Γενετική Ποικιλότητα & Πληθυσμιακή γενετική. Α. Ηλιόπουλος Καθηγητής Βιολογίας

Γενετική Ποικιλότητα & Πληθυσμιακή γενετική Α. Ηλιόπουλος Καθηγητής Βιολογίας

Στόχος του μαθήματος: Η κατανόηση βασικών αρχών πληθυσμιακής γενετικής μέσω του υπολογισμού των συχνοτήτων γονότυπου και αλληλόμορφων γονιδίων.

Περίληψη από προηγούμενα κεφάλαια Το γονιδίωμα είναι κατά ~99.9% ίδιο σε όλους τους ανθρώπους. Επομένως υπάρχει 0.1% διαφοροποίηση στην αλληλουχία του DNA ανάμεσα σε άτομα του είδους Δύο βασικοί τύποι διαφοροποίησης: Μεταλλάξεις (mutations) Πολυμορφισμοί (polymorphisms)

Τι είναι οι μεταλλάξεις Μόνιμη αλλαγή στην αλληλουχία του DNA Μπορεί να οδηγήσουν σ ένα διαφορετικό φαινότυπο Ευθύνονται για πολλές κληρονομικές και επίκτητες ασθένειες (π.χ. καρκίνος) Μπορεί να συμβάλλουν στη δημιουργία γενετικής ποικιλότητας στον πληθυσμό Μπορεί να συμβούν σε οποιοδήποτε κύτταρο του οργανισμού αλλά μόνο όσες συμβαίνουν στους γαμέτες είναι δυνατό να μεταβιβαστούν στην επόμενη γενιά

Ονοματολογία μετaλλάξεων (Πίνακας σελ 226, Thompson)

Εκτιμήσεις του ρυθμού μεταλλαξιγένεσης στη γαμετική κυτταρική σειρά του ανθρώπου Νέες μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν στη γαμετική κυτταρική σειρά στη διάρκεια οποιασδήποτε μιτωτικής διαίρεσης ή κατά τη διάρκεια της μείωσης κατά τη σπερματογένεση ή ωογένεση. Πόσο συχνά?

Εκτιμήσεις του ρυθμού μεταλλαξιγένεσης στη γαμετική κυτταρική σειρά του ανθρώπου Ο ρυθμός μεταλλαξιγένεσης εκφράζεται με τον αριθμό των νέων μεταλλάξεων ανά γενετικό τόπο ανά γενιά. Μετράται η συχνότητα εμφάνισης νέων σποραδικών περιπτώσεων συγκεκριμένων αυτοσωμικών επικρατών ή συνδεδεμένων με το Χ γενετικών νοσημάτων που είναι πλήρως διεισδυτικά. Παράδειγμα: Αχονδροπλασία Σε 242.257 γεννήσεις, υπήρχαν 7 παιδιά με αχονδροπλασία από γονείς με φυσιολογικό ανάστημα. Άρα: 7 μεταλλάξεις / 2 x 242.257 αλληλόμορφα = 1,4 x 10-5 μεταλλάξεις ανά γενετικό τόπο ανά γενιά

Εκτιμήσεις του ρυθμού μεταλλαξιγένεσης στη γαμετική κυτταρική σειρά του ανθρώπου Συμπέρασμα: Ο ρυθμός μεταλλαξιγένεσης στη γαμετική σειρά 10-6 Άρα για 20.000 γονίδια, ο κίνδυνος εμφάνισης νέας μετάλλαξης στη γαμετική σειρά είναι 2%. Άρα 1 στα 50 άτομα είναι πιθανό να έχει κληρονομήσει ένα νέο μεταλλαγμένο γονίδιο.

Διαφορές στο ρυθμό μεταλλαξιγένεσης που οφείλονται στο φύλο ωογένεση ωογόνιο σπερματογένεση Πιθανότητα σφάλματος κατά την αντιγραφή: 10-10 3.2 x 10 9 βάσεις x 10-10 = 0,32 νέες μεταλλάξεις ανά αντιγραφή Άντρας 25 ετών 300 μιτωτικές διαιρέσεις. Άρα, 300 x 0,32 = 96 νέες μεταλλάξεις. Αντρας 55 ετών 600 μιτωτικές διαιρέσεις. Άρα, 600 x 0,32 = 198 νέες μεταλλάξεις.

