Ανασκόπηση Η Μειωμένη Ικανότητα για Άσκηση στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Μάριος Παναγιώτου 1, Εμμανουήλ Καστανάκης 1, Ιωάννης Βογιατζής 2 1 Γ Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αττικής Σισμανόγλειο Α. Φλέμιγκ, Αθήνα, 2 Τμήμα Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 2 A' Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, Μονάδα Αναπνευστικής Αποκατάστασης, Γ.Ν.Ν.Θ.Α "H Σωτηρία" Λέξεις-κλειδιά: - Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, - Άσκηση, - Αερισμός, - Δυναμική πνευμονική υπερδιάταση, - Δυσλειτουργία περιφερικών μυών Αλληλογραφία: Μάριος Παναγιώτου, Γ Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αττικής Σισμανόγλειο Α. Φλέμιγκ, Αθήνα Τηλ.: 6974238267 E-mail: mariopanag@googlemail.com Περiληψη. Η αντοχή στην άσκηση σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) παρουσιάζεται μειωμένη σε όλα τα στάδια βαρύτητας της νόσου και το γεγονός αυτό συνδέεται με ποικίλες αρνητικές επιπτώσεις. Οι κύριοι περιοριστικοί παράγοντες της άσκησης στη ΧΑΠ μπορούν να συνοψισθούν στα εξής: 1) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό, 2) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ παροχής και απαιτήσεων για οξυγόνο στον αναπνευστικό και περιφερικό μυικό ιστό και 3) δυσλειτουργία των περιφερικών σκελετικών μυών. Το παρόν άρθρο επιχειρεί μια κλινική ανασκόπηση στο φαινόμενο της μειωμένης ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ, διερευνά τους κύριους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και δοκιμάζει να συνοψίσει τον τρόπο με τον οποίο αυτοί οι μηχανισμοί αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και οδηγούν τελικά σε βλαπτικά για τον ασθενή αποτελέσματα. Πνεύμων 2013, 26(3):235-244. Εισαγωγή Τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας των ασθενών με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μειωμένα σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό και αυτό αφορά όλα τα στάδια βαρύτητας της νόσου 1. Μάλιστα, η μειωμένη φυσική δραστηριότητα συνδέεται αντιστρόφως ανάλογα με την πνευμονική λειτουργία και τον ρυθμό έκπτωσης της 2, τα επίπεδα συστηματικής φλεγμονής 3, τον αριθμό νοσηλειών 4 και τη θνητότητα 5 στη ΧΑΠ. Η κατανόηση λοιπόν των παραγόντων που οδηγούν στην περιορισμένη φυσική δραστηριότητα των ασθενών με ΧΑΠ είναι πρωτεύουσας σημασίας και θα επιτρέψει το σχεδιασμό αποτελεσματικών θεραπευτικών παρεμβάσεων, είτε φαρμακευτικών είτε υπό τη μορφή προγραμμάτων αποκατάστασης. Σε αυτό το πλαίσιο, το παρόν άρθρο επιχειρεί μια ανασκόπηση στο φαινόμενο της μειωμένης ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ, διερευνά τους κύριους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και προσπαθεί να συνοψίσει τον τρόπο με τον οποίο αυτοί οι μηχανισμοί αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και οδηγούν τελικά σε βλαπτικά για τον ασθενή αποτελέσματα.
236 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 Η φυσιολογία της άσκησης επιγραμματικά Κατά την άσκηση απαιτείται η δέσμευση των απαραίτητων ποσοτήτων οξυγόνου (O 2) από τον ατμοσφαιρικό αέρα στα μόρια της αιμοσφαιρίνης των ερυθρών κυττάρων (αερισμός και ανταλλαγή αερίων: οι λειτουργίες του αναπνευστικού συστήματος). Ακολούθως, το οξυγόνο μεταφέρεται στου μύες (καρδιακή παροχή και αιματική ροή: οι λειτουργίες του καρδιαγγειακού και η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης, το σχήμα και η θέση της καμπύλης αποδέσμευσης του οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη: οι λειτουργίες του αιμοποιητικού συστήματος). Στους μύες, συντελείται αερόβια οξειδωτική φωσφορυλίωση για την παραγωγή ενέργειας με τη μορφή τριφωσφορικής αδενοσίνης (μεταφορά οξυγόνου από την μικροκυκλοφορία στα μιτοχόνδρια με διάχυση και αξιοποίηση αυτού για την παραγωγή ενέργειας: η λειτουργία των μυών). Κατά την διαδικασία αυτή παράγεται διοξείδιο του άνθρακα (CO 2) το οποίο πρέπει να ακολουθήσει την αντίστροφη πορεία μέσω των ίδιων οργανικών συστημάτων ώστε να αποβληθεί στο εξωτερικό περιβάλλον. Διαταραχές σε οποιοδήποτε από τα συστήματα αυτά ξεχωριστά ή σε συνδυασμό ή διαταραχές στον τρόπο που αυτά συνεργάζονται και αλληλεπιδρούν οδηγεί σε περιορισμό της ικανότητας για άσκηση, δηλαδή αδυναμία επίτευξης της αναμενόμενης μέγιστης ικανότητας για άσκηση που προβλέπεται για κάθε συγκεκριμένο άνθρωπο 6,7. Μάλιστα, η πολυπλοκότητα αυτών των μηχανισμών είναι τέτοια ώστε ο περιορισμός στην άσκηση, τόσο σε υγιείς όσο και σε ασθενείς, σπάνια μπορεί να αποδοθεί μεμονωμένα σε κάποια δομική ή λειτουργική διαταραχή 8. Η μειωμένη ικανότητα για άσκηση στη ΧΑΠ Κατά κανόνα, σε μια κλινική οντότητα με μεγάλη παθοφυσιολογική ανομοιογένεια όπως η ΧΑΠ (που εκτείνεται από το εμφύσημα μέχρι την χρόνια βρογχίτιδα) η οποία συνοδεύεται συχνά από πληθώρα συννοσηροτήτων 9 και ενσωματώνει ταυτόχρονα τις επιπτώσεις της βιολογικής ηλικίας στην φυσική δραστηριότητα, οι καθοριστικοί παράγοντες που οδηγούν σε μειωμένη ικανότητα για άσκηση, διαφέρουν μεταξύ των ασθενών 10-12. Τα αίτια είναι συνήθως πολυπαραγοντικά και οι υποκείμενοι μηχανισμοί πολύπλοκοι αφού απαιτούνται συνδυασμοί διαταραχών σε ένα ή περισσότερα συστήματα, μοναδικοί σε κάθε ασθενή, που μπορούν να εκδηλωθούν σε κάθε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της φυσικής πορείας της νόσου 13. Με απλουστευμένο τρόπο οι κύριοι περιοριστικοί παράγοντες της άσκησης στη ΧΑΠ μπορούν να συνοψισθούν στα εξής: 1) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό, 2) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ παροχής και απαιτήσεων για οξυγόνο στον αναπνευστικό και περιφερικό μυικό ιστό και 3) δυσλειτουργία των περιφερικών σκελετικών μυών 14. Αυτοί οι δυσμενείς παράγοντες παρεμβαίνουν στο κατ αλληλουχία εξαρτώμενο σύστημα (αερισμός, ανταλλαγή αερίων, αιματική ροή, αιμοσφαιρίνη, μεταφορά O 2/CO 2 και διαχείριση O 2/ CO 2) από το οποίο εξαρτάται η ευόδωση της άσκησης και σε τελικό στάδιο εμποδίζουν την επαρκή απόδοση και αξιοποίηση του οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια. Στην