ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ

Transcript

1 2. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ Οι όγκοι χαρακτηρίζονται από πολλαπλές αλλαγές του μεταβολισμού. Η χαρακτηριστική μεταβολική λειτουργία μπορεί να μετρηθεί in vivo με τη βοήθεια ενός ραδιοσημασμένου μορίου. Οι μεταβολικές αλλαγές όγκων έχουν μελετηθεί με την βοήθεια ιχνηθετών είτε μονοφωτονιακής είτε ποζιτρονιακής εκπομπής, όπως η αιματική ροή (με 99m Tc MIBI, ή 201 Tl), η πρωτεϊνική σύνθεση (με τη χρήση 11 C-methionine ή 11 C tyrosine), η σύνθεση DNA (με 11 C thymidine) και η κατανάλωση γλυκόζης (χρησιμοποιώντας το ανάλογο 2-18 F fluoro-2 deoxy D glucose). Η λειτουργική απεικόνιση πήρε τη θέση συμπληρώματος της ανατομικής απεικόνισης σε πολλά πεδία και, ιδιαίτερα, στην ογκολογία. Η εκτίμηση της μεταβολικής δραστηριότητας μιας βλάβης είναι πολύ χρήσιμη, όταν μπορεί να χαρακτηρίσει έναν όγκο ή να διαπιστώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αγωγής. Η απεικόνιση όγκων με 18 F-FDG αναπτύχθηκε ιδιαίτερα, γιατί η αυξημένη πρόσληψη και κατανάλωση της γλυκόζης είναι ένα από τα πιο κοινά χαρακτηριστικά των όγκων. 21

2 Οι στατικές, μετά την περίοδο ενσωμάτωσης του ιχνηθέτη, καθώς και οι δυναμικές εικόνες, λαμβάνονται ανάλογα με την απευθυνόμενη κλινική ερώτηση. Α. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ Η απλή D-γλυκόζη είναι ένα οργανικό μόριο που βρίσκεται σε αφθονία στη φύση. Η γλυκόζη είναι η κύρια πηγή ενέργειας των κυττάρων. Απορροφάται από το έντερο και μεταφέρεται από την πυλαία στο ήπαρ και στη συνέχεια με τη γενική κυκλοφορία σε όλα τα κύτταρα. Η πρόσληψη στο κύτταρο γίνεται με τη βοήθεια των μεταφορέων γλυκόζης (glucose transporters) και η δράση τους ενισχύεται με την παρουσία ινσουλίνης. Μετά την πρόσληψη από τα κύτταρα, η γλυκόζη για να υποστεί οποιαδήποτε μεταβολική διεργασία πρέπει να φωσφορυλιωθεί. Η φωσφορυλίωση γίνεται με τη βοήθεια της εξοκινάσης και του ΑΤΡ που προσφέρει την απαιτούμενη ενέργεια και το φωσφόρο. Η εξοκινάση είναι ένα ένζυμο που έχει υψηλή συγγένεια με τη γλυκόζη. Όταν η γλυκόζη προσληφθεί από το κύτταρο, αρχίζουν οι περαιτέρω μεταβολικές διαδικασίες με τη βοήθεια της εξοκινάσης. Η έναρξη των ενδοκυττάριων μεταβολικών διαδικασιών γίνεται, όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης στο κύτταρο φτάσει στα ίδια επίπεδα με τα επίπεδα της γλυκόζης του αίματος σε νηστεία. Όσο αυξάνει η συγκέντρωση της γλυκόζης στο κύτταρο, τόσο αυξάνει και η δραστηριότητα της εξοκινάσης, αλλά πάντα μέχρις ένα όριο. Πέρα 22