Διαφορές στο ρυθμό μεταλλαξιγένεσης που οφείλονται στο φύλο ωογένεση ωογόνιο σπερματογένεση Αυτοσωμικές τρισωμίες ή ανευπλοειδίες αποδίδονται σε σφάλματα στη μητρική γαμετική σειρά (80-100%). Σημειακές μεταλλάξεις που σχετίζονται με γενετικά σύνδρομα υψηλής διεισδυτικότητα οφείλονται συνήθως στην πατρική γαμετική σειρά.

Περίληψη από προηγούμενα κεφάλαια Το γονιδίωμα είναι κατά ~99.9% ίδιο σε όλους τους ανθρώπους. Επομένως υπάρχει 0.1% διαφοροποίηση στην αλληλουχία του DNA ανάμεσα σε άτομα του είδους Δύο βασικοί τύποι διαφοροποίησης: Πολυμορφισμοί (polymorphisms) Μεταλλάξεις (mutations)

Πολυμορφισμοί Παραλλαγές στο γονιδίωμα που παρατηρείται σε ποσοστό > 1% στο γενικό πληθυσμό. Αλληλόμορφα που παρατηρούνται σε ποσοστό < 1% ονομάζονται σπάνιες παραλλαγές ή σπάνια αλληλόμορφα. Σε αυτά ανήκουν και οι μεταλλάξεις. Σημασία: γενετική ποικιλότητα, απόκριση σε φάρμακα, απόκριση στη διατροφή, νοσήματα κλπ.

Πολυμορφισμοί

Μονο-νουκλεοτιδικοί Πολυμορφισμοί (SNP)

Αλληλόμορφο Αλληλόμορφο: μια από τις εναλλακτικές μορφές ενός γονιδίου ή μιας αλληλουχίας DNA σ έναν γενετικό τόπο. Θυμηθείτε: ένα αλληλόμορφο κληρονομείται από τον πατέρα και ένα από την μητέρα. Ομόζυγο για το G Ετερόζυγο G/A Ομόζυγο για το A Παρατηρείστε: 2 αλληλόμορφα αλλά 3 γονότυποι

Μικρο-δορυφόροι (STRP): τμήματα DNA που αποτελούνται από μια έως και μερικές δεκάδες επαναλήψεις δι-, τρι- ή τετρανουκλεοτιδικών αλληλουχιών.

Μινι-δορυφόροι (VNTRs): τμήματα DNA που αποτελούνται από μερικές εκατοντάδες ή και χιλιάδες επαναλήψεις νουκλεοτιδικών αλληλουχιών 10-100 βάσεων.

Πολυμορφισμοί αριθμού αντιγράφων Copy Number Variations (CNVs) / Copy Number Polymorphisms (CNPs): Τμήματα DNA που αποτελούνται από ποικίλα αντίγραφα νουκλεοτιδικών αλληλουχιών 200 bp 2Mb. To γονίδιο AMY1 που κωδικοποιεί για την αμυλάση εμφανίζεται σε διαφορετικό αριθμό αντιγράφων σε διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες. Πληθυσμοί που παραδοσιακά κατανάλωναν περισσότερο άμυλο εμφανίζουν μεγαλύτερο αριθμό ΑΜΥ1 γονιδίων.

Παράδειγμα σημασίας πολυμορφισμού: Το γονίδιο της απολιποπρωτεϊνης Ε Τρία (3) αλληλόμορφα με κατά προσέγγιση συχνότητες στον πληθυσμό: e2 (10%), e3 (75%) και e4 (15%). Οι ομόζυγοι e4 έχουν ως και 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν νόσο Alzheimer. Το APOE e4 σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Επομένως: η γνώση του συγκεκριμένου γονότυπου μπορεί να βοηθήσει τον ιατρό στο να καθοδηγήσει το τρόπο ζωής του ασθενούς (διατροφή, άσκηση).

Παράδειγμα σημασίας πολυμορφισμού: Το γονίδιο της απολιποπρωτεϊνης Ε Τρία (3) αλληλόμορφα με κατά προσέγγιση συχνότητες στον πληθυσμό: e2 (10%), e3 (75%) και e4 (15%). Οι ομόζυγοι e4 έχουν ως και 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν νόσο Alzheimer. ΠΡΟΣΟΧΗ! Συχνότητα εμφάνισης αλληλόμορφου Συχνότητα εμφάνισης γονότυπου Συχνότητα εμφάνισης φαινότυπου

Συχνότητα αλληλόμορφου Μπορούμε να έχουμε ένα μοντέλο πρόβλεψης της συχνότητας κάποιου αλληλόμορφου σε έναν πληθυσμό? Γονότυπος συχνότητα αλληλόμορφου? Συχνότητα αλληλόμορφου γονότυπο?