πράξη, τα κύρια συμπτώματα που απορρέουν από την διαταραγμένη φυσιολογία της άσκησης και εν τέλει προκαλούν περιορισμό της ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ είναι το αίσθημα της δύσπνοιας και/ή κόπωση των κάτω άκρων. Η δύσπνοια πιθανότερα απορρέει από την έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό 15 ενώ η (μυική) κόπωση των κάτω άκρων από τη μειωμένη ικανότητα μεταφοράς οξυγόνου στον περιφερικό μυικό ιστό και/ή την εγγενή δυσλειτουργία των περιφερικών σκελετικών μυών στη ΧΑΠ 16,17. Όσον αφορά τη σχετική συχνότητα των περιοριστικών αυτών συμπτωμάτων, φαίνεται ότι αυτή εξαρτάται από το βαθμό σοβαρότητας της νόσου. Τα δεδομένα κλινικών μελετών αναφέρουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ σταδίου III και IV κατά GOLD αναγκάζονται να διακόψουν την άσκηση λόγω αισθήματος έντονης δύσπνοιας (~70% των ασθενών) και σε μικρότερο βαθμό λόγω κόπωσης των κάτω άκρων (20%) ή σε συνδυασμό των δύο (~10%). Αντίθετα, οι ασθενείς με ΧΑΠ σταδίου I και II κατά GOLD συχνότερα διακόπτουν την άσκηση λόγω κόπωσης των κάτω άκρων (~40-60%) παρά λόγω δύσπνοιας (~25%) ή συνδυασμού δύσπνοιας και κόπωσης (~15-35%) 14. Άρα ο κύριος υποκείμενος περιοριστικός παθολογικός μηχανισμός για την άσκηση στη ΧΑΠ σοβαρού βαθμού φαίνεται να είναι η έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό παρά η δυσλειτουργία των περιφερικών μυών ενώ το αντίθετο μάλλον ισχύει για τους ασθενείς με αρχικά στάδια νόσου (χωρίς βέβαια να μπορούν να αγνοηθούν οι σημαντικοί αναπνευστικοί περιορισμοί που εμφανίζονται ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΑΠ) 18. Σε κάθε περίπτωση, η εμφάνιση ενοχλητικών/περιοριστικών συμπτωμάτων στην άσκηση, σηματοδοτεί τη μετάβαση σε προχωρημένα στάδια της ΧΑΠ. Για παράδειγμα, η εμφάνιση και η ένταση της δύσπνοιας συσχετίζονται με την έκταση των αλλοιώσεων στους αεραγωγούς και το πνευμονικό παρέγχυμα, τις απαιτήσεις σε αερισμό, τη δυναμική πνευμονική υπερδιάταση (ΔΠΥ) και εντέλει, τη μειωμένη ικανότητα άσκησης στη ΧΑΠ σε σύγκριση με
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 237 τα υγιή άτομα 18,19. Επίσης, οι ασθενείς που υποφέρουν από δύσπνοια αναμένεται να εμφανίσουν επιταχυνόμενη επιδείνωση της απόφραξης των αεραγωγών, ενώ ασυμπτωματικοί ασθενείς είναι λιγότερο πιθανόν να εμφανίσουν επιταχυνόμενη πρόοδο νόσου 20. Περιοριστικοί παράγοντες της άσκησης στη ΧΑΠ 1. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό 1.a. Μειωμένη ικανότητα αερισμού Σχήμα 1. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό στη ΧΑΠ κατά την άσκηση. Οι δομικές ανωμαλίες στην αρχιτεκτονική του πνευμονικού παρεγχύματος που επιτελούνται στη ΧΑΠ προκαλούν μηχανική διαταραχή η οποία αυξάνει το έργο της αναπνοής και τις ανάγκες για παροχή οξυγόνου και τελικά περιορίζει την ικανότητα αερισμού. Το σημαντικότερο μέρος του μηχανικού περιορισμού ο οποίος υπεισέρχεται στη ΧΑΠ κατά την άσκηση οφείλεται στη δυσμενή αλληλουχία των αυξημένων αντιστάσεων των αεραγωγών, του περιορισμού της εκπνευστικής ροής (ΠΕΡ) και της πνευμονικής υπερδιάτασης (Σχήμα 1). Οι αυξημένες αντιστάσεις των αεραγωγών οφείλονται στο συνδυασμό των υπερβολικών ποσοτήτων βλέννας στους βρόγχους, στην πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων λόγω φλεγμονωδών διεργασιών (χρόνια βρογχίτιδα) και στην μείωση των ελκτικών δυνάμεων στους αεραγωγούς λόγω της καταστροφής του ελαστικού ιστού του πνευμονικού παρεγχύματος (εμφύσημα). Οι αυξημένες αντιστάσεις με τη σειρά τους οδηγούν στον ΠΕΡ, του παθοφυσιολογικού γνωρίσματος της ΧΑΠ. Όταν ο ΠΕΡ συμβαίνει κατά την ήρεμη αυτόματη αναπνοή, προκαλείται παγίδευση αέρα και ο τελοεκπνευστικός πνευμονικός όγκος τότε ποικίλει ανάλογα με τη σταθερά χρόνου (δηλαδή το προϊόν της διατασιμότητας και της αντίστασης) του αναπνευστικού συστήματος καθώς επίσης τον αναπνεόμενο όγκο αέρα και τον διαθέσιμο εκπνευστικό χρόνο (αναπνευστική συχνότητα) 12. Η στατική πνευμονική υπερδιάταση αναφέρεται στον επαναπροσδιορισμό του όγκου ισορροπίας του αναπνευστικού συστήματος κατά την ηρεμία σε υψηλότερα επίπεδα. Η παρουσία σημαντικού βαθμού πνευμονικής υπερδιάτασης στην ηρεμία, επιφέρει σημαντικό περιορισμό της ικανότητας του ασθενούς να αυξήσει αποτελεσματικά τον αερισμό του όταν οι συνθήκες το απαιτούν (π.χ. κατά την άσκηση) (βλ. παρακάτω) 12,21. Επιπρόσθετες καταστάσεις οι οποίες συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΠΕΡ στη ΧΑΠ είναι αυτές που αυξάνουν τον όγκο σύγκλεισης (closing volume) όπως π.χ το γήρας και η αναπνοή σε πολύ χαμηλούς πνευμονικούς όγκους που συχνά παρατηρείται σε συννοσηρότητες όπως η νοσογόνος παχυσαρκία, η χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και οι περιοριστικές παθήσεις του θωρακικού κλωβού 21. Στις περιπτώσεις αυτές μειώνεται ο εφεδρικός εκπνευστικός όγκος (ERV) (άρα συμπλησιάζει η λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα (FRC) στον υπολειπόμενο όγκο (RV)) ευνοώντας με αυτό τον τρόπο την πρώιμη σύγκλειση των αεραγωγών. Κατά την άσκηση, οι αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό συχνά οδηγούν σε περαιτέρω παγίδευση αέρα λόγω του συνδυαστικού αποτελέσματος του αυξημένου αναπνεόμενου όγκου και του μειωμένου εκπνευστικού χρόνου 22. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς δεν διαθέτουν τον απαιτούμενο χρόνο για να εκπνεύσουν όλο τον εισπνεόμενο όγκο αέρα πριν την έναρξη της επόμενης εισπνοής. Αυτή η προσωρινή και ποικίλου βαθμού αύξηση του τελοεκπνευστικού όγκου η οποία συμβαίνει σε συνθήκες απότομης αύξησης του αερισμού ονομάζεται δυναμική πνευμονική υπερδιάταση (ΔΠΥ) και εμφανίζεται παρά την ενεργή επιστράτευση των εκπνευστικών μυών σε μία μάταιη προσπάθεια να αυξηθεί η εκπνευστική ροή 12. Η ΔΠΥ θεωρείται αντισταθμιστικός μηχανισμός που σκοπό έχει να επιτρέψει την επίτευξη όσο το δυνατόν μεγαλύτερων πνευμονικών όγκων και κατά συνέπεια μεγαλύτερων ελκτικών δυνάμεων στους αεραγωγούς από το πνευμονικό παρέγχυμα, αποτροπή της πρώιμης σύγκλισης των αεραγωγών και κυρίως την επίτευξη μεγαλύτερων εκπνευστικών ροών, μείωση του απαιτούμενου εκπνευστικού χρόνου για τον αντίστοιχο εισπνευστικό
