) (Σχήμα 1). Περιλαμβάνει διάφορους πυρήνες της φαιάς ουσίας, που βρίσκονται κάτω από το φλοιό στη διάμεση επιφάνεια του εγκεφάλου. Περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1878 από το Γάλλο νευρολόγο Paul Broca ο οποίος και έδωσε την ονομασία στεφανιαίος λοβός (limbic lobe) από τη λατινική λέξη «limbus» που υπονοεί την ιδέα αυτού που περιβάλλει κάτι, δεδομένου ότι οι πυρήνες αυτοί διαμορφώνουν ένα είδος συνόρων γύρω από το στέλεχος του εγκεφάλου. Τα μέρη του στεφανιαίου συστήματος περιλαμβάνουν τον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή, το θάλαμο, τον υποθάλαμο, το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο και την ακροπρόσθια έλικα του προσαγωγίου. Σημαντικό ρόλο έχει το στεφανιαίο ραβδωτό σώμα που περιλαμβάνει τον επικλινή πυρήνα και το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα. (Σχήμα 2,3,4,5) Όλοι αυτοί οι πυρήνες συνδέονται με τον προμετωπιαίο φλοιό προς τον οποίο στέλνουν και

από τον οποίο δέχονται ώσεις. Στη λειτουργία αυτή ιδιαίτερα βασικό ρόλο έχει ο επικλινής πυρήνας προς τον οποίο συγκλίνουν όλες οι μετασυναπτικές ώσεις από το στεφανιαίο σύστημα και τον προμετωπιαίο φλοιό και ο οποίος μέσω της προβολής του προς την ωχρά κοιλιακή σφαίρα, χρησιμεύει σαν διεπαφή μεταξύ των στεφανιαίων και των κινητικών συστημάτων του εξωπυραμιδικού συστήματος. Σχήμα 1. Στεφανιαίο ή μεταιχμιακό σύστημα (limbic system). Πηγή: http://images.google.com/url?q=http://cti.itc.virginia.edu/~psyc220/&usg=afqjcngle2qfi6thv5efbrut0-_jifqtq (Μεταφρασμένο στα Ελληνικά). Η αμυγδαλή είναι ένας πυρήνας που βρίσκεται στην πρόσθια - κατώτερη περιοχή του κροταφικού λοβού, συνδέεται με τον ιππόκαμπο, τους διαφραγματικούς πυρήνες, τον προμετωπιαίο φλοιό και το ραχιαίο πυρήνα του θαλάμου. Ελέγχει τη συναισθηματική έκφραση και είναι ουσιώδης για την αυτοσυντήρηση, λειτουργώντας σαν κέντρο προσδιορισμού του κινδύνου και θέτοντας τον οργανισμό σε ενεργοποίηση όταν αυτός αντιμετωπίζει μια απειλητική κατάσταση. Τέλος σημαντική είναι η διασύνδεση της αμυγδαλής με το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (ventral tegmental area - VTA) από όπου

δέχεται ώσεις, όπως και η προβολή προς τον επικλινή πυρήνα. [56, 12, 13, 41, 42] Ο ιππόκαμπος είναι ο σχηματισμός που συμμετέχει στη δημιουργία της μακροπρόθεσμης μνήμης και της εκμάθησης. Επιτρέπει στο άτομο να συγκρίνει μια κατάσταση με μια παρόμοια προηγούμενη εμπειρία και να επιλέγει τον καλύτερο τρόπο αντιμετώπισης. Συνδέεται με την αμυγδαλή, τον προμετωπιαίο φλοιό και έχει ισχυρή ρυθμιστική δράση στον επικλινή πυρήνα. Ο θάλαμος σχετίζεται με τη συναισθηματική ικανότητα της άμεσης αντίδρασης. Η σημασία του οφείλεται στις διασυνδέσεις των πυρήνων του με διάφορες δομές του στεφανιαίου συστήματος. Έτσι ο διάμεσος ραχιαίος πυρήνας συνδέεται με τον προμετωπιαίο φλοιό και τον υποθάλαμο, ενώ οι πρόσθιοι πυρήνες με τον ιππόκαμπο και την έλικα του προσαγωγίου. [47, 92] Ο υποθάλαμος είναι ένας σχηματισμός που εμφανίζει άφθονες συνδέσεις με τον πρόσθιο και μέσο εγκέφαλο. Παρεμβαίνει σε διάφορες λειτουργίες όπως η θερμορρύθμιση, η σεξουαλικότητα, η πείνα, η δίψα, η ευχαρίστηση, η οργή, η δυσαρέσκεια, η αποστροφή. Γενικά έχει να κάνει με την έκφραση των συγκινήσεων -δηλ, τις συμπτωματικές εκδηλώσεις - και όχι με τη γένεση των συναισθηματικών σταδίων. Έτσι όταν τα φυσικά συμπτώματα της συγκίνησης εμφανίζονται, η απειλή που θέτουν επιστρέφει μέσω του υποθαλάμου στις στεφανιαίες δομές και από εκεί στους προμετωπιαίους πυρήνες ώστε το άτομο παραμένει σε εγρήγορση. [57, 58, 59, 60, 61, 62]. Σχήμα 2. http://www.ulg.ac.be/univairsante/dependanc e.html (μεταφρασμένο). Σχήμα 3. http://cwx.prenhall.com/bookbind/pubbooks/morris5 /chapter2/custom1/deluxe-content.html (μεταφρασμένο).

Η έλικα του προσαγωγίου βρίσκεται στη διάμεση πλευρά του εγκεφάλου και συμμετέχει στη συναισθηματική αντίδραση στον πόνο και στη ρύθμιση της επιθετικής συμπεριφοράς. Το πρόσθιο τμήμα της έχει άμεση σχέση με τις οσμές. Το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο είναι μια περιοχή με άμεση σύνδεση με τον επικλινή πυρήνα. Η διέγερσή της σύνδεσης αυτής προκαλεί ευχάριστα συναισθήματα ικανοποίησης. Συνδέεται άμεσα και έμμεσα με τις λοιπές δομές του στεφανιαίου συστήματος όπως και με τον προμετωπιαίο φλοιό. [27, 28, 29, 14, 15] Οι δομές του στεφανιαίου συστήματος που περιληπτικά αναφέρθηκαν παραπάνω, δημιουργούν πολύπλοκες διασυνδέσεις μεταξύ τους οι οποίες επιτυγχάνονται μέσω χημικών νευροδιαβιβαστών. Οι νευροδιαβιβαστές αναλαμβάνουν να μεταφέρουν το δυναμικό δράσης, δηλαδή το νευρικό ρεύμα από τον προσυναπτικό νευρώνα στο μετασυναπτικό, αφού μεταξύ τους παρεμβάλλεται ένα χάσμα, η συναπτική σχισμή, πλάτους περίπου 20 nm. Ντοπαμίνη, GABA( γ - αμινοβουτυρικό οξύ), ακετυλοχολίνη και γλουταμικό είναι οι νευροδιαβιβαστές που θα μας απασχολήσουν στα νευρωνικά κυκλώματα του εθισμού. Σχήμα 5. http://www.colorado.edu/intphys/class/iphy3 730/image/figure5-31.jpg (μεταφρασμένο). Σχήμα 4. http://universe-review.ca/r10-16-ans.htm (μεταφρασμένο και επεξεργασμένο).