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα αλληλόμορφου με βάση τον γονότυπο? CCR5: υποδοχέας κυτταροκίνης που χρησιμοποιείται από τον HIV για είσοδο στο κύτταρο. Άτομα ομόζυγα για έλλειμμα 32 bp (ΔCCR5) είναι ανθεκτικά στον ιό. Συχνότητα αλληλόμορφου CCR5 = (2 x 647) + (1 x 134) (2 x 788)

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα αλληλόμορφου με βάση τον γονότυπο? CCR5: υποδοχέας κυτταροκίνης που χρησιμοποιείται από τον HIV για είσοδο στο κύτταρο. Άτομα ομόζυγα για έλλειμμα 32 bp (ΔCCR5) είναι ανθεκτικά στον ιό. Συχνότητα αλληλόμορφου CCR5 = = 0.906 (2 x 647) + (1 x 134) (2 x 788)

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα αλληλόμορφου με βάση τον γονότυπο? CCR5: υποδοχέας κυτταροκίνης που χρησιμοποιείται από τον HIV για είσοδο στο κύτταρο. Άτομα ομόζυγα για έλλειμμα 32 bp (ΔCCR5) είναι ανθεκτικά στον ιό. (2 x 647) + (1 x 134) Συχνότητα αλληλόμορφου CCR5 = (2 x 788) Συχνότητα αλληλόμορφου ΔCCR5 = 0,094 = 0.906

Συχνότητα αλληλόμορφου Μπορούμε να έχουμε ένα μοντέλο πρόβλεψης της συχνότητας κάποιου αλληλόμορφου σε έναν πληθυσμό? Γονότυπος συχνότητα αλληλόμορφου? Συχνότητα αλληλόμορφου γονότυπο?

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Υπόθεση 1: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 αλληλόμορφα για το γονίδιο που καθορίζει το χρώμα των ματιών: Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Υπόθεση 1: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 αλληλόμορφα για το γονίδιο που καθορίζει το χρώμα των ματιών: Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Άρα: όλοι οι συνδυασμοί με Κ θα δώσουν Καστανό χρώμα ματιών ενώ Μπλε μάτια θα έχουν μόνο τα άτομα με αλληλόμορφα ΜΜ.

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: Άτομο 1 Άτομο 2 f (Κ) = 1/4 = 25% f (M) = 3/4 = 75% Κ Μ Μ Μ

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: Άτομο 1 Άτομο 2 f (Κ) = 1/4 = 25% f (M) = 3/4 = 75% Κ Μ Μ Μ Προσοχή: η συχνότητα αλληλόμορφου συχνότητα εμφάνισης του φαινότυπου εδώ 50% του πληθυσμού έχει Κ και 50% Μ μάτια.

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Κ Μ Μ Μ

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Κ Μ Μ Μ Mε βάση την υπόθεσή μας: p + q = 1

Μπορούμε να προσδιορίσουμε τη συχνότητα κάποιου γονότυπου με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων? Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Mε βάση την υπόθεσή μας: p + q = 1 Κ Μ Μ Μ (p + q) 2 = 1 2 p 2 + 2pq + q 2 = 1

Συχνότητα αλληλόμορφου Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Mε βάση την υπόθεσή μας: p + q = 1 Κ Μ Μ Μ (p + q) 2 = 1 2 p 2 + 2pq + q 2 = 1 p.p (η πιθανότητα να έχει κάποιος 2 αλληλόμορφα Κ)

Συχνότητα αλληλόμορφου Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Mε βάση την υπόθεσή μας: p + q = 1 Κ Μ Μ Μ (p + q) 2 = 1 2 p 2 + 2pq + q 2 = 1 q.q (η πιθανότητα να έχει κάποιος 2 αλληλόμορφα M)

Συχνότητα αλληλόμορφου Κ (καστανό χρώμα) - επικρατές Μ (μπλε χρώμα) - υπολειπόμενο Υπόθεση 2: ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν μόνο 2 άτομα σε έναν πληθυσμό: p = f (Κ) = 1/4 = 25% Άτομο 1 Άτομο 2 q = f (M) = 3/4 = 75% Mε βάση την υπόθεσή μας: p + q = 1 Κ Μ Μ Μ (p + q) 2 = 1 2 p 2 + 2pq + q 2 = 1 p.q + q.p (η πιθανότητα να είναι κάποιος ετερόζυγος)

