Μεταβολισμός της γλυκόζης στα καρκινικά κύτταρα Δρ Παζαΐτου-Παναγιώτου Καλλιόπη Σ. Διευθύντρια Ενδοκρινολογικού Τμήματος ΑΝΘ «Θεαγένειο» 30ο Επετειακό Πανελλήνιο Συνέδριο ΔΕΒΕ Θεσσαλονίκη, 16-19 Νοεμβρίου 2016
Δήλωση συμφερόντων Δεν έχω κάτι να δηλώσω
Λειτουργία κυττάρου - Ενέργεια Οι περισσότερες λειτουργίες που επιτελεί ένα κύτταρο, όπως η κίνηση, η αύξηση, ο πολ/σμός, η σύνθεση μακρομορίων, απαιτούν ενέργεια Συνεπώς, ένα μεγάλο μέρος των δραστηριοτήτων του κυττάρου αφορά - την πρόσληψη ενέργειας από το περιβάλλον - τη χρησιμοποίησή της για την πραγματοποίηση ενεργειακά δαπανηρών αντιδράσεων
Μεταβολισμός γλυκόζης Η γλυκόλυση είναι μια καταβολική διαδικασία στην οποία ένα μόριο γλυκόζης μετατρέπεται σε δύο πυρουβικά οξέα με την παραγωγή δύο ATP και δύο NADH Το πυρουβικό παρουσία οξυγόνου υφίσταται οξείδωση σε CO2 και H2O (οξειδωτική φωσφορυλίωση), που καταλήγει στην παραγωγή περίπου 36 μορίων ATP
Γλυκόλυση γλυκόζη Πυρουβικό οξύ
Πυρουβικό οξύ Κύκλος Krebs
Γαλακτικό οξύ Αιθυλική αλκοόλη, CO2 γλυκόλυση Γλυκόζη 2ATP 2 μορ. πυροσταφυλικού ακετυλο Co-A ακετυλο Co-A Γαλακτικό οξύ Αιθυλική αλκοόλη, CO2 CO2 κύκλος Krebs οξυγόνο Οξειδωτική φωσφορυλίωση H2O 32ATP 36ATP
Προφύλαξη στα φυσιολογικά κύτταρα Όταν το κύτταρο διαθέτει επαρκή αποθέματα μεταβολικής ενέργειας στη μορφή του ATP η διάσπαση της γλυκόζης αναστέλλεται
Καρκινικά κύτταρα και ενέργεια Τα καρκινικά κύτταρα έχουν υψηλές ενεργειακές και αναβολικές ανάγκες - χρειάζονται περισσότερο ATP - χρειάζονται διάφορες θρεπτικές ουσίες για να επιβιώσουν και να πολλαπλασιασθούν Προσλαμβάνουν πολύ μεγαλύτερα ποσά γλυκόζης σε σύγκριση με τα μη καρκινικά κύτταρα (με τον ίδιο μηχανισμό) Μa L, Moscat J, Cell 2013
PET Σήμερα, η αυξημένη γλυκολυτική δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων έχει κλινικά αξιοποιηθεί από την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων Εκμεταλλεύεται τη δυνατότητα των καρκινικών κυττάρων να προσλαμβάνουν και να μεταβολίζουν περισσότερη γλυκόζη συγκριτικά με τα φυσιολογικά κύτταρα Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer 2004; 4:891 899.
Μεταβολισμός-Καρκινικά κύτταρα - Τα καρκινικά κύτταρα χρειάζονται τροφή και καταφέρουν να προσλαμβάνουν ό,τι τους χρειάζεται ακόμη και όταν η λήψη τροφής είναι ελλιπής - Αλλάζουν το μεταβολισμό τους ώστε να είναι ικανά ν ανταποκριθούν στα μηνύματα 1) για ταχύ πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων 2) την εξάπλωσή τους σε ολόκληρο τον οργανισμό Ma L Moscat 2013, Cell, 2013
1.