4. Νευροδιαβιβαστές. 4.1 Ντοπαμίνη. Βρίσκεται αποθηκευμένη στο κυτταρόπλασμα του προσυναπτικού νευρώνα μέσα σε αποθηκευτικά κυστίδια τα οποία κινούνται προς την κυτταρική μεμβράνη και απελευθερώνουν τη ντοπαμίνη στη συναπτική σχισμή. Αυτή κινείται ταχύτατα και συνδέεται με τους υποδοχείς που υπάρχουν στη μετασυναπτική μεμβράνη σε χρόνο μικρότερο του ενός msec. Η σύνδεση αυτή οδηγεί σε ένωση του υποδοχέα με μια ρυθμιστική πρωτεΐνη G, ενώ η ντοπαμίνη ελευθερώνεται και οδηγείται πίσω στην προσυναπτική μεμβράνη μέσω ενός μεταφορέα και εκεί επαναπροσλαμβάνεται. Το σύμπλοκο υποδοχέα-πρωτεΐνης G, προκαλεί μεταβολές στους μεταβολικούς μηχανισμούς του κυττάρου (ενεργοποίηση κινασών, φωσφορυλασών, αδενυλικής κυκλάσης κ.λ.π.) και μέσω της δημιουργίας δεύτερου αγγελιοφόρου (camp), παρεμβαίνει στη λειτουργία υποδοχέων και ιοντικών καναλιών. Με τον τρόπο αυτό προκαλεί ένα μετασυναπτικό δυναμικό δράσης. [27, 28, 29] Ο υποδοχέας της ντοπαμίνης ονομάζεται μεταβοτροπικός και η διαδικασία που ακολουθεί τη σύνδεσή της με τον αντίστοιχο υποδοχέα της, ονομάζεται νευρορρύθμιση ή νευροτροποποίηση του νευρικού κυττάρου. Οι υποδοχείς ντοπαμίνης διακρίνονται σε D1 και D2. Σύνδεση του νευροδιαβιβαστή στον D2 υποδοχέα οδηγεί το κύτταρο σε κατάσταση υπερπόλωσης (δηλαδή σε κατάσταση μη δεκτική σε κεντρομόλες ώσεις) ενώ σύνδεση με τον D1 υποδοχέα προκαλεί βιοχημικές μεταβολές που εκπολώνουν και διεγείρουν το κύτταρο. Η νευρορρυθμιστική δράση που ασκείται στο νευρικό κύτταρο από τη διέγερση ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα που ενεργοποιείται λόγω της σύνδεσής του με τον αντίστοιχο νευροδιαβιβαστή, είναι μια σύνθετη βιοχημική αλλαγή στο μεταβολισμό του κυττάρου η οποία έχει πολλά κοινά σημεία για κάθε υποδοχέα που ονομάζουμε μεταβοτροπικό,

ανεξάρτητα από το είδος του νευροδιαβιβαστή (π.χ. ντοπαμίνη, γλουταμικό, ακετυλοχολίνη κ.λ.π.). Έτσι για κάθε υποδοχέα που θα αναγράφεται ως μεταβοτροπικός, θα θεωρείται δεδομένο ότι η ενεργοποίησή του θα μεταβάλλει το δυναμικό ηρεμίας της κυτταρικής μεμβράνης, είτε προς τη μεριά της εκπόλωσης είτε της υπερπόλωσης, μέσω του μηχανισμού της ρυθμιστικής G πρωτεΐνης και του δεύτερου αγγελιοφόρου (SM-second messenger) (Σχήμα 6α, 6β, 6γ). Σχήμα 6α. Ο υποδοχέας της ντοπαμίνης. Πηγή: http://www.cnsforum.com/image bank/item/d_struc_level2/default.aspx (μεταφρασμένο). Σχήμα 6β. Σύνδεση της ντοπαμίνης στο σύμπλοκο D1 υποδοχέα-διεγερτικής G πρωτεΐνης. Ο D1 υποδοχέας συνδέεται με διεγερτικές G-πρωτεΐνες, οι οποίες ενεργοποιώντας ένα δεύτερο αγγελιοφόρο (camp) οδηγούν μέσω μεταβολικών αλλαγών τη μεμβράνη του κυττάρου σε κατάσταση up (πάνω) δηλαδή δεκτική σε εισαγωγές. Πηγή: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/rcpt_sys_da1_antag/default.aspx (μεταφρασμένο και τροποποιημένο).

Σχήμα 6γ. Σύνδεση της ντοπαμίνης στο σύμπλοκο D2 υποδοχέα-ανασταλτικής G πρωτεΐνης. Ο D2 υποδοχέας συνδέεται με ανασταλτικές G-πρωτεΐνες, οι οποίες μέσω ενός δεύτερου αγγελιοφόρου (camp) οδηγούν το μεταβολισμό του κυττάρου σε αλλαγές που ρυθμίζουν τη μεμβράνη σε κατάσταση down (κάτω) δηλαδή σε μειωμένη δεκτικότητα σε εισαγωγές. Πηγή: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/hrl_rcpt_sys_da2_antag/default.aspx (μεταφρασμένο και τροποποιημένο). 4.2 Γλουταμικό. Ο κυριότερος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του ΚΝΣ (κεντρικό νευρικό σύστημα) είναι το γλουταμικό. Όταν ενωθεί με τους υποδοχείς του προκαλεί ταχύτατη εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης, επιτρέποντας την αθρόα είσοδο θετικών ιόντων Κ + και Na +. Οι υποδοχείς αυτοί δεν είναι τίποτε περισσότερο από κανάλια εισόδου θετικών ιόντων και αυτό συμβαίνει όταν ενεργοποιούνται από την σύνδεσή τους με το γλουταμικό. Από τον τρόπο δράσης τους οι υποδοχείς αυτοί έχουν ονομαστεί ιονοτροπικοί και προκειμένου για το γλουταμικό είναι δύο ειδών : οι AMPA και οι NMDA. (Σχήμα 7) Οι AMPA δεσμεύουν το γλουταμικό για κλάσμα του δευτερολέπτου, εκπολώνονται ταχύτατα και επιστρέφουν στο δυναμικό ηρεμίας μόλις απομακρυνθεί ο νευροδιαβιβαστής. [93] Έτσι η διαδικασία αυτή παρατηρείται όταν οι νευρώνες ανταλλάσουν μεταξύ τους πληροφορίες ταχύτατα. Αντίθετα οι NMDA υποδοχείς όταν ενεργοποιηθούν, αποφράσσεται η ιοντική τους δίοδος από ιόντα Mg ++ τα οποία θα πρέπει να εκδιωχθούν από το Ca ++ ώστε να

ελευθερωθεί το ιοντικό τους κανάλι. Έτσι όταν η συναπτική δραστηριότητα διατηρείται, οι NMDA υποδοχείς απελευθερώνουν τη δίοδό τους και συμμετέχουν στην εκπόλωση της μεμβράνης επιτρέποντας τη δίοδο Κ +, Na + αλλά και Ca ++. [94] Σχήμα 7. Οι ιονοτροπικοί υποδοχείς και τα σχετικά τους ιοντικά κανάλια σχηματίζουν ένα σύμπλοκο (κορυφή). Κάθε ΑΜPA ή NMDA σχηματίζεται από τη συναρμολόγηση πολλών υπομονάδων (Kandel και συνεργάτες, 1991). Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς επηρεάζουν τη δίοδο στα ιοντικά κανάλια μέσω μιας σειράς δεύτερων αγγελιοφόρων (κορυφή). Κάθε mglur συντίθεται από ένα πολυπεπτίδιο, το οποίο ζευγαρώνεται με μια G πρωτεΐνη. (Kandel και συνεργάτες, 1991) Πηγή: http://webvision.med.utah.edu/glu.html (μεταφρασμένο και τροποποιημένο). Το γλουταμικό όμως μπορεί να συνδεθεί και με ένα τρίτο τύπο υποδοχέα τον mglur, ο οποίος δεν αποτελεί δίοδο ιόντων (ιονοτροπικός υποδοχέας) αλλά δημιουργεί σύμπλοκο με G πρωτεΐνη, μεταβολή των μεταβολικών δραστηριοτήτων του κυττάρου, δηλαδή λειτουργεί μέσω του μηχανισμού δεύτερου αγγελιοφόρου - όπως και η ντοπαμίνη δηλαδή ο υποδοχέας αυτός είναι μεταβοτροπικός. (Σχήμα 8)

Σχήμα 8. http://www.chemistry.emory.edu/justice/seminar/glutamat.htm (μεταφρασμένο). Glu = γλουταμικό, α-kg = α-κετογλουταρικό, GDH = γλουταμική δεϋδρογονάση, GS = συνθετάση της γλουταμίνης. 4.3 Ακετυλοχολίνη. Η ακετυλοχολίνη σχηματίζεται από χολίνη και ακετυλο-coa (ακετυλο-συνένζυμο Α) και αποθηκεύεται στο κυτταρόπλασμα. Όταν ελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή ενώνεται με τους υποδοχείς της και ταχύτατα διασπάται από το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση. Η χολίνη που προκύπτει επαναπροσλαμβάνεται στο προσυναπτικο κύτταρο και επαναχρησιμοποιείται. Είναι ο νευροδιαβιβαστής της νευρομυϊκής σύναψης όπου μεταφέρει το δυναμικό από τον κινητικό νευρώνα στη γραμμωτή μυϊκή ίνα της σύναψης μέσω διάνοιξης

καναλιών ιονοκατιόντων, δηλαδή με ενεργοποίηση ιονοτροπικών υποδοχέων. Στον εγκέφαλο όμως μπορεί να έχει νευροτροποποιητική δράση μέσω ενεργοποίησης μεταβοτροπικών υποδοχέων και σύνδεσή τους με G ρυθμιστικές πρωτεΐνες που οδηγούν στις γνωστές μεταβολικές μεταβολές του μετασυναπτικού νευρώνα. Αυτή η νευροτροποποιητική δράση εμφανίζεται για παράδειγμα όταν εστιάζουμε την προσοχή μας σε κάτι συγκεκριμένο, αφού συγχρονίζει τους εγκεφαλικούς νευρώνες να δέχονται μόνο σχετικές πληροφορίες. (Σχήμα 9) Σχήμα 9. http://web.lemoyne.edu/~h evern/psy340/lectures/psy3 40.03.2.transmitters.html (μεταφρασμένο). AchE = ακετυλοχολινεστεράση, ΜΑΟ = μονοαμινική οξειδάση, R = υποδοχέας, G = G πρωτεΐνη, SM = δεύτερος αγγελιοφόρος 4.4 GABA. Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής του ΚΝΣ. Κατά τα ήδη γνωστά απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή και ενώνεται με τον αντίστοιχο υποδοχέα ο οποίος ενεργοποιείται και επιτρέπει την είσοδο ιόντων στο κυτταρόπλασμα (ιονοτροπικός υποδοχέας). Το GABA όμως προκαλεί μεταβολή του ρεύματος εισόδου του χλωριδίου, δηλαδή επιτρέπει την είσοδο αρνητικών φορτίων, άρα οδηγεί τη μετασυναπτική μεμβράνη σε κατάσταση υπερπόπλωσης και φυσικά αυτή δε μπορεί να διεγερθεί.