238 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 όγκο αέρα και αποτροπή της παγίδευσης αέρα. Ωστόσο η ανάπτυξη ΔΠΥ επιφέρει σημαντικά μηχανικά μειονεκτήματα στο αναπνευστικό σύστημα τα οποία μεταφράζονται σε αυξημένο έργο αναπνοής, κόπωση των αναπνευστικών μυών, δύσπνοια και εν τέλει περιορισμό της ικανότητας για εκτέλεση άσκησης. Πρώτον, η ΔΠΥ μετακινεί τον αναπνεόμενο όγκο στο ανώτερο και πιο επιπεδομένο τμήμα της καμπύλης πίεσης-όγκου αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο το ελαστικό φορτίο των εισπνευστικών μυών και υποχρεώνοντάς τους να παράξουν μεγαλύτερες πιέσεις για να διακινήσουν τον ίδιο όγκο αέρα (κατ αντιστοιχία με τη μειωμένη πνευμονική διατασιμότητα) 23. Επιπλέον, δεδομένου ότι η ολική πνευμονική χωρητικότητα παραμένει αμετάβλητη κατά τη διάρκεια της άσκησης, η αύξηση του λόγου του τελοεκπνευστικού όγκου (EELV) ως προς την ολική πνευμονική χωρητικότητα, επιφέρει μείωση του εφεδρικού εισπνευστικού όγκου (IRV) και τελικά, περιορισμό στην ικανότητα αύξησης του αναπνεόμενου όγκου γεγονός που επιτείνει το αίσθημα δύσπνοιας 19. Χαρακτηριστικά, κατά τη διάρκεια άσκησης αυξανόμενου έργου στη ΧΑΠ, ο ΙRV μειώνεται σταδιακά σε τιμές χαμηλότερες από 200 ml την ίδια στιγμή που υγιή άτομα της ίδιας ηλικιακής ομάδας διατηρούν τριπλάσιο (~600 ml) εισπνεόμενο εφεδρικό όγκο στη μέγιστη άσκηση 24. Σε μερικούς ασθενείς, ο μηχανικός αυτός περιορισμός στην αύξηση του αναπνεόμενου όγκου σε έδαφος σοβαρών διαταραχών αερισμού αιμάτωσης (V/Q) (βλ. παρακάτω) που υπάρχουν στην ΧΑΠ, οδηγούν σε κατακράτηση διοξειδίου του άνθρακα και πτώση της μερικής πίεσης του αρτηριακού οξυγόνου κατά την άσκηση 25. Δεύτερον, λόγω τη ΔΠΥ, το διάφραγμα, ωθείται προ τα κάτω, επιπεδώνεται και μειώνεται το μήκος του κατά την ηρεμία. Αντίστοιχες μεταβολές συμβαίνουν και στους υπόλοιπους εισπνευστικού μύες, γεγονός που προκαλεί σοβαρά μηχανικά μειονεκτήματα αφού παραβλάπτεται η ικανότητα των μυών για παραγωγή τάσης για ένα συγκεκριμένο νευρικό ερέθισμα. Με αυτό τον τρόπο αυξάνεται το απαιτούμενο επίπεδο νευρικής διέγερσης από το κέντρο ελέγχου της αναπνοής αλλά και το απαιτούμενο κόστος σε οξυγόνο και ενέργεια για παραγωγή ισοδύναμου έργου από τους αναπνευστικούς μύες 26. Τρίτον, η ΔΠΥ σχετίζεται με την ανάπτυξη ενδογενούς θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης (PEEPi). Κάτω υπό αυτές τις συνθήκες, η εισπνοή ξεκινά από όγκους μεγαλύτερους του όγκου ισορροπίας και οι εισπνευστικοί μύες υποχρεούνται να μειώσουν σημαντικά την υπεζωκοτική πίεση πριν η ενδοκυψελιδική πίεση μειωθεί σε υποατμοσφαιρικά επίπεδα και καταστεί δυνατή η εισπνευστική ροή αέρα. Με άλλα λόγια, η PEEPi αντιπροσωπεύει ένα επιπρόσθετο εισπνευστικό ελαστικό φορτίο το οποίο πρέπει να υπερνικηθεί για να καταστεί δυνατή η εισπνοή και αυτό το γεγονός επιδεινώνει το αίσθημα της δύσπνοιας 27. Τέλος, εξίσου σημαντικό ανασταλτικό παράγοντα αποτελεί η δυσμενής επιρροή της ΔΠΥ στην καρδιαγγειακή λειτουργία (βλ. παρακάτω). Σχετικά με το χρονικό σημείο στο οποίο αναπτύσσεται η ΔΠΥ κατά τη διάρκεια της άσκησης αλλά και το μέγεθός της, δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των διαφόρων μελετών. Ανάλογα με την εκάστοτε μέθοδο μέτρησης, μερικές μελέτες αναφέρουν ότι η ΔΠΥ εμφανίζεται και αυξάνεται με την αυξανόμενη ένταση της άσκησης (σε επίπεδα που κυμαίνονται μεταξύ 250 και 500 ml) ενώ άλλες, ότι υπεισέρχεται μόνο στο τέλος της περιόδου άσκησης ή ότι η πνευμονική υπερδιάταση αυξάνεται μόνο ήπια κατά τη μέγιστη άσκηση (κατά 150 ml), είτε ότι παραμένει σταθερή, είτε ακόμα ότι μειώνεται με την αύξηση της έντασης της άσκησης όπως παρατηρείται συχνά σε υγιή άτομα 14. Όπως θα αναπτυχθεί στη συνέχεια, επιπρόσθετο παράγοντα μείωσης της ικανότητας για αύξηση του αερισμού κατά την άσκηση στους ασθενείς με ΧΑΠ αποτελεί η ανεπαρκής δυνατότητα παροχή οξυγόνου στους σκληρά εργαζόμενους αναπνευστικού μύες λόγω: α) περιορισμού στη δυνατότητα αύξησης της καρδιακής παροχής, (β) μειωμένου περιεχομένου του αρτηριακού αίματος σε οξυγόνο και (γ) ανταγωνισμού μεταξύ αναπνευστικών και περιφερικών μυών για την εξασφάλιση αιματικής ροής κατά τη διάρκεια της άσκησης 14. 1β. Αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό Αρκετές μελέτες επιβεβαιώνουν υψηλά υπομέγιστα επίπεδα αερισμού κατά την άσκηση στη ΧΑΠ συγκριτικά με υγιείς ανθρώπους. Κατά κανόνα, ο κατά λεπτόν αερισμός στη ΧΑΠ αυξάνεται σταδιακά αυξανομένης της έντασης της άσκησης με τέτοιο τρόπο ώστε η καμπύλη μεταξύ αερισμού και ρυθμού παραγωγής έργου ή κατανάλωσης οξυγόνου συχνά έχει πιο απότομη κλίση σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό 28. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ υιοθετούν ένα αναπνευστικό πρότυπο με γρήγορες και ρηχές αναπνοές τόσο στην ηρεμία όσο και και στην άσκηση σε σχέση με υγιείς ανθρώπους 19, γεγονός που αντανακλά τους μηχανικούς περιορισμούς στην αύξηση του αναπνεόμενου όγκου συνέπεια της ΔΠΥ. Με άλλα λόγια, αφού η αύξηση του αναπνεόμενου όγκου είναι δυσχερής, η ικανότητα για αύξηση του αερισμού στους ασθενείς με ΧΑΠ καταλήγει να εξαρτάται πρωτίστως από την αναπνευστική συχνότητα. Ωστόσο, η ταχύπνοια μειώνει τον διαθέσιμο χρόνο για εκπνοή, ευνοεί την περαιτέρω παγίδευση αέρα, επιδεινώ-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 239 νει την πνευμονική υπερδιάταση και μειώνει με αυτό τον τρόπο την πνευμονική διατασιμότητα λόγω ανόδου του εύρους αναπνοής προς το ανώτερο και πλέον επιπεδωμένο τμήμα της καμπύλης πίεσης-όγκου. Κατά συνέπεια, όσο ταχύτερα αναπνέουν οι ασθενείς με ΧΑΠ τόσο περισσότερο μειώνεται η πνευμονική διατασιμότητα φτάνοντας χαμηλά επίπεδα έως 0.05 l cmh 2O -1 κατά τη διάρκεια έντονης άσκησης, τιμές που παρατηρούνται μόνο σε παθολογικά ρικνούς πνεύμονες 29. Εν τέλει, η εξάρτηση της πνευμονικής διατασιμότητας από την αναπνευστική συχνότητα οδηγεί σε αυξημένο έργο εκ μέρους των αναπνευστικών μυών όσο η αναπνευστική συχνότητα αυξάνει, γεγονός