Γενετική του Ανθρώπου Γιώργος Γαρίνης garinis@imbb.forth.gr
Βιβλία: 1. Τhompson and Thompson, Genetics in Medicine, Νussbaum, McInnes and Willard. Saunders(2004) κεφ. 1-8, 9 (μέρος), 10, 11, 12 (μέρος), 16 (μέρος) 2. Principles of Medical GeneticsPrinciples Genetics Gelehrter and Collins (Williams and Wilkins) Εξετάσεις: 1. Γραπτές εξετάσεις (90%) (ανάπτυξης, πολλαπλής επιλογής, ασκήσεις) 2. Αναφορές από εργαστηριακή άσκηση (10%)
Γενετική: Ο κλάδος της βιολογίας ο οποίος ασχολείται με τη μελέτη των γονιδίων και πως αυτά κληρονομούνται
Γενετικές βλάβες & μεταλλαγές Exogenous: UV, radiation, chemicals T T T T G G G G G *G Endogenous: ROS, alkylation Altered DNA metabolism misreplication, aberrant chromos. segregation mutations chromos. aberrations DNA repair systems blocked transcription blocked replication cell cycle delay/arrest cell death
Γενετικές μεταλλαγές ή βλάβες Οι διαταραχές προκαλούνται αποκλειστικά ή εν μέρει από γενετικούς παράγοντες. ~25000 γονίδια 37 γονίδια Μεταλλαγές vs. Βλάβες Μεταλλαγές: η πληροφορία αλλάζει. Όχι η δομή του DNA! Βλάβες: η δομή του DNA αλλάζει. Όχι η πληροφορία (αν η βλάβη επιδιορθωθεί).
Ταξινόμηση γενετικών διαταραχών Α. Μονογονιδιακές διαταραχές (ndna ή mdna) Οι διαταραχές προκαλούνται από μεταλλαγή σε 1 γονίδιο (ndna ή mdna): -σπάνιες ανωμαλίες αλλά αφορούν χιλιάδες γονίδια: p= <1/500; 4000 μονογονιδιακοί φαινότυποι. (αιμοφιλία, θαλασσαιμία, κυστική ίνωση) Β. Χρωματοσωματικές διαταραχές (ndna) -Οι διαταραχές προκαλούνται από περίσσεια ή έλλειψη (σε τμήματα) χρωματοσωμάτων. -σύνδρομο Down: δεν υπάρχει καμία αλλοίωση στη γενετική αλληλουχία αλλά περίσσεια ενός αντιγράφου του Chr. 21. -μεγαλύτερη συχνότητα, p= 1/225 για γυναίκες >37 ετών Γ. Πολυπαραγοντικές διαταραχές (ndna ή mdna +?) Μικρές αποκλίσεις σε ένα σύνολο γονιδίων (+ περιβαλλοντικοί παράγοντες). (αφορά κυρίως αναπτυξιακές διαταραχές + συνήθεις διαταραχές σε ενήλικες) Δ. Γενετικές ανωμαλίες σωματικών κυττάρων -όχι στους γαμέτες αλλά σε ορισμένα σωματικά κύτταρα (καρκίνος)
Πρότυπα μονογονιδιακής κληρονόμησης: Γονότυπος: η γενετική σύσταση (genetic make up) Φαινότυπος: αφορά τη παρατηρήσιμη έκφραση του γονότυπου
Προσδιορισμός χρωμοσωμικών θέσεων Locus (γενετικός τόπος) ο τόπος του γονιδίου/μάρτυρα στο χρωματόσωμα. Allele (αλληλόμορφο) μία από τις εναλλακτικές μορφές γονιδίου/μάρτυρα που ίσως καταλαμβάνει ένα συγκεκριμένο γενετικό τόπο στο χρωματόσωμα. Γενετικός τόπος 1 Πιθανά αλλήλια: A1,A2 Γενετικός τόπος 2 Πιθανά αλλήλια: B1,B2,B3
Αυτοσωμική κληρονόμηση: -Επικρατής: κάθε ασθενής έχε ένα προσβεβλημένο γονέα, προσβάλλει και τα 2 φύλα (ο φαινότυπος και όχι το γονίδιο είναι επικρατές) Οικογενής υπερχοληστερολαιμία -LDL: λιποπρωτείνη που μεταφέρει χοληστερόλη -Βλάβη στον υποδοχέα της LDL -Συσσώρευση χοληστερόλης -Στεφανιαία νόσος -1/1.000.000
Αυτοσωμική κληρονόμηση: -Συνεπικρατής: τα δύο διαφορετικά αλληλόμορφα ενός γονιδίου εκφράζονται ταυτόχρονα, αφορά και τα 2 φύλα. (ο φαινότυπος και όχι το γονίδιο είναι συνεπικρατές) Και τα 2 αλληλόμορφα επηρεάζουν το γενετικό χαρακτηριστικό ή ορίζουν τα χαρακτηριστικά της γενετικής κατάστασης. Ομάδα αίματος ABO
