EMA/614203/2010 EMEA/H/C/000165 Περίληψη EPAR για το κοινό ριτουξιμάβη Το παρόν έγγραφο αποτελεί σύνοψη της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του. Επεξηγεί τον τρόπο με τον οποίο η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) αξιολόγησε το φάρμακο προτού διατυπώσει τη θετική της γνώμη για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, καθώς και τις συστάσεις της σχετικά με τους όρους χρήσης του. Τι είναι το ; Το είναι φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία ριτουξιμάβη. Διατίθεται σε μορφή πυκνού διαλύματος για την παρασκευή διαλύματος προς ενδοφλέβια έγχυση (στάγδην χορήγηση εντός της φλέβας) και σε μορφή διαλύματος που χορηγείται με υποδόρια ένεση (κάτω από το δέρμα). Σε ποιες περιπτώσεις χρησιμοποιείται το ; Το χορηγείται σε ενήλικες για τη θεραπεία: δύο μορφών του μη-hodgkin λεμφώματος (καρκίνος του λεμφικού ιστού), το οζώδες λέμφωμα και το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα. Το χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (φάρμακα για την αντιμετώπιση του καρκίνου), είτε με ενδοφλέβια είτε με υποδόρια ένεση της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL, καρκίνος των B-λεμφοκυττάρων: ενός τύπου λευκών αιμοσφαιρίων). Στις περιπτώσεις αυτές, το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σοβαρής μορφής ρευματοειδούς αρθρίτιδας (νόσος που προκαλεί φλεγμονή των αρθρώσεων), όπου το χορηγείται ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη δύο μορφών σοβαρής αγγειίτιδας (φλεγμονή μικρών και μεσαίων αγγείων) που ονομάζονται κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA ή κοκκιωμάτωση Wegener) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
(MPA). Το χορηγείται ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με τα φάρμακα που ονομάζονται κορτικοστεροϊδή. Το φάρμακο χορηγείται μόνο με ιατρική συνταγή. Πώς χρησιμοποιείται το ; Το πρέπει να χορηγείται υπό τη στενή παρακολούθηση έμπειρου επαγγελματία του τομέα της υγείας και πάντοτε σε περιβάλλον όπου υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα μέσα για την ανάνηψη των ασθενών. Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, το χορηγείται την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου χημειοθεραπείας. Πριν από κάθε έγχυση πρέπει να χορηγείται στον ασθενή αντιισταμινικό (για την αποφυγή αλλεργικών αντιδράσεων) και αντιπυρετικό (φάρμακο για την αντιμετώπιση του πυρετού). Ενδέχεται επίσης να χρειαστεί να λάβει κορτικοστεροειδές φάρμακο στο πλαίσιο της θεραπείας. Στη θεραπεία του μη-hodgkin λεμφώματος, η συνήθης δόση του, όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, είναι 375 mg ανά τετραγωνικό μέτρο επιφάνειας σώματος (υπολογιζόμενη βάσει του ύψους και του βάρους του ασθενούς). Ο αριθμός και η συχνότητα των εγχύσεων εξαρτώνται από το είδος του προς θεραπεία λεμφώματος. Σε ορισμένους ασθενείς, στους οποίους έχει χορηγηθεί μία πλήρη δόση με ενδοφλέβια έγχυση, μπορεί να χορηγηθούν οι επόμενες δόσεις με υποδόρια ένεση. Η συνιστώμενη δόση της υποδόριας ένεσης είναι 1 400 mg ανεξαρτήτως της σωματικής επιφάνειας του ασθενούς. Στην περίπτωση της CLL, το χορηγείται σε έξι δόσεις ενδοφλεβίως: η πρώτη δόση είναι 375 mg/m 2 και οι υπόλοιπες είναι 500 mg/m 2. Για την αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την καταστροφή των καρκινικών λεμφοκυττάρων, οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να λαμβάνουν φάρμακα πριν από την έναρξη της θεραπείας για τη σταθεροποίηση των επιπέδων ουρικού οξέος. Για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το χορηγείται με δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1 000 mg με ενδιάμεση διακοπή δύο εβδομάδων μεταξύ τους. Οι ασθενείς ανταποκρίνονται συνήθως στη θεραπεία εντός 16 έως 24 εβδομάδων από την έναρξη της αρχικής θεραπείας. Μετά την παρέλευση διαστήματος 24 εβδομάδων, η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με για ρευματοειδή αρθρίτιδα και για GPA/MPA πρέπει να χορηγείται ειδική κάρτα στην οποία περιγράφονται τα συμπτώματα ορισμένων μορφών λοίμωξης που ενδέχεται να εμφανιστούν ως ανεπιθύμητη ενέργεια του και στην οποία συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που εκδηλώσουν τα συγκεκριμένα συμπτώματα. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (συμπεριλαμβάνεται επίσης στην EPAR). Για τη GPA και την MPA, το χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση των 375 mg/m 2 μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Πώς δρα το ; Η δραστική ουσία του, η ριτουξιμάμπη, είναι μονοκλωνικό αντίσωμα. Το μονοκλωνικό αντίσωμα είναι ένα αντίσωμα (τύπος πρωτεΐνης) το οποίο έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να αναγνωρίζει και να προσκολλάται σε μια συγκεκριμένη δομή (αποκαλούμενη αντιγόνο) που υπάρχει σε ορισμένα κύτταρα του οργανισμού. Η ριτουξιμάμπη έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να στοχεύει στο αντιγόνο CD20, το οποίο υπάρχει στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυττάρων. Η προσκόλληση της ριτουξιμάμπης στο αντιγόνο προκαλεί τον θάνατο του κυττάρου, γεγονός που συμβάλλει στην αντιμετώπιση του λεμφώματος και της CLL, διότι καταστρέφονται τα Β-λεμφοκύτταρα. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα Β-λεμφοκύτταρα που υπάρχουν στις αρθρώσεις καταστρέφονται συμβάλλοντας στον περιορισμό της φλεγμονής. Στη GPA και EMA/76051/2014 Σελίδα 2/5
την MPA η καταστροφή των Β-λεμφοκυττάρων ελαττώνει την παραγωγή αντιουδετεροφιλικών κυτταροπλασματικών αντισωμάτων (ANCA), ενός είδους αντισωμάτων που θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο επιτιθέμενα στα αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που μειώνει τη φλεγμονή. Ποιες μελέτες εκπονήθηκαν για το ; Το έχει μελετηθεί σε αμφότερες τις μορφές του μη-hodgkin λεμφώματος: σε ό,τι αφορά το οζώδες λέμφωμα, διεξήχθη μία βασική μελέτη για το στην οποία μετείχαν 322 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί κατά το παρελθόν σε θεραπεία για το οζώδες λέμφωμα. Η εν λόγω μελέτη εξέτασε την αποτελεσματικότητα της προσθήκης στη συνήθη χημειοθεραπεία (CVP: κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη) μετρώντας τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών χωρίς υποτροπή της νόσου. Τρεις περαιτέρω μελέτες από τη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία εξέτασαν τα αποτελέσματα της προσθήκης του σε άλλους τύπους χημειοθεραπείας. Τρεις μελέτες εξέτασαν επίσης τη χορήγηση ως μονοθεραπείας: μία μελέτη εξέτασε το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο σε 203 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενες θεραπείες ανεπιτυχώς και οι άλλες δύο μελέτες εξέτασαν τη θεραπεία συντήρησης σε συνολικά 1.353 ασθενείς (334 ασθενείς των οποίων η νόσος σημείωσε υποτροπή ύστερα από θεραπεία και 1.019 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία κατά το παρελθόν), για τον προσδιορισμό του χρόνου επιβίωσης των ασθενών χωρίς επιδείνωση της νόσου. Επίσης συγκρίθηκαν η υποδόρια και η ενδοφλέβια χορήγηση του σε μία μελέτη στην οποία μετείχαν 127 ασθενείς με οζώδες λέμφωμα. Το χορηγήθηκε πριν από τη χημειοθεραπεία «CHOP» (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη) ή τη συνήθη χημειοθεραπεία CVP και βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν τα επίπεδα της ριτουξιμάβης στο αίμα μετά την υποδόρια και την ενδοφλέβια χορήγηση, ούτως ώστε να καταδειχτεί ότι επιτυγχάνεται επαρκής συγκέντρωση της δραστικής ουσίας με την υποδόρια έγχυση. Εξετάστηκε επίσης το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκε μερικώς ή πλήρως στη θεραπεία. Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε με βάση σαρώσεις στο σώμα και τα κλινικά δεδομένα των ασθενών σε ό,τι αφορά το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, διεξήχθη μία μελέτη για την αποτελεσματικότητα της προσθήκης σε χημειοθεραπεία με CHOP στην οποία μετείχαν 399 ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν o χρόνος επιβίωσης χωρίς επιδείνωση της νόσου ή χωρίς να χρειαστεί αλλαγή της θεραπείας. Στη CLL, η αποτελεσματικότητα της προσθήκης σε χημειοθεραπεία FC (φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη) μελετήθηκε σε 817 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί κατά το παρελθόν σε θεραπεία και σε 552 ασθενείς με υποτροπή της νόσου μετά από θεραπεία. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών χωρίς επιδείνωση της νόσου. Σε πρόσθετες μελέτες από τη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της προσθήκης σε άλλους τύπους χημειοθεραπείας. Σε ό,τι αφορά τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το μελετήθηκε σε 517 ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα της προσθήκης σε μεθοτρεξάτη συγκρίθηκε με την αποτελεσματικότητα της προσθήκης εικονικού φαρμάκου (εικονική θεραπεία). Η μελέτη εξέτασε τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν βελτίωση κατά 20% στα κύρια συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας μετά από 24 εβδομάδες. Στη GPA και την MPA, το συγκρίθηκε με κυκλοφωσφαμίδη, ένα άλλο φάρμακο για την αγγειίτιδα, σε μία μόνο μελέτη που διήρκησε 18 μήνες και στην οποία μετείχαν 198 νέοι ασθενείς ή ασθενείς που είχαν προηγουμένως ακολουθήσει αγωγή (εκ των οποίων τα τρία τέταρτα περίπου έπασχαν από GPA). Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών EMA/76051/2014 Σελίδα 3/5
χωρίς συμπτώματα της νόσου (πλήρης ύφεση) και οι οποίοι δεν χρειάζονταν άλλη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, έξι μήνες μετά την έναρξη της μελέτης. Ποιο είναι το όφελος του σύμφωνα με τις μελέτες; Στο μη-hodgkin λέμφωμα, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με παρουσίασαν καλύτερα αποτελέσματα από τους ασθενείς που δεν έλαβαν το φάρμακο: σε ό,τι αφορά το οζώδες λέμφωμα, ο χρόνος επιβίωσης χωρίς υποτροπή της νόσου ήταν κατά μέσο όρο 25,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με CVP, σε σύγκριση με 6,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε χημειοθεραπεία με CVP. Οι τρεις πρόσθετες μελέτες κατέδειξαν επίσης ότι η προσθήκη σε άλλους τύπους χημειοθεραπείας συντέλεσε επίσης στη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών. Στις μελέτες που εξέτασαν το χορηγούμενο μόνο του, το 48% των ασθενών που είχε υποβληθεί ανεπιτυχώς κατά το παρελθόν σε θεραπείες ανταποκρίθηκε στο. Η μελέτη για τη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς των οποίων η νόσος παρουσίασε υποτροπή κατόπιν θεραπείας κατέδειξε ότι ο χρόνος επιβίωσης χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν κατά μέσο όρο 42,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν, σε σύγκριση με 14,3 μήνες που ήταν για τους ασθενείς που δεν έλαβαν το φάρμακο Η μελέτη σχετικά με τη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία κατέδειξε μείωση κατά το ήμισυ της πιθανότητας επιδείνωσης της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν. Τα επίπεδα της δραστικής ουσίας με την υποδόρια χορήγηση του Mabthera ήταν συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα επίπεδα κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου. Το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών που έλαβαν το υποδορίως ήταν επίσης αντίστοιχο με το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια έγχυση σε ό,τι αφορά το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών χωρίς επιδείνωση της νόσου ή χωρίς να χρειαστεί αλλαγή της θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 35 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με «CHOP», σε σύγκριση με 13 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε χημειοθεραπεία με «CHOP». Επιπλέον, στη CLL οι ασθενείς είχαν καλύτερα αποτελέσματα όταν έλαβαν. Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν κατά μέσο όρο 39,8 μήνες για τους ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί κατά το παρελθόν σε θεραπεία και έλαβαν σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία FC, σε σύγκριση με 32,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε χημειοθεραπεία FC. Στους ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή της νόσου μετά από θεραπεία, ο χρόνος επιβίωσης χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν 30,6 μήνες για τους ασθενείς στη θεραπεία των οποίων προστέθηκε, σε σύγκριση με 20,6 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε χημειοθεραπεία FC. Από περαιτέρω μελέτες προέκυψε ότι η προσθήκη σε άλλους τύπους χημειοθεραπείας βελτίωσε επίσης τα αποτελέσματα ασθενών με CLL. Σε ό,τι αφορά τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το αποδείχτηκε αποτελεσματικότερο από το εικονικό φάρμακο: το 51% των ασθενών που έλαβαν παρουσίασε βελτίωση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με το 18% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο Σε ό,τι αφορά τη GPA και την MPA, το 64% των ασθενών που έλαβαν το (63 από τους 98) παρουσίασαν πλήρη ύφεση έπειτα από έξι μήνες, σε σύγκριση με το 55% που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη (52 από τους 95). Ποιοι κίνδυνοι συνδέονται με το ; Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του (εμφανίζονται σε περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς), κατά τη χορήγησή του για τη θεραπεία του μη-hodgkin λεμφώματος ή της CLL, είναι EMA/76051/2014 Σελίδα 4/5