που με τη σειρά του επιδεινώνει τη δύσπνοια και περιορίζει την ικανότητα για άσκηση 30. Από ενεργειακή άποψη, το πρότυπο των γρήγορων και ρηχών αναπνοών στη ΧΑΠ είναι διαμετρικά αντίθετο από το πρότυπο που θα οδηγούσε σε ελαχιστοποίηση του αναπνευστικού έργου. Συγκεκριμένα, δεδομένης της υπερ-διατασιμότητας των πνευμόνων αλλά και της απόφραξης των αεραγωγών στη ΧΑΠ, ένα αργό και βαθύ πρότυπο αναπνοών θα ήταν αυτό που θα εξασφάλιζε την ελαχιστοποίηση του αναπνευστικού έργου. Ένα τέτοιο πρότυπο, θα εκμεταλλευόταν της μικρές πιέσεις που απαιτούνται για να υπερνικηθεί η μειωμένη ελαστικότητα του εμφυσηματικού πνεύμονα και ταυτόχρονα θα μείωνε τις πιέσεις που απαιτούνται για την παραγωγή εκπνευστικής ροής διαμέσου των αποφραγμένων αεραγωγών. Ως τελικό αποτέλεσμα, θα μείωνε τη δύσπνοια και θα βελτίωνε την ικανότητα για άσκηση, ωστόσο, δυστυχώς πολύ λίγοι ασθενείς καταφέρνουν να αναπνέουν καθ αυτόν τον τρόπο 14. Επιπρόσθετοι παράγοντες οι οποίοι συνεισφέρουν στις αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό στη ΧΑΠ αποτελούν ο αυξημένος κυψελιδικός νεκρός χώρος, η αναντιστοιχία V/Q, οι διαταραχές στην ανταλλαγή αερίων, η κυψελιδική υποξία και υποξαιμία και η αδυναμία μείωσης του φυσιολογικού νεκρού χώρου κατά την άσκηση όπως κανονικά συμβαίνει στους υγιείς ανθρώπους 14. Επιπρόσθετα, στη ΧΑΠ περιγράφεται πρόωρη μεταβολική οξέωση κατά την άσκηση (βλ. παρακάτω) η οποία αποτελεί ισχυρό ερέθισμα για υπεραερισμό 31. 2. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ απαιτήσεων και προσφοράς για οξυγόνο από τους αναπνευστικούς και περιφερικούς μύες 2a. Υψηλές απαιτήσεις για οξυγόνο από τους αναπνευστικούς μύες Σε αυτό το σημείο θα πρέπει να έχει ήδη καταστεί σαφές ότι για ένα δεδομένο μηχανικό έργο άσκησης οι ασθενείς με ΧΑΠ χρειάζεται να παράξουν σημαντικά μεγαλύτερο έργο αναπνοής από ότι οι ομόλογοι του υγιείς άνθρωποι. Το γεγονός αυτό οφείλεται στις υψηλότερες ανάγκες αερισμού αλλά και στο μεγαλύτερο κόστος οξυγόνου για κάθε λίτρο αερισμού. Σε υγιή άτομα, το καταναλισκόμενο οξυγόνο είναι μόνο 1 έως 3 ml O2 ανά λίτρο αναπνεόμενου αέρα 32 ενώ στη ΧΑΠ το αντίστοιχο κόστος σε οξυγόνο έχει ευρεθεί να ποικίλει ευρέως με μέσους όρους 6.3, 9.7 και 16.4 ml O2 ανά λίτρο αναπνεόμενου αέρα με ατομικές τιμές να κυμαίνονται από 3.0 έως 19.5 ml O2/L 32,33. 2β. Δυσλειτουργία στην καρδιακή παροχή λόγω των αρνητικών μηχανικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ αναπνευστικού και καρδιαγγειακού συστήματος Η υψηλή (θετική) εκπνευστική ενδοθωρακική πίεση (ΕΕΠ) η οποία παράγεται στους ασθενείς με ΧΑΠ με σκοπό να υπερκερασθεί το αυξημένo φορτίο αντιστάσεων και το ελαστικό φορτίο της αναπνοής, δρα συνεργηστικά με την ΔΠΥ και επιφέρει μια πληθώρα αιμοδυναμικών φαινομένων (Πίνακας 1). Κατ άρχήν, Οι υψηλές θετικές ΕΕΠ πέραν αυτών που απαιτούνται για να παραχθούν οι μέγιστες δυνατές εκπνευστικές ροές, όχι μόνο δεν επιτυγχάνουν κάποιο ευνοϊκό αποτέλεσμα (με την έννοια ότι οι ροές αναπόφευκτα δεν μπορούν να αυξηθούν σε φυσιολογικά επίπεδα λόγω του ΠΕΡ), αλλά επιπλέον, μειώνουν τη φλεβική επαναφορά, το προφορτίο των κοιλιών και την καρδιακή παροχή 34. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτού του φαινομένου είναι πολύπλοκοι και φαίνεται να εκτείνονται πολύ πέραν της αύξησης της πίεσης του δεξιού κόλπου που προκαλείται από την υψηλή ΕΕΠ 35. Πίνακας 1. Οι αρνητικές επιπτώσεις της δυναμικής υπερδιάτασης και της υψηλής εκπνευστικής ενδοθωρακικής πίεσης στην καρδιακή λειτουργία 1) Μείωση της φλεβικής επαναφοράς à Μείωση του προφορτίου της δεξιάς κοιλίας 2) Αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων λόγω συμπίεσης της πνευμονικής αγγειακής κοίτης (επιπρόσθετα της καταστροφή της τριχοειδικής κοίτης, της υποξικής και οξεωτικής αγγειοσύσπασης και των μόνιμων λειτουργικών και δομικών αλλαγών στα πνευμονικά αγγεία) à Αύξηση του προφορτίου της δεξιάς κοιλίας 3) Μείωση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας 4) Αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση και μετατόπιση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος προς τα αριστερά à Διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
240 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 Αυξημένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και πνευμονική υπέρταση συχνά επιπλέκουν την πορεία της ΧΑΠ, φαινόμενο που συνήθως είναι πολυπαραγοντικό. Επιπλέον, οι υψηλές κυψελιδικές πιέσεις που αναπτύσσονται λόγω της παγίδευσης αέρα και η υψηλή πίεση του διάμεσου ιστού απόρροια της υψηλής ΕΕΠ, μεταδίδονται στα τοιχώματα των κυψελίδων και συμπιέζουν εκ των έξω τα περιβάλλοντα αγγεία. Με αυτό τον τρόπο, οι ενδοαγγειακές πιέσεις αυξάνονται και ξεπερνούν τις φυσιολογικές φλεβικές πιέσεις της πνευμονικής κυκλοφορίας, γεγονός που αυξάνει το μεταφορτίο της δεξιάς κοιλίας (ΔΚ) και μειώνει το προφορτίο της αριστερής κοιλίας. Στο εμφύσημα, η εκτενής καταστροφή της πνευμονικής τριχοειδικής κοίτης, η υποξική και οξεωτική αγγειοσύσπαση και το αυξημένο ιξώδες του αίματος λόγω πολυκυτταραιμίας αποτελούν επιπλέον παράγοντες αύξησης των πνευμονικών αντιστάσεων. Σημαντικότερο όμως παράγοντα, ίσως αποτελούν οι μη αναστρέψιμες λειτουργικές και δομικές αλλαγές που επιτελούνται στα τοιχώματα των μικρών πνευμονικών αγγείων στη ΧΑΠ και οδηγούν σε ελάττωση της ενδοτικότητάς τους και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου τους 36-41. Επιπρόσθετα, η συχνά συνυπάρχουσα διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και η αυξημένη διαπνευμονική πίεση ενσφηνώσεως (βλ. παρακάτω) δύνανται να προκαλέσουν δομικές αλλαγές στα πνευμονικά αγγεία και τη δεξιά κοιλία λόγω ανάστροφων πιέσεων (back pressures) 42. Ως συνέπεια των ανωτέρω, αυξάνεται το μεταφορτίο της δεξιάς κοιλίας ενώ το κλάσμα εξώθησής της αποτυγχάνει να αυξηθεί σύμφωνα με τις απαιτήσεις της φυσικής δραστηριότητας 43,44 ενώ μπορεί επίσης να εγκατασταθεί και χρόνια πνευμονική καρδιά. Στην κλινική πράξη, αυξημένες αγγειακές πνευμονικές αντιστάσεις στη ΧΑΠ παρατηρούνται συχνά στην ηρεμία