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg p 2 + 2pq + q 2 = 1 Οι σχετικές αναλογίες (συχνότητες) των γονότυπων είναι: p 2 : 2pq : q 2 και το άθροισμά τους ισούται με 1 (100%)

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg άρρεν/ Θηλυ ΑΑ (D) Aα (Η) αα (R) ΑΑ (D) D 2 DH DR Aα (Η) DH H 2 HR αα (R) DR HR R 2 D=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου p = p 2 H=Συχνότητα ετεροζυγώτη pq = 2pq R=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου q = q 2

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg άρρεν/ Θηλυ ΑΑ (D) Aα (Η) αα (R) ΑΑ (D) D 2 DH DR Aα (Η) DH H 2 HR αα (R) DR HR R 2 D=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου p = p 2 H=Συχνότητα ετεροζυγώτη pq = 2pq R=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου q = q 2

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg άρρεν/ Θηλυ ΑΑ (D) Aα (Η) αα (R) ΑΑ (D) D 2 DH DR Aα (Η) DH H 2 HR αα (R) DR HR R 2 D=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου p = p 2 H=Συχνότητα ετεροζυγώτη pq = 2pq R=Συχνότητα ομοζυγώτη αλληλόμορφου q = q 2

Διασταύρωση (Θηλ. x Αρσ.) Συχνότητα διασταύρωσης Συχνότητα ζυγωτών AΑ Αα αα 1 ΑΑxAA D 2 1 0 0 2 ΑΑxAα DH 1/2 1/2 0 3 ΑΑxαα DR 0 1 0 4 ΑαxΑα 5 6

Διασταύρωση (Θηλ. x Αρσ.) Συχνότητα διασταύρωσης Συχνότητα ζυγωτών AΑ Αα αα 1 ΑΑxAA D 2 1 0 0 2 ΑΑxAα DH 1/2 1/2 0 3 ΑΑxαα DR 0 1 0 4 ΑαxΑα HH 1/4 1/2 1/4 5 κλπ 6

Διασταύρωση (Θηλ. x Αρσ.) Συχνότητα διασταύρωσης Συχνότητα ζυγωτών AΑ Αα αα 1 ΑΑxAA D 2 1 0 0 2 ΑΑxAα DH 1/2 1/2 0 3 ΑΑxαα DR 0 1 0 4 ΑαxΑα HH 1/4 1/2 1/4 5 Κλπ. 6

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg Οι συχνότητες των γονοτύπων παραμένουν σταθερές αν δεν μεταβληθούν οι συχνότητες των αλληλομόρφων

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Ας υποθέσουμε ότι σε έναν πληθυσμό που ακολουθεί τους κανόνες του νόμου H-W, παρατηρούμε ότι το 9% έχει μπλε μάτια. Μπορούμε να υπολογίσουμε τη συχνότητα των αλληλόμορφων καθώς και των γονότυπων? p = f (Κ) =? q = f (M) =?

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Ας υποθέσουμε ότι σε έναν πληθυσμό που ακολουθεί τους κανόνες του νόμου H-W, παρατηρούμε ότι το 9% έχει μπλε μάτια. Μπορούμε να υπολογίσουμε τη συχνότητα των αλληλόμορφων καθώς και των γονότυπων? p = f (Κ) =? q = f (M) =? p2 + 2pq + q2 = 1 9% έχει μπλε μάτια, άρα q.q = 0.09 = q2 ή q = 0.3

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Ας υποθέσουμε ότι σε έναν πληθυσμό που ακολουθεί τους κανόνες του νόμου H-W, παρατηρούμε ότι το 9% έχει μπλε μάτια. Μπορούμε να υπολογίσουμε τη συχνότητα των αλληλόμορφων καθώς και των γονότυπων? p = f (Κ) = 70% q = f (M) = 30% p2 + 2pq + q2 = 1 9% έχει μπλε μάτια, άρα q.q = 0.09 = q2 ή q = 0.3

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg p = f (Κ) = 70% q = f (M) = 30% p 2 + 2pq + q 2 = 1 9% έχει μπλε μάτια, άρα q.q = 0.09 = q 2 ή q = 0.3 Συχνότητα Αλληλόμορφου Κ Συχνότητα Γονότυπου ΚΚ Συχνότητα Αλληλόμορφου Μ 70% 30% Συχνότητα Φαινότυπου «καστανά μάτια» Συχνότητα Γονότυπου ΚΜ Συχνότητα Φαινότυπου «μπλε μάτια» 91% 9% Συχνότητα Γονότυπου ΜΜ (0.3 x 0.3) = 0. 9 9%