βακτηριακές λοιμώξεις, ιογενείς λοιμώξεις, βρογχίτιδα (φλεγμονή των πνευμόνων), ουδετεροπενία (χαμηλά επίπεδα ουδετεροφίλων, τα οποία είναι τύπος λευκoκυττάρων), λευκοπενία (χαμηλά επίπεδα λευκοκυττάρων), εμπύρετη ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία (χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων στο αίμα), αντιδράσεις από την έγχυση (κυρίως πυρετός και ρίγη), αγγειοοίδημα (υποδόριο οίδημα), ναυτία, κνησμός (φαγούρα), εξάνθημα, αλωπεκία (απώλεια μαλλιών), πυρετός, ρίγος, εξασθένιση (αδυναμία), πονοκέφαλος και μειωμένα επίπεδα IgG (τύπος αντισώματος). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του (εμφανίζονται σε περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς), κατά τη χορήγησή του για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι πονοκέφαλος, λοιμώξεις της άνω αναπνευστικής οδού (κρυολογήματα), λοίμωξη της ουροφόρου οδού (λοίμωξη των οργάνων που μεταφέρουν τα ούρα), αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση. Όταν χρησιμοποιείται για τη GPA ή την MPA, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (εμφανίζονται σε περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς) είναι διάρροια, περιφερικό οίδημα (πρήξιμο στους αστραγάλους και στα πόδια), μυϊκοί σπασμοί, πόνος στις αρθρώσεις και οσφυαλγία, ζάλη, τρόμος, αϋπνία, βήχας, δύσπνοια (δυσκολία στην αναπνοή), ρινορραγία και υπέρταση (αυξημένη αρτηριακή πίεση). Ορισμένες από αυτές μπορεί να εμφανιστούν στο πλαίσιο των αντιδράσεων που συνδέονται με την έγχυση. Στη μελέτη που συνέκρινε την υποδόρια με την ενδοφλέβια χορήγηση του, παρατηρήθηκαν συγκρίσιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από τις επιδράσεις στο σημείο της ένεσης (πόνος, οίδημα, εξάνθημα) οι οποίες παρατηρήθηκαν συχνότερα κατά την υποδόρια χορήγηση του φαρμάκου. Ο πλήρης κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το περιλαμβάνεται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Το δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα που παρουσιάζουν υπερευαισθησία (αλλεργία) στη ριτουξιμάβη, σε πρωτεΐνες ποντικού ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά του φαρμάκου. Το σκεύασμα του για υποδόρια χρήση δεν πρέπει επίσης να χορηγείται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στην ουσία υαλουρονιδάση. Επιπλέον, το δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή λοίμωξη ενεργού μορφής ή των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα είναι εξασθενημένο. Επιπλέον, οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA ή MPA δεν πρέπει να λαμβάνουν εάν πάσχουν από σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (αδυναμία της καρδιάς να αντλήσει αρκετό αίμα για ολόκληρο το σώμα) ή από σοβαρή καρδιακή νόσο. Για ποιους λόγους εγκρίθηκε το ; Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) έκρινε ότι τα οφέλη του υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με αυτό και εισηγήθηκε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για το εν λόγω φάρμακο. Λοιπές πληροφορίες για το : Στις 2 Ιουνίου 1998, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή χορήγησε άδεια κυκλοφορίας, η οποία ισχύει σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση, για το. Η πλήρης EPAR του διατίθεται στον δικτυακό τόπο του Οργανισμού, στη διεύθυνση: ema.europa.eu/find medicine/human medicines/european Public Assessment Reports. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία με το, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης (συμπεριλαμβάνεται επίσης στην EPAR) ή επικοινωνήστε με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Τελευταία ενημέρωση της περίληψης: 02-2014. EMA/76051/2014 Σελίδα 5/5