Επομένως είναι εύκολα κατανοητό ότι η διέγερση GABA-εργικών συνάψεων οδηγεί σε μείωση της μετασυναπτικής δραστηριότητας ενώ αντίθετα αύξηση στο μετασυναπτικό δυναμικό θα εμφανιστεί όταν ανασταλούν οι GABA-εργικές συνάψεις (Σχήμα 10). [27, 28, 29] Με τη δράση των νευροδιαβιβαστών επιτυγχάνεται η σύνδεση μεταξύ των πυρήνων του στεφανιαίου ή μεταιχμιακού συστήματος δημιουργώντας έτσι ένα λειτουργικό μονοπάτι που αποτελεί το σημείο δράσης των ναρκωτικών και είναι γνωστό σαν διάβαση ανταμοιβής. Σχήμα 10. http://www.chemistry.emory.edu/justice/seminar/gaba.htm (μεταφρασμένο). GABA =γ-αμινοβουτυρικό οξύ, ΑΟΑΑ =αμινο-οξυ-οξικό οξύ, SSADH = σουκινική-ημιαλδεϋδικήδεϋδρογονάση, SSA =σουκινική-ημιαλδεΰδη, GABA-T =γ-αμινοβουτυρική τρανσαμινάση, αλλυλγλυκίνη = αναστολέας της γλουταμικής δεκαρβοξυλάσης και ανταγωνιστής του GABA, GAD = δεκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέως, DABA = 2,4-διάμινο-ν-βουτυρικό οξύ.

5. Διάβαση ανταμοιβής. Η διάβαση ανταμοιβής ουσιαστικά είναι το νευρωνικό κύκλωμα που ξεκινάει από το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA), συνδέεται με τους πυρήνες του στεφανιαίου συστήματος και φθάνει μέχρι τον προμετωπιαίο φλοιό. Οφείλει την ονομασία του στο γεγονός ότι η διέγερσή του προκαλεί στο άτομο ευχάριστα συναισθήματα ικανοποίησης. [27] Η φυσική του λειτουργία είναι να προωθεί τους βασικούς βιολογικούς στόχους της επιβίωσης και της αναπαραγωγής. Έτσι όταν ένα διψασμένο άτομο πίνει νερό και ξεδιψάει, διεγείρεται η διάβαση ανταμοιβής και παράγει ισχυρά συναισθήματα ευχαρίστησης ώστε να θέλουμε να επαναλάβουμε τη συγκεκριμένη δραστηριότητα για να ξαναζήσουμε την ίδια εμπειρία. Εφ όσον η διάβαση ανταμοιβής ενισχύει τις συμπεριφορές που προωθούν την επιβίωση του είδους, είναι λογικό να ανήκει στις παλαιότερες νευρικές οδούς στην εξελικτική διαδρομή των ειδών. Πραγματικά ευρήματα σε μύγες και σκουλήκια, μας πηγαίνουν εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια πίσω τονίζοντας ταυτόχρονα τη θεμελιώδη σημασία του κυκλώματος για την επιβίωση των οργανισμών. [16] Η διάβαση ανταμοιβής, χαρτογραφήθηκε μέσω της τεχνικής της ενδοκρανιακής αυτουποκίνησης (ICSS) (Σχήμα 11α, 11β, 11γ). Ένα ηλεκτρόδιο εμφυτεύτηκε σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου αρουραίων και ενεργοποιήθηκε όταν το πειραματόζωο πίεσε εθελοντικά ένα μοχλό (Σχήμα 11β). Οι περιοχές εκτός της διάβασης ανταμοιβής δεν προκάλεσαν καμία συμπεριφοριστική αλλαγή. Όταν όμως το ηλεκτρόδιο διέγειρε περιοχή της συγκεκριμένης διάβασης, τότε ενισχύθηκε η συμπεριφορά των αρουραίων να πιέζουν το μοχλό τακτικά λόγω των θετικών συναισθημάτων που αισθάνθηκαν όταν ενεργοποιήθηκε η συγκεκριμένη περιοχή (Σχήμα 12). [66]

Σχήμα 11α. http://www.dawnfarm.org/uploaded _images/rat_cannula-775788.jpg Σχήμα 11β. http://www.nida.nih.gov/pubs/teach ing/teaching2/largegifs/slide29.gif Σχήμα 11γ. Τεχνική ενδοκρανιακής αυτουποκίνησης. http://wwwunix.oit.umass.edu/~psyc 335c/lectures/anat_hed. htm (μεταφρασμένο). Διεγέρτης της διάβασης ανταμοιβής είναι η ντοπαμίνη. Ντοπαμινεργικοί νευρώνες είναι αυτοί του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου (VTA) και οι άξονές τους καταλήγουν στον επικλινή πυρήνα (NAc) [14, 15] και τον προμετωπιαίο φλοιό (Σχήμα 13α, 13β). [14, 15, 39] Έρευνες απέδειξαν την εξαιρετική σημασία της διάβασης VTA-ΝΑc που έχει το ρόλο του ροοστάτη ρυθμιστή της ανταμοιβής ενώ οι υπόλοιποι στεφανιαίοι πυρήνες (αμυγδαλή, ιππόκαμπος κ.λ.π.) διαδραματίζουν το δικό τους ιδιαίτερο ρόλο στην πολύπλοκη λειτουργία που αφορά το κίνητρο και την ανταμοιβή. [17]

Σχήμα 12. Αυτό το διάγραμμα αντιπροσωπεύει ένα οβελιαίο τμήμα του εγκεφάλου αρουραίων. Τονίζονται οι πυρήνες που αντιπροσωπεύουν τις στεφανιαίες δομές του βασικού προσθεγκέφαλου συμπεριλαμβανομένων της αμυγδαλής, του ιππόκαμπου, του προμετωπιαίου φλοιού (PFC), του επικλινούς πυρήνα (Ν.Ac), της κοιλιακής ωχρής σφαίρας (VP) και του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου (VTA). Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες στο VTA ρυθμίζουν τη ροή πληροφοριών διαμέσου του στεφανιαίου κυκλώματος μέσω των προβολών στον επικλινή πυρήνα, την αμυγδαλή, τον ιππόκαμπο, το PFC και την VP. Η αυξανόμενη ντοπαμινεργική μετάδοση στους στεφανιαίους πυρήνες, ιδιαίτερα του επικλινούς πυρήνα, κρύβεται κάτω από την ενισχυτική επίδραση ουσιαστικά κάθε κακώς χρησιμοποιημένου φαρμάκου. Σημειώστε ότι τα ψυχο-τονωτικά αυξάνουν την ντοπαμινεργική μετάδοση στις περιοχές που λαμβάνουν προβολές από το VTA μέσω αλληλεπιδράσεων με τους μεταφορείς της ντοπαμίνης. PFC= προμετωπιαίος φλοιός, Ν.Ac= επικλινής πυρήνας, VTA= κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο, VP= κοιλιακή ωχρή σφαίρα. http://www.sigmaaldrich.com/img/assets/6460/limbic_reward_circuit.jpg (μεταφρασμένο και επεξεργασμένο). Αυτό το θεμελιώδους σημασίας νευρωνικό κύκλωμα του εγκεφάλου αποτελεί τον τόπο δράσης των ναρκωτικών ουσιών, με κύριο εκπρόσωπο την κοκαΐνη. Ο σφετερισμός, η αλλότρια αλλά και αλόγιστη ενεργοποίηση της διάβασης ανταμοιβής σε βάρος της φυσιολογικής λειτουργίας, οδηγούν το άτομο πρώτα στην ευαισθητοποίηση της κατάχρησης και στη συνέχεια στον καταναγκασμό του εθισμού. Ο τρόπος δράσης της κοκαΐνης σε