αλλά ακόμα περισσότερο στην άσκηση φαινόμενο που έχει αποδοθεί στη ΔΠΥ 45 και την αγγειοσύσπαση συνέπεια της υποξαιμίας, της οξέωσης και του αυξημένου συμπαθητικού τόνου κατά την άσκηση 46. Η λειτουργία τη αριστερής κοιλίας (ΑΚ) επηρεάζεται και αυτή με τη σειρά της από τις μηχανικές παραμέτρους της αναπνοής στη ΧΑΠ. Κατά την άσκηση στη ΧΑΠ, ο τελοσυστολικός και τελοδιαστολικός όγκος της ΑΚ παρατηρούνται μειωμένοι 47. Το τελευταίο πιθανότερα οφείλεται στο μειωμένο προφορτίο της ΑΚ (λόγω της μειωμένης φλεβικής επαναφοράς και/ή της μειωμένης παροχής της ΔΚ), στην αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση λόγω της πνευμονικής υπερδιάτασης (γεγονός που εμποδίζει την διαστολική χαλάρωση και πλήρωση των κοιλιών: ο ούτω καλούμενος πνευμονικός καρδιακός επιπωματισμός) και στην προς τα αριστερά μετατόπιση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος λόγω των αυξημένων πιέσεων και διαστάσεων της ΔΚ (το αποτέλεσμα της κοιλιακής αλληλοεξάρτησης) 37,48. Η παρεκτόπιση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος συνεισφέρει επίσης στην αυξημένη διαπνευμονική πίεση ενσφηνώσεως η οποία παρατηρείται στη ΧΑΠ (ο άλλος παράγοντας για αυτό το φαινόμενο συνίσταται στην αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση). Τέλος, η προαναφερόμενη μείωση του τελοσυστολικού όγκου της ΑΚ πιθανόν να οφείλεται στη μείωση του μεταφορτίου της ΑΚ που προκαλείται από την αυξημένη ΕΕΠ. Σε αντιδιαστολή με την υψηλή θετική εκπνευστική ενδοθωρακική πίεση, η υψηλή αρνητική εισπνευστική ενδοθωρακική πίεση που ακολουθεί σε κάθε αναπνοή φαίνεται να προκαλεί αντίστροφα αποτελέσματα στο μεταφορτίο της ΑΚ. Ως συνέπεια, τα τελικά αποτελέσματα των μεγάλων αυξομειώσεων της ενδοθωρακικής πίεσης σε κάθε αναπνευστικό κύκλο είναι πολύπλοκα και δύσκολο να εκτιμηθούν με ακρίβεια. Παρά τις αρνητικές επιδράσεις του αναπνευστικού συστήματος, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας στη ΧΑΠ εν τη απουσία συνυπάρχουσας ισχαιμικής καρδιοπάθειας ή υπέρτασης συνήθως διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα ή μειώνεται μόνο σε ήπιο βαθμό 36,37. Ο συνδυασμός αυτός της διατήρησης του κλάσματος εξωθήσεως της ΑΚ και της μειωμένης συστηματικής φλεβικής επαναφοράς στη ΔΚ επιφέρει μείωση του ενδοθωρακικού όγκου αίματος (η ούτω καλούμενη ενδοθωρακική υπογκαιμία λόγω πνευμονικής υπερδιάτασης 49 ). Επίσης, η καρδιακή παροχή αυξάνεται φυσιολογικά ανά μονάδα αύξησης του μεταβολικού ρυθμού γεγονός που δείχνει ότι η στενή συσχέτιση μεταξύ καρδιακής παροχής και κατανάλωσης οξυγόνου διατηρείται στη ΧΑΠ. Παρόλα αυτά, η μέγιστη καρδιακή παροχή όπως και η κατανάλωση οξυγόνου και ο όγκος παλμού κατά την άσκηση υψηλής εντάσεως, είναι όλα χαμηλότερα σε σχέση με αυτά των υγιών ατόμων 14. Είναι ενδιαφέρον ότι μείωση του έργου της αναπνοής μέσω χορήγησης ηλίου 50 ή βρογχοδιασταλτικών 51 επιφέρει θετικά αιμοδυναμικά αποτελέσματα όσον αφορά την καρδιακή παροχή, την καρδιακή συχνότητα και τον όγκο παλμού 52. 2γ. Μειωμένο περιέχομενο σε αρτηριακό οξυγόνο Κατά κανόνα, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν υποξαιμία η οποία μπορεί να είναι μετρίου (PO 2 συχνά της τάξεως των 60-70 mmhg) ή σοβαρού βαθμού (PO 2 συχνά της τάξεως 40-50 mmhg) ανάλογα με την επικρατούσα παθολογική διαταραχή (χρόνια βρογχίτιδα ή εμφύσημα αντίστοιχα). Από φυσιολογικής πλευράς, η παρουσία και
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 241 η έκταση της υποξαιμίας εξαρτάται από το συνδυασμό πνευμονικών περιοχών με αυξημένο φυσιολογικό νεκρό χώρο (περιοχές με υψηλό λόγο V/Q) και περιοχών με αυξημένο φυσιολογικό shunt (περιοχές με χαμηλό λόγο V/Q) που συχνότερα παρατηρούνται σε εμφυσηματικού και χρόνιους βρογχιτιδικούς ασθενείς αντίστοιχα 38. Η σημασία του μειωμένου αρτηριακού οξυγόνου ως περιοριστικού παράγοντα στην άσκηση αναδεικνύεται από το γεγονός ότι η χορήγηση εφεδρικού οξυγόνου μειώνει τις απαιτήσεις για αερισμό και τη δύσπνοια στους ασθενείς με ΧΑΠ, μειώνει το βαθμό της αρτηριακής υποξαιμίας κατά την άσκηση, βελτιώνει την παροχή οξυγόνου στους μύες των κάτω άκρων και τελικά βελτιώνει την ικανότητα για άσκηση 53,54. Αξιοσημείωτο επίσης είναι το γεγονός ότι μείωση του αναπνευστικού έργου στη ΧΑΠ μετά από χορήγηση ηλίου, βελτιώνει τα επίπεδα αρτηριακού οξυγόνου κατά τη διάρκεια υπομέγιστης άσκησης 52 γεγονός που έχει αποδοθεί σε βελτίωση της ανισοκατανομής V/Q μέσω της βελτίωση στη μηχανική του πνεύμονα άρα και του κυψελιδικού αερισμού 52, κυψελιδικό υπεραερισμό που προκαλείται από το ήλιο αυτό καθ αυτό 55 και από τη βελτίωση της διάχυσης του οξυγόνου 56. 2δ. Ανακατανομή αιματικής ροής Σύμφωνα με το φαινόμενο της ανακατανομής της αιματικής ροής, σε καταστάσεις αυξημένου έργου των αναπνευστικών μυών όπως κατά την άσκηση, οι αναπνευστικοί και περιφερικοί μύες ανταγωνίζονται μεταξύ τους για το μερίδιο τους στη συστηματική παροχή οξυγόνου και η αιματική ροή ανακατανέμεται από τους περιφερικού μύες στου σκληρά εργαζόμενους αναπνευστικούς μύες 57. To φαινόμενο αυτό αφορά όλο το φάσμα βαρύτητας των ασθενών με ΧΑΠ και, μαζί με άλλους παράγοντες (βλ. παρακάτω), συνεισφέρει στη μυική κόπωση και τον περιορισμό της ικανότητας για άσκησης στη ΧΑΠ. Θεωρητικά το φαινόμενο της ανακατανομής της αιματικής ροής πραγματοποιείται με τη διαμεσολάβηση της αγγειοσύσπασης λόγω αυξημένης δράσης του συμπαθητικού συστήματος στα κάτω άκρα από την ενεργοποίηση του μεταβολικού αντανακλαστικού των αναπνευστικών μυών. Το αντανακλαστικό αυτό εκλύεται από τη μυική κόπωση και τη συσσώρευση μεταβολιτών στους αναπνευστικούς μύες που με τη σειρά τους ενεργοποιούν τις απομυελωμένες επαγωγές φρενικές νευρικές ίνες ομάδος IV. Οι νευρικές ίνες αυτές αυξάνουν τον συμπαθητικό τόνο και έτσι μειώνουν την αιματική ροή στους περιφερικούς μύες μέσω ενός υπερνωτιαίου αντανακλαστικού 58. Προς επιβεβαίωση των παραπάνω, η αποφόρτιση των αναπνευστικών μυών με χορήγηση ηλίου 59, υποβοηθούμενο αερισμό 60 και εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά 61 κατά τη διάρκεια άσκησης συνεχούς φόρτισης στη ΧΑΠ, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την παροχή αίματος προς τους μύες αυτούς και επιτρέπει περισσότερη ροή προς τους περιφερικούς σκελετικούς μύες γεγονός που συνοδεύεται από μεγαλύτερη ικανότητα για άσκηση για την ίδια ολική καρδιακή παροχή 62. 