Αυτοσωμική κληρονόμηση: -Υπολειπόμενη: και οι 2 γονείς του ασθενή είναι ετεροζυγώτες (ο φαινότυπος και όχι το γονίδιο είναι υπολειπόμενο) Κυστική ίνωση πνεύμονας C= φυσιολογικό CFTR c= μεταλλαγμένο CFTR Αν και οι δύο γονείς είναι φορείς της μεταλλαγής τότε: C c C c CC Cc Cc cc -Μεταλλάξεις στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη CFTR με ελαττωματική μεταφορά ιόντων στα εξωκρινή κύτταρα στο πάγκρεας και στους πνεύμονες. -P = 1/2,000, (διάρκεια ζωής μέχρι τη 4 η δεκαετία
Συνδεδεμένη στο Χ: (άνδρες ημίζυγοι) Αιμοφιλία -Ανωμαλία σε παράγοντα της πήξης (ΧΙΙΙ, ΙΧ) του αίματος -Υπολειπόμενη στο X -1/10.000 άνδρες -Ελέγχεται προγεννητικά
Απενεργοποίηση τουχκαιαντιστάθμιση δόσης: Do males have half as much of the products of genes on the X as do females?
Η υπόθεση Lyon (1961) Στα σωματικά κύτταρα των θηλαστικών μόνο 1 χρωματόσωμα Χ είναι ενεργό Το 2 ο χρωματόσωμα Χ παραμένει συμπυκνωμένο και ανενεργό ως σωματίδιο Barr. Το ανενεργό χρωματόσωμα Χ μπορεί να είναι του πατέρα ή της μητέρας. 1. Αντιστάθμιση δόσης 2. Μεταβλητότητα έκφρασης 3. Μωσαϊκισμός
Μωσαϊκισμός Ανιδρωτική Εξωδερματική δυσπλασία Περιοχές όπου δεν υπάρχουν ιδρωτοποιοί αδένες
Μη κλασσικά πρότυπα μονογονιδιακής κληρονόμησης: i. Μιτοχονδριακή κληρονόμηση: -το mtdna αντιγράφεται μέσα στο μιτοχόνδριο -διαιρείται με απλή διχοτόμηση -τυχαία κατανομή μιτοχονδρίων στα θυγατρικά κύτταρα Η φαινοτυπική έκφραση μιας μετάλλαξης στο mtdna εξαρτάται εξαρτάται από τις φυσιολογικές αναλογίες μεταλλαγμένου και φυσιολογικού mtdna ii. Σωματικός μωσαϊκισμός: μεταλλαγή πριν ή μετά το διαχωρισμό της γαμετικής και σωματικής σειράς.
Μίτωση
Μεσόφαση: G1 S G2 Μίτωτική διαίρεση: 4 κύριες φάσεις
Το χρωμόσωμα Το DNA μετά το διπλασιασμό Αδελφές χρωματίδες κεντρομερές Ενα από κάθε γονέα
Ανάλογα με τη θέση του κεντρομερούς: 1. Μετακεντρικά (κεντρομερες περίπου στη μέση, q/p=1 p 2. Υπομετακεντρικά (κεντρομερες σε έκκεντρη θέση, q/p=3) 3. Ακροκεντρικά (κεντρομερές κοντά στο άκρο, q/p=7) 4.Τελοκεντρικά (κεντρομερές στο απώτατο άκρο, δεν υπάρχει βραχύς βραχίονας, μόνο στο ποντίκι) q : Κεντρομερές : Τελομερές
1. Πρόφαση Το DNA είναι ορατό σε χρωμοσώματα Διάλυση της πυρηνικής μεμβράνης Τα κεντριόλια μεταναστεύουν στους πόλους Σχηματισμός της ατράκτου
1. Πρόφαση Τα χρωμοσωμάτα συνδέονται με τα μικροσωληνάρια της ατράκτου μέσω των κινητοχώρων (Διατάξεις σε κάθε πλευρά του κεντρομερούς κάθε χρωμοσώματος)
2. Μετάφαση Pole Διάταξη των χρωμοσωμάτων στον ισημερινό τουκυττάρουμέσωτων μικροσωληναρίων που είναι συνδεδεμένα στους κινητοχώρους Spindle Equator Pole
3. Ανάφαση Τα μικροσωληνάρια της ατράκτου κονταίνουν διαχωρίζοντας τις αδελφές χρωματίδες προς τους αντίθετους πόλους του κυττάρου Πόλοι Μικροσωλινίσκοι Χρωματίδες
4. Τελόφαση Σχηματισμός πυρηνικής μεμβράνης γύρω από κάθε θυγατρικό πυρήνα Εμφάνιση του πυρηνίσκου Μεσοφασική εμφάνιση
Κυτοκίνηση Το κυτταρόπλασμα διαχωρίζεται και μοιράζεται. Τεχνικάαυτήηφάσηδεν ανήκει στη μίτωση.