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg p = f (Κ) = 70% q = f (M) = 30% p 2 + 2pq + q 2 = 1 9% έχει μπλε μάτια, άρα q.q = 0.09 = q 2 ή q = 0.3 Συχνότητα Αλληλόμορφου Κ Συχνότητα Γονότυπου ΚΚ (0.7 x 0.7) = 0.49 49% Συχνότητα Αλληλόμορφου Μ 70% 30% Συχνότητα Φαινότυπου «καστανά μάτια» Συχνότητα Γονότυπου ΚΜ 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42 42% Συχνότητα Φαινότυπου «μπλε μάτια» 91% 9% Συχνότητα Γονότυπου ΜΜ (0.3 x 0.3) = 0. 9 9%

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg p = f (Κ) = 70% q = f (M) = 30% p 2 + 2pq + q 2 = 1 9% έχει μπλε μάτια, άρα q.q = 0.09 = q 2 ή q = 0.3 Συχνότητα Αλληλόμορφου Κ Συχνότητα Γονότυπου ΚΚ (0.7 x 0.7) = 0.49 49% Συχνότητα Αλληλόμορφου Μ 70% 30% Συχνότητα Φαινότυπου «καστανά μάτια» Συχνότητα Γονότυπου ΚΜ 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42 42% Συχνότητα Φαινότυπου «μπλε μάτια» 91% 9% Συχνότητα Γονότυπου ΜΜ (0.3 x 0.3) = 0. 9 9%

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Αυτοσωμικά υπολειπόμενα, π.χ. φαινυλκετονουρία / PKU (δεν είναι δυνατή η άμεση μέτρηση της συχνότητας της ετεροζυγωτίας με βάση τον φαινότυπο): Στην Ιρλανδία το % εμφάνισης του νοσήματος είναι 1/4500. Άρα, q 2 = 1/4500 ή q = 0.015 και p = (1 0,015) = 0,985. 2pq = 0,029, δηλ. περίπου το 3% του πληθυσμού είναι φορείς. Πρακτικά, ένας γονέας ιρλανδικής καταγωγής έχει 3% πιθανότητα να διασταυρωθεί με άτομο της ίδιας εθνικότητας που είναι φορέας. Στην Φινλανδία το % εμφάνισης του νοσήματος είναι 1/200.000. Άρα, η πιθανότητα να είναι φορέας μεταλλαγμένου PKU είναι 0.6%.

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Συνδεδεμένα με το Χ: το παράδειγμα της αχρωματοψίας. Φύλο Γονότυπος Φαινότυπος Συχνότητα Χ + Φυσιολογική όραση p=0.92 Άρρεν Χ cb Aχρωματοψία q=0.08 Χ + /Χ + Φυσιολογική όραση p 2 =0.92 2 =0.85 Θήλυ Χ + /Χ cb Φυσιολογική όραση 2pq= 0.147 Χ cb /Χ cb Aχρωματοψία q 2 =0.0064

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Άσκηση Σε πληθυσμό που βρίσκεται σε ισορροπία, εμφανίζονται 3 γονότυποι στις εξής αναλογίες: ΑΑ: 0,81, Αα: 0,18 και αα=0,01 1) Ποιες είναι οι συχνότητες των αλληλομόρφων Α και α? 2) Ποιες θα είναι οι συχνότητες των αλληλομόρφων Α και α στην επόμενη γενια? 3) Ποια είναι η αναλογία των συζεύξεων Αα x Aα στο συνολο των συζεύξεων του πληθυσμού?

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg Άσκηση Ποιος σπό τους παρακάτω πληθυσμούς βρίσκεται σε ισορροπία HW 1) ΑΑ: 0,70, Αα: 0,21 και αα=0,09 2) ΑΑ: 0,32, Αα: 0,64 και αα=0,04

Εφαρμογές του Νόμου Hardy-Weinberg όταν υπάρχουν 3 πολυμορφισμοί Για 3 αλληλόμορφα A, B, C (πολυμορφισμούς) με συχνότητες p, q, r αντίστοιχα, η ανάπτυξη του διωνύμου: (p+q+r) 2 = 1 p 2 + q 2 + r 2 + 2pq + 2pq + 2qr = 1 Άρα, η αναμενόμενη ετεροζυγωτία είναι: Η= 2pq + 2pq + 2qr ή Η = 1 ( p 2 + q 2 + r 2 )