μοριακό επίπεδο αλλά και οι μόνιμες δομικές βλάβες του εγκεφάλου στις οποίες οδηγείται ο χρήστης και το εθισμένο άτομο, θα μας απασχολήσουν στη συνέχεια. Γίνεται βέβαια εξ αρχής εύκολα κατανοητό ότι από τη στιγμή που οι βλάβες αφορούν το τμήμα του εγκεφάλου που έχει ιδιαίτερη σημασία για την επιβίωση του ατόμου, οι συνέπειες της χρήσης της κοκαΐνης θα είναι εξοντωτικές. [3, 6] Σχήμα 13α. http://thebrain.mcgill.ca/flash/i/i_03/i_03_cr/i_ 03_cr_que/i_03_cr_que.html (μεταφρασμένο). Σχήμα 13β. http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_03/a_03_cr/ a_03_cr_que/a_03_cr_que.html (μεταφρασμένο). Τα κύρια κέντρα του κυκλώματος ανταμοιβής του εγκεφάλου βρίσκονται κατά μήκος της διάμεσης προσθεγκεφαλικής δέσμης (MFB)(Σχήμα 13α). Το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA) και ο επικλινής πυρήνας είναι τα δύο σημαντικά κέντρα σε αυτό το κύκλωμα, περιλαμβάνει όμως και διάφορα άλλα, όπως το διάφραγμα, η αμυγδαλή, ο προμετωπιαίος φλοιός, και ορισμένα μέρη του θαλάμου. Κάθε μια από αυτές τις δομές εμφανίζεται να συμμετέχει με τον τρόπο της στις διάφορες πτυχές της συμπεριφοριστικής απάντησης. Επιπλέον, όλα αυτά τα κέντρα διασυνδέονται και εννευρώνουν τον υποθάλαμο (Σχήμα 13β)(κόκκινα βέλη), ενημερώνοντάς τον για την παρουσία ανταμοιβών. Οι πλευρικοί και μεσοκοιλιακοί πυρήνες του υποθαλάμου περιλαμβάνονται ιδιαίτερα σε αυτό το κύκλωμα ανταμοιβής.

6. Η νευροβιολογία της χρήσης της κοκαΐνης. Η διάβαση ανταμοιβής ενεργοποιείται υποκινούμενη από το νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη. Οι νευρώνες ντοπαμίνης που σχετίζονται με το κίνητρο και την ανταμοιβή έχουν τα σώματά τους στο VTA (κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο) και προβάλουν σε διάφορες στεφανιαίες και φλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου. Ενεργοποιούνται από φυσικά ερεθίσματα ανταμοιβής (τροφή, σεξ κ.λ.π.) όπως επίσης και από τα φάρμακα της κατάχρησης, π.χ. κοκαΐνη, που χρησιμοποιούν το ίδιο νευρωνικό κύκλωμα, αλλά σε αντίθεση με τα φυσικά ερεθίσματα, οδηγούν το άτομο στη φαρμακο-επιδίωξη και στη συνέχεια στον εθισμό. Τα αίτια αυτής της συμπεριφοριστικής αλλαγής του ατόμου προς τη φαρμακο-επιδίωξη, αναζητήθηκαν στον τρόπο δράσης της κοκαΐνης αλλά και στις μεταβολές που συμβαίνουν σε μοριακό επίπεδο τόσο στο προσυναπτικό άκρο όσο και στο μετασυναπτικό άκρο της σύναψης. Η κοκαΐνη αλληλεπιδρώντας με το μεταφορέα της ντοπαμίνης (πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ντοπαμίνη και την επαναφέρει πίσω στον προσυναπτικό νευρώνα) και αδρανοποιώντας τον, επιτρέπει την ντοπαμίνη να παραμένει για περισσότερο χρόνο προσκολλημένη στους υποδοχείς της και έτσι να διεγείρει με πιο παρατεταμένο και ανεξέλεγκτο τρόπο, από ότι τα φυσικά ερεθίσματα, τη διάβαση ανταμοιβής. [6] Αυτή η παρατεταμένη δράση της ντοπαμίνης που δεν απομακρύνεται, οδηγεί στην ταυτόχρονη ενεργοποίηση πολλών συνάψεων του ίδιου μετασυναπτικού νευρώνα, [95] ενεργοποίηση των NMDA υποδοχέων [96] και αύξηση της εισόδου Ca ++, επιπλέον απελευθέρωση Ca ++ από το ενδοπλασματικό δίκτυο, [95] ενεργοποίηση της CaM-KII (εξαρτημένης από Ca καλμοδουλινικής κινάσης ΙΙ) λόγω αυξημένου επιπέδου Ca ++. [97] Η CaM-KII πυροδοτεί το σχηματισμό και την απελευθέρωση ανάδρομων αγγελιοφόρων, [98] όπως το μονοξείδιο του αζώτου και το αραχιδονικό οξύ και ταυτόχρονα αυξάνει την

αποτελεσματικότητα των AMPA υποδοχέων ως διαύλων ιόντων Ca ++. [35, 99] Οι παραπάνω μεταβολές έχουν σαν αποτέλεσμα ένα ισχυρό μετασυναπτικό δυναμικό ενώ οι ανάδρομοι αγγελιοφόροι παρατείνουν χρονικά και ποσοτικά την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή από το προσυναπτικό άκρο, διατηρώντας για μεγαλύτερο διάστημα τη λειτουργική σύζευξη μεταξύ των δύο συναπτικών επιφανειών. Η ισχυρή αυτή ενεργοποίηση της διάβασης ανταμοιβής μετά τη χρήση κοκαΐνης, υπερτερεί από τη διέγερση που προκαλούν τα φυσικά ερεθίσματα ανταμοιβής και οδηγούν το χρήστη να αναζητήσει τα συναισθήματα της ικανοποίησης μέσα από τα φάρμακα της κατάχρησης. [6] 7. Η μετάβαση από τη χρήση στον εθισμό. Μετά τη χρήση κοκαΐνης, το άτομο πέφτει σε κατάσταση κατάθλιψης. Τα φυσικά ερεθίσματα ανταμοιβής είναι πλέον ανεπαρκή για να κινητοποιήσουν τη διάβαση ανταμοιβής. Η παρατεταμένη λοιπόν δράση της ντοπαμίνης φαίνεται να οδηγεί σε αλλαγές μονιμότερες της κυτταρικής λειτουργίας οι οποίες ευθύνονται για την επιθυμία της φαρμακοεπιδίωξης. Οι μονιμότερες αυτές αλλαγές έχουν τη βάση τους στην κινητοποίηση και έκφραση γονιδίων που ξεκινούν άμεσα με τη χρήση και οδηγούν στον εθισμό μέσω μεταβολών των συναπτικών επιφανειών. Η ενεργοποίηση πολλών συνάψεων του ίδιου δενδριτικού άξονα, η είσοδος Ca ++ και η απελευθέρωσή του από το ενδοπλασματικό δίκτυο και η ενεργοποίηση της CaM-KII που ήδη περιγράφτηκαν, οδηγούν στο σχηματισμό camp με τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης [100] η οποία ενεργοποιείται από την CaM-KII ενώ το camp ενεργοποιεί την PKA (πρωτεϊνική κινάση) που με τη σειρά της διατηρεί ενεργή την CaM-KII, δημιουργώντας μια καταρρακτική σχέση αμφίδρομης ισορροπίας. [102, 103]