2. Αλλαγή μεταβολισμού Ο μεταβολισμός της γλυκόζης συχνά μεταβάλλεται στα καρκινικά κύτταρα τα οποία, αντί να οδηγούν τη γλυκόζη στην οδό της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, τη χρησιμοποιούν γενικότερα στην αερόβια γλυκόλυση αυξημένη παραγωγή γαλακτικού οξέος Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 2009
Μεταβολισμός γλυκόζης Φαινόμενο Warburg
Επαναπρογραμματισμός ενεργειακού μεταβολισμού
Φαινόμενο Warburg 1920: τα καρκινικά κύτταρα καταναλώνουν ένα μεγαλύτερο ποσό γλυκόζης μέσω της γλυκολυτικής οδού σε σχέση με τη γλυκόζη που μέσω πυρουβικού εισέρχεται στο κύκλο του Krebs δηλ την οξειδωτική φωσφορυλίωση Κυρίως μετατρέπουν το πυρουβικό σε γαλακτικό : αυτό ονομάζεται φαινόμενο Warburg
Φαινόμενο Warburg εξυπηρετεί Τον κυτταρικό πολ/σιασμό Την αποφυγή της απόπτωσης Την επιβίωση κάτω από υποξεικές συνθήκες Την αλλαγή του μικροπεριβάλλοντος (ph) του όγκου
3. Μεταφορείς γλυκόζης Μεταφορά γλυκόζης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης διαμεσολαβείται από πρωτείνες - μεταφορείς (GLUT) Καρκινικά κύτταρα: υπερ-έκφραση των GLUTs, (GLUT1, GLUT3) Μελέτες που δείχνουν συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των GLUTs και των δεικτών κυτταρικού πολ/σμού η έκφρασή τους μπορεί να έχει προγνωστική σημασία Airley RE, et al Chemotherapy 2007
4. Οδός των πεντοζών Αυξημένη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στην οδό των πεντοζών με σκοπό την παραγωγή πρόδρομων ουσιών, που θα χρησιμοποιηθούν ως δομικά υλικά, παράδειγμα: γλυκερόλη για λιπίδια ριβόζη για DNA, NADPH
Οδός πεντοζών
Γλυκόζη - Γλουταμίνη Dank C, 2012 GENES & DEVELOP.MENT
Αιματικός εφοδιασμός Η μεταφορά και διαθεσιμότητα στα καρκινικά κύτταρα της γλυκόζης, άλλων θρεπτικών συστατικών και του οξυγόνου (που είναι απαραίτητα για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και το μεταβολισμό) εξαρτώνται από τον αιματικό εφοδιασμό Σχηματισμός νέων αγγείων
5. Υποξία VEGF LA Kingsley, TA Guise Mol Cancer Ther 2007;6(10). October 2007
Υποξία και γλυκόλυση Η γλυκόλυση γίνεται περισσότερο αποτελεσματική από τη δράση ενός μεταγραφικού παράγοντα που επάγεται από την υποξία, HIF-1 αυξάνει την έκφραση των μεταφορέων της γλυκόζης Αυτή η προσαρμογή δίνει τη δυνατότητα στον όγκο να επιβιώσει μέχρι να επιτευχθεί η νέο-αγγειογεννεση
Στέρηση γλυκόζης Διάφορες προσπάθειες να καταστραφούν τα καρκινικά κύτταρα απομακρύνοντας από αυτά εκείνο που ιδιαίτερα αγαπούν δηλ τη γλυκόζη Αυτή η προσέγγιση όχι μόνο δεν επέτυχε αλλά αντίθετα οδήγησε τα στερημένα γλυκόζης κύτταρα να γίνουν πιο επιθετικά
6. Χρήση γλουταμίνης Όταν τα καρκινικά κύτταρα στερηθούν τη γλυκόζη, τότε ο κύκλος του τρικαρβολικού οξέος επανα-προγραμματίζεται και διατηρεί στο μέγιστο τη χρήση της γλουταμίνης για σύνθεση λιπιδίων Είναι πιθανό ότι αυτό παρατηρείται ακόμη και τα ενδοθηλιακά κύτταρα Le et al. 2012
Ερωτήματα Οι αλλαγές στο μεταβολισμό των υδατανθράκων σε κυτταρικό επίπεδο αποτελούν - απλά προσαρμογή των καρκινικών κυττάρων στον απαιτούμενο γρήγορο πολ/σμό για την ανάπτυξη τους ή - υποδηλώνουν συμμετοχή του μεταβολισμού στην καρκινογένεση Ο αυξημένος ρυθμός της πρόσληψης και επεξεργασίας της γλυκόζης δεν είναι θεμελιώδης στην ανάπτυξη του καρκίνου
Παράδοξο - Πρωτεΐνη PKCζ Πρόσφατα διαπιστώθηκε και δημοσιεύθηκε η ύπαρξη μιας πρωτεΐνης, η PKCζ πρωτεΐνη Σύμφωνα με αυτή τη μελέτη, όταν η πρωτεΐνη PKCζ χάνεται από τα καρκινικά κύτταρα, οι όγκοι έχουν τη δυνατότητα να χρησιμοποιήσουν εναλλακτικές θρεπτικές ουσίες Όσο μικρότερα τα επίπεδα της PKCζ τόσο πιο επιθετικός είναι ο όγκος Ma L,Moscat 2013, Cell, 2013
PKCζ: ρυθμιστής του μεταβολισμού στον καρκίνο Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όγκοι που χάνουν την PKCζ μπορούν να ζήσουν και σε ένδεια θρεπτικών ουσιών. Αυτό ανοίγει νέο θεραπευτικό πεδίο που στοχεύει στον μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων Αν βρεθεί αποτελεσματικός τρόπος να προστεθεί η PKCζ ξανά στον όγκο που την έχασε, τότε αυτά θα είναι λιγότερο ικανά να ζήσουν και περισσότερο ευαίσθητα στις τρέχουσες θεραπείες Ma L,Moscat 2013, Cell, 2013, 152 (3
Συμπέρασμα Υπερ-έκφραση των GLUTs Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης, νέο-αγγείωση Υποξία - Όξινο περιβάλλον Χρησιμοποίηση εναλλακτικών πηγών ενέργειας Εκτροπή προς την οδό των πεντοζών Έλλειψη της PKCζ Δίνουν τη δυνατότητα στα καρκινικά κύτταρα να προσαρμόσουν το μεταβολισμό τους με αποτέλεσμα την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό τους
Ευχαριστώ για την προσοχή σας
Προϋποθέσεις για την ανάπτυξη του καρκίνου Ξεχωριστά χαρακτηριστικά αποτελούν - Χωρίς όρια ικανότητα για πολ/σμό - Αυτάρκεια σε σήματα αύξησης - ανάπτυξης - Αντίσταση στην απόπτωση - Ανταπόκριση σε αντι - αυξητικά σήματα - Νεοαγγειογέννεση - Διηθητική ικανότητα και μετάσταση - 7 η προυπόθεση: αυξημένη αερόβια γλυκόλυση