Εξίσωση ή Νόμος Hardy-Weinberg

Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg: σύζευξη 1. Διαστρωμάτωση (π.χ. ΗΠΑ - Καυκάσιοι, Αφρο-Αμερικάνοι, κλπ): η σύζευξη δεν είναι τυχαία. Υπόθεση: Η συχνότητα αλληλόμορφου για ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα σε μια υποομάδα 10% του πληθυσμού είναι 0,05 και στο 90% πληθυσμού είναι 0. Έτσι, η συχνότητα του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στο σύνολο του πληθυσμού είναι 0,05/10 = 0,005 Αν οι συζεύξεις ήταν τυχαίες (Η-W), η συχνότητα εμφάνισης του νοσήματος θα ήταν q 2 = 0,005 2 = 0,000025. Λόγω διαστρωμάτωσης και επιλογής συντρόφου, q 2 = 0,05 2 = 0,0025 στην υποομάδα και 0,0025/10 = 0,00025 στον γενικό πληθυσμό.

Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg: σύζευξη 2. Ομοιοτυπική σύζευξη (σύζευξη λόγω κοινών χαρακτηριστικών, άρα σύζευξη δεν είναι τυχαία). Παράδειγμα η αχονδροπλασία (αυτοσωμική επικρατής): άτομα ομόζυγα για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο πάσχουν από θνησιγόνα μορφή νανισμού. 3. Ενδογαμία/συγγένεια εξ αίματος: αύξηση της συχνότητας σπάνιων αλληλομόρφων σε ομόζυγη κατάσταση και επομένως της εμφάνισης αυτοσωμικών υπολειπόμενων νοσημάτων σε σχέση με τυχαία σύζευξη.

Η συχνότητα του αλληλόμορφου ΔCCR5 διαφέρει ανάμεσα σε πληθυσμούς: 4. Μετανάστευση και Γονιδιακη Ροή

Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg 5. Αλλαγές στη συχνότητα εμφάνισης αλληλόμορφων λόγω φυσικής επιλογής (πλεονέκτημα ετεροζυγώτη). Αρμοστικότητα: Παράγοντας που καθορίζει αν μια μετάλλαξη / αλληλόμορφο με φαινοτυπική επίπτωση θα χαθεί αμέσως ή θα παγιωθεί στον πληθυσμό. Παράδειγμα η δρεπανοκυτταρική αναιμία Συχνή στη Δυτ. Αφρική (15%): Η φυσική επιλογή καθορίζει τη διατήρηση της μετάλλαξης στη γονιδιακή δεξαμενή (εξισορροπημένος πολυμορφισμός) Φορείς (ετερόζυγοι) εμφανίζουν αυξημένη αρμοστικότητα σε σχέση με ομόζυγα άτομα (πλεονέκτημα του ετεροζυγώτη) Φορείς ανθεκτικοί στην ελονοσία

Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg 5. Αλλαγές στη συχνότητα εμφάνισης αλληλόμορφων λόγω φυσικής επιλογής (πλεονέκτημα ετεροζυγώτη). Αρμοστικότητα: Παράγοντας που καθορίζει αν μια μετάλλαξη / αλληλόμορφο με φαινοτυπική επίπτωση θα χαθεί αμέσως ή θα παγιωθεί στον πληθυσμό. Παράδειγμα η δρεπανοκυτταρική αναιμία Σε δείγμα 12.387 ατόμων βρέθηκε: 9.365 AA, 2993 AS, 29 SS Από την μέτρηση των αλληλομόρφων βρέθηκε ότι p(α)=0,877 και q(s)=0,123. Άρα, με βάση το νόμο H-W: 9.527 AA, 2.672 AS, 188 SS

Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg 6. To Φαινόμενο του Ιδρυτή οδηγεί σε αλλαγές στη συχνότητα εμφάνισης αλληλόμορφων: Όταν ένας μικρός πληθυσμός αποκοπεί από έναν μεγαλύτερο, η συχνότητα εμφάνισης ενός αλληλόμορφου μπορεί να μεταβληθεί. Π.χ. εκφύλιση του χοριοειδούς χιτώνα του οφθαλμού. 400 περιπτώσεις παγκοσμίως από τις οποίες το 1/3 εντοπίζεται σε μικρή περιοχή της ΒΑ Φινλανδίας όπου εγκαταστάθηκε το 1640 μια μεγάλη οικογένεια φορέων.

Για Μελέτη: Τhomson, Κεφάλαιο 9, σελ. 220-255 Διαφάνειες στο e-class