Το camp έχει ρόλο συναπτοπυρηνικού ή δεύτερου αγγελιοφόρου αφού μπορεί να μεταφερθεί στον κυτταρικό πυρήνα πυροδοτώντας γονιδιακή μεταγραφή και επακόλουθη πρωτεϊνοσύνθεση. Η λειτουργία αυτή γίνεται δυνατή με τη σύνδεση του camp με ειδική πρωτεΐνη πρόσδεσης (camp-responsive element binding proteins ή CREBP). Οι πρωτεΐνες αυτές βρίσκονται συνδεδεμένες σε πολλά γονίδια του νευρικού συστήματος, μέσα στις ρυθμιστικές περιοχές τους που ονομάζονται CRE (αλληλουχία TGACGTCA). [75, 76] Το CREB βρίσκεται συνδεδεμένο σαν διμερές και είναι ενεργό μόνο μετά τη φωσφορυλίωσή του (στο υπόλειμμα Ser133), ενώ η σύνδεσή του με το camp οδηγεί σε μεταβολή της στερεοδιάταξής του, απόσπαση από τη θέση σύνδεσης στο DNA και εκκίνηση της μεταγραφής και μετάφρασης των γονιδίων. Τα γονίδια αυτά που περιέχουν μια θέση CRE ονομάστηκαν άμεσα γονίδια (immediate-early genes ή IEGs). Γονίδια με χαρακτηριστικά IEGs έχει βρεθεί ότι είναι το zif-268 όπως και γονίδια των οικογενειών c-fos και c-jun. [73, 74, 75, 76, 101] Αυτοί οι μεταγραφικοί μηχανισμοί οδηγούν σε σχετικά σταθερές αλλαγές στους νευρώνες λόγω αλλαγών στην πυρηνική λειτουργία και των αλλαγμένων ποσοστών μεταγραφής των ιδιαίτερων γονιδίων-στόχων. Η ρύθμιση των παραγόντων μεταγραφής είναι σήμερα ο καλύτερα κατανοητός τρόπος με τον οποίο εμφανίζονται αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση στον ενήλικο εγκέφαλο. [71, 72, 74] Δεδομένου ότι οι περισσότεροι μεταγραφικοί παράγοντες ρυθμίζονται από φωσφορυλίωση και η κατάσταση φωσφορυλίωσης στο κύτταρο επηρεάζεται άμεσα από τα φάρμακα της κατάχρησης, γίνεται κατανοητό ότι η εκκίνηση της μεταγραφής των IEGs δεν συμβαίνει κάτω από βασικές συνθήκες. Η αλλαγμένη έκφραση των γονιδίων-στόχων οδηγεί στη δημιουργία πρόσθετων μεταγραφικών παραγόντων (όπως c- Fos) και τελικά παράγονται σταθερές αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση μέσω πολλών τύπων πυρηνικών πρωτεϊνών. Προϊόντα δηλαδή της μεταγραφής των IEGs επιστρέφουν στον πυρήνα και δρουν σαν μεταγραφικοί παράγοντες.

Η επακόλουθη πρωτεϊνική σύνθεση μετά τη συνολική πυροδότηση της γονιδιακής μεταγραφής, [104] μπορεί να δημιουργεί ιοντικούς διαύλους, υποδοχείς, δομικά και κυτταροσκελετικά μόρια τα οποία θα οδηγήσουν στις μονιμότερες και σχετικά σταθερές μεταβολές των συναπτικών επιφανειών. Η διαδικασία αυτή είναι γνωστή σαν μακροχρόνια ενδυνάμωση (LTP) ή μακροχρόνια αποδυνάμωση (LTD) και αποτελεί την έκφραση της πλαστικότητας της σύναψης, δηλαδή της ικανότητας να μεταβάλλει προς τα πάνω (LTP), ή προς τα κάτω (LTD) την απάντηση μετά από ένα ερέθισμα (Σχήμα 14). [105] Σχήμα 14 Ρύθμιση των μετα-μεταγραφικών μηχανισμών από τα φάρμακα της κατάχρησης. Το σχήμα παρουσιάζει υποθετικούς μηχανισμούς με τους οποίους οι φάρμακο-προκληθείσες αλλαγές στη νευροδιαβίβαση οδηγούν σε αλλαγές στις ενδοκυτταρικές σηματοδοτικές διαβάσεις (παραδείγματος χάριν, πρωτεϊνικές κινάσες και πρωτεϊνικές φωσφατάσες) και σε αλλαγές στα mrnas ή τις πρωτεΐνες. (Eric J.Nestler, MOLECULAR BASIS OF LONG-TERM PLASTICITY UNDERLYING ADDICTION, Macmillan Magazines Ltd, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE, VOLUME 2 FEBRUARY 2001, μεταφρασμένο και επεξεργασμένο).

Ανασκοπώντας μέχρι στιγμής, είδαμε ότι η χρήση κοκαΐνης οδηγεί σε παρατεταμένη δράση της ντοπαμίνης, αύξηση της απελευθέρωσής της στη συναπτική σχισμή, αύξηση της εισόδου Ca ++ τόσο μετασυναπτικά όσο και προσυναπτικά, ενεργοποίηση ενζύμων και τελικά παραγωγή μεταγραφικών παραγόντων (camp-creb) [18, 20, 19] και πυροδότηση γονιδιακής μεταγραφής. Τα τελικά προϊόντα της πρωτεϊνοσύνθεσης ευθύνονται για τις αλλαγές των συναπτικών επιφανειών (LTP-LTD). Οι αλλαγές αυτές διαρκούν για μικρό χρονικό διάστημα και δεν μπορούν να εξηγήσουν τον εθισμό και την υποτροπή μετά από μακρό διάστημα αποχής. Επομένως πρόσθετοι μηχανισμοί στην επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης, θα οδηγήσουν σε μόνιμη εγκατάσταση LTP ή LTD σε συγκεκριμένα νευρωνικά κυκλώματα της διάβασης ανταμοιβής και αυτές οι δομικές και λειτουργικές μεταβολές θα είναι από μακρόβιες μέχρι ισόβιες. Πριν όμως προχωρήσουμε στη μετάβαση από τη χρήση στον εθισμό και την εξάρτηση, είναι χρήσιμο να εξετάσουμε περισσότερο την πλαστικότητα στη σύναψη (LTP-LTD), αφού θα τη συναντήσουμε σε όλα τα στεφανιαία κυκλώματα. [106] Η πρόκληση LTP ξεκινά με την ενεργοποίηση πολλών συνάψεων ενός νευρώνα, την ενεργοποίηση NMDA και AMPA υποδοχέων, την είσοδο Ca ++ και την απελευθέρωσή του από το ενδοπλασματικό δίκτυο, την ενεργοποίηση κινασών (CaM-KII) και τη δημιουργία και απελευθέρωση ανάδρομων αγγελιοφόρων. Η LTP θα σταθεροποιηθεί όταν σχηματιστούν συναπτοπυρηνικοί αγγελιοφόροι που θα ενεργοποιήσουν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων-στόχων με αποτέλεσμα πρωτεϊνοσύνθεση. Τέλος η LTP θα εκφραστεί σαν νευροφυσιολογικά μετρήσιμη αυξημένη νευρωνική απόκριση μετά από πρόκληση σταθερού ερεθίσματος προσαγωγής. Ο μηχανισμός που εξηγεί την ενδυνάμωση της συναπτικής απόκρισης, είναι ο σχηματισμός νέων συνάψεων. [107] Η αύξηση της συναπτικής επιφάνειας οφείλεται στον πολυμερισμό και επιμήκυνση των ινιδίων της ακτίνης λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης Ca ++ αλλά και τη δράση της CaM-KII και της πρωτεϊνικής κινάσης πάνω σε πρωτεΐνες, όπως

η καλδεσμόνη, που απομακρύνονται από τα άκρα των ινιδίων. [108] Έτσι η συναπτική επιφάνεια επιμηκύνεται και αυτό συμβαίνει και προσυναπτικά (μέσω των ανάδρομων αγγελιοφόρων) ώστε μετά την ολοκλήρωση των δομικών μεταβολών να συνεχίζει να υφίσταται λειτουργική σύζευξη μεταξύ των συναπτικών επιφανειών. [111] Η μεταγραφή γονιδίων-στόχων και η επακόλουθη πρωτεϊνοσύνθεση δημιουργεί ιοντικούς διαύλους, υποδοχείς αλλά και κυτταροσκελετικά μόρια και συμβαίνει τόσο στο νευρωνικό σώμα όσο και στις βάσεις των δενδριτικών υπό ενδυνάμωση ακανθών. Έχει βρεθεί ότι αυξάνεται σημαντικά τόσο ο αριθμός των δενδριτικών πολυριβοσωμάτων όσο και η μετάφραση του mrna που βρίσκεται σε δενδριτικό στέλεχος. Τα προϊόντα της μετάφρασης θα ενδυναμώσουν τη διαυλική αποκρισιμότητα και έτσι η αύξηση της συναπτικής επιφάνειας θα συνοδεύεται και από αύξηση των ιοντικών καναλιών. [109] Στην περίπτωση που η αύξηση του Ca ++ στη συναπτική περιοχή δεν είναι αρκετά μεγάλη, τότε η αύξηση της συναπτικής επιφάνειας μέσω του πολυμερισμού των ινιδίων της ακτίνης είναι δυνατή αλλά δε συνοδεύεται από τη δημιουργία και απορρόφηση νέων υποδοχέων και ιοντικών διαύλων. Με αυτό τον τρόπο η άκανθα χάνει το λειτουργικό της σχήμα και επειδή η αύξηση της επιφάνειας χωρίς αντίστοιχη αύξηση της αγωγιμότητας σημαίνει αυξημένη ηλεκτρική αντίσταση, αυτό συνεπάγεται μειωμένη συναπτική απόκριση σε τυχόν προσυναπτικά ερεθίσματα. Η μεταβολή αυτή αναφέρεται σαν μακροχρόνια αποδυνάμωση (LTD). [95, 110] Η ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων μέσω της μεταβολής της κατάστασης φωσφορυλίωσης του κυτταροπλάσματος και η δημιουργία μετα-μεταγραφικών παραγόντων μέσω της μεταγραφής και μετάφρασης συγκεκριμένων γονιδίων-στόχων, είναι οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν το χρήστη στην επιδίωξη της φαρμακευτικής υποκίνησης στην αναζήτηση των ερεθισμάτων ανταμοιβής. Μέσα από την επανάληψη της χρήσης, το κύτταρο