3 από το σημείο αυτό, η δραστηριότητα της εξοκινάσης περιορίζεται, με συνέπεια τον περιορισμό της φωσφορυλίωσης της γλυκόζης και των μεταβολικών διεργασιών που ακολουθούν την φωσφορυλίωση. Πολλές τροποποιήσεις του μεταβολισμού γλυκόζης μελετήθηκαν μέχρι να γίνει αντιληπτό γιατί η γλυκόζη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ιχνηθέτης όγκων. Από το 1930 ο Wasburg παρατήρησε την αυξημένη παραγωγή λακτάσης από τους όγκους ως πρώτη έμμεση ένδειξη μιας αυξημένης γλυκόλυσης. Τόσο η αυξημένη πρόσληψη όσο και η υπερκατανάλωση της γλυκόζης είναι παρούσες στα καρκινικά κύτταρα. Το γεγονός σχετίζεται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, αλλά το ίδιο μπορεί να συμβεί και σε φυσιολογικά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα, όπως σε περιπτώσεις φλεγμονής. Η κακοήθης μετατροπή όμως οδηγεί σε μόνιμη και μη φυσιολογική κατάσταση πολλαπλασιασμού των κυττάρων («άναρχη»), όπου παρατηρείται αυξημένη πρόσληψη της γλυκόζης. Τα μόρια (οι πρωτεΐνες) που μεταφέρουν τη γλυκόζη (glucose transporters) υπερεκφράζονται, δηλαδή ανιχνεύονται σε πληθώρα, στην κυτταρική μεμβράνη, ιδιαίτερα ως υπότυποι 1 και 3, GLUT-1 και GLUT-3. Η υποξία είναι μια κατάσταση που συχνά συναντάται σε όγκους και αποδιοργανώνει περαιτέρω την έκφραση - παρουσία των μεταφορέων της γλυκόζης. Επιπλέον, αυξάνεται το ενδοκυτταρικό περιεχόμενο και οι ιδιότητές του και ιδιαίτερα η παρουσία της εξοκινάσης που βοηθεί στη φωσφορυλίωση. Η Glucose 6 phosphatase παρουσιάζει την αντίθετη ενζυμική συμπεριφορά προς αυτήν της εξοκινάσης και δεν συναντάται σε όγκους. 23

4 Εικόνα 1: Χημική δομή γλυκόζης, 2 deoxyglucose και 2- fluorodeoxyglucose. Β. ΑΝΑΛΟΓΑ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΑ ΣΕ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΟΓΚΩΝ Το 2 18 F fluoro 2 deoxy D glucose ( 18 F-FDG) είναι το σημασμένο ανάλογο της γλυκόζης που χρησιμοποιείται για απεικόνιση ογκολογικών περιστατικών με ΡΕΤ. Αντίθετα με τη φυσική γλυκόζη που γρήγορα μεταβολίζεται σε CO 2, το 18 F-FDG δεσμεύεται σε μονοφωσφορυλιομένη μορφή μετά τη δράση της εξοκινάσης, αφού το επόμενο γλυκολυτικό ένζυμο, γλυκόζη-6-ισομεράση, δεν αναγνωρίζει το 18 F-FDG. Αυτό παρουσιάζει ενδιαφέρον για την απεικόνιση, αφού ως ιχνηθέτης σταθερά προσλαμβάνεται από το κύτταρο και επιτρέπει την καλή απεικόνιση των εστιών του όγκου (με υψηλό πηλίκο ΟΓΚΟΥ/ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ). Συμπερασματικά, η απεικόνιση όγκων με 18 F-FDG συνίσταται στη μέτρηση της μεταφοράς της γλυκόζης διά μέσου της κυτταρικής μεμβράνης και στην περαιτέρω ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση με την βοήθεια της εξοκινάσης. 24

5 Εικόνα 2: Μεταβολική οδός της γλυκόζης και του FDG. Αν και η μεταβολική οδός είναι απλή, για την ποσοτική εκτίμηση του 18 F-FDG στο κύτταρο, απαιτείται μελέτη κινητικής με δυναμικά πρωτόκολλα, μετρήσεις αρτηριακής φάσης κ.ά. Το μοντέλο είναι καλά ελεγμένο σε φυσιολογικούς ιστούς, όπως ο εγκέφαλος και το μυοκάρδιο. Στους όγκους όμως οι τιμές των διάφορων σταθερών παραμέτρων δεν είναι εύκολο να εκτιμηθούν με ακρίβεια εξαιτίας της ετερογένειας της σύστασής τους. Αυτό οδήγησε σε σχετικά απλούστερες μετρήσεις για την ποσοτικοποίηση της πρόσληψης του 18 F-FDG σε όγκους με σχεδιασμό περιοχών ενδιαφέροντος (RΟI) αρχικά στον όγκο καθώς και σε παρακείμενους φυσιολογικούς ιστούς. Ορίστηκε το Standard Uptake Value (S.U.V.), δηλαδή η τιμή της μετρηθείσας ενεργότητας, μετά την 25

6 κανονικοποίηση με τις τιμές της χορηγηθείσας δόσης, του χρόνου και των προσωπικών στοιχείων του ασθενή (όπως το βάρος σε kgr και το ύψος σε cm). Οι τιμές θεωρούν ότι ο ιχνηθέτης κατανεμήθηκε σε ολόκληρο το σώμα, διορθώθηκε η μετρηθείσα ενεργότητα στη συγκεκριμένη περιοχή (για συγκεκριμένη δόση και για ασθενή με συγκεκριμένη επιφάνεια σώματος) σύμφωνα με τον τύπο: Αν και κατά καιρούς έχουν διατυπωθεί περιορισμοί το S.U.V., παραμένει χρήσιμο κλινικό εργαλείο για μελέτες παρακολούθησης (follow-up) μετά από κάθε θεραπευτικό χειρισμό. 26