Τα θυγατρικά κύτταρα εισέρχονται ξανά στη G1 φάση
Μείωση I: διαχωρίζει ομόλογα χρωματοσώματα
Πρόφαση Ι: Τα χρωμοσώματα συσπειρώνονται και γίνονται βραδύτερα και παχύτερα. Η πρόφαση Ι αποτελείται από: 1. Λεπτοταινία: τα χρωμοσώματα παραμένουν λεπτά ως νημάτια, έχουν εναλλάξ παχύτερες (χρωμομερή) και λεπτότερες περιοχές. 2. Ζυγοταινία: συσπείρωση χρωμοσωμάτων και σύζευξη ομόλογων χρωμοσωμάτων (σύναψη) στα συναπτονηματικά συμπλέγματα 3. Παχυταινία: μεγαλύτερη συσπείρωση χρωμοσωμάτων, πλήρης σύναψη και σχηματισμός διδύναμου (ζεύγος ομόλογων ή τετράδα χρωματίδων), επιχιασμός (ανταλλαγή ομόλογων τμημάτων μεταξύ των μη-αδελφών χρωματίδων του διδύναμου) 4. Διπλοταινία: τα 2 ομόλογα χρωμοσώματα αρχίζουν και απωθούν το ένα το άλλο
Μετάφαση Ι: τα 2 ομόλογα χρωμοσώματα κάθε διδύναμου συγκρατούνται μεταξύ τους στα σημεία επιχιασμού (χιάσματα). Όπως και στη μίτωση: i) καταστροφή της πυρηνικής μεμβράνης, ii) σχηματισμός της ατράκτου και iii) παράταξη των χρωμοσωμάτων στον ισημερινό)
Επιχιασμός Homologous recombination
Τελόφαση Ι: 2 απλοειδείς σειρές χρωμοσωμάτων έχουν συγκεντρωθεί στους 2 αντίθετους πόλους του κυττάρου. Κυτοκίνηση Ι: διαχωρισμός σε 2 απλοειδή θυγατρικά Μετά τη κυτοκίνηση Ι τα κύτταρα εισέρχονται στη μεσόφαση όπου και συσπειρώνονται ελαφρά. Δεν υπάρχει η φάση S.
Μείωση ΙI: διαχωρίζει αδελφές χρωματίδες
Μίτωση vs. Μείωση
Η μείωση είναι το πρώτο βήμα στη γαμετογένεση: διαχωρισμός των ομόλογων χρωμοσωμάτων σε απλοειδή θυγατρικά κύτταρα Σπερματογόνια και ωογόνια: αρχέγονα κύτταρα που διαφοροποιούνται σε ώριμα σπερματοζωάρια και ωάρια 1γενές σπερματοκύτταρο ή ωοκύτταρο: διπλασιασμός των ομόλογων χρωμοσωμάτων πριν τη μείωση 2γενές σπερμ/ρο ή ωοκύτταρο: ηπρώτη μειωτική διαίρεση ξεχωρίζει τα ομόλογα χρωμοσώματα από κάθε γονέα Σπερματίδες ή ωάρια: η 2η μειωτική διαίρεση ξεχωρίζει τις 2 χρωματίδες και δημιουργεί 4 απλοειδή κύτταρα Στα αρσενικά: 4 σπερματοζωάρια Στα θυληκά: 1 ωάριο και 3 πολικά σωμάτια.