θα οδηγηθεί στη δημιουργία μακροβιότερων μετα-μεταγραφικών παραγόντων που συνεχίζουν να επηρεάζουν το μεταβολισμό του κυττάρου για αρκετά μεγάλο διάστημα, έστω και αν αυτό δε βρίσκεται κάτω από τη δράση καταχρηστικών ουσιών. [101, 106] Με τον τρόπο αυτόν θα δημιουργηθούν μόνιμες βλάβες που σηματοδοτούν πλέον τον εθισμό. Έτσι κυριολεκτικά ο χρήστης μεταβαίνει από το «θέλω» στον εξαναγκασμό του εθισμού, με βλάβες τόσο δύσκολα αναστρέψιμες, ώστε κάποιοι ερευνητές διατύπωσαν την άποψη ότι ο εθισμένος δε μπορεί να επανέλθει στην προηγούμενη-πριν τη χρήση- κατάσταση, απλά θα μάθει να ζει με τις αλλαγές που έχουν επέλθει στο κεντρικό του νευρικό σύστημα. [67, 26] Ο κυριότερος μετα-μεταγραφικός παράγοντας που βρέθηκε αυξημένος στους νευρώνες των εθισμένων και μελετήθηκε αρκετά, είναι η πρωτεΐνη Δ-FosB. [25, 68] Η διάρκεια ζωής της είναι 6-8 εβδομάδες. Η σταθερότητά της οφείλεται στην ίδια την πρωτεΐνη και όχι στο mrna της που είναι σχετικά ασταθές. [83] Εκτός από τη σχετική σταθερότητα της Δ-FosB που ερμηνεύει τη σταδιακή αύξηση των επιπέδων της στο νευρικό κύτταρο, όταν η χρήση της φαρμακευτικής ουσίας γίνεται με μεσοδιαστήματα μικρότερα των 6-8 εβδομάδων, συμμετέχει στο σχηματισμό μιας άλλης πρωτεΐνης-ενεργοποιητή της AP-1. [82, 23, 24] Αυτή είναι ένα διμερές που αποτελείται από Δ-FosB και μια πρωτεΐνη της οικογένειας Jun. Είναι ιδιαίτερα σταθερή και δρα σε συγκεκριμένη αλληλουχία του DNA ενεργοποιώντας τη μεταγραφή. Έτσι βρέθηκε μια επίμονη AP-1 δραστηριότητα ακόμη και για διάστημα χρόνων μετά την απόσυρση του φαρμάκου. Η εξαιρετική σταθερότητα αυτών των πρωτεϊνών αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευνας. Μόνιμες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση, εμφανίζονται μέσω μόνιμων αλλαγών στη δομή των νουκλεοσωμάτων. Τέτοιες αλλαγές φυσιολογικά συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης και της κυτταρικής διαφοροποίησης, βρέθηκε όμως ότι τέτοιες μεταβολές στη

χρωματίνη εμφανίζονται και μετά τη χρόνια έκθεση σε φάρμακα κατάχρησης. Η χρόνια χορήγηση κοκαΐνης οδηγεί σε μακροχρόνια ρύθμιση των γονιδίων-στόχων της μέσω μιας αλλαγής των ιστονών που περιβάλουν τα γονίδια. [73] Αυτές οι τροποποιήσεις ιστονών εμμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα και ενεργοποιούν δύο γονίδια, το cdk5 και το BDNF, που έχουν άμεση σχέση με την παραγωγή νευροτροφικών παραγόντων απαραίτητων για την εγκατάσταση μόνιμων αλλαγών στο νευρικό σύστημα. Η ενεργοποίηση των συγκεκριμένων γονιδίων είναι ίσως το μακροβιότερο παράδειγμα φαρμακο-προκληθείσας αναδιαμόρφωσης χρωματίνης στον εγκέφαλο, που γνωρίζουμε μέχρι σήμερα. [88] Σχήμα 15 Ρύθμιση του CREB από τα φάρμακα της κατάχρησης. Το σχήμα παρουσιάζει νευρώνα ντοπαμίνης (DA) από το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA) που εννευρώνει μια κατηγορία GABA (γ - αμινοβουτυρικό οξύ) νευρώνα προβολής από τον επικλινή πυρήνα (NAc) που εκφράζει δυνορφίνη (dyn). Η δυνορφίνη αποτελεί έναν αρνητικό μηχανισμό ανατροφοδότησης σε αυτό το κύκλωμα : Η δυνορφίνη, απελευθερωμένη από τα τερματικά των NAc νευρώνων, δρα στους κ υποδοχείς οπιούχων (κ) που βρίσκονται στα νευρικά τερματικά και στα σώματα των κυττάρων των DA νευρώνων για να εμποδίσει τη λειτουργία τους. Χρόνια έκθεση στην κοκαϊ'νη ή τις οπιούχες ουσίες ρυθμίζει προς τα πάνω (up) τη δραστηριότητα αυτού του αρνητικού συστήματος ανατροφοδότησης πληροφοριών μέσω της προς τα πάνω (up) ρύθμισης της camp διάβασης, ενεργοποίησης του CREB και επαγωγής της δυνορφίνης. (Eric J.Nestler, MOLECULAR BASIS OF LONG-TERM PLASTICITY UNDERLYING ADDICTION Macmillan Magazines Ltd, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE, VOLUME 2 FEBRUARY 2001, Μεταφρασμένο και επεξεργασμένο)

Μέσα από τη δράση μεταγραφικών μηχανισμών δημιουργούνται οι μοριακές προσαρμογές που μειώνουν την ευαισθησία του ατόμου στα αποτελέσματα της ανταμοιβής των επόμενων εκθέσεων στο φάρμακο (ανοχή) και εξασθενίζουν την διάβαση ανταμοιβής (εξάρτηση). [64, 70] Έτσι το άτομο λόγω της ανοχής οδηγείται σε απώλεια ελέγχου και κλιμάκωση της εισαγωγής φαρμάτων (χρειάζεται συνεχώς μεγαλύτερη δόση) και λόγω της εξάρτησης οδηγείται σε δυσφορία και κατάθλιψη κατά τη διάρκεια σταδίων απόσυρσης και οδηγείται στη υποτροπή προκειμένου να υποκινήσει τη διάβαση ανταμοιβής. Κατά τη διάρκεια μιας μεγάλης περιόδου χρήσης κοκαΐνης βρέθηκε μείωση των επιπέδων ντοπαμίνης σε σχέση με τα επίπεδα που μετρώνται σε μη-εθισμένα άτομα. Η μοριακή απεικόνιση της μείωσης των επιπέδων ντοπαμίνης βρίσκεται στο πεπτίδιο οπιούχων dynorphin. [80, 81] Αποτελεί προϊόν μεταγραφής συγκεκριμένου γονιδίου, απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή, δεσμεύεται στους κ υποδοχείς οπιούχων του ντοπαμινικού νευρώνα και αναστέλλει την απελευθέρωση της ντοπαμίνης, οδηγώντας σε μείωση των επιπέδων της στη σύναψη (Σχήμα 15). Μια δεύτερη μείωση αφορά τον αριθμό των υποδοχέων ντοπαμίνης στους δενδρίτες των νευρώνων. Οφείλεται στο γεγονός ότι ο υποδοχέας της ντοπαμίνης που βρίσκεται συνδεδεμένος με μια G πρωτεΐνη, μπορεί να συνδεθεί με ένα σύνδεμα (ligand) και να οδηγηθεί σε φωσφορυλίωση από οποιαδήποτε από τις διάφορες κινάσες. Στη συνέχεια ο φωσφορυλιωμένος υποδοχέας μπορεί να υποβληθεί σε ενδοκυτταρική εσωτερικοποίηση και να παραμείνει στο εσωτερικό του κυττάρου για μια εκτεταμένη χρονική περίοδο. Τελικά μπορεί να αποφωσφορυλιωθεί και να επιστρέψει στην κυτταρική μεμβράνη ή να διασπασθεί από πρωτεάσες. [69, 85] Μέσα από μεταγραφικούς μηχανισμούς και τις μοριακές προσαρμογές της ανοχής και εξάρτησης, το άτομο τελικά θα υποστεί μόνιμες δομικές μεταβολές στις συνάψεις των νευρωνικών κυκλωμάτων. Πραγματικά η αύξηση στην πυκνότητα των συστάδων του AMPA