3. Δυσλειτουργία των περιφερικών μυών Η δυσλειτουργία των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ αφορά κυρίως τους μύες των κάτω άκρων με τη μυική ισχύ των τετρακεφάλων να είναι κατά 20% με 30% χαμηλότερη σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ σε σχέση με υγιή άτομα της ίδιας ηλικιακής ομάδας 63. Ο βαθμός της μείωσης της μυικής ισχύος των άκρων συσχετίζεται με δείκτες σοβαρότητας της νόσου όπως ο βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο (FEV 1) και τα επίπεδα αρτηριακού PO 2 στην ηρεμία 64,65. Οι όροι «αδυναμία» και «κόπωση» χρησιμοποιούνται συχνά από τους ασθενείς με ΧΑΠ για να περιγράψουν την αντίληψη του αισθήματος της μυικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, οι όροι αυτοί περιγράφουν δύο διαφορετικές αντιλήψεις. Η αδυναμία αναφέρεται στην έλλειψη φυσικής ή μυικής δύναμης και το αίσθημα ότι απαιτείται επιπλέον προσπάθεια για επίτευξη κινητοποίησης. Η κόπωση αναφέρεται στο αίσθημα κόπωσης ή εξάντλησης ή την ανάγκη για ξεκούραση λόγω έλλειψης ενέργειας ή δύναμης. Παρόλα αυτά, στην πράξη οι όροι αυτοί χρησιμοποιούνται εναλλακτικά ο ένας με τον άλλο λόγω της συχνής συνύπαρξής τους, της αλληλοεπικάλυψης των αιτιών τους και του υποκειμενικού στοιχείου στην αντίληψη και έκφραση τους από μέρους των ασθενών. Για λόγους απλούστευσης, στη συνέχεια του άρθρου χρησιμοποιείται αποκλειστικά ο όρος κόπωση. Η δυσλειτουργία των περιφερικών σκελετικών μυών που οδηγεί σε αίσθημα πρόωρης κόπωσης αποτελεί ένα σημαντικό περιοριστικό παράγοντα για την άσκηση στη ΧΑΠ. Η υψηλή ευαισθησία στην κόπωση οφείλεται μόνο εν μέρει στους αναπνευστικούς περιοριστικούς παράγοντες. Οι καλά τεκμηριωμένες αλλαγές των ενδογενών χαρακτηριστικών των μυών (συμπεριλαμβανομένων της ανώμαλης κατανομής του τύπου των μυικών ινών, της μείωσης του μεγέθους των μυικών ινών και της μειωμένης οξειδωτικής ικανότητας των μυών) στου ασθενείς με ΧΑΠ φαίνεται να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην δυσλειτουργία των μυών κατά την άσκηση 66. Ακριβέστερα, μελέτες καταδεικνύουν ότι ίσως μόνο 30% έως 40% της
242 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 κόπωσης των κάτω άκρων στη ΧΑΠ να οφείλεται τελικά στους αναπνευστικούς περιορισμούς και την αρνητική επιρροή τους στην παροχή οξυγόνου στους περιφερικούς μύες, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό, μάλλον οφείλεται στην ειδική-για-τη-χαπ ενδογενή δυσλειτουργία των περιφερικών μυών (τη λεγόμενη ανεξάρτητη-από-το-οξυγόνο μυική κόπωση) 60. Στις επόμενες παραγράφους, ανασκοπούνται τα αίτια δυσλειτουργίας των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ (Πίνακας 2). Πίνακας 2. Δυσλειτουργία των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ. 1) Μείωση του μεγέθους των μυικών ινών. 2) Διαταραχές στην κατανομή των μυικών ινών. 3) Διαταραχές της οξειδωτικής ικανότητας (ελαττωμένο τριχοειδικό δίκτυο, μειωμένη πυκνότητα μιτοχονδρίων, δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, υπέρμετρη παραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου και μειωμένη ενεργότητα οξειδωτικών μιτοχονδριακών ενζύμων). 4) Μειωμένη παροχή οξυγόνου (ανακατανομή αιματικής ροής, ανεπαρκής καρδιακή παροχή, υποξαιμία). 5) Συστηματική και τοπική φλεγμονή. 6) Μυική αχρησία. 7) Αρνητικό ισοζύγιο θρέψης. 8) Κορτικοστεροειδή 3α. Μείωση του μεγέθους των μυικών ινών Η απώλεια της συσταλτικής πρωτεΐνης είναι αυτή που κυρίως ευθύνεται για τη μυική ατροφία και κόπωση στη ΧΑΠ. Πιο συγκεκριμένα, οι περιφερικοί μύες των ασθενών με ΧΑΠ παρουσιάζουν σημαντική μείωση του εμβαδού διατομής της εγκάρσιας επιφάνειας (cross sectional area, CSA) των μυϊκών ινών τύπου Ι και ΙΙ 65,67 και αυτό πλήττει κυρίως τους μύες των κάτω άκρων (μηρός) παρά τους υπόλοιπους σκελετικούς μύες 65. 3β. Διαταραχές στην κατανομή των μυικών ινών. Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, παρατηρείται μείωση (έως και 20%) στο ποσοστό των μυικών ινών τύπου-ι (βραδέας συσπάσεως) και συνακόλουθη άυξηση (έως και 10%) στο ποσοστό των μυικών ινών τύπου-ιι (ταχείας συσπάσεως) 67. Οι ακριβείς λειτουργικές συνέπειες αυτής της τροποποίησης στην αναλογία του τύπου των μυικών ινών τελεί ακόμα υπό μελέτη. Σημειώνεται ωστόσο ότι οι τύπου-ιι ίνες έχουν χαμηλή πυκνότητα μιτοχονδρίων και συγκεντρώσεις μιτοχονδριακών ενζύμων, μικρή οξειδω- τική και υψηλή γλυκολυτική ικανότητα με αποτέλεσμα να εξαρτώνται σε μεγαλύτερο βαθμό από την αναερόβια παραγωγή ενέργειας και κατά συνέπεια, είναι πιο ευάλωτες στην κόπωση. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες του μυικού μικροπεριβάλλοντος αποτελεί παράγοντα που συμβάλλει στο χαμηλό ουδό κόπωσης και αντοχής στην άσκηση των ασθενών με ΧΑΠ 68. 3γ. Διαταραχές της οξειδωτικής ικανότητας Πέραν από τις διαταραχές στην παροχή οξυγόνου από το αναπνευστικό και καρδιαγγειακό σύστημα στη ΧΑΠ, ο ίδιος ο μυικός ιστός είναι ακατάλληλα προσαρμοσμένος για να ανταπεξέλθει στις μεταβολικές απαιτήσεις της άσκησης 11. Ερευνητικά δεδομένα εισηγούνται την ύπαρξη εγγενούς δυσλειτουργίας στη διάχυση του οξυγόνου εντός των μυών η οποία μειώνει την ικανότητα αξιοποίησης του οξυγόνου χαμηλότερα της αναμενομένης (συνυπολογιζομένου του μειωμένου βαθμού συστηματικής παροχής οξυγόνου στους μύες) 69, και πιθανότερα οφείλεται στο ελαττωμένο τριχοειδικό δίκτυο των μιτοχονδρίων 70. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν μειωμένη πυκνότητα μιτοχονδρίων 71 και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης κατανάλωσης οξυγόνου, δυσλειτουργίας της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, υπέρμετρης παραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου 72 και μειωμένης ενεργότητα οξειδωτικών μιτοχονδριακών ενζύμων 68,70,73 ). Συνοψίζοντας, η άσκηση επάγει μυικό οξειδωτικό και νιτρώδες στρες 74 το οποίο αποτυγχάνει να αντισταθμιστεί από τους δυσλειτουργικούς περιφερικούς μύες (οι οποίοι υφίστανται επίσης και τα δυσμενή αποτελέσματα της μειωμένης συστηματικής παροχής και τοπικής μεταφοράς οξυγόνου) και το γεγονός αυτό έχει συσχετισθεί με μειωμένη ικανότητα μυικής άσκησης 75,76 ανεξάρτητα του ελλείμματος στην πνευμονική λειτουργία 73. Επιπλέον, οι δομικά και λειτουργικά τροποποιημένοι περιφερικοί μύες στη ΧΑΠ, παρουσιάζουν πρόωρη εξάρτηση σε ανεξάρτητες-του-οξυγόνου γλυκολυτικές μεταβολικές οδούς για παραγωγή ενέργειας. Το τελευταίο οδηγεί σε υψηλότερη συσσώρευση ανόργανων φωσφορικών 77 και πρόωρη μεταβολική οξέωση από παραγωγή γαλακτικού οξέως 70, βιοχημικά γεγονότα που γίνονται αντιληπτά ως μυική κόπωση και μειώνουν την ικανότητα για επαναλαμβανόμενες μυικές συσπάσεις και επιτέλεση άσκησης 11. 3δ. Άλλοι μηχανισμοί μυικής δυσλειτουργίας στη ΧΑΠ Πολύ συχνά οι ασθενείς με ΧΑΠ βρίσκονται σε αρνητικό ισοζύγιο θρέψης το οποίο τελικά οδηγεί σε απώλεια
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 243 μυικής μάζας. Η πρόσληψη τροφής σε ασθενείς με ΧΑΠ που παρουσιάζουν απώλεια βάρους είναι χαμηλή και αυτό έχει αποδοθεί σε πολλούς παράγοντες όπως η μειωμένη όρεξη λόγω των ειδικών συμπτωμάτων της ασθένειας και της συστηματικής φλεγμονής στη ΧΑΠ, παθολογικής ομοιόστασης της λεπτίνης, ψυχολογικής δυσλειτουργίας και δυσμενών επιπτώσεων της μάσησης και της κατάποσης στο αναπνευστικό πρότυπο. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν αυξημένες ενεργειακές ανάγκες τόσο στην ηρεμία όσο και στην κόπωση συνέπεια του αναποτελεσματικού μεταβολικού και αναπνευστικού τους προφίλ αλλά και την παρουσία συνοδού συστηματικής φλεγμονής 78. Η αναπνοή έναντια στις μεγάλες πνευμονικές αντιστάσεις στη ΧΑΠ έχει χαρακτηριστεί ως ανοσολογική πρόκληση για τον οργανισμό λόγω του οξειδωτικού στρες και της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης τα οποία επάγει 79. Η χρόνια υποξαιμία που συχνά επιπλέκει τη ΧΑΠ, έχει επίσης συσχετισθεί με την επαγωγή συστηματικής φλεγμονής. Γενικά, τα επίπεδα πολλών μεσολαβητών φλεγμονής όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων, μερικές ιντερλευκίνες, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το ινωδογόνο, η πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπολυσακχαριτών και τα λευκοκύτταρα παρουσιάζονται αυξημένα στη ΧΑΠ 80 και, αν και δεν αποτελεί σταθερό εύρημα, το γεγονός αυτό φαίνεται να επιτείνει την απώλεια μυικής μάζας 81,82. Αυξημένα επίπεδα CRP έχουν μάλιστα συσχετισθεί αντιστρόφως ανάλογα με την ικανότητα για άσκηση στη σοβαρή ΧΑΠ 83. Σε κάθε περίπτωση, η συστηματική και/ή τοπική φλεγμονή των μυών μαζί με το οξειδωτικό στρες στη ΧΑΠ δύνανται να πυροδοτήσουν αυτόνομα μυική δυσλειτουργία επιδρώντας αρνητικά στα μιτοχόνδρια και τις συσταλτικές μονάδες των μυών 14. Οι δύο αυτοί μηχανισμοί δημιουργούν έτσι ένα κλειστό κύκλωμα πρόκλησης-διατήρησης-ενίσχυσης των μυικών ανωμαλιών στη ΧΑΠ. Είναι σημαντικό επίσης να αναφερθεί ότι από μόνη της η ακινησία (μυική αχρησία) δύναται να προκαλέσει μυική ατροφία (χαρακτηριζόμενη από μείωση του πρωτεϊνικού όγκου, της διαμέτρου των μυικών ινών και της ικανότητας παραγωγής δύναμης και αντίστασης στην κόπωση) μέσω αρνητικών επιπτώσεων στην ισορροπία πρωτεογένεσης και πρωτεόλυσης, παρεμβολών στη ρύθμιση διαφόρων γονιδίων 84 και ενεργοποίησης μοριακών μονοπατιών NF-kB (διαφορετικά από αυτά που ελέγχονται από τις κυτταροκίνες) 85. Ο τελευταίος μηχανισμός μάλιστα φαίνεται να είναι αναστρέψιμος μέσω της άσκησης 86. Επ ευκαιρία, σημειώνεται ότι η άσκηση μπορεί να προκαλέσει επίσης μερική αναστροφή της παθολογικής κατανομής του τύπου των μυικών ινών, αυξάνει την CSA, ενισχύει την δραστηριότητα των οξειδωτικών ενζύμων και αυξάνει την πυκνότητα των τριχοειδών στη ΧΑΠ σταδίου II-VI κατά GOLD 87 ενώ επίσης αποτρέπει την μικροαγγειακή φλεγμονώδη αντίδραση στην υποξία 88. Δομή και λειτουργία των αναπνευστικών μυών Όπως οι περιφερικοί, έτσι και οι αναπνευστικοί μύες παρουσιάζουν σημαντικές δομικές και λειτουργικές μεταβολές στη ΧΑΠ. Ωστόσο, παρατηρούνται σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ των δύο αυτών μυικών ομάδων με χαρακτηριστικούς εκπρόσωπους τους τετρακέφαλους και το διάφραγμα αντίστοιχα. Η κύρια διαφοροποίηση εντοπίζεται στην αντίθετη κατανομή του τύπου των μυικών ινών. Συγκεκριμένα, το διάφραγμα ασθενών με σοβαρό εμφύσημα παρουσιάζει μεγαλύτερο ποσοστό μυικών ινών βραδείας συσπάσεως τύπου-ι και χαμηλότερο ποσοστό ταχείας συσπάσεως τύπου-ιι σε σχέση με τον τετρακέφαλο μυ 89. Παρόμοιες αλλαγές έχουν αναφερθεί για τους μεσοπλεύριους μύες. Συμβατά με το μεγαλύτερο ποσοστό των ανθεκτικών στην κόπωση μυικών ινών τύπου-ι είναι το αυξημένο επίπεδο δραστηριότητας των οξειδωτικών ενζύμων, η μειωμένη δραστηριότητα των γλυκολυτικών ενζύμων και γενικά, η επικράτηση του οξειδωτικού μεταβολισμού στο διάφραγμα 90,91. Επιπλέον, η συνολική ικανότητα και αποδοτικότητα της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων παρουσιάζεται βελτιωμένη σε ασθενείς με ΧΑΠ μετρίου 92 και σοβαρού 93 βαθμού σε σχέση με φυσιολογικά άτομα. Συνολικά, αυτές οι διαφοροποιήσεις πιθανόν αποτελούν προσαρμοστικούς μηχανισμούς λόγω εκγύμνασης των αναπνευστικών μυών που απορρέει από τη λειτουργία τους ενάντια στο χρονίως αυξημένο έργο αναπνοής στη ΧΑΠ. Σε αντίθεση με τα προαναφερόμενα, άλλα στοιχεία αναφέρουν ότι στη ΧΑΠ συνυπάρχουν δυσμενείς τροποποιήσεις οι οποίες καθιστούν το διάφραγμα ευάλωτο στην κόπωση. Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν την αλλαγή στην αρχιτεκτονική/διαστάσεις του θωρακικού κλωβού και την πνευμονική υπερδιάταση που προκαλούν, την μείωση του μήκους των διαφραγματικών ινών και την κακή σχέση παθητικού μήκους-τάσης 94, τη μείωση κατά 40% έως 60% του CSA όλων των τύπων μυικών ινών 89, την απώλεια βαρέων αλύσων μυοσίνης λόγω αυξημένης πρωτεϊνικής αποδόμησης, τη δυσλειτουργία των λοιπών συσταλτικών πρωτεϊνών και τη μειωμένη ευαισθησία στην επαγώμενη από το ασβέστιο μυική δραστηριότητα 95.
244 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013 Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αλλαγές αυτές παρατηρούνται ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΑΠ 95. Όπως προκύπτει από τα παραπάνω, πολλαπλές, φαινομενικά αντίθετες προσαρμοστικές μεταβολές συμβαίνουν στο διάφραγμα και τους άλλους αναπνευστικούς μύες των ασθενών με ΧΑΠ. Πιθανότατα, η ισορροπία μεταξύ αυτών των αλλαγών καθορίζει και τον ουδό κόπωσης αυτών των μυών. Ταυτόχρονα όμως, πρέπει να τονισθεί ότι αντικειμενικές ενδείξεις κόπωσης του διαφράγματος δεν αποτελούν σταθερό εύρημα στις διάφορες ερευνητικές μελέτες 26,96. Ολοκληρωμένη θεώρηση των παραγόντων περιορισμού της άσκηση στη ΧΑΠ Το επόμενο σενάριο επιχειρεί να αποδώσει με απλουστευμένο τρόπο την πολυπλοκότητα και την αλληλεπίδραση των μηχανισμών που εμπλέκονται στο φαινόμενο της μειωμένης ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ. Ας αναλογιστούμε ένα ασθενή με ΧΑΠ ο οποίος επιχειρεί μια φυσική δραστηριότητα όπως να ανέβει μερικά σκαλοπάτια ή να περπατήσει με γοργό ρυθμό. Για τη διεκπεραίωση αυτής της δραστηριότητας, απαιτείται αυξημένη παροχή οξυγόνου στους μύες των κάτω άκρων. Ωστόσο, όπως έχει προαναφερθεί, η ικανότητα παροχής οξυγόνου στους ασκούμενους περιφερικούς μύες είναι μειωμένη και αυτό οδηγεί στην παραγωγή και πρώιμη συσσώρευση γαλακτικού οξέος, ανόργανων φωσφορικών και ιόντων υδρογόνου. Το γεγονός αυτό αποτελεί ένα επιπρόσθετο επιβαρυντικό μεταβολικό φορτίο για τους μύες αυτούς οι οποίοι έχουν ήδη απολέσει σε μεγάλο βαθμό την οξειδωτική τους ικανότητα λόγω των χρονίων αλλαγών στη δομή και τη λειτουργικότητά τους. Ο συνδυασμός των παραγόντων αυτών επιταχύνει τη έλευση της μυικής κόπωσης (ένα από τα δύο κύρια συμπτώματα που περιορίζουν την άσκηση στη ΧΑΠ) και ταυτόχρονα διεγείρει το αναπνευστικό κέντρο. Αυξανομένης της αναπνευστικής ώσης, επιτείνεται το αίσθημα της δύσπνοιας (το άλλο κύριο σύμπτωμα που περιορίζει την άσκηση στη ΧΑΠ) και επίσης, οι αναπνευστικοί μύες (οι οποίοι βρίσκονται ήδη σε μηχανικό μειονέκτημα λόγω της πνευμονικής υπερδιάτασης και των άλλων παραγόντων που αναφέρθηκαν) υποβάλλονται σε ακόμα μεγαλύτερο μηχανικό φορτίο. Το τελευταίο επιδεινώνει ακόμα περισσότερο τη δύσπνοια και αυξάνει τις απαιτήσεις για αιματική ροή και παροχή οξυγόνου προς τους αναπνευστικούς μύες. Ως αποτέλεσμα, το καρδιαγγειακό σύστημα υποβάλλεται με τη σειρά του σε μεγαλύτερο φορτίο. Ωστόσο, το καρδιαγγειακό σύστημα δέχεται ήδη με τη σειρά της τις αρνητικές συνέπειες της πνευμονικής υπερδιάτασης και των μεγάλων αυξομειώσεων των ενδοθωρακικών πιέσεων και κάτω από αυτές τις συνθήκες, δυσχερεί να καλύψει τις μεταβολικές ανάγκες (μεταφορά O 2 και ενέργειας και απομάκρυνση CO 2) των αναπνευστικών και των περιφερικών μυών. Επιπρόσθετα, η αιματική ροή θα ανακατανεμηθεί από τους περιφερικούς μύες στους αναπνευστικούς. Οι μηχανισμοί αυτοί δρουν συνεργικά με το εγγενώς μειωμένο αρτηριακό περιεχόμενο σε οξυγόνο στη ΧΑΠ για να προκαλέσουν περαιτέρω μείωση στην παροχή οξυγόνου και επιδείνωση της κόπωσης των περιφερικών μυών. Με αυτό τον τρόπο ολοκληρώνεται ο φαύλος κύκλος των παραγόντων οι οποίοι προκαλούν περιορισμό της άσκησης στη ΧΑΠ και ο ασθενής, ανάλογα με τον επικρατούντα υποκείμενο παθολογικό μηχανισμό, θα αναγκαστεί αναπόφευκτα να σταματήσει τη φυσική δραστηριότητα είτε λόγω δύσπνοιας είτε λόγω μυικής κόπωσης. Έχοντας υπόψιν τον φαύλο κύκλο των διεργασιών που επιτελούνται κατά τη διάρκεια της άσκησης στη ΧΑΠ, γίνεται κατανοητό για ποιό λόγο κάποιος ασθενής με ΧΑΠ επιλέγει να αποφύγει την άσκηση με κάθε κόστος υιοθετώντας ένα καθιστικό τρόπο ζωής. Εντούτοις, σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου, ακόμα και επί απουσίας φυσικής δραστηριότητας, οι αυξημένες απαιτήσεις σε αερισμό οδηγούν σε έντονο αίσθημα δύσπνοιας ηρεμίας. Σε αυτά τα στάδια της νόσου, αρκετοί ασθενείς αναπόφευκτα παραιτούνται ακόμα και της προσπάθειας διατήρησης φυσιολογικού αρτηριακού οξυγόνου (γεγονός που σηματοδοτεί την εμφάνιση αναπνευστικής ανεπάρκειας) σε μια ύστατη απόπειρα να εξασφαλίσουν το πλεονέκτημα του μειωμένου έργου αναπνοής και του συνεπαγόμενου ελαττωμένου κόστους σε οξυγόνο και αισθήματος δύσπνοιας 97. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)