υποδοχέα στη μετασυναπτική επιφάνεια, [55] επιτρέπει τους υποδοχείς ντοπαμίνης όταν αυτοί υποκινούνται με τη χρήση κοκαΐνης να επηρεάσουν τα συναπτικά γεγονότα που κρύβονται κάτω από το LTP ή LTD (Σχήμα 16). Σχήμα 16. http://www.cellscience.com/reviews5/camkii _substrates_stargazin_ltp.html (Μεταφρασμένο και επεξεργασμένο). Η μόνιμη πλέον εγκατάσταση LTP ή LTD προκαλεί μια σειρά διαδοχικών αλλαγών με αποτέλεσμα μεταβολή στη βιοχημική σύνθεση της μετασυναπτικής μεμβράνης και αλλαγή στη δομή των δενδριτικών ακανθών. [86, 87] Αυτές οι πολύ μακράς διάρκειας αλλαγές στη δομή και τη λειτουργία του εγκεφάλου κρύβονται κάτω από τον εθισμό, (Σχήμα 17) όταν εμφανίζονται στους πυρήνες της διάβασης ανταμοιβής και επηρεάζουν τα συγκεκριμένα νευρωνικά κυκλώματα που θα μας απασχολήσουν στη συνέχεια. Σχήμα 17. PLC = φωσφολιπάση C ειδική της φωσφοϊνοσιτίδης, R=υποδοχέας, G=G πρωτεΐνη, ER= ενδοπλασματικό δίκτυο. http://openwetware.org/wiki/ BIO254:CaMKII

8. Εθισμός. Η κοκαΐνη σφετερίζεται τις νευρωνικές διαβάσεις που φυσιολογικά κατευθύνουν την παρακινημένη συμπεριφορά (κίνητρο ανταμοιβή) οδηγώντας ταυτόχρονα σε μια παρεκκλίνουσα δέσμευση των διαδικασιών εκμάθησης. [27, 28, 29, 30] Με άλλα λόγια η κοκαΐνη προάγει τη «μάθηση» των καταναγκαστικών συμπεριφορών του εθισμένου ατόμου έτσι ώστε πολλοί προτείνουν ότι η πρόοδος στον εθισμό είναι μια μορφή συνηθειοβασισμένης μάθησης. [67, 34] Η εγκατάσταση LTD ή LTP στα διάφορα νευρωνικά κυκλώματα που συνδέονται με τη διαδικασία του εθισμού, οδηγεί σε συμπεριφοριστικές αλλαγές που κύρια χαρακτηρίζονται από την εξάρτηση και τον κίνδυνο υποτροπής. [35, 36, 37, 38] Σήμερα γνωρίζουμε ότι το σημαντικότερο κύκλωμα της διάβασης ανταμοιβής του εγκεφάλου περιλαμβάνει τους νευρώνες στο κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA), τον επικλινή πυρήνα (ΝΑc) και τον πρόσθιο μετωπιαίο φλοιό (PFC). [14, 15, 39] Οι πολλαπλές διασυνδέσεις αυτής της διάβασης με τους υπόλοιπους πυρήνες του στεφανιαίου συστήματος (ιππόκαμπος, αμυγδαλή, θάλαμος) όπως και με το ενδορινικό και αυτόνομο νευρικό σύστημα μέσω του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα, δημιουργούν ένα ιδιαίτερα πολύπλοκο σύστημα που ελέγχει τον εθισμό. [12, 13] Το γεγονός ότι η διάβαση VTA-NAc αναγνωρίζεται σήμερα σαν ένας σημαντικός ροοστάτης του κυκλώματος ανταμοιβής, [17] είναι ο λόγος που η ανάλυση των επί μέρους κυκλωμάτων του εθισμού θα ξεκινήσει από τους ντοπαμινικούς νευρώνες του VTA. Οι νευρώνες έχουν τα σώματα στη VTA περιοχή και προβάλουν στον επικλινή πυρήνα, τον PFC από τον οποίο και δέχονται ώσεις με γλουταμινεργικά τερματικά όπως και στον ιππόκαμπο, αμυγδαλή, θάλαμο. [39] Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση φαρμάκων οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης στους πυρήνες που προβάλουν οι νευρώνες από

τη VTA περιοχή άρα και στον προμετωπιαίο φλοιό (από τον οποίο όμως και δέχονται γλουταμινεργικά τερματικά) και δημιουργείται LTP στις γλουταμικές συνάψεις των νευρώνων ντοπαμίνης στο VTA. [46] Ο ρόλος λοιπόν του PFC που ουσιαστικά ανατροφοδοτεί τους νευρώνες ντοπαμίνης στο VTA είναι ιδιαίτερα σημαντικός. Πραγματικά έχει βρεθεί ότι αναστολή της μετάδοσης γλουταμικού από το PFC ή βλάβη του, αναστέλλει κάθε ευαισθητοποίηση στους νευρώνες ντοπαμίνης. Δεδομένου ότι η εγκατάσταση LTP προϋποθέτει μια αύξηση των AMPA υποδοχέων, έχει βρεθεί ότι υπάρχει αύξηση των υποδοχέων αυτών στους νευρώνες ντοπαμίνης που προβάλλουν στο ΝAc, [49, 50, 51] όχι όμως και στους νευρώνες που προβάλλουν στον PFC. Εντούτοις ανατομικές μελέτες έχουν δείξει ότι LTP δημιουργείται στους νευρώνες ντοπαμίνης που προβάλουν πίσω στον PFC. Η ερμηνεία αυτών των ευρημάτων μπορεί να βρίσκεται στις διασυνδέσεις μεσογεφυρικών πυρήνων με τους νευρώνες ντοπαμίνης που προβάλουν στον επικλινή πυρήνα [52] και στον PFC που προβάλλει ενισχυτικά στους νευρώνες ντοπαμίνης μέσω πολυσυναπτικών διαδρομών που διέρχονται επίσης από τους μεσογεφυρικούς πυρήνες. [53] Αναδεικνύεται λοιπόν η πολυπλοκότητα αυτού του κυκλώματος, παραμένει όμως σε λειτουργικό επίπεδο η τεράστα σημασία του PFC πάνω στους νευρώνες ντοπαμίνης στο VTA όπως και η ιδιαίτερη σημασία της προβολής από το VTA στο NAc. Φαίνεται λοιπόν πραγματικά γιατί η διάβαση VTA-NAc έχει αναγνωριστεί σαν ροοστάτης του συνολικού κυκλώματος ανταμοιβής. Ο επικλινής πυρήνας (NAc) δέχεται τις προβολές από τους νευρώνες ντοπαμίνης του VTA και προβολές από το PFC. [39] Δέχεται επίσης εισαγωγές και από τους υπόλοιπους πυρήνες του στεφανιαίου συστήματος με τις οποίες θα ασχοληθούμε αργότερα. Το σύστημα της ντοπαμίνης όταν είναι σε φυσιολογικά επίπεδα, δρα στους D 2 υποδοχείς και διατηρεί τους νευρώνες σε κατάσταση ηρεμίας. [45] Όταν τα επίπεδα ντοπαμίνης ανέβουν όπως συμβαίνει μετά τη χρήση κοκαΐνης τότε έχουμε δράση πάνω στους D 1 υποδοχείς και συνενεργοποίηση πολλών νευρώνων. Αυτό προκαλεί LTP στις στεφανιαίες εισαγωγές [47,

50, 51] και LTD στις προβολές του PFC. Όταν δηλαδή αυξάνεται η απελευθέρωση ντοπαμίνης έχουμε μετατόπιση της ισορροπίας προς το στεφανιαίο σύστημα μακριά από τις φλοιώδεις ρυθμίσεις. [78, 79] Ο PFC ασκεί ανασταλτικό έλεγχο στο NAc και έτσι η επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης οδηγεί σε απώλεια του ανασταλτικού ελέγχου του PFC πάνω στο NAc (LTD) και ενίσχυση (LTP) των στεφανιαίων εισαγωγών. [34, 38, 42, 44] Ο προμετωπιαίος φλοιός (PFC) συνδέεται με όλους τους πυρήνες του στεφανιαίου συστήματος και ασκεί τον ανώτερο ελεγκτικό μηχανισμό. Εμπλέκεται στη διαδικασία του εθισμού διαμορφώνοντας το επίπεδο της ενισχυτικής εξόδου στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα. [63] Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κοκαΐνης, δείχνει ένα κρίσιμο ρόλο στον εθισμό μέσα από τη νευροπλαστικότητα που διαμορφώνεται στις γλουταμινεργικές προβολές του PFC στο μεσοεπικλινές σύστημα της ντοπαμίνης. [46] Έτσι στο εθισμένο άτομο υπάρχει ένας ουσιαστικός ρόλος για το γλουταμικό πέρα από τη ντοπαμίνη. [7, 48] Ο ιππόκαμπος είναι η περιοχή που ασκεί σημαντική επίδραση πάνω στον επικλινή πυρήνα. Οι εισαγωγές προς στον επικλινή πυρήνα μπορούν να οδηγήσουν είτε προς υπερπόλωση οπότε βρίσκονται σε μια κατάσταση μη απαντητική είτε προς εκπόλωση και τότε κεντρομόλες ώσεις μπορούν να προκαλέσουν διέγερση και αυξημένη έξοδο προς την κοιλιακή ωχρά σφαίρα. [47, 63] Εκτός αυτού όμως ο ιππόκαμπος εμφανίζει και μια μακροπρόθεσμη πλαστικότητα με τον PFC. Αυξημένη ιπποκάμπια κινητοποίηση προκαλεί LTP με τον επικλινή και LTD του PFC προς το NAc. Το αντίθετο συμβαίνει όταν αυξάνει η προμετωπιαία εισαγωγή προς το NAc οπότε προκαλείται LTD στην ιπποκάμπια εισαγωγή. [89, 90, 91] Με δύο λόγια ο ιππόκαμπος φυσιολογικά διατηρεί τον επικλινή σε κατάσταση ηρεμίας. Η αυξημένη όμως κινητοποίηση οδηγεί τον επικλινή πυρήνα σε διέγερση και αυτός ανταγωνίζεται ουσιαστικά τη δράση του PFC για την επιρροή που ασκείται επάνω στον επικλινή.

Μέσα από αυτή την επιρροή του πάνω στους επικλινείς πυρήνες ο ιππόκαμπος ουσιαστικά μαζί με την αμυγδαλή καθορίζει την παρακινημένη συμπεριφορά της φαρμακοεπιδίωξης όταν το άτομο βρεθεί σε χώρους που έχει συνδυάσει με μνήμες χρήσης καταχρηστικών ουσιών. [34, 42, 43, 44] Η αμυγδαλή συνδέεται με τον PFC και τους άλλους στεφανιαίους πυρήνες. Η ενισχυμένη απελευθέρωση ντοπαμίνης στον πυρήνα αυτό μπορεί να δημιουργήσει ισχυρές μαθημένες σχέσεις μεταξύ της λήψης των φαρμάκων και των περιβαλλοντικών ερεθισμάτων που έχουν συνδυαστεί με τη χρήση του φαρμάκου. [10, 11] Συνδέεται με το θάλαμο και το PFC (αμυγδαλο-θαλαμο-φλοιώδεις κύκλωμα). Αυτό είναι σημαντικό για να δημιουργηθούν οι μαθημένες σχέσεις με τα ερεθίσματα ανταμοιβής. [12, 13] Ένα άλλο κύκλωμα είναι αυτό που τη συνδέει με το VTA και το NAc. Αυτό είναι κρίσιμο για την έκφραση των συμπεριφορών που αποσπώνται από τα εξαρτημένα ερεθίσματα προκειμένου τα άτομα να λάβουν την ανταμοιβή και επομένως ευθύνεται για τη συνθηματοπροκληθείσα υποτροπή των φαρμάκων. [41, 42] Ο υποθάλαμο-υποφυσιακός άξονας είναι ένα ολοκληρωμένο σημαντικό κύκλωμα μεταξύ των ενδοκρινικών συστημάτων και του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ελέγχει και διατηρεί την ομοιόσταση και διασυνδέεται με τη διάβαση ανταμοιβής σηματοδοτώντας την έκκριση ορμονών σε σχέση με περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Οι συνδέσεις των υποθάλαμουποφυσιακών συστημάτων και της διάβασης ανταμοιβής έχουν καθιερωθεί μέσω πειραμάτων σε αρουραίους. Η υποτροπή που εμφανίζεται σε εθισμένους κάτω από κατάσταση stress οφείλεται στην ύπαρξη αυτών των συνδέσεων. [57, 58, 59, 60, 61, 62]

9. Συμπέρασμα. Οι δομές των πυρήνων της διάβασης ανταμοιβής του εγκεφάλου βρίσκονται στο στεφανιαίο σύστημα και ελέγχουν την εσωτερική ομοιόσταση, την ενδιάμεση μνήμη και εκμάθηση όπως και την εμπειρία του συναισθήματος. Υποθάλαμος, αμυγδαλή, ιππόκαμπος, επικλινής πυρήνας, προμετωπιαίος φλοιός και κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο διαμορφώνουν τη διάβαση ανταμοιβής ενώ το ενδοκρινικό και το αυτόνομο νευρικό σύστημα αποτελούν αναπόσπαστο τμήμα της. Η νευροπλαστικότητα στην ανταμοιβή των φαρμάκων προκύπτει από τη μοριακή περιοχή δράσης των φαρμάκων που σηματοδοτούν τις αλλαγές στη νευροδιαβίβαση και την κυτταρική σηματοδότηση που παράγουν τελικά τις μορφολογικές αλλαγές στη δενδριτική διακλάδωση και τη συναπτική συνδετικότητα σε πολλούς πυρήνες. Η ενεργοποίηση camp και CREB οδηγεί σε ενδοκυτταρικούς σηματοδοτικούς καταρράκτες από τους οποίους διαμορφώνεται η συναπτική πλαστικότητα ιδιαίτερα στις γλουταμινεργικές συνάψεις στον εγκέφαλο. Τα φάρμακα της κατάχρησης αλλάζουν τη δραστηριότητα στα δίκτυα τα σχετικά με το κίνητρο και την ανταμοιβή, παράγοντας LTP ή LTD σε νευρωνικές διαβάσεις σχετικές με τον εθισμό που κρύβεται πίσω από δομικές αλλαγές και επίμονες τροποποιήσεις στη λειτουργία του εγκεφάλου. Και ενώ ο τομέας του εθισμού έχει εστιάσει κατά κύριο λόγο στη VTA-NAc διάβαση, σήμερα γνωρίζουμε ότι η συνειρμική και λειτουργική εκμάθηση στα φαινόμενα του εθισμού οφείλεται στα αλληλένδετα κυκλώματα που δημιουργούνται μεταξύ της διάβασης VTA-NAc με τον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή και το PFC. Ο εντυπωσιακός όγκος των πληροφοριών για τη νευρολογία του εθισμού που έχει προκύψει τα τελευταία 10 χρόνια από τις μελέτες ζωϊκών προτύπων, έχει προσφέρει πολλά

στη βοήθεια των εξαρτημένων ατόμων. Ελπίζουμε ότι η βελτιωμένη κατανόηση του εθισμού σε μοριακά και κυτταρικά επίπεδα θα οδηγήσει σε πιο οριστικές θεραπείες. Σίγουρα μένουν αρκετά ακόμη πράγματα να κατανοήσουμε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;9:482 497. 2. Nestler EJ, Hope BT, Widnell KL. Drug addiction: a model for the molecular basis of neural plasticity. Neuron 1993;11: 995 1006. 3. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, et al. Limbic activation during cue-induced cocaine craving. Am J Psychiatry 1999;156: 11 18. 4. Berke J, Hyman S. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory. Neuron 2000;25:515 532. 5. Koob GF, Goeders NE. Neuroanatomical substrates of drug self-administration. In: Cooper SJ, Lieberman JM, eds. The neuropharmacological basis of reward. Clarendon, UK: Oxford Press, 1989:214 263. 6. Yim HJ, Schallert T, Randall PK, et al. Comparison to local and systemic ethanol effects on extracellular dopamine concentration in rat nucleus accumbens by microdialysis. Alcohol Clin Exp Res 1998;22(2):367 374. 7. Wolf ME. The role of excitatory amino acids in behavioral sensitization to psychomotor stimulants. Progr Neurobiol 1998, 54(6):679 720. 8. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:12040 12045. 9. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Functional anatomy of drug craving in human cocaine addiction. Am J Psychiatry 1998. 10. Grimm J, See R. Dissociation of primary and secondary reward-relevant limbic